CN101274892B - 固体酸为催化剂制备l-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种固体酸为催化剂制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的方法，所述的制备方法是以环己烷为带水剂，在固体酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流分水，所得反应液A过滤除去固体酸，分离得到的有机相调节pH＝4.9～5.1，加入亚硫酸氢钠水溶液充分反应，所得反应液B经分离得到的水相调节pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物。本发明以固体酸为催化剂，操作方便，催化剂易分离，并可回收套用，减少了生产过程中的废酸排放，并且更好地控制了副产物的形成，具有收率高，产品纯度好等优点。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法
(二)背景技术
L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物I)是一种重要的手性化合物，广泛应用于手性药物原料拉米夫定(化合物II)及依曲他滨(化合物III)的工业生产，是现代手性化合物合成中的一个重要的手性源化合物。
L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的合成文献报道主要包括：(1)L-薄荷醇与草酰氯酯化后，丁基锡还原(Blanco J.M.et al，Synthesis，1998，11：1590-1592)；(2)L-薄荷醇与丁烯二酰氯酯化后，再臭氧化后而得(Macquarrie D.，WO 9622960)；(3)L-薄荷醇与α-溴乙酰氯酯化后，经与硝酸银成酯，再与醋酸钠反应而得(WhitesellJ.K.et al，J.Org.Chem.，1986，51：4479-4784，Whitesell J.K.et al，Tetrohedron，1986，42(11)：2993-3001)；(4)L-薄荷醇与酒石酸酯化后，高碘酸钠氧化、水合而得(Fernandez F.et al)；(5)L-薄荷醇在浓硫酸的催化下，直接与乙醛酸水溶液脱水酯化，而后经亚硫酸氢钠形成羟基磺酸盐，甲醛水解而得。
上述方法中，方法(1)、(2)、(3)因收率及成本问题没有应用于工业生产。方法(4)、(5)已应用于工业生产。
方法(4)的过程如下：
方法(5)的过程如下：
在方法(4)、(5)中，因方法(4)使用了昂贵的高碘酸钠，成本相对较高，现已少有采用，方法(5)为目前工业生产L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物主要方法。
生产技术中(方法(5))，L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的基本操作为：L-薄荷醇与乙醛酸水溶液，在浓硫酸的催化作用下，用正庚烷等溶剂其沸脱水形成乙酸酯，反应液经水洗后，在一定pH值下经与亚硫酸氢钠反应形成羟基磺酸盐，再用甲醛析出产物。此类方法使用浓硫酸作为催化剂，浓硫酸催化活性高，但在脱水过程中，原料和产物易被氧化，反应复杂，副产物多，后续处理麻烦，产品色泽较深，品质较差，收率达不到要求；并且浓硫酸对设备腐蚀严重，不易分离，存在废酸排放造成环境污染等问题。罗华军等[二羟乙酸L-薄荷酯的制备研究.化学世界，2004年第11期，593-596页]公开了一种L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，该方法以环己烷为带水剂，通过减压控制回流温度来避免乙醛酸和产物薄荷酯在回流分水过程中的氧化，产物收率由常压回流分水时的64.8％提高至77.6％。但是，仍然没有彻底解决浓硫酸催化剂使用所带来的问题。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种操作简单、催化剂易分离、减少废酸排放、产物收率高、纯度好的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案如下：
一种如式(I)所示的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，按照如下步骤进行：以环己烷为带水剂，在固体酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流分水，所得反应液A过滤除去固体酸，分离得到的有机相调节pH＝4.9～5.1，加入亚硫酸氢钠水溶液充分反应，所得反应液B经分离得到的水相调节pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物；所述的固体酸为固体超强酸或酸性无机盐；所述的固体酸优选下列之一：SO4 2-/TiO2固体超强酸，SO4 2-/Fe2O3固体超强酸，S2O8 2-/CoFe2O4固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾。更优选下列之一：SO4 2-/TiO2固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾。最优选SO4 2-/TiO2固体超强酸。
本发明所述固体酸催化剂的用量为乙醛酸质量的1～50％，优选为乙醛酸质量的5～15％。
推荐所述乙醛酸、L-薄荷醇、亚硫酸氢钠与甲醛的投料物质的量比为1∶1～3∶1～2∶1～2。
本发明中乙醛酸、亚硫酸氢钠和甲醛都是以水溶液形式投料，乙醛酸水溶液和甲醛水溶液可以使用市售商品，一般乙醛酸水溶液的浓度在40～50％，甲醛水溶液的浓度在37～40％。亚硫酸氢钠水溶液浓度一般在5～10％，浓度太高，不利于反应液B的分层，浓度太低，用水量大。以上浓度均是质量分数。
本发明以环己烷为带水剂，一般而言，带水剂用量过小，不仅酯化率有所降低，酯化反应温度也不易控制；但带水剂量过多，降低了反应物的相对浓度，使得反应速率降低，也使得酯化率降低。本发明推荐环己烷的用量为乙醛酸质量的1～5倍，优选2～4倍。
本发明中乙醛酸和L-薄荷醇反应得到L-薄荷醇乙醛酸酯，产物留在反应液A分离得到的有机相中，有机相调节pH后加入亚硫酸氢钠水溶液，L-薄荷醇乙醛酸酯和亚硫酸氢钠反应生成L-薄荷醇乙醛酯羟基磺酸钠，产物由有机相转移入水相，推荐所述L-薄荷醇乙醛酸酯与亚硫酸氢钠的反应时间为6～32小时，优选24～32小时。
本发明中，过滤得到的固体酸可以回收套用。
具体推荐所述的制备方法按照如下步骤进行：
(1)在反应器中加入环己烷、L-薄荷醇和SO4 2-/TiO2固体超强酸，搅拌下慢慢滴加质量分数为50％的乙醛酸水溶液，加完后加热回流分水，至分水器中水量不再增加时停止反应；所述乙醛酸与L-薄荷醇的投料物质的量比为1∶1～3，所述SO4 2-/TiO2固体超强酸的用量为乙醛酸质量的5～15％，所述环己烷的用量为乙醛酸质量的1～5倍；
(2)步骤(1)得到的反应液A经过滤分出SO4 2-/TiO2固体超强酸后，分离得到的有机层用10％氢氧化钠调pH＝5.0左右，缓慢滴加质量分数为5％的NaHSO3溶液，所加入亚硫酸氢钠的物质的量为乙醛酸物质的量的1～2倍，搅拌反应30小时；
(3)步骤(2)得到的反应液B静置后分层，分出水层，用10％氢氧化钠调节pH值＝7.5左右，然后滴加质量分数为40％甲醛水溶液，所加入甲醛的物质的量为乙醛酸物质的量的1～2倍，搅拌反应4小时，抽滤，水洗，干燥即得到最后产物。
与现有技术相比，本发明所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物的制备方法以固体酸替代浓硫酸作为催化剂，具有以下优势：1、操作方便，无需采用减压等操作；2、催化剂易分离，并可回收套用，减少了生产过程中的废酸排放；3、更好地控制了副产物的形成，具有收率高，产品纯度好等优点，尤其是使用SO4 2-/TiO2固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾为催化剂时，产品收率都在77％以上，SO4 2-/TiO2固体超强酸为催化剂时收率更高达82.5％，纯度都在99％以上。本发明方法更适合于工业生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：SO4 2-/TiO2固体超强酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
步骤一：在装有搅拌器和温度计的250mL三颈烧瓶中，加入环己烷50g，L-薄荷醇57g，于25℃左右搅拌至全部溶解。加入0.9克的SO4 2-/TiO2固体超强酸，搅拌下慢慢滴加17.6g乙醛酸(质量分数为50％的水溶液)，温度控制在22～26℃，半小时内加完。加完后再安装上分水器和冷凝管，将反应物搅拌加热慢慢升温，回流5小时。将所带出的水由分水器分出，并记录水的质量。
步骤二：反应完，将SO4 2-/TiO2固体超强酸过滤，环己烷淋洗，合并有机层，用10％氢氧化钠调pH＝5.0左右，在20～30分钟内滴加亚硫酸氢钠溶液(13g亚硫酸氢钠+250g水)。搅拌反应30小时。
步骤三：将上述反应液静置后分层，分出水层，置于装有搅拌器和温度计的500mL三颈烧瓶中，用10％氢氧化钠调pH＝7.5左右。然后滴加11g甲醛(质量分数为40％的水溶液)，搅拌反应4小时。抽滤，水洗，即得到L-MGH。产物置于真空干燥箱，在50℃时干燥2.5小时后称重，得产物：23.1克，收率：82.5％，GC含量：99.2％。
步骤四：步骤二中的固体超强酸经高温烘干后，得：0.78g。
实施例2：回收SO4 2-/TiO2固体超强酸催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用上述回收的0.78g SO4 2-/TiO2固体超强酸加0.12克新的SO4 2 -/TiO2固体超强酸作为催化剂，其他按实施例1操作，得产物：22.6克，收率：80.7％，GC含量：99.1％。
实施例3：硫酸氢钠催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用0.6克的硫酸氢钠代替SO4 2-/TiO2固体超强酸，其它按实施例1操作，得产物：21.8克，收率：77.8％，GC含量：99.0％。
实施例4：硫酸氢钾催化制备L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物
用0.7克的硫酸氢钾代替SO4 2-/TiO2固体超强酸，其它按实施例1操作，得产物：22.3克，收率：79.6％，GC含量：99.1％。
实施例5～10
改变催化剂及其用量，其他操作同实施例1，结果如表1所示：
表1.不同固体酸催化剂条件下的实验结果
| 6 | SO4 2-/TiO2超强酸 | 1.2 | 78.5％ | 99.0％ |
| 7 | 硫酸氢钠 | 0.4 | 72.3 | 99.1 |
| 8 | 硫酸氢钠 | 1.0 | 75.2 | 98.8 |
| 9 | 硫酸氢钾 | 0.5 | 73.5 | 99.3 |
| 10 | 硫酸氢钾 | 1.1 | 74.1 | 99.0 |
Claims (9)
1.一种如式(I)所示的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法为：以环己烷为带水剂，在固体酸的催化下，L-薄荷醇与乙醛酸水溶液加热回流分水，所得反应液A过滤除去固体酸，分离得到的有机相调节pH＝4.9～5.1，加入亚硫酸氢钠水溶液充分反应，所得反应液B经分离得到的水相调节pH＝7.1～7.5，加入甲醛水溶液水解得到所述的L-薄荷醇乙醛酯一水合物；所述的固体酸为下列之一：SO4 2-/TiO2固体超强酸，硫酸氢钠，硫酸氢钾；
2.如权利要求1所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述的固体酸为SO4 2-/TiO2固体超强酸。
3.如权利要求1所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述固体酸的用量为乙醛酸质量的1～50％。
4.如权利要求3所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述固体酸的用量为乙醛酸质量的5～15％。
5.如权利要求1～4之一所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述乙醛酸、L-薄荷醇、亚硫酸氢钠与甲醛的投料物质的量比为1∶1～3∶1～2∶1～2。
6.如权利要求1～4之一所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述环己烷的用量为乙醛酸质量的1～5倍。
7.如权利要求1～4之一所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述反应液A分离得到的有机相加入亚硫酸氢钠水溶液反应24～32小时。
8.如权利要求1～4之一所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于过滤得到的固体酸回收套用。
9.如权利要求1所述的L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行：
(1)在反应器中加入环己烷、L-薄荷醇和SO4 2-/TiO2固体超强酸，搅拌下慢慢滴加质量分数为50％的乙醛酸水溶液，加完后加热回流分水，至分水器中水量不再增加时停止反应；所述乙醛酸与L-薄荷醇的投料物质的量比为1∶1～3，所述SO4 2-/TiO2固体超强酸的用量为乙醛酸质量的5～15％，所述环己烷的用量为乙醛酸质量的1～5倍；
(2)步骤(1)得到的反应液A经过滤分出SO4 2-/TiO2固体超强酸后，分离得到的有机层用10％氢氧化钠调pH＝5.0左右，缓慢滴加质量分数为5％的NaHSO3溶液，所加入亚硫酸氢钠的物质的量为乙醛酸物质的量的1～2倍，搅拌反应30小时；
(3)步骤(2)得到的反应液B静置后分层，分出水层，用10％氢氧化钠调节pH值＝7.5左右，然后滴加质量分数为40％的甲醛水溶液，所加入甲醛的物质的量为乙醛酸物质的量的1～2倍，搅拌反应4小时，抽滤，水洗，干燥即得到最后产物。
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