CN107382725B - 一种连续化生产二羟基乙酸l-薄荷醇酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种连续化生产二羟基乙酸L‑薄荷醇酯的方法，包括步骤：(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸反应，得到酯化液；(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物。本发明的方法可以实现连续化生产，有效控制副反应，提高反应选择性和原料利用率，减少废水处理量，提高设备的单位体积产能，适合工业化大生产。

Description

一种连续化生产二羟基乙酸L-薄荷醇酯的方法
技术领域
本发明属于药物生产领域，具体地，本发明涉及一种生产拉米夫定中间体二羟基乙酸L-薄荷醇酯的方法。
背景技术
拉米夫定英文名为Lamivudine，商品名为贺普丁，化学名称为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，其结构式如下：
Figure BDA0000991201420000011
拉米夫定是葛兰素公司开发的核苷类抗病毒药，对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用，同时使血清转氨酶降至正常，长期使用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
公开号为WO9529174的专利文件公开了以下合成路线：
Figure BDA0000991201420000012
Figure BDA0000991201420000021
从上述路线中可以看出式MGH化合物，即二羟基乙酸L-薄荷醇酯是制备拉米夫定的重要中间体原料。
因此，本领域迫切需要研发一种高转化率、高收率、能够快速地制备二羟基乙酸L-薄荷醇酯的工艺，同时适合工业化大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种二羟基乙酸L-薄荷醇酯的连续化生产工艺，该方法成本低、能耗低、转化率高，能够满足工业化大规模生产的需求。
本发明第一方面，提供一种生产式MGH化合物的方法，所述方法包括步骤：
Figure BDA0000991201420000022
(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸进行酯化反应，得到酯化液；
(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；
(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物。
在另一优选例中，所述步骤(1)酯化反应采用单釜连续化工艺。
在另一优选例中，所述步骤(2)加成反应采用三釜串联连续化工艺。
在另一优选例中，所述步骤(3)还原反应采用三釜串联连续化工艺。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：环己烷、己烷、甲苯、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述催化剂为硫酸。
在另一优选例中，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：用pH调节剂调节所述酯化液至pH为4.0-6.0(较佳地为4.8-5.1)。
在另一优选例中，所述步骤(2-1)中，所述pH调节剂选自下组：碳酸钠、碳酸氢钠、氨水、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述酯化反应在全混流反应器中进行。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述加成反应在三釜串联的全混流反应器中进行。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，薄荷醇与乙醛酸的摩尔比为1-5：1，较佳为1.5-4.5：1，更佳地为1.8-4:1。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应温度为70-100℃，较佳地为75-95℃，更佳地为80-90℃。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，反应时间为0.1-10h，更佳地为2-8h，较佳地为3-7h。
在另一优选例中，所述步骤(1)中，乙醛酸溶液的浓度为40-50wt％。
在另一优选例中，所述步骤(1)之前，还包括步骤：
(1-1)将乙醛酸和硫酸配置成混酸；和
(1-2)将所述混酸与薄荷醇溶液同时进入反应釜。
在另一优选例中，所述步骤(1-2)中，所述薄荷醇溶液为薄荷醇的环己烷溶液，并且，薄荷醇的浓度为28-45wt％。
在另一优选例中，所述步骤(1-1)和(1-2)中，所述(a)硫酸与(b)薄荷醇和乙醛酸的重量比(a)：(b)为0.1-0.4。
在另一优选例中，所述步骤(1-1)中，所述硫酸与乙醛酸的摩尔比为1:80-1:40。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠水溶液浓度为10-15wt％。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠与所述步骤(1)中得到的酯化液的摩尔比为1-1.5:1。
在另一优选例中，所述步骤(2)三釜串联连续化工艺中，一级、二级、三级釜停留时间各自独立地为0.1-5h，更佳地为1-4h，较佳地为2-3h。
在另一优选例中，所述步骤(3)之前，还包括步骤(3-1)：用pH调节剂调节所述加成反应液的pH至6.0-8.0(较佳地6.8-7.5)。
在另一优选例中，所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，一级釜停留时间为0.1h-4h，较佳地为0.1-3.5h，更佳地为10min-2h。
在另一优选例中，所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，二级、三级釜的停留时间各自独立地为0.1-5h，更佳地为1-4h，较佳地为2-3h。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，加成反应温度为40-60℃，较佳地为45-55℃。
在另一优选例中，所述步骤(3)后，还包括分离纯化步骤。
在另一优选例中，所述步骤(3)中的分离纯化步骤为重结晶步骤，所述重结晶溶剂选自下组：甲苯、乙酸乙酯、环己烷、石油醚、己烷、二氯甲烷、或其组合，较佳地为环己烷。
附图说明
图1显示了本发明的酯化反应流程。
图2显示了本发明的加成反应流程。
图3显示了本发明的甲醛水解水析反应流程。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明方法采用了连续化工艺生产，属于稳态反应过程，可有效控制副反应，副产物低，主产物选择性高，反应收率高；
(2)本发明方法设备利用率高；
(3)本发明方法实现了自动化生产，大幅提高了设备的单位体积产能，减少了设备数量、生产区域建设，降低了设备投资，提高了人员利用率。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现了一种制备二羟基乙酸L-薄荷醇酯的连续化反应工艺。在此基础上完成了本发明。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
式MGH化合物
本发明的式MGH化合物即二羟基乙酸L-薄荷醇酯
Figure BDA0000991201420000051
目前工业化生产二羟基乙酸L-薄荷醇酯大多以间歇法为主，间歇法主要有以下缺点：
(1)在酯化反应阶段，为了保证乙醛酸的高转化率，容易产生两种副产物：半缩醛副产物1和缩醛副产物2，结构式分别如下所示。半缩醛副产物的含量高达10％，缩醛副产物高达26％。而副产物1和2的产率下降，乙醛酸的转化率也会随之下降；
Figure BDA0000991201420000052
(2)在与亚硫酸氢钠发生加成反应，形成α-羟基磺酸钠盐的阶段，需要长时间搅拌(≥24h)，反应时间过长，生产能耗高。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1
向带有搅拌与加热装置的10L酯化反应釜中，依次加入32％的薄荷醇环己烷溶液7.5kg、50％的乙醛酸溶液0.9kg、浓硫酸12.0g，搅拌下升温至回流，并保温反应4小时。
将上述薄荷醇环己烷溶液以30.0mL/min、乙醛酸与浓硫酸的混合液以3.8mL/min的流速通过蠕动泵连续输送至连续酯化反应釜中进行反应，控制反应体系回流分水，反应温度为79-80℃。
将酯化釜连续溢流出的酯化液通过泵均匀输送至洗涤釜，同时将自来水以2.0mL/min的流速输送至洗涤釜，洗涤、连续溢流至分层罐进行两相分离，有机相从上部流出，水相从下部流出。
将上述有机相以37.0mL/min的流速进入均匀输送至加成反应釜1，同时将15％的亚硫酸氢钠水溶液以34.0mL/min计量输送至加成反应釜1；将10％碳酸钠溶液输送至加成反应釜1，控制体系pH值4.7-5.4，反应体系温度为50℃。
反应混合物通过溢流方式连续进入加成反应釜2，加成反应釜2反应后溢流至加成反应釜3进行反应，加成反应釜2、3均同时通过蠕动泵打进碳酸钠水溶液，控制体系pH值4.7-5.4，各釜反应停留时间均为1.5小时。反应混合液从加成反应釜3溢流至分层罐进行两相分离，有机相进行回收套用，水相用环己烷进行连续萃取洗涤得到加成物水相，分层后的有机相回收薄荷醇。
萃取洗涤后的水相以41.7mL/min的均匀流速打进水析釜1，通过蠕动泵加入碳酸钠水溶液(流量0.5mL/min)调节pH值，使体系控制在6.4-7.2。用计量泵将37％的甲醛以2.7mL/min的流速打进水析釜1，室温下搅拌，停留时间约30分钟。反应物料通过蠕动泵从水析釜1输送至(流量50.33mL/min)水析釜2，反应停留时间约1h；经过水析釜2反应的物料均匀输送至水析釜3，反应停留时间约1小时。析晶结束后进行固液分离，固体进行打浆精制，以环己烷为溶剂，投料比约为固体重量的0.8，烘干得产品285.1g/h(以酯化反应进料计)，产品收率为60.5％，GC检测纯度为99.8％。
实施例2-5
同实施例1，实验条件详见下表1。
表1 实施例1-5实验条件列表
Figure BDA0000991201420000061
Figure BDA0000991201420000071
Figure BDA0000991201420000081
由上述产品收率数据可以看出，本发明实施例1-5的产品收率都较高，也充分证明了半缩醛副产物1、2的量极少，否则会大大影响本发明产物的的收率。
对比例1
向装有搅拌与加热装置的10L酯化反应釜中，依次加入32％的薄荷醇环己烷溶液7.5kg、50％的乙醛酸溶液0.9kg、浓硫酸12.0g，搅拌下升温至回流，并保温反应4小时。
将上述薄荷醇环己烷溶液以30.0mL/min、乙醛酸与浓硫酸的混合液以3.8mL/min的流速通过蠕动泵连续输送至连续酯化反应釜中进行反应，控制反应体系回流分水，反应温度为78-92℃，反应停留时间为4h。
将酯化釜连续溢流出的酯化液通过泵均匀输送至洗涤釜，同时将自来水以2.0mL/min的流速输送至洗涤釜，洗涤混合液连续溢流至分层罐进行两相分离，有机相从上部流出，水相从下部流出。
将上述有机相以10.3mL/min的流速输送至加成釜，同时将15％的亚硫酸氢钠水溶液以8.9mL/min计量输送至加成釜；10％碳酸钠溶液输送至加成反应釜，控制体系pH值4.7-5.4，反应体系温度为50℃。
反应停留时间为4.5小时。反应混合液从加成釜溢流至分层罐进行两相分离，有机相进行回收套用，水相用环己烷进行连续萃取洗涤，分层后的有机相回收套用。
萃取洗涤后的水相以41.7mL/min的均匀流速打进水析釜，通过蠕动泵加入碳酸钠水溶液(流量0.5mL/min)调节pH值，使体系控制在6.4-7.2。用计量泵将37％的甲醛以1.5mL/min的流速打进水析釜，反应温度控制在22-28℃，反应停留时间约2.5小时。析晶结束后进行固液分离，固体进行打浆精制，以环己烷为溶剂，投料比约为固体重量的0.8，产品收率为51.0％。
可以看出，酯化反应采用单釜(反应停留时间为4h)；加成反应采用单釜(反应停留时间为4h)；水析反应采用单釜(反应停留时间为2.5h)，与本发明的连续化生产工艺相比，所得产物的收率明显下降，不利于大规模工业生产。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

1.一种生产式MGH化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
Figure FDA0003042171450000011
(1)在惰性溶剂中，催化剂存在下，将薄荷醇和乙醛酸进行酯化反应，得到酯化液；
(2)混合所述酯化液与亚硫酸氢钠，进行加成反应，得到加成反应液；
(3)混合所述加成反应液与甲醛，进行还原反应，制得式MGH化合物；
所述步骤(1)酯化反应采用单釜连续化工艺；
所述步骤(2)加成反应采用三釜串联连续化工艺；
所述步骤(3)还原反应采用三釜串联连续化工艺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述惰性溶剂选自下组：环己烷、己烷、甲苯、或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：用pH调节剂调节所述酯化液至pH为4.0-6.0。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)之前，还包括步骤(2-1)：用pH调节剂调节所述酯化液至pH为4.8-5.1。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酯化反应在全混流反应器中进行。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，薄荷醇与乙醛酸的摩尔比为1-5：1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，乙醛酸溶液的浓度为40-50wt％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述催化剂为硫酸。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)之前，还包括步骤：
(1-1)将乙醛酸和硫酸配置成混酸；和
(1-2)将所述混酸与薄荷醇溶液同时进入反应釜。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述步骤(1-1)和(1-2)中，所述硫酸与薄荷醇和乙醛酸的重量比为0.1-0.4。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)三釜串联连续化工艺中，一级、二级、三级釜停留时间各自独立地为0.1-5h。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠水溶液浓度为10-15wt％。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，亚硫酸氢钠与所述步骤(1)中得到的酯化液的摩尔比为1-1.5:1。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，一级釜停留时间为0.1h-4h；和/或
所述步骤(3)三釜串联连续化工艺中，二级、三级釜的停留时间各自独立地为0.1-5h。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7441863B2 (ja) * 2019-07-02 2024-03-01 アシムケム ラボラトリーズ （ティエンジン） カンパニー リミテッド シクロプロパン系化合物の連続合成方法及び装置
CN112341336A (zh) * 2019-08-06 2021-02-09 上海迪赛诺生物医药有限公司 应用醛亚硫酸钠与mgh酯化液反应制备mgh的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101274892A (zh) * 2008-05-04 2008-10-01 浙江教育学院 固体酸为催化剂制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
WO2013021290A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
CN103951561A (zh) * 2014-05-06 2014-07-30 杭州师范大学 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法
CN105130806A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 江西富祥药业股份有限公司 一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2710910B1 (fr) * 1993-10-05 1996-01-05 Hoechst France Sel de sodium de l'acide menthyloxycarbonyl-1 hydroxy-1 méthanesulfonique, son procédé de préparation et son application à l'obtention de glycoxylate de L(-)menthyle.
CN103880674A (zh) * 2014-03-27 2014-06-25 张家港威胜生物医药有限公司 一种关于l-薄荷醇乙醛酸酯的合成工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101274892A (zh) * 2008-05-04 2008-10-01 浙江教育学院 固体酸为催化剂制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法
CN101830893A (zh) * 2010-05-31 2010-09-15 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备工艺
WO2013021290A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Lupin Limited A stereoselective process for preparation of 1,3-oxathiolane nucleosides
CN103694231A (zh) * 2013-11-28 2014-04-02 安徽一帆香料有限公司 一种拉米夫定中间体hdms的合成制备方法
CN103951561A (zh) * 2014-05-06 2014-07-30 杭州师范大学 一种杂多酸催化制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法
CN105130806A (zh) * 2015-09-11 2015-12-09 江西富祥药业股份有限公司 一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法

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