CN103951561A - 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法。以环己烷为带水剂，在杂多酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流脱水，得到反应液A；反应液A分液除去杂多酸，分离得到有机层；有机层直接加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应后得到反应液B；反应液B经分离后得到的水层通过碱调节pH值至6.8～7.5，然后加入甲醛水溶液，水解得到L-薄荷醇乙醛酯一水合物。本发明操作方便，杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸催化的双重优点；反应液A过滤除去杂多酸后分离得到的有机层无需进行pH值的调节，减少了生产过程中的废酸和盐的排放。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法。
背景技术
L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一种重要的医药中间体，广泛应用于手性药物拉米夫定(化合物II)和恩曲他滨(化合物III)的工业化生产。
作为一个重要的医药中间体，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的文献报道较多，Blanco等用L-薄荷醇与草酰氯酯化后，通过丁基锡还原来制备，反应过程中使用了危险和剧毒的原料，不适合工业化生产(BlancoJ.M.etal，Synthesis,1998,11:1590-1592)；Whitesell等通过L-薄荷醇与α-溴乙酰氯酯化后，经与硝酸银成酯，再与醋酸钠反应而得，反应过程成本很高，也不具备工业化生产条件(Whitesell J.K.et al，J.Org.Chem.,1986,51:4479-4784,Whitesell J.K.et al，Tetrohedron,1986,42(11):2993-3001)；Macquarrie等用L-薄荷醇与丁烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得，过程原料不易得到，实验条件较苛刻，不适合工业化生产(Macquarrie D.，WO9622960)。
Fernandez等通过L-薄荷醇与酒石酸酯化后，高碘酸钠氧化、水合而得。
方法的过程如下：
上述方法过程环保，原子经济性高，但是使用了昂贵的高碘酸钠，成本相对较高，工业化现还少有采用。
目前工业生产L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法主要是L-薄荷醇在浓硫酸的催化下，直接与乙醛酸水溶液脱水酯化，而后经亚硫酸氢钠形成羟基磺酸盐，甲醛水解而得(Ezanville US5442094)。
方法的过程如下：
生产技术中，使用浓硫酸作为催化剂，浓硫酸虽然催化活性高，但在脱水过程中，原料和产物易被氧化，反应复杂，副产物多，后续处理麻烦；并且浓硫酸对设备腐蚀严重，存在废酸排放造成环境污染等问题。罗华军等公开了一种以环己烷为带水剂，通过减小压力来减少乙醛酸和产物薄荷酯在回流分水过程中的氧化的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，虽然产物收率有所提高，但是仍没有解决使用浓硫酸所带来的氧化等问题(化学世界，2004年第11期，593-596)。
最近游金宗等开发了一种以环己烷为带水剂，通过固体酸催化剂的催化来制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，用固体酸来代替浓硫酸作为催化剂，很好解决了浓硫酸对设备的腐蚀性，但是反应过程中固体酸的溶解性较差，催化剂需回收烘干后才能重复套用，氧化性仍较强。(游金宗等中国专利CN101274892A)。
近些年来，有关杂多酸催化的基础研究和应用研究，已成为国内外催化工作者十分关注的课题，在酯化、酯交换、烷基化、缩合等类型的反应进行了系列的研究。杂多酸催化的酯化反应虽然催化剂在反应开始时是固体，但由于反应过程中产生的水能够使杂多酸“溶解”，催化活性大大提高，具有均相催化的优点；但是随着反应的结束，水不断被带走，杂多酸又恢复为原来的固体状态，直接通过过滤分离，具有固相催化的操作简便性；所以在整个过程中，杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸催化的双重优点。正是由于杂多酸双重优点的特点，反应完成后催化剂可不经过任何处理直接重复使用，每次的收率几乎一致；同时，经过多次催化循环后的催化剂又可通过简单处理回收再多次重复使用，而且催化效率基本没有损失。所以杂多酸催化脱水新工艺比原来的工艺更环保，能大幅减少或者克服那些传统工艺中存在的严重的环境污染和设备腐蚀的问题，显著提升了产品的质量提高了收率，具有明显的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简单、催化剂易分离、通过过程简化减少废酸和盐排放、产物收率高、纯度好的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：
以环己烷为带水剂，在杂多酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流脱水，得到反应液A；反应液A分液除去杂多酸，分离得到有机层；有机层直接加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应后得到反应液B；反应液B经分离后得到的水层通过碱调节pH值至6.8～7.5，然后加入甲醛水溶液，水解得到L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ；
所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ的化学式如下：
所述的杂多酸为磷钨酸、硅钨酸、钼钨酸、磷钼酸、硅钼酸中的一种；
作为优选，所述的杂多酸为磷钨酸或硅钨酸；更优选，所述的杂多酸为硅钨酸；
所述的杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的1～30﹪；
作为优选，所述的杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的3～10﹪；
所述的环己烷带水剂的用量为乙醛酸质量的1～6倍；
所述的乙醛酸、L-薄荷醇、甲醛与亚硫酸钠和亚硫酸氢钠总用量的摩尔比为1：0.5～3：1～2：1～3，其中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～6；
本发明中乙醛酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠和甲醛均以水溶液形式投料，所述的乙醛酸水溶液中乙醛酸的质量百分含量为40～50﹪，甲醛水溶液中甲醛的质量百分含量为37～40﹪，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠的质量百分含量为5～10﹪，亚硫酸氢钠水溶液中亚硫酸氢钠的质量百分含量为5～10﹪；上述乙醛酸水溶液、甲醛水溶液均可通过市场购买取得；
作为优选，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应6～32小时；更为优选，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应24～30小时；
本发明中乙醛酸和L-薄荷醇反应得到L-薄荷醇乙醛酸酯，产物留在反应液A分离得到的有机层中，有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，L-薄荷醇乙醛酸酯和亚硫酸氢钠反应生成L-薄荷醇乙醛酯羟基磺酸钠，产物由有机层转移入水层。
具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：
步骤(1).在反应器中加入环己烷、L-薄荷醇、硅钨酸，回流搅拌下慢慢滴加质量分数为50﹪的乙醛酸水溶液，至分水器中水量不再增加时停止反应，得到反应液A；乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1：0.5～3，硅钨酸的用量为乙醛酸质量的3～10﹪，环已烷的用量为乙醛酸质量的3～5倍；
步骤(2).步骤(1)得到的反应液A经过滤分出硅钨酸后，分离得到有机层；然后在有机层中加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，搅拌反应24小时后得到反应液B；亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的总用量与乙醛酸的摩尔比为1～2：1；
步骤(3).步骤(2)得到的反应液B静置后分层，分出水层，用氢氧化钠调节pH值至6.8，然后滴加质量分数为40﹪的甲醛水溶液，搅拌反应4小时，抽滤，水洗，干燥即得到最后产物；甲醛与乙醛酸的摩尔比为1～2：1；
与现有技术相比，本发明方法以杂多酸作为催化剂，具有以下优势：1、操作方便，无需采用减压等操作；2、杂多酸催化兼有液体酸催化和固体酸催化的双重优点：反应过程中产生的水能够使杂多酸“溶解”，催化活性大大提高，具有均相催化的优点；但是随着反应的结束，水不断被带走，杂多酸又恢复为原来的固体状态，直接通过过滤分离，具有固相催化的操作简便性，正是由于杂多酸的液体酸催化和固体酸催化的优点，在我们的反应中，杂多酸可不经过任何处理直接回收套用；3、反应液A过滤除去杂多酸后分离得到的有机层无需进行pH值的调节，直接加入亚硫酸钠水溶液和亚硫酸氢钠水溶液反应，减少了生产过程中的废酸和盐的排放；3、杂多酸“假液相”催化和杂多酸催化剂温和的氧化还原能力在反应中更好地控制了副产物的形成，具有收率高，产品纯度好等优点，尤其是使用硅钨酸或磷钨酸为催化剂时，产品收率都在70﹪以上，硅钨酸为催化剂时收率更高达83.5﹪，纯度都在99﹪以上。本发明方法更适合于工业生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：磷钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的250mL三颈烧瓶中，加入环己烷50克，L―薄荷醇57克(0.365mol)，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入0.5克的磷钨酸，回流搅拌下分批慢慢滴加17.6克质量分数为50﹪的乙醛酸水溶液(含有8.8克乙醛酸)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将磷钨酸除去，分离出的有机层加入亚硫酸钠水溶液(5克亚硫酸钠(0.040mol)+45克水)，在20～30分钟内滴加亚硫酸氢钠水溶液(8.2克亚硫酸氢钠(0.079mol)+150克水)搅拌反应24小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至6.8左右。然后滴加17.5克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含7克甲醛(0.233mol))搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：20.9克，收率：74.5﹪,GC含量：99.2﹪。
实施例2：磷钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用实施例1中第一步分液后得到的磷钨酸继续使用，无需再加磷钨酸，其他按实施例1操作，得产物20.4克，收率：72.8﹪，GC含量：99.1﹪。
实施例3：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用0.5克的硅钨酸代替磷钨酸，其它按实施例1操作，得产物：23.4克，收率：83.5﹪,GC含量：99.0﹪。
实施例4：磷钼酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用0.5克的磷钼酸代替磷钨酸，其它按实施例1操作，得产物：18.6克，收率：66.4﹪,GC含量：99.1﹪。
实施例5～10：
改变催化剂及其用量，其他操作同实施例1，结果如表1所示：
表1.不同固体酸催化剂条件下的实验结果
实施例11：钼钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷74克，L―薄荷醇0.5mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入0.74克钼钨酸，回流搅拌下分批慢慢滴加185克质量分数为40﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将钼钨酸除去，分离出的有机层加入580克质量分数为5﹪的亚硫酸钠水溶液(含0.23mol亚硫酸钠)，在20～30分钟内滴加1600克质量分数为5﹪的亚硫酸氢钠水溶液(含0.77mol亚硫酸氢钠)搅拌反应32小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.0左右。然后滴加81克质量分数为37﹪的甲醛水溶液(含1mol甲醛)搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：94.0克，收率：82.1﹪,GC含量：99.1﹪。
实施例12：硅钼酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷444克，L―薄荷醇2mol_，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入22.2克硅钼酸，回流搅拌下分批慢慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加入1575克质量分数为8﹪的亚硫酸钠水溶液(1mol亚硫酸钠)，在20～30分钟内滴加1300克质量分数为8﹪的亚硫酸氢钠水溶液(1mol亚硫酸氢钠)搅拌反应30小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加121.6克质量分数为37﹪的甲醛水溶液(含1.5mol甲醛)搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：172.9克，收率：75.5﹪,GC含量：99.0﹪。
实施例13：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷100克，L―薄荷醇3mol_，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入7.4克硅钨酸，回流搅拌下分批慢慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加入200克质量分数为10﹪的亚硫酸钠水溶液(0.159mol亚硫酸钠)，在20～30分钟内滴加990克质量分数为10﹪的亚硫酸氢钠水溶液(0.952mol亚硫酸氢钠)搅拌反应6小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加150克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含2mol甲醛)搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：178.6克，收率：78.0﹪,GC含量：99.3﹪。
实施例14：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷222克，L―薄荷醇3mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入2.22克硅钨酸，回流搅拌下分批慢慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加入315克质量分数为8﹪的亚硫酸钠水溶液(0.2mol亚硫酸钠)，在20～30分钟内滴加1170克质量分数为8﹪的亚硫酸氢钠水溶液(0.9mol亚硫酸氢钠)搅拌反应28小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加120克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含1.6mol甲醛)搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：185.5克，收率：81﹪,GC含量：99.4﹪。
实施例15：硅钨酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的三颈烧瓶中，加入环己烷370克，L―薄荷醇1mol，于25℃左右搅拌至全部溶解。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温,加入10克硅钨酸，回流搅拌下分批慢慢滴加164.5克质量分数为45﹪的乙醛酸水溶液(含有1mol乙醛酸,即74克)回流5小时。将所带出的水由分水器分出。
步骤二：反应完成后，冷却，过滤将硅钨酸除去，分离出的有机层加入542克质量分数为10﹪的亚硫酸钠水溶液(0.43mol亚硫酸钠)，在20～30分钟内滴加2673克质量分数为10﹪的亚硫酸氢钠水溶液(2.57mol亚硫酸氢钠)搅拌反应32小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10﹪氢氧化钠调pH至7.5左右。然后滴加225克质量分数为40﹪的甲醛水溶液(含3mol甲醛)搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L―薄荷醇乙醛酯一水合物。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：162.5克，收率：71﹪,GC含量：99.1﹪。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于该方法是以环己烷为带水剂，在杂多酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流脱水，得到反应液A；反应液A分液除去杂多酸，分离得到有机层；有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应后得到反应液B；反应液B经分离后得到的水层通过碱调节pH值至6.8～7.5，然后加入甲醛水溶液，水解得到L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ；
所述的杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的1～30﹪；环己烷带水剂的用量为乙醛酸质量的1～6倍；乙醛酸、L-薄荷醇、甲醛与亚硫酸钠和亚硫酸氢钠总用量的摩尔比为1：0.5～3：1～2：1～3，其中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～6；
所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物Ⅰ的化学式如下：
所述的杂多酸为磷钨酸、硅钨酸、钼钨酸、磷钼酸、硅钼酸中的一种。
2.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于杂多酸为磷钨酸或硅钨酸。
3.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于杂多酸为硅钨酸。
4.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于杂多酸催化剂的用量为乙醛酸质量的3～10﹪。
5.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于乙醛酸、亚硫酸钠、硫酸氢钠和甲醛均以水溶液形式投料。
6.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应6～32小时。
7.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于有机层加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，充分反应24～30小时。
8.如权利要求1或6或7所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于乙醛酸水溶液中乙醛酸的质量百分含量为40～50﹪，甲醛水溶液中甲醛的质量百分含量为37～40﹪，亚硫酸钠水溶液中亚硫酸钠的质量百分含量为5～10﹪，亚硫酸氢钠水溶液中亚硫酸氢钠的质量百分含量为5～10﹪。
9.如权利要求1所述的一种杂多酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，其特征在于该方法具体步骤如下：
步骤(1).在反应器中加入环己烷、L-薄荷醇、硅钨酸，回流搅拌下慢慢滴加质量分数为50﹪的乙醛酸水溶液，至分水器中水量不再增加时停止反应，得到反应液A；乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1：0.5～3，硅钨酸的用量为乙醛酸质量的3～10﹪，环已烷的用量为乙醛酸质量的3～5倍；
步骤(2).步骤(1)得到的反应液A经过滤分出硅钨酸后，分离得到有机层；然后在有机层中加入亚硫酸钠水溶液、亚硫酸氢钠水溶液，搅拌反应24小时后得到反应液B；亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的总用量与乙醛酸的摩尔比为1～2：1，其中亚硫酸钠与亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1～6；
步骤(3).步骤(2)得到的反应液B静置后分层，分出水层，用氢氧化钠调节pH值至6.8，然后滴加质量分数为40﹪的甲醛水溶液，搅拌反应4小时，抽滤，水洗，干燥即得到最后产物；甲醛与乙醛酸的摩尔比为1～2：1。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160608 |