AT276378B - Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von IndolderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
Den Verbindungen der Formel I sowie den sich von ihrer Carboxylfunktion ableitenden Estern und Amiden kommen entzündungshemmende und antipyretische Eigenschaften zu. Ein bevorzugter Vertreter dieser Verbindungsreihe, die l- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure, hatsich in dieser Hinsicht als besonders wirksam erwiesen.
Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung dieser Derivate bekannt. Gewöhnlich wird die dem gewünschten Derivat entsprechende Indolylessigsäure dadurch hergestellt, dass man zuerst den 5-gliedrigen Ring durch einen Kondensationsprozess unter Einbeziehung des Phenylringes aufbaut, wonach die N-Acylgruppe eingeführt wird. Es wurde jedoch beobachtet, dass der letztgenannte Schritt beträchtliche Schwierigkeiten mit sich bringt, soferne nicht die Carbonsäuregruppe geschützt wird, denn die N-acylierten Verbindungen neigen gegenüber starken Säuren und Basen zur Zersetzung und die Essigsäuregruppe der Indolylessigsäure verleiht dem Indolderivat einen stark sauren Charakter.
Die eingeführte Schutzgruppe muss jedoch leichter abspaltbar sein als die N-Acylgruppe und bisher sind nur zwei für diesen Zweck geeignete Gruppen vorgeschlagen worden, nämlich die Benzylgruppe und die tertiäre Butylgruppe. Die Benzylgruppe kann durch katalytische Reduktion abgespalten werden, doch ist die Ausbeute an der gewünschten Verbindung verhältnismässig niedrig. Die tertiäre Butylgruppe kann durch Pyrolyse entfernt werden, doch ist das entstehende Produkt verfärbt und die Reinigung desselben ist mit erheblichen Verlusten verbunden.
Die Erfindung zielt darauf ab, die Nachteile bei den bekannten Methoden zur Herstellung von Indolderivaten der Formel I zu vermeiden.
Für das erfindungsgemäss verbesserte Herstellungsverfahren dienen als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin Rl, R3 und R4 die für Formel I angegebene Bedeutung haben, während X für ein Halogenatom steht. Diese Ausgangsstoffe werden dann unter Anwendung der wohlbekannten Arndt-Eistert-Synthese in Verbindungen der Formel I umgewandelt.
Die genannten Ausgangsstoffe lI können leicht in guten Ausbeuten erhalten werden. Es wurde gefunden, dass die Herstellung der Ausgangsstoffe II unter Umwandlung der entsprechenden 3-Carbonsäuren in die-COX-Gruppe, beispielsweise in eine-COC1-Gruppe mit Hilfe von Thionylchlorid, die Umsetzung mit Diazomethan und die Hydrolyse der gebildeten Diazoverbindung keinen Einfluss auf die N-Acylgruppe oder irgendeinen andern in dieser Gruppe oder an anderer Stelle vorhandenen Substituenten der mit R 1, R 3 und R4 bezeichneten Art ausübt. Es wird daher das gewünschte Produkt in einer sehr guten Ausbeute erhalten.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung des vorliegenden Verfahrens zur Herstellung des gewünschen Produktes aus dem Ausgangsstoff der Formel If unter Angabe einer von mehreren möglichen Methoden zur Gewinnung dieses Ausgangsstoffes.
Das Beispiel betrifft die Herstellung von l- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essig- säure, doch können auch andere in den Bereich der Erfindung fallende Substanzen in analoger Weise hergestellt werden.
Beispiel : Herstellung von l- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure einschliesslich einer Methode zur Gewinnung des Ausgangsmaterials der Formel II.
Das folgende Schema veranschaulicht die Methode :
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
Gemäss diesem Schema erhält man, also durch Umsetzung von Chinon mit 8-Aminocrotonsäure- äthylester das 2-Methyl-3-carbäthoxy-5-hydroxyindol vom Fp. 2050C in guter Ausbeute. Durch Reaktion des letztgenannten Stoffes mit Dimethylsulfat erhält man den 5-Methoxy-2-methylindol-3-car- bonsäure-äthylester vom Fp. 161 C, der mit Benzylalkohol unter Bildung des entsprechenden Benzylesters, Fp. 171 bis 172 C, umgeestert wird.
EMI3.2
bei Zimmertemperatur unter Verwendung eines 10/0 Palladium auf Kohle enthaltenden Katalysators bei einem Wasserstoffdruck von 3 at reduziert, wobei man 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol- -3-carbonsäure vom Fp. 214 bis 2150C erhält.
Diese Säure wird durch Reaktion mit Thionylchlorid bei Zimmertemperatur in ihr Säurechlorid umgewandelt, und das Säurechlorid mit Diazomethan in wasserfreiem Äther umgesetzt, wobei man das entsprechende Diazoketon der Formel III erhält.
<Desc/Clms Page number 4>
Das Diazoketon wird in Dioxan gelöst und die Lösung tropfenweise einer Suspension von Silberoxyd in einer 1'0gen Natriumthiosulfatlösung in Wasser bei 500C zugegeben. Durch Ansäuern des Reaktionsgemisches wird reine 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure vom Fp. 152 bis 1530C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten der allgemeinen Formel
EMI4.1
worin Rl ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe, Rs ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI4.2
worin R\ R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während X für ein Halogenatom steht, gemäss der Arndt-Eistert-Synthese zunächst mit Diazomethan zu einem Diazoketon der allgemeinen Formel
EMI4.3
(R\ R und R mit obiger Bedeutung) umsetzt und letzteres dann zu (1) hydrolysiert.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol- 3-essigsäure,dadurchgekennzeichnet,dass1- (p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol- -3-carbonsäurechlorid mit Diazomethan umgesetzt und das erhaltene Diazoketon zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird.
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