DE1545831A1

DE1545831A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenylpyrrols

Info

Publication number: DE1545831A1
Application number: DE19651545831
Authority: DE
Inventors: Kazuo Kariyone; Kunihiko Tanaka; Suminori Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-07-09
Filing date: 1965-07-07
Publication date: 1969-12-11
Also published as: BE666523A; BR6571091D0; AT262988B; CH449017A; GB1104323A; US3328421A; DK118945B; NL6508843A

Description

Aktz.: Patentanmeldung P 15 45 8J1.8

Anm. : Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd, 1545831

Verfahren zur Herstellung von Derviaten des 3-Phenylpyrrols

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 3-Phenylpyrrols, und zwar ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten dee 3-Phenylpyrrols der folgenden allgemeinen Formel (I):

wobei R^ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ für Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppen R, für Halogen oder die Nitrogruppe, R. für einen niederen Alkylrest und R,- für die Carboxylgrupppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine niedere Alkanoyl-G-ruppe (-COR, wobei R eine niedere Alkylgruppe ist,) stehen«

Der Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, neue und pharmazeutisch verwertbare Verbindungen herzustellen, die insbesondere als wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von 3-Phenylpyrrol-Derivaten, z.B. dem 3-(-2-Nitro-3-chlorphenyl)—Φ-chlorpyrrol von Bedeutung sind und auf3erdem selbst als antimikrobiache Miete! Bedeutung bositsen* Das 3-(2»Nitro-?"'uhlorphi3iiyl)<-4»i;iVj.of«.yrrol iaI;

ein Antibioticum, das durch Gärverfahren unter Verwendung eines Stammes der Gattung Pseudomonaa hergestellt wird und eine hohe antimikrobische Wirksamkeit gegen Fungi, und zwar insbesondere gegen Trichophyton, und eine geringe Wirksamkeit gegen Gramm-positive Bacterien besitzt.

Das Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenylpyrrols der allgemeinen Formel (I)

(D

wobei R^ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ für Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe, R, für Halogen oder die Nitrogruppe, R. für einen niederen Alkylrest und R₅ für eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe (-COR, wobei R eine niedere Alkylgruppe darstellt) steht,

ist gemäß der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß ein cC-Aminoketon der allgemeinen Formel (II)

(ID

wobei R., R« und R, die gleiche Bedeutung wie oben

haben,

oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der all gemeinen Formel (III)

CH₂ - RJ

(in)

wobei R. für einen niederen Alkylrest und RA für einen niederen Alkanoylreat oder eine veresterte Carboxylgruppe steht,

oder einem Alkalisalz davon bei einem pH-Wert zwischen 5,¹ und 7 umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindu sofern RA für eine veresterte Carboxylgruppe steht, durch Behandlung mit einer Säure zur freien Säure hydrolysiert" wird.

Der Mechanismus dieser Umsetzung kann durch das folgende Formelschema dargestellt werden:

(II)

- NH

- R.L

CO

^R4

(III)

9 0 9 $ i" 0 / 1 C 7 δ

CH - Rl

(IV)

(I)

wobei R₁ __ c und Ri die oben genannten Bedeutungen besitzen.

Die oC-Aminoketone (II), die als Ausgangsmaterial verwendet werden, können nach verschiedenen an sich bekannten Verfahrensmethoden hergestellt werden. Beispielsweise kann 2-Amino-2^l~nitro-3'-chloracetophenon durch Neber-Umlagerung aus 2'-Nitro-3¹-chloracetophenonoxim hergestellt werden, was wiederum durch Umsetzung von 2'-Nitro-3¹-chloracetophenon mit Hydroxylamin erhalten wird.

QC-Aminoderiwate von Einige Beispiele für <*t-Aminoketone der Formel (I]) sind /——

Alkanphenonenwie Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Valerophenon und Hexanophenon, wobei die Phenylreate

_ 5 _ 909850/1875

durch Nitrogruppen und/oder Halogen wie Chlor, Brom und Jod substituiert sind. Ale Carbonylverbindungen der Formel (III) seien Acetylaceton, tropionoylaceton, Butyrylaceton, Valerylaceton und Dialkyl- oder Aralkylester der Acetessigsäure, Propionoylessigsäure, Butyrylessigsäure oder Valeryl ·

essigsäure genannt. Als Alkyl- oder Aralkylester der erwähnten Art sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Benzyl- oderPhenäthylester geeignet. Beispiele für Alkalimetallsalze der Carbonylverbindungen der Formel (III) sind Natrium-und Kaliumsalze usw.

Die Umsetzung zwischen et-Aminoke tonen (II) mit Carbonylverbindungen (III) wird in der Regel in einer Pufferlösung durchgeführt, ot-Aminoketone (II) werden in der Regel in Form ihrer Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Pikrinsäure usw. verwendet. Falls die Salze der «(-Aminoketone (II) verwendet werden, ist die Umsetzung nach Einstellung der Reaktionsmischung auf einen gewünschten pH-Wert bevorzugt ausführbar.

In dieser Reaktion beeinflußt der pH-Wert die Ausbeute an dem jeweiligen Derivat des 3-Phenylpyrrols. Der geeignete pH-Wert schwankt mit der Stellung und der Art der Substituen ■ ten im Phenylradikal des ot-Aminoketons (II). Er liegt etwa bei 3,5-6,5 im Falle der Anwesenheit einer Nitrogruppe im erwähnten Phenylkern und etwa bei 4,0 - 7,0 im Falle der

- 6 909850/1675

Abwesenheit der Nitrogruppe. Die bei dieser Umsetzung zu verwendende Pufferlösung kann in geeigneter Weise aus den bekannten Pufferlösungen ausgewählt werden, die in der Lage sind, den gewünschten pH-Wert zu liefern. Einige Beispiele für Pufferlösungen sind wässrige oder im wesentlichen nicht wässrige Lösungen, die Essigsäure sowie außerdem Natriumacetat, Natriumhydroxyd, Dimethylformamid oder Triäthylamin usw. enthalten. Diese Pufferlösungen können als Lösungsmittel dienen. AuSerdem können Wasser, niedere Fettsäuren, niedere Alkohole usw. sowie Mischungen davon als Lösungsmittel verwendet werden.

Die Reaktionstemperaturen und -zeiten sind nicht besonders begrenzt. Sie liegen vorzugsweise bei etwa 50 - 110⁰C und 5-10 Std. Die Umsetzung kann auch bei niedrigen Temperaturen, z.B. bei 15 - 30⁰C über eine längere Zeit wie zwei bis vier Tagen je nach Art der Ausgangsstoffe (II) und (III) durchgeführt werden. Wenn die Umsetzung bei niedriger Temperatur in kurzer Zeit durchgeführt wird, kann als Zwischenprodukt eine Verbindung (IV) in kristalliner Form erhalten werden. In solchen Fällen kann die gewünschte Verbindung leicht durch Behandlung der Verbindung (IV) in einer der oben erwähnten Pufferlösungen oder in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Äthylpolyphosphat erhalten werden.

Gegebenenfalls kann die erhaltene Verbindung, in der Rl

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ein veresterter Carboxylrest ist, durch Hydrolyse zur entsprechenden Verbindung umgewandelt werden, in der R,- ein Carboxylrest ist. Starke Säuren wie konzentrierte Schwefelsäure werden als Hydrolysemittel bevorzugt, wenn auch die Hydrolyse von Pyrrolcarboxylat in der Regel mit Alkali durchgeführt wird..

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel Ί-;

a) 1,8 g 2-Amino-4'-nitroacetophenonhydrochlorid, 1,8 g Natriumacetat (Trihydrat) und 1,2 g Aceteasigsäureäthylester wurden in einer Mischung aus 8 ecm Essigsäure und 1 ecm Wasser gelöst. Diese Mischung wurde dann 5 Std. lang bei 70⁰C gerührt, wonach die Reaktionsmischung in Eiwasser gegossen wurde.

Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus 99#igem Äthanol umkristallisiert, wobei 1,1 g 3-(4-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester als bräunlich-gelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 165⁰C erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₄O₄N₂ C 61,31$ H 5,15;N 10,21 gefunden C 61,06; H 5,44;N 10,21

b) 1,0 g des erhaltenen 3-(4-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester wurden auf 2 ecm konzentrierte

9098S0/167S

Schwefelsäure gegossen und 7 Std. lang auf 35⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 20 g Eisstücke gegossen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Diese Kristalle wurden dann zu wässriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gegeben, um Verunreinigungen zu entfernen. Diese Lösung wurde mit 10biger Schwefelsäure angesäuert und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, wobei 0,5 g 3-(4-Nitrophenyi)-5-methylpyrrol-4—carbonsäure erhalten wurden .

IR Spektrum:

"¹

(Pyrrolkern): 3350 cm

"¹

(Carboxyl)s 1670 cm"¹

(Nitro): 1500, 1340 cm

Beispiel 2:

a) 0,3 g 2-Amino-2'-nitroacetophenonhydrochlorid, 0,3 g Fatriumacetat (Trihydrat) und 0,2 g Acetessigsäureäthylester wurden in einer Mischung von 1,5 ecm Essigsäure und 0,2 ecm Wasser gelöst. Dann wurde in der in Beispiel 1a) beschriebenen V/eise verfahren, wobei 0,2 g 3-(2-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 159⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für ^cia^hi 4.04.^2

C 61,31; H 5,15} N 10,21; gefunden C 61,07; H 5,34; N 10,40.

90985 07 167 5 . - 9 -

b) 1,0 g des so erhaltenen 3~(2-N.itrophenyl)-5-iaethylpyrro.l-4-carbonsäureäthylester wurden auf 2,0 ecm konzentrierte Schwefelsäure gegossen und 7 Std. lang auf 35⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf die in Beispiel 1b) beschriebene Art weiterbehandelt, wobei 3-(2-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure erhalten wurde.

IR Spektrum:

V NH (Pyrrolkem): 3370 cm"¹ Vco (Carboxyl): 1650 cm"¹

V¹NO (Nitro): 1530, 1340 cm"¹ Beispiel 3:

0,5 g 2-Amino-4'-nltroacetophenonhydrochlorid, 0,5 g Natriumacetat (Trihydrat) und 0,5 g Acetessigsäurebenzylester wurden zu 2,5 ecm 80#iger Essigsäure gegeben· Diese Mischung wurde 5 Std. .lang bei 7O°C gerührt. Nach Abkühlen wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden aus 80£Lger Eseigäure umkristallisiert, wobei 0,6 g 3-(4-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-earbonsäurebenzylester ale bräunlich-gelbe Granulate vom Schmelzpunkt 140⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁9H^O₄Ng

C 67,85i H 4,8Oj N 8,33} gefunden C 67,70; H 4,87,* I 8,14.

Beispiel 4t

20,0 8 2-ABiino-2'-nitro-3^f-chloracetophtnonhydrochlor1ri

909850/UTI . _t0 .

250 g Natriumacetat (Trihydrat) und 20 g Aceteaaigsäuremethylester wurden in 400 ecm Eisessig gelöst. Die Mischung wurde 3 Std. lang auf 50⁰C erwärmt und dann 3 Std. lang auf 75⁰C unter Rühren erwärmt. Anschließend wurde die ReakiJonsmischung in Eiswasrser gegossen.

Der abgeschiedene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert, wobei 8,0 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäuremethylester als schwäch gelbe Granulate vom Schmelzpunkt 184 - 186⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₁O₄N₂Cl

C 52,98; H 3,76; N 9,51; Cl 12,03, gefunden C 52,90; H 3,97; N 9,22; Cl 12,27.

Beispiel 5:

a) 20,0 g 2-Amino-2'-nitro-3^l-chloracetophenonhydrochlorid, 250 g Natriumacetat (Trihydrat) und 20,0 g Acetessig- säureäthylester wurden in 400 ecm Eisessig gelöst. Anschließend wurde diese Mischung in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, wobei 10,0 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-raethylpyrrol-4-carbonsäureäthylester als schwach gelbe Granulate vom Schmelzpunkt 188⁰C erbalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁JI₁^OJi₂Cl

C 54,46; H 4,24; K 9,08; gefunden C 54,25; H 4,11, N 9,04*

- 11 -

Ö03850/

b) 1,0 g des so erhaltenen 3-^-Nitro^-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester wurden auf 1,0 g 93$iger Schwefelsäure gegossen und 3,5 Std. lang bei 35⁰C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in der in Beispiel 2b) beschriebenen Weise behandelt, wobei 0,6 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 215⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Beispiel 6;

2,0 g 2-Amino-2'-nitro-3^l-chloracetophenonhydrochlorid wurden bei 5O⁰C unter Rühren in einer Lösung (pH 4,75) aus 40 ecm Essigsäure und 20 ecm Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,0g Acetessigsäureäthylester gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang auf 50⁰C und 3 Std. lang auf 70 - 80⁰C erwärmt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in 70 ecm Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,5 g 3-(2~Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 188⁰C erhalten wurden.

Beispiel 7:

25 g Natriumacetat (Trihydrat) wurden in 40 ecm auf 50⁰C erwärmter Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 2,0 g

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Acetesaigsäureäthylester gegeben. Anschließend wurde zu dieser Lösung eine Lösung aus 2,0 g 2-Amino-2'-nitro-3'-chloracetophenonhydrochlorid in 10 ecm Dimethylformamid bei 50⁰C innerhalb 1,5 Std. unter Rühren tropfenweise zugefügt. Die Mischung wurde dann noch eine Stunde bei 50⁰C und anschließend 2 Std. bei 70⁰C gerührt, wonach die Reaktionsmischung in 60-80 ecm Eiswasser gegossen wurde. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, gewaschen, getrocknet und dann aus Benzol umkristallisiert, wobei 0*7 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 188⁰C erhalten wurden.

Beispiel 8;

20 g 2-Amino-2'-nitro-3'-chloracetophenonhydrochlorid, 250 g Natriumacetat (Trihydrat) und 20 g Acetessigsäuretert.-butylester wurden in 400 ecm Eisessig gelöst. Anschließend wurde diese Mischung in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, wobei 6,0 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure-tert.-butylester als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 167⁰C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C₁₆H₁₇O₄N₂Cl

C 57,06; H 5,09; N 8,32,· gefunden C 57,19; H 5,36; N 8,39·

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Beispiel 9:,

1>5 g 2-Amino-2^l-nitro-4'-chloracetophenonhydrochlorid, wurden in 150 ecm einer 0_f1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,5 g Acetessigsäureäthylester gegeben.

Diese Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, um Verunreinigungen zu entfernen. Anschließend wurden die Kristalle aus Benzol umkristallisiert, wobei 100 mg 3-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 183,5 - 184⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁ Ji₁*OJ^Cl

. C 54,46; H 4,24; N 9,08; gefunden C 54,44; H 4,16; N 9,01.

Beispiel 10;

1,5g 2-Amino-2'-nitro-5'-chloracetophenonhydrochlorid wurden in 150 ecm einer 0,1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,5 g Acetessigsäureäthylester gegeben. Anschließend wurde die Mischung in der in Beiepiel 9 beschriebenen Weise behandelt, wobei 50 mg 3-(2-Nitro-5-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthyleeter vom Schmelzpunkt

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174- - 175,5⁰C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C₁.H^O.N₃Cl

C 54,46: H 4,24; N 9,08; gefunden C'54,69> H 4,18; N 9,23.

Beispiel 11;

ä) 20,0 g 2-Amino-3'-nitro-4'-chloracetophenonhydrochlorid, 250 g Natrinmacetat (Trihydrat) und 20,0 g Acetessigsäureäthyleater wurden in 400 ecm Eisessig gelöst. Anschließend wurde die Mischung in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise behandelt, wobei 12,0 g 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthyle3ter als gelbe Granulate vom Schmelzpunkt 153 - 155⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁ .H₁,0.N₂Cl

C 54,46; H 4,24; N 9,08; gefunden C 54,6Oi H 4,16, N 8,99.

b) 1,0 g des so erhaltenen 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5- methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester wurden auf 2,0 ecm konzentrierte Schwefelsäure gegossen und 30 Min. lang auf 40 - 50⁰C erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann in der in Beispiel 1b) beschriebenen Weise behandelt, wobei 0,2 g 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure erhalten wurden.

- 15 -9Q985Q/1S7S

Analyse: Berechnet für C₁₂IIgO₄N₂Cl

C 51,35; H 3,23; N 9,98; Cl 12,63, gefunden C 51,21; H 3,23; N 9,89i Cl 12,63·

Beispiel 12;

400 mg 2-Amino-3'^'-dichloracetophenonhydrochlorid und 400 mg Acetessigsäureäthylester wurden in 50 ecm einer 0,3 !-!-Pufferlösung (pH 6,5) aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst. Diese Mischung wurde 2 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen Kristall" wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden getrocknet und aus 99?oigem Äthanol umkristallisiert, wobei 60 mg 3-(3,4-Dichlorphenyl)'-5-methylpyrrol-4~carbonsäureäthylester als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 154 155⁰C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₁OpNCIp

C 56,39; H 4,40; gefunden C 56,06; H 4,39·

Beispiel 13t

5,0 g 2-Amino-2'-nitro-3'-chloracetophenonhydrochlorid, 62,5 g Natriumacetat (Trihydrat) und 5,0 g Acetylaceton wurden in 100 ecm Essigsäure gelöst. Diese Lösung wurde 3 Std. lang auf 50⁰C und dann 3 Std. lang auf 7O⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,5 g 3-(2-Nitro-3-

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chlorphenyl)-4-acety1-5-methy!pyrrol als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 19O⁰C erhalten wurden. Diese Verbindung hat die folgende Formel:

COCH,

Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₁O₅N₂Cl

C 56,02; H 3,98; N 10,05; Cl 12,75»

gefunden C 55,90; H 3,87; N 9,99; Cl 12,48. Beispiel 14:

500 mg 2-Amino-3'-nitro-4'-chloracetophenon und 500 m^ Acrtylaceton wurden in einer 0,1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst, und diese LöPi./v, wurde 6 Std. unter Rühren auf 50 - 75⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 300 mg 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-4-acetyl-5-methylpyrrol als schwach gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 197⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁₅H₁₁O₅N₂Cl

C 56,02; H 3,98; N 10,05;

gefunden C 55,71; H 4,02; N 9,80.

Beispiel 15:

2,0 g 2-Amino-3'-nitropropiophenonhydrochlorid und 2,0 g

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Acetessigsäureäthylester wurden in 200 ecm einer 0,3 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Essigsäure und Natriumacetat ge- -löst. Biese Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Tage lang gerührt, wonach die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden getrocknet und dann aus Benzol umkristallisiert, wobei 0,8 g 3-(3-Nitrophenyl)-2,5-dimethylpyrrol-4-carbonsäureäthylester als schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 146 - 147⁰C erhalten wurden. Analys e: Berechnefc für 0₁₅H ^gNg O^

C 62,49; H 5,59; N 9,71; gefunden C 62,68; H 5,71; N 9,57.

Beispiel 16;

500 mg 2-Amino-3'-nitro-4^l-chlorpropiophenonhydrochlorid wurden in einer 0,3 N-Pufferlösung aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 500 mg Acetessigsäureäthylester gegeben. Diese Mischung wurde in der in Beispiel 15 beschriebenen Weise behandelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus 95?&Lgem Äthanol umkristallisiert, wobei 110 mg 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)~ 2,5-dimethyl-4-carbonsäureäthylester als schwach gelbe Granulate vom Schmelzpunkt 151 - 152⁰C erhalten wurden. Analyses Berechnet für C₁₅H₁₅O₄N₂Cl

C 55,82; H 4,68; N 8,68; gefunden C 55,70; H 4,75; N 8,61.

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— Ίο —

Die unterste Grenze der wachstumsverhindernden Konzentration gegen Mycobacterium S P 609 betrug 10 y/ccm.

Beispiel 17t

2,0 g 2-Amino-3^f-nitro-propiophenonhydrochlorid vairden in 200 ecm einer 0,3 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Essigsäure und Natriumacetat gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,6 g Acetylaceton gegeben. Die Mischung, die schwach gelb und durchsichtig war, wurde bei Zimmertemperatur 2 Tage lang gerührt. Dann wurden die ausgeschiedenen Kristall: durch Filtration gesammelt, wobei 1,6 g rohes 3-(3-Nitrophenyl)-4-acetyl-2,5-dimethylpyrrol erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus 99#igem Äthanol umkristallisiert, wobei reine Kristalle als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 208 - 209⁰C erhalten wurden. Analyse: Berechnet für C₁ .H₁,0,Ng

C 65,10; H 5,46; N 10,85; gefunden C 65,34; H 5,41; N 10,67.

Beispiel 18:

a) 500 mg 2-Amino-2^l-nitro-3'-chloracetophenonhydrochlorid wurden in 75 ecm einer 0,1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Natriumacetat und Essigsäure gelöst. Zu dieser Lösung wurden 500 mg Acetessigsäureäthylester gegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1,5 Std. lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch

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Filtration gegammelt und aus Essigsäureäthylester umkristallisiert, wobei 200 mg 3-(2-Nitro-3-chlorbenzo:A-methylamino)crotonsäureäthylester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 156⁰C (Zers.) erhalten wurden. Die Verbindung hat die folgende Strukturformel:

CH COOC₂H₅

Analyse: Berechnet für C₁₄H₁₅O₅II₂Cl

C 51,46; H 4,63; N 8,57; gefunden C 51,45; H 4,59; N 8,39·

b) 300 mg des so erhaltenen 3-<(2-Nitro-3-chlorbenzoyl-. methylaminoOcrotonsäureäthylester wurden mit einer lösung aus 3 ecm Essigsäure und 150 mg Natriumacetat (Trihydrat) 3 Std. lang unter Rühren auf 90⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 15 ecm Eiswasser gegossen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Diese Kristalle wurden aus Benzol umkristallisiert, wobei 100 rag 3-(2-lTitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 188⁰C erhalten wurden.

- 2o bad 0,,G₁NAt 909850/167S

c) 500 mg 3-(2-Nitro-3-chlorbenzoylmethylamino)c»ton- eäureäthylester wurden mit 10 g Äthylpolyphosphat 1 Std< lang auf 80⁰C unter Rühren erhitzt. Nach Abkühlen wurde die ReaktionsmiBchung in 100 ecm Eiswasser gegossen und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit 10biger Salzsäure, l/asser, und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet. Anschließend wurde die Lösung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 150 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 188⁰C erhalten wurden.

Beispiel 19;

a) 500 mg 2-Amino-2'-nitro-3'-chloracetophenonhydrochlorid wurden in einer 0,1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Natriumacetat und Essigsäure gelöst. Dann wurden zu dieser Lösung 500 mg Acetessigsäure-tert.-butylester gegeben. Anschließend wurde diese Mischung in der in Beispiel 18a) beschriebenen Weise behandelt, wobei 130 mg 3-(2-Nitro-3-chlorbenzoylmethylamino) crotonsäure-tert.-butylester als schwach braune blättchenähnliche Kristalle vom Schmelzpunkt 150⁰C (Zers.) erhalten wurden. Diese Verbindung hat die folgende Formel:

- 21 909850/1675

QH COOC(CH₃)

Analyse: Berechnet für C^gH^OcNg

C 54,17; H 5,40| N 7,9Oj gefunden C 54,30; H 5,68; N 7,62.

b) 300 mg des so erhaltenen 3-(2-Nitro-3-chlorbenzoylmethylamino)crotonsäure-tert.-butyleeter wurden in einer Lösung aus 3 ecm Essigsäure und 150 mg Natriumacetat (Trihydrat) 3 Std. lang unter Rühren auf 90⁰C erhitzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung in der in Beispiel 18b) beschriebenen Weise behandelt, wobei 100 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäuretert.-butylester als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 167⁰C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C^H^O.NgCl

C 57,06; H 5,09; N 8,32; gefunden C 57,22; H 5,31; N 8,43.

Beispiel 20;

a) 500 mg 2-Amino-3'-nitro-4'-chloracetophenonhydrochlorid und 500 mg Acetessigsäureäthylester wurden in der in Beispiel 18a) beschriebenen Weise behandelt, wobei 200 mg 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoylmethylamino)crotonsäureäthylester als farblose Flocken vom Schmelzpunkt 139⁰C

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(Zers.) erhalten wurden.

Analyoe: Berechnet für C^H^OcNgCl

•C 51,46; H 4,63, N8,57; 0 24,48;

Cl 10,86;

gefunden C 51,24; H 4,54; N8,54; 0 24,92, Cl 10,56.

V) 500 mg des so erhaltenen 3-(3-Nitro-4-chlorbenzoylmethylamino)crotonsäureäthyle8ter wurden in der in Beispiel 16b) beschriebenen Weise behandelt, wobei 300 mg 3-(3-Nitro-4-cKbrphenyl)-S-methylpyrrol-^-carbonsäureäthyleater als schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 152⁰C erhalten wurden.
Analyse: Berechnet für C^H^O.NgCl

C 54,46; H 4,24; N 9,08; gefunden C 54,39; H 4,15; N 9,26.

3gjspiel 21:

a) 500 mg 2-Amino-2^l-nitro-4'-chloracetophenonhydrochlorid wurden in einer 0,1 N-Pufferlösung (pH 4,5) aus Natriumacetc.t und Essigsäure gelöst. Sann wurden zu dieser Iiücuns 500 mg Acetessigeäureäthylester gegeben, und die Mischung 1,5 Std. lang bei Zimmertemperatur gerührt. Ein Teil der ausgeschiedenen Kristalle wurde aus der Reaktionsmischung entfernt und aus Essigsäureäthylester uioäriatallisiert, wobei 3-(2-Nitro-4-chlorbenzoyl-

- 23'-909850/1 611

methylaminojcrotonsäureäthylester als schwach gelbe glasfaserähnliche Kristalle vom Schmelzpunkt 130⁰C (Zers.) erhalten wurden.
Analyse; Berechnet für C. ,H₁COcN₂Cl

C 51,46; H 4,63; N 8,57; Cl 10,86_: " gefunden C 51,59; H 4,80; N 8,74; Cl 10,63.

b) Außerdem wurde die obige Reaktionsmischung unter den beschriebenen Bedingungen 3 Tage lang gerührt, wonach die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt wurden. Diese Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt, um Verunreinigungen zu entfernen. Danach wurden die Kristalle aus Benzol umkristallisiert, wobei 3-(2-Nitro-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-caibonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 183,5 184⁰C erhalten wurde.

Patentansprüche;

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Claims

- 24 Patentansprüche t

wobei R₁ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R₂ für Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe, R- für Halogen oder die Nitrogruppe, R^ für einen niederen Alkylrest und Rc für eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe (-COR, wobei R eine niedere Alkylgruppe darstellt) steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein ot-Aminoketon der allgemeinen Formel (II)

wobei R₁, R₂ und R₅ die gleiche Bedeutung wie oben haben,

oder ein Salz davon mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (III)

Neue Unterlagen ca*. 1 § 1 ** 2 *, 1 s* 5 «« M^a». 909850/1675 .

CH« - RA

I ^{2 5} (HD

CO

wobei R. für einen niederen Alkylrest und Ri für einen niederen Alkanoylrest oder eine veresterte Carboxylgruppe steht,

oder einem Alkalisalz davon bei einem pH-Wert zwischen 3,5 und 7 umgesetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung, sofern RA für eine veresterte Carboxylgruppe steht, durch Behandlung mit einer Säure zur freien Säure hydrolysiert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in wässriger oder im wesentlichen nicht wässriger lösung enthaltend Essigsäure sowie Ifatriumacetat, Natriumhydroxyd, Dimethylformamid oder Triäthylamin durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 11O⁰C durchgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei verhältnismäßig niederen Temperaturen durchgeführt und zunächst als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

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(IV)

wobei R-, R«, R^ _t Ra uncl RX die gleiche Bedeutting

wie oben haben,

erhalten wird, die unter den gleichen Reaktionsbedingungen oder in Gegenwart"von Äthylpolyphoaphat unter Austritt von Wasser dem RingschluQ unterworfen wird.

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5. 3-Phenylpyrrol-Derivate der allgemeinen Formel

(D

worin R₁ für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, Rp für Wasserstoff, Halogen oder die Nitrogruppe, R, für Halogen oder die Nitrogruppe, R. für einen niederen Alkylrest und R,- für eine Carboxylgruppe, eine veresterte Carboxylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe stehen.
6. 3-(Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure sowie Ester davon.
7. 3-(Phenyl disubstituiert mit Nitro und Chlor)-5-methyl pyrrol-4-carbonsäure sowie Eater davon»
8. Niedere Alkylester der 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-caiiDnsäure.
9. 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure.

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10. 3-(Phenyl disubstituiert mit Nitro und Chlor)-4-acetyl-5-methylpyrrol.
11. 3-(3)ichlo phenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure sowie Ester davon·
12. 3-(Phenyl substituiert mit Nitro und/oder Chlor)-2,5-dimethylpyrrol-4-earbonsäure sowie Ester davon«

13· 3-(Hitrophenyl)-2,S-dimethyl-i-acetylpyrrol.

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