Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Her- stelluno, von 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto- nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das ent sprechende 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyaceto- nyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 8 mit einer Säure behandelt.
Dabei ist die Verwendung. einer mittelstarken Säure besonders vorzuziehen, Beispiele für eine derartige, or ganische Säure sind Trifluoressig- oder Benzolsulfon- säure, für eine derartige Mineralsäure Salz- oder Schwe felsäure, insbesondere in verdünnter Form.
Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Aus gangsstoff zu verwendende Semicarbazon der Formel 8 ist, gleich wie das Endprodukt der Formel 1, neu und kann auf synthetischem Wege gemäss dem in der Zeich nung wiedergegebenen Reaktionsschema hergestellt wer den.
Die Herstellung des 3-Hydroxyacetonyl-semicarba- zons der Formel 8 lässt sich, wie dargestellt, beispiels- waise leicht durch Umsetzung von 3-Amino-l-hydroxy-3- -methylbutan-2-on-semicarbazon oder dessen Salz mit einem 2-Amino-4-halogen-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin durchführen. Vorzugsweise verwendet man als 4-Halo- gen-pyrimidin 2-Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitro-pyrimi- din und als Semicarbazonsalz das Hydrochlorid der For mel 7.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Agens wie beispielsweise Natrium- carbonat oder eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, durchgeführt.
Das 3-Amino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar- bazon oder dessen Salz kann durch Umsetzung von 3- -Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on oder eines seiner Salze, wie beispielsweise sein Hydrochlorid der Formel 6, mit Semicarbazid oder einem seiner Salze hergestellt werden. Für gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegen wart eines Puffers, wie beispielsweise Natriumacetat oder Carbonat durchgeführt.
Die Reaktion von 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimi- dobutan-2-on der Formel 5 mit einer Säure, vorzugs weise mit einer starken Säure, ergibt das 3-Amino-1-hy- droxy-3-methylbutan-2-on oder eines seiner Salze. Die Säure kann u.a. Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwefel säure sein. Das 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on der Formel 5 kann seinerseits durch Umsetzung von 1- -Diazo-3-phthalimidobutan-2-on der Formel 4 mit einer Mineralsäure hergestellt werden. Als besonders vorteil haft hat sich eine verdünnte Mineralsäure, wie beispiels weise verdünnte Schwefelsäure, erwiesen.
Das 1-Diazobutan-2-on der Formel 4 wiederum kann durch Umsetzung von Diazomethan mit einer N-Phthalyl- -2-amino-isobuttersäureverbindung, vorzugsweise mit dem Isobuttersäurechlorid der Formel 3, hergestellt wer den. Dabei ist es besonders vorteilhaft, das Diazomethan im Überschuss zu verwenden, und zwar für gewöhnlich in mindestens doppelter stöchiometrischer Menge, um die als Nebenprodukt gebildete Säure zu binden.
Von den, bei den oben genannten Verfahrensstufen auftretenden Zwischenprodukten sind folgende Verbin dungen ebenfalls neu: 1-Diazo-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (4); 1-Hydroxy-3-methyl-3-phihalimidobutan-2-on (5); 3-Aniino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on (6) und seine Salze; und 3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semicar- bazon (7) und seine Salze.
Das neue 2-Amino-4-(1',l'-dimethyl-3'-hydroxyace- tonyl)-amino-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin der Formel 1 ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung des ebenfalls neuen 2-Amino-4-hydroxy-6-hydroxyme- thyl-7,7-dimethyl-7,8-dihydropteridin der Formel 10, wel ches, ebenso wie dessen tautomere Formen und dessen pharmazeutisch verwendbaren Salze, bakteriostatisch wirksam ist.
Die oben erwähnten Formen der Verbin dung der Formel 10 weisen eine besondere Wirkung in Zubereitungen gegen Mikroben auf, insbesondere gegen die Organismen Cl. perfrigens und Derm. dermatono- moits. Die Herstellung der Verbindung der Formel 10 aus der Verbindung der Formel 1 kann in einfacher Weise so erfolgen, dass man bei letzterer unter reduzie renden Bedingungen durch Wasserabspaltung einen Ring - schluss bewirkt. Die Reaktion verläuft dabei unter Bil dung der entsprechenden 5-Amino-Verbindung der For mel 9 als Zwischenprodukt nach dem in der Zeichnung ebenfalls wiedergegebenen Schema.
<I>Beispiel</I> a) N-Phthalyl-2-aminoisobuttersäure (2) Eine Mischung aus 80 g Phthalsäureanhydrid und 40 g 2-Aminoisobuttersäure wurde bei 180 bis 185 C geschmolzen. Die Temperatur wurde 20 Minuten lang bei 180 C gehalten und sodann die Schmelze über Nacht abgekühlt. Sie wurde dann in ungefähr einem Liter<B>10%-</B> iger Natriumbicarbonatlösung aufgelöst, filtriert und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die Mischung wur de abgekühlt und die weisse, kristalline Substanz abfil triert, mit Wasser ausgewaschen und bei 60 C getrock net. Schmelzpunkt: 153 bis 154 C. b) N-Phthalyl-2-aminobiittersäitrechlorid (3) Unter Rückfluss wurden 75 g Phthalyl-2-aminoiso- buttersäure mit 200 ml Thionylchlorid eine Stunde lang behandelt.
Das Thionylchlorid wurde im Vokuum ab gedampft, worauf noch drei weitere Verdamp fungsvorgänge mit Äther folgten, um restliche Spuren zu entfernen. Der Rückstand wurde aus Petroläther bei 60 bis 80 C umkristallisiert, wonach eine farblose, kristalline Substanz resultierte. Schmelzpunkt: 79 C. c) 1-Diazo-3-iizethyl-3-phthalinzidabutan-2-on (4) Eine alkoholfreie, ätherische Diazomethanlösung wurde derart hergestellt, dass man<B>136</B> g in 950 ml Äther gelöstes Diazald tropfenweise einer Mischung aus einer Lösung von 40,9a Kaliumhydroxyd in 70 ml Wasser, 240 ml Diäthylenglykol und 70 ml Äther zusetzte und auf einem Wasserbad auf 65 bis 70 C erhitzte.
Das<I>in</I> sitit gebildete Diazomethan wurde abdestilliert und auf gefangen. Letzterem wurde eine Lösung von 51,1g N -Phthalyl-2-aminoisobuttersäurechlorid in 700 ml Äther langsam unter Schütteln hinzugefügt. .Die Mischung wur de über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der Äther wurde im Vakuum eingedampft und es resul tierte eine blassgelbe kristalline Substanz. Diese war rein genug, um für die nächste Umsetzung verwendet werden zu können. d) 1-Hydroxy-3-methyl-3-phthalimidobutan-2-on (5) 50 g des oben hergestellten Diazoketons wurden in 500 ml 0,5 n-Schwefelsäure suspendiert und auf 80 C erwärmt, um die Hydrolyse zu bewirken.
Nach Beendi gung des Aufbrausens wurde die Mischung in einen Li ter Eiswasser gegossen, um die Bildung des Hydroxyme- thylketons als Rohsubstanz zu bewirken. Dieses wurde abfiltriert, mit wenig Wasser (50 ml) ausgewaschen und aus wässrigem Äthanol (mittels Kohle) umkristallisiert, wobei eine blassgelbe, kristalline Substanz resultierte. Schmelzpunkt: 118 C.
e) 3-Amino-l-hydroxy-3-methylbutan-2-on-hydro- chlorid (6) 30 g des obigen Phthalimido-ketons wurde mit 400 ml 6n Salzsäure unter Rückfluss 21/2 Stunden lang behan delt. Die Lösung wurde abgekühlt und<B>19</B> g auskristalli sierte Phthalsäure durch Filtration entfernt. 'Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, dann mit 50 ml Äthanol und darauf mit 250 ml Äther versetzt, um das Anlinoketon als Hydrochlorid auszufällen. .Dieses wurde wie folgt in das Semicarbazon mit einem Schmelz punkt von 208 C übergeführt.
f) 3-Amiuo-1-hydroxy-3-methylbutan-2-on-semi- carbazon ;(7) 1 Äquivalent Semicarbazidhydrochlorid wurde in der Mindestmenge Wasser gelöst und 1 Äquivalent Natrium- bicarbonat unter Rühren zugesetzt, wobei das Rühren bis zur Beendigung des Brausens fortgesetzt wurde. Das Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der Formel 7 schied sich beim Abkühlen als eine farblose, kristalline Masse ab, wurde filtriert, und mit Alkohol und Äther ausgewaschen.
Schmelzpunkt: 208 C.
Die so hergestellte Verbindung war für die nachfol gende Umsetzung genügend rein.
g) 2-Amino-4-(1',1'-dimethyl-3'-hydroxyacetonyl)-ami no-6-hydroxy-5-nitro-pyrimidin (1) 6,8 g Aminoketonhydrochlorid-semicarbazon der For mel 7, 6,0 g 2,4Amino-4-chlor-6-hydroxy-5-nitropyrimidin und 10 ml Triäthylamin wurden in 450 ml Äthanol 16 bis 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reak tionsgemisch wurde abgekühlt und auf 200 ml einge dampft, um 6,0 g Pyrimidinylketon-semicarbazon der Formel 8 als beige Substanz auszufällen. Es wies einen Schmelzpunkt von 206 bis 210 C auf.
Die Semicarbazongruppe wurde durch 10minütiges Behandeln mit 100 ml 2n-Salzsäure unter Rückfluss ab gespalten. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und mit Ammoniak mit einer Dichte von 0,88, der tropfenweise unter 'Rühren zugesetzt wurde, neutralisiert. Es fiel das Pyrimidinylaminoketon als gelblichweisse Substanz aus, welches mit Wasser/Äthanol und Äther ausgewaschen wurde.
Schmelzpunkt:<B>218'C.</B>