DE2228804A1

DE2228804A1 - Verfahren zur Herstellung von Den vaten der beta Phenylbrenztraubensaure

Info

Publication number: DE2228804A1
Application number: DE19722228804
Authority: DE
Inventors: Hiroyasu Tokio Nakagawa Kümo Kawagoe Saitama Koyama, (Japan)
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1971-06-16
Filing date: 1972-06-13
Publication date: 1972-12-21
Also published as: FR2141807A1; CH562769A5; JPS5227147B1; GB1343587A; FR2141807B1; US3855245A

Description

Frelllgrattotraße 19 PosMadi 140

Pat.-Atuv- Ü«trm«iwi-Tr»iit»pohl

Fernsprecher: £1013 51014

Telegrammanschrift: Bahrpaterrte Herne Telex 08 229 853

D2pl.-(ny. R. H. Bahr Dipl.-Phys. Eduard Betzier Dipl.-Ing. W. Herrmann-Trentepohl P Al ε NTAN W JUTE

222880A

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Elsenscher Straß· 17 PaL-AnW. tftfcler

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Telegrammanschrift: Babetzpat München Telex 0S24S<2

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Bayrische Vereinsbank München 952237 Dresdner Bank AG Herne 202 434 Postscheckkonto Dortmund 55868

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Tokyo / Japan

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Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, beispielsweise von ß-3,4-Dioxyphenyl-L-alanin (allgemein als "L-Dopa" bezeichnet) dar, das einen bemerkenswerten therapeutischen Sffekt bei der Parkinson¹sehen Krankheit aufweist.

Als Verfahren zur Herstellung von Derivaten der ß-Phenyl~ brenztraubensäure der Formel I ist bereits ein Verfahren vorgesehlagen worden, bei dem das Azlacton der a-Benzoylamino-ß^y^-dimethoxyphenylacrylsäure mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung hydrolysiert wird unter Bildung der ß-3,/)—DiBiethoxypheny!brenztraubensäure (vgl«, A,H. Blatt in "Organic Synthesis", Sammelband 2, Seite 333). Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Abtrennung der gebildeten ß-3,4-Dimethoxypheny !brenztraubensäure von der Benzoesäure sehr kompliziert ist,

Nach verschiedenen Versuchen zur Herstellung von Derivaten der ß-Pheny!brenztraubensäure der Formel I wurde nun gefunden, daß Derivate der ß-Phenylbrenztraubensäure der oben angegebenen Formel I leichter und auch in höherer Ausbeute als nach den bisher bekannten Verfahren erhalten werden können, wenn ein ß-Phenylglycylester der allgemeinen Formel

R₁O

DHO

:-0H-G0_oE_Ä II

in der IL und R_{2 s} die gleich oder verschieden sein können, einzeln j^eweils eine Uiedrigalkylgruppe oder gemeinsam eine Methylengruppe und E, eine Niedrigalkylgruppe bedeuten, mit einer wasserfreien Säure umgelagert wird unter Bilduisg eines ß-Phenylbrenztraubensäureesters der allgemeinen Formel

III

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in der E^,, R₀ "und R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ■ . -=

und dann der ß-Fhenylbrenztraubensäureester mit einer Mineralsäure hydrolysiert wird.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der ß-Fhenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel

R₁O

R₂O -/ J GH₂GOCO₂H

in der R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein ß-Phenylglycylester der allgemeinen Formel

CH-CH-GO₀R-, II

2 3

in der R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ eine N^edrigalkylgruppe bedeutet, mit einer wasserfreien Säure umgelagert wird unter Bildung eines ß-Phenylbrenztraubensäureesters der allgemeinen Formel

CH₀GOCO₀R-, III

in der R^,, ii_o und R^ die oben angegebenen Bedeutungen benitzen,

und dann der ß-Pheny!brenztraubensäureester mit einer Mineral-

säure hydrolysiert wird unter Bildung von Derivaten der ß-Pheny!brenztraubensäure.

Der als Ausgangsmaterial verwendete ß-Phenylglycylester der Formel II, der in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung des ß-3₎ ^zt-~Dimethoxyphenylglycylmethylesters bekannt, bei dem 3,4~Dimethoxybenzaldehyd (Veratrylaldehyd) nach der Darzen-Reaktion mit Methylchloracetat umgesetzt wird.

Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können zur Herstellung einer Verbindung der Formel III aus einer Verbindung der Formel II verschiedene Säuren verwendet werden, in jedem Falle müssen jedoch diese Säuren in einem wasserfreien Zustand gehalten werden. Für den Fall, daß wasserfreie Mineralsäuren, wie z.B. wasserfreie Chlorwasserstoff säure oder Schwefelsäure,als Säure verwendet werden, ist es günstig, wenn die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, weil dadurch die Ausbeute an dem gewünschten Produkt erhöht und die Arbeitsweise vereinfacht werden kann, weil die nachfolgende Hydrolysereaktion in dem gleichen Reaktionsgefäß wie die Umlagerungsreaktion durchgeführt werden kann. Wenn die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird, wenn die Verbindung der Formel II fest ist, muß die Umsetzung in einem flüssigen Zustand durch Schmelzen der Verbindung durch Erhitzen durchgeführt werden und auch wenn die Verbindung der Formel II flüssig ist, ist es bevorzugt, die Umsetzung beispielsweise bei einer Temperatur von etwa 100 C unter Erhitzen durchzuführen, weil dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht werden kann. Auf diese Weise kann, wenn die Verbindung der Formel II auf etwa 100°C oder, falls erforderlich, auf eine höhere Temperatur unter etwa 1S-^minütigem Rühren erhitzt wird, durch Einleitung von wasserfreiem

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Chlorwasserstoffgas in die Reaktionsflussigkeit oder durch Zugabe von Schwefelsäure in einer Menge von einigen Tropfen pro 10 g der Verbindung der Formel II zu der Reaktionsflüssigkeit die Reaktion vervollständigt werden. Wenn die Reaktionsflüssigkeit bei Raumtemperatur gehalten wird, können die Kristalle der "Verbindung der Formel III in im wesentlichen ausreichend reinem Zustand erhalten werden. Deshalb kann die nachfolgende Hydrolysereaktion in dem gleichen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.

Wenn als Säure eine Lewis-Säure, wie z.B. Bortrifluoridätherat, verwendet wird, kann die Umsetzung in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindung der Formel II in nicht-protonischen Lösungsmitteln löst. Zu diesem Zeitpunkt ist es besonders bevorzugt, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel zu verwenden im Hinblick auf die Reinheit und Ausbeute des Reaktionsproduktes.

Die Umsetzung kann vervollständigt werden, indem man die Verbindung der Formel II in der etwa 3- his 4-fachen Menge Lösungsmittel löst, dann etwa 1/10 bis 1/2 der Menge an Bortrifluoridätherat der Lösung zusetzt und die Lösung rührt und anschließend bei Raumtemperatur etwa eine Stunde lang stehen läßt. Wenn die Reaktionsflüssigkeit in die etwa 10-fache Menge Wasser gegossen wird, erhält man die Verbindung der Formel III in Form weißer Kristalle« Diese Kristalle sind praktisch genügend rein und können somit für die nachfolgende Reaktion ohne Reinigung verwendet werden.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel I aus der Verbindung der Formel III wird die Verbindung der Formel III zusammen mit etwa der 10-fachen Menge an Mineralsäure, vorzugsweise konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, etwa 15 Minuten lang auf eine Temperatur von etwa 100⁰C erhitzt.

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Wenn die Verbindung der Formel III in dem obigen Falle leicht löslich, ist, läuft die Umsetzung glatt ab bei Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel in.einer geeigneten Menge ο Mit Fortschreiten der Reaktion fallen Kristalle der Verbindung der Formel I aus» Nach Beendigung der Umsetzung wird die ausgefallene Verbindung der Formel I abfiltriert und getrocknet unter Bildung einer praktisch ausreichend reinen Verbindung. Erforderlichenfalls wird die 'erhaltene Verbindung aus Eisessig umkristallisiert, wodurch man eine chemisch reine Verbindung erhalten kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

10 g Methyl-ß-3»4~dimethoxyphenylglycidat wurden durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 100 G geschmolzen und dann wurde langsam trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Umsetzung war nach etwa 15 Minuten beendet und man erhielt Methyl-ß-3,4~dimethoxyphenylpyruvat· Wenn das bei etwa 100⁰G geschmolzene Methyl-ß-3,4—dimethoxyphenylpyruvat mit 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und gerührt wurde, löste sich die zuerst genannte Verbindung in der zuletzt genannten, jedoch fielen sehr bald Kristalle aus. Nach etwa 15-minütigem Erhitzen und Rühren wurde die Reaktionsmischung 30 Minuten lang mit Eis/Wasser abgekühlt und die Kristalle wurden abfiltriert. Die erhaltenen Kristalle wurden mit Wasser gut gewaschen und dann über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet und man erhielt 7»5 g ß-3ι4-Dimethoxypheny!brenztraubensäure (theoretische Ausbeute 80 %). Obwohl dieses Produkt praktisch ausreichend rein war, konnten durch v/eitere Umkristallisation aus Eisessig chemisch reine Kristalle erhalten werden.

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2 278804

Analyse für C^,^,H^pO₁-

ber.: G 58,92 H 5 ,.4O

gef.: 59,32 5,39 %.

Beispiel 2

10 g Methyl-ß-3,^zt--dimethoxyphenylglycydat wurden unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 10O⁰O geschmolzen und dann wurden sie unter Rühren mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Umsetzung war nach etwa 15-minütigem Rühren beendet und man erhielt Methyl-ß-3,4-dimethoxyphenylpyruvat.

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man anschließend 7,0 g ß-3,4-Dimethoxypheny!brenztraubensäure (theoretische Ausbeute 74 %) ·

Beispiel 3

10 g Methyl-ß-3,4-dimethoxyphenylglycidat wurden in 35 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöst und die Lösung wurde unter Rühren mit 5 ml Bortrifluoridätherat versetzt und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wenn die Reaktionslösung unter Rühren in 500 ml Wasser gegossen wurde, fielen weiße Kristalle aus. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurden die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser gut gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet und man erhielt 8,5 g Methyl-ß-3,4-dimethoxyphenylpyruvat (theoretische Ausbeute 85 /<>) ο Diese Kristalle waren praktisch ausreichend rein, wenn sie jedoch aus einer Benzol/n-Hexan-Mischung umkristal-Ii.siort wurden, erhielt man chemisch reine Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 94 C. ' ' '

AnnIyno für C. _οΗ^0_Γ ^: ' "

bor.: G 60,50 H 5,92 ;.:'-^ :·.;:·

Γ/ίΓ. : GO,49 \j,iV<'. ',. " '■■■ -^::'■■■■' ·■'■ ^:

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Das so erhaltene Methyl-ß-3,4— dimethoxyphenylpyruvat wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mit etwa 100 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert und man erhielt 7j2 g ß-3₅4-Dimethoxypheny !brenztraubensäure (theoretische Ausbeute 90 %).

Beispiel 4-

9 g Methyl-ß-3»4—dimethoxyphenylglycidat wurden in JO ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung wurde unter Rühren mit 4,5 ml Bortrifluoridätherat versetzt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren in 24-0 ml Wasser gegossen, wobei weiße Kristalle ausfielen. Nach etwa 15-minütigem Rühren wurden die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden mit Wasser gut gewaschen und über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck getrocknet und man erhielt 6,6 g Methyl-ß-3»4— dimethoxyphenylpyruvat (theoretische Ausbeute 73 %). Dieses Produkt wurde wie in Beispiel 1 beschrieben mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert unter Bildung von ß-3,4— Dirnethoxypheny!brenztraubensäure.

Beispiel 5

10 g Methyl-ß-3,4~methylendioxyphenylglycidat wurden durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 100 C geschmolzen und durch die Schmelze wurde langsam ein trockener Chlorwasserstoff gasstrom geleitete Nach etwa 15 Minuten war die Umsetzung beendet und man erhielt Methyl-ß-3»4—methylendioxypheny lpyruvat . Dieses Reaktionsprodukt wurde im heißen Zustand in 20 ml Eisessig gelöst und die Lösung wurde unter Rühren in 20 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Wenn die Lösung bei einer Temperatur von etwa 100⁰C einige Minuten lang gerührt wurde, fielen Kristalle aus. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gut gewaschen

209857/1 12'-

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und über Kaliumhydroxyd unter vermindertem Druck getrocknet und man erhielt 7,8 g ß-3,4-Methylendioxypheny!brenztraubensäure (theoretische Ausbeute 83 %), Obwohl die Kristalle praktisch ausreichend rein waren, konnten durch weitere Umkristallisation der Kristalle aus Eisessig chemisch reine Kristalle erhalten werden.
Analyse für C^HgO,-ber.: G 57,69 H 3,87
gef.: 57,78 3,88 %.

Pat ent anspruch:

Claims

???8804

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Derivaten der ß-Phenylbrenztraübensäure der allgemeinen Formel

R₂O-/ \) CH₂GOCO₂H (I)

in der R^ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein ß-Phenylglycylester der allgemeinen Formel

in der R^ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R, eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit einer wasserfreien Säure umgelagert wird unter Bildung eines ß-Phenylbrenztraubensaureesters der allgemeinen Formel

(III)

in der R^, Rp und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

und daß anschließend der ß-Phenylbrenztraubensäureester mit einer Mineralsäure hydrolysiert wird unter Bildung des gewünschten Derivats der ß-Pheny!brenztraubensäure.

2 0 9 8 5 ? I 1 1 ? Λ