CN102924540B - 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 - Google Patents
一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102924540B CN102924540B CN201210403345.2A CN201210403345A CN102924540B CN 102924540 B CN102924540 B CN 102924540B CN 201210403345 A CN201210403345 A CN 201210403345A CN 102924540 B CN102924540 B CN 102924540B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- glucose
- protection
- deoxy
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，涉及原料药生产领域。该方法包括以下步骤：a、以3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯为原料，在碱存在下除去乙酰保护基；然后进行苄基保护，得到如式所示的间体一；b、酸水解步骤a所得中间体一，得到如式所示的中间体二；c、步骤b所得中间体二氢解去保护，重结晶得到如式
Description
技术领域
本发明涉及原料药生产领域，具体地说是一种2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法。
背景技术
脱氧葡萄糖是一大类葡萄糖衍生物家族，脱氧葡萄糖在各类微生物中均普遍存在，尤以细菌和放线菌为主，在放线菌和细菌的代谢中发挥着重要的调节作用。在生产实践中应用最多的是2-脱氧-D-葡萄糖(2-Dexoy-D-Glucose,简写：2-DG)，它是天然抗代谢物类抗生素（Woodward，1954,CancerRes.14:599-605）,具有能够抑制病毒感染、酵母发酵、致病菌及肿瘤细胞生长等多种生理药理效应。具有抗病毒、抗菌、抗癌、抗癫痫等作用，用于预防病毒及病原菌感染等，可防止HSV、HIV、SARS、流感病毒等及病源菌引起的传染病（Tidmarsh,3Nov.2005PCTUS05/0245462）,在医药及化妆品等行业具有广泛的应用前景。
在Scifinder可以检索到很多2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，比如IN187908及CN1800193A从D-乙酰葡萄糖烯经除去保护基，酸水解得到2-脱氧-D-葡萄糖，这一合成路线虽然简洁，但是收率不高。
2004年专利的合成方法（PCTInt.Appl.,2004058786,15Jul2004）,是从葡萄糖烯开始，经过三步得到2-脱氧-D-葡萄糖，该方法比较繁琐，成本高。中国专利CN102180914A对上述专利进行了改进，由三乙酰葡萄糖烯经两步反应得到了产品，不过在最后一步产生大量无机盐，纯化困难。
美国专利US2004/185538报道了以糖稀加成卤化和高压氢化脱卤为关键反应的合成方法，但反应试剂昂贵，没有实际生产价值。
发明内容
本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种结构如式所示的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法。该方法制备工艺简单，产品纯化容易，收率高，成本低，是一种简捷而高效的合成方法，易于工业化生产。
本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种结构如式所示的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法，包括以下步骤：
a、以3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯为原料，在碱存在下除去乙酰保护基；然后进行苄基保护，得到如式所示的间体一（3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯）；
b、酸水解步骤a所得中间体一，得到如式所示的中间体二（3,4,6-三-O-苄基-D-脱氧葡萄糖）；
c、步骤b所得中间体二氢解去保护，重结晶得到如式的2-脱氧-D-葡萄糖。
其化学反应方程式如下：
进一步的：
步骤a中，碱与3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯物质的量比为0.05～4:1，所述碱为碳酸钾、甲醇钠或氢氧化钠；
除乙酰保护基反应的反应溶剂为甲醇，反应温度为18～35℃，反应时间为1～12小时；
3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯除去乙酰保护基后，以干燥DMF为溶剂，氢化钠为碱，与苄基溴或卞苄基氯进行苄基保护反应，反应温度为-5～5℃；
步骤b中，酸水解所用酸性试剂为盐酸、硫酸或氢溴酸，酸性试剂与中间体一物质的量比为0.1～1：1，反应温度为20～100℃；
步骤c中，中间体二钯碳氢解去保护，中间体二与钯碳物质的量比为1：0.05～0.1，氢气压力为40～55psi，反应温度为20～35℃；所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种物质的混合物。
与现有技术相比，本发明的方法使用氢化除苄基保护基后，重结晶即可得到2-脱氧-D-葡萄糖，无需树脂纯化或有机溶剂提纯等操作，具有产品纯化容易、操作方便、收率高、成本低、绿色环保、易于工业化等特点，是一种简捷而高效的合成方法。
具体实施方式
以具体实施例对本发明的2-脱氧-D-葡萄糖的制备方法作以下详细地说明。
实施例一：
A、3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯（中间体一）的制备
将碳酸钾（50g，0.362mol）加入3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯（55g，0.202mol）的甲醇（400ml）溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤除无机盐后，将滤液蒸发至干。加入DMF（400ml）并冷却到0℃，分批加入氢化钠（40g，60%含量，1.000mol），搅拌30min后滴加苄基溴（125.7g，0.735mol），加完撤掉冰浴，将反应混合物在室温下搅拌到反应完全，TLC跟踪检测。使混合物冷却到0℃，慢慢加入冰水（1000ml），接着加入二氯甲烷（800ml），分离出有机层，水溶液用二氯甲烷（2x300ml）萃取。合并有机相用水洗涤到中性，然后用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂并蒸除溶剂后，使用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体一55.6g。收率66%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.21(m,15H),6.42(dd,J=6.0Hz,J=1.1Hz,1H),4.86(dd,J=6.0Hz,J=2.6Hz,1H),4.81(d,J=11.3Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.20(m,1H),4.06(ddd,J=8.2Hz,J=4.6Hz,J=3.2Hz,1H),3.86(dd,J=6.2Hz,J=8.5Hz,1H),3.82(dd,J=4.8Hz,J=10.9Hz,1H),3.76(dd,J=3.0Hz,J=10.7Hz,1H).MS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
B、3,4,6-三-O-苄基-D-脱氧葡萄糖（中间体二）的制备
将47%氢溴酸（5ml，0.029mol）加入到3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯（21g，0.051mol）的四氢呋喃（200ml）溶液中，将所得混合物在室温下搅拌。TLC跟踪检测反应完后，用5%碳酸氢钠溶液将反应液调到中性，用乙酸乙酯（3x150ml）萃取。合并有机相并水洗到中性，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除溶剂后，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得中间体二16.6g。收率76%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.15(m,30H),5.41(m,1H),4.88(d,J=10.8Hz,1H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.70-4.51(m,10H),4.06-3.98(m,2H),3.74-3.59(m,5H),3.51(m,3H),3.26(d,J=6.3Hz,1H),2.67(m,1H),2.38(ddd,J=12.5Hz,J=5.1Hz,J=2.2Hz,1H),2.30(dd,J=12.8Hz,J=4.9Hz,1H),1.68(dd,J=12.5Hz,J=12.5Hz,1H),1.57(ddd,J=12.0Hz,J=12.0Hz,J=9.6Hz,1H).MS(ESI)m/z:435.2[M+H]+。
C、2-脱氧-D-葡萄糖的制备
将Pd/C（10%，含有50%的水）（110mg）加入到3,4,6-三-O-苄基-D-脱氧葡萄糖（13.1g，0.030mol）的乙醇（100ml）溶液中。在（50psi）氢气压力下室温反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发至干后，用甲醇/丙酮重结晶，得目标产物3.1g，收率63%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,D2O)δ5.21(dd,J=2.0Hz,J=9.9Hz,1H),4.23(dd,J=3.0Hz,J=3.2Hz,J=3.7Hz,1H),3.90(dd,J=2.1Hz,J=12.0Hz,1H),3.88-3.75(m,2H),3.64(dd,J=3.2Hz,J=9.9Hz,1H),2.15(ddd,J=2.0Hz,J=3.7Hz,J=13.9Hz,1H),1.89(ddd,J=3.0Hz,J=9.9Hz,J=13.9Hz,1H)。
实施例二：
A、3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯（中间体一）的制备
将氢氧化钠（8.4g，0.210mol）加入3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯（55g，0.202mol）的甲醇（400ml）溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。滤除无机盐后，将滤液减压浓缩至干。加入DMF（400ml）并冷却到0℃，分批加入氢化钠（40g，60%含量，1.000mol），搅拌30min后滴加苄基溴（125.7g，0.735mol），加完撤掉冰浴，将反应混合物在室温下搅拌到反应完全，TLC跟踪检测。使混合物冷却到0℃，慢慢加入冰水（1000ml），接着加入二氯甲烷（800ml），分离出有机层，水溶液用二氯甲烷（2x300ml）萃取。合并有机相用水洗涤到中性，然后用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂并蒸除溶剂后，使用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得中间体一51.3g。收率61%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.21(m,15H),6.42(dd,J=6.0Hz,J=1.1Hz,1H),4.86(dd,J=6.0Hz,J=2.6Hz,1H),4.81(d,J=11.3Hz,1H),4.65-4.53(m,1H),4.20(m,1H),4.06(ddd,J=8.2Hz,J=4.6Hz,J=3.2Hz,1H),3.86(dd,J=6.2Hz,J=8.5Hz,1H),3.82(dd,J=4.8Hz,J=10.9Hz,1H),3.76(dd,J=3.0Hz,J=10.7Hz,1H).MS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
B、3,4,6-三-O-苄基-D-脱氧葡萄糖（中间体二）的制备
将37%盐酸（5ml，0.051mol）加入到3,4,6-三-O-苄基葡萄糖烯（21g，0.051mol）的四氢呋喃（200ml）溶液中，将所得混合物在室温下搅拌。TLC跟踪检测反应完后，用5%碳酸氢钠溶液将反应液调到中性，用乙酸乙酯（3x150ml）萃取。合并有机相并水洗到中性，经硫酸钠干燥，除溶剂后，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得中间体二15.3g。收率69.8%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.37-7.15(m,30H),5.41(m,1H),4.88(d,J=10.8Hz,1H),4.86(d,J=10.8Hz,1H),4.77(m,1H),4.70-4.51(m,10H),4.06-3.98(m,2H),3.74-3.59(m,5H),3.51(m,3H),3.26(d,J=6.3Hz,1H),2.67(m,1H),2.38(ddd,J=12.5Hz,J=5.1Hz,J=2.2Hz,1H),2.30(dd,J=12.8Hz,J=4.9Hz,1H),1.68(dd,J=12.5Hz,J=12.5Hz,1H),1.57(ddd,J=12.0Hz,J=12.0Hz,J=9.6Hz,1H).MS(ESI)m/z:435.2[M+H]+。
C、2-脱氧-D-葡萄糖的制备
将Pd/C（10%，含有50%的水）（110mg）加入到3,4,6-三-O-苄基-D-脱氧葡萄糖（13.1g，0.030mol）的乙醇（100ml）溶液中。在（50psi）氢气压力下室温反应24小时。反应混合物经硅藻土过滤，蒸发至干后，用甲醇/丙酮重结晶，得目标产物3.1g，收率63%。
产物检测数据如下：
1HNMR(300MHz,D2O)δ5.21(dd,J=2.0Hz,J=9.9Hz,1H),4.23(dd,J=3.0Hz,J=3.2Hz,J=3.7Hz,1H),3.90(dd,J=2.1Hz,J=12.0Hz,1H),3.88-3.75(m,2H),3.64(dd,J=3.2Hz,J=9.9Hz,1H),2.15(ddd,J=2.0Hz,J=3.7Hz,J=13.9Hz,1H),1.89(ddd,J=3.0Hz,J=9.9Hz,J=13.9Hz,1H)。
Claims (3)
1.一种制备结构如式Ⅰ所示的2-脱氧-D-葡萄糖的方法：
其特征在于，该方法包括以下步骤：
a、以3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯为原料，在碱存在下除去乙酰保护基；然后进行苄基保护，得到如式II所示的中间体一；
b、酸水解步骤a所得中间体一，得到如式III所示的中间体二；
c、步骤b所得中间体二氢解去保护，重结晶得到如式I所示的2-脱氧-D-葡萄糖；
其中，步骤a中，碱与3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯物质的量比为0.05～4:1，所述碱为碳酸钾、甲醇钠或氢氧化钠；除乙酰保护基反应的反应溶剂为甲醇，反应温度为18～35℃，反应时间为1～12小时；3,4,6-三乙酰基葡萄糖烯除去乙酰保护基后，以干燥DMF为溶剂，氢化钠为碱，与苄基溴或苄基氯进行苄基保护反应，反应温度为-5～5℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中，酸水解所用酸性试剂为盐酸、硫酸或氢溴酸，酸性试剂与中间体一物质的量比为0.1～1：1，反应温度为20～100℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，中间体二钯碳氢解去保护，中间体二与钯碳物质的量比为1：0.05～0.1，氢气压力为40～55psi，反应温度为20～35℃；所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和丙酮的一种或几种物质的混合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210403345.2A CN102924540B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210403345.2A CN102924540B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102924540A CN102924540A (zh) | 2013-02-13 |
| CN102924540B true CN102924540B (zh) | 2015-12-16 |
Family
ID=47639491
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210403345.2A Active CN102924540B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102924540B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103694279B (zh) * | 2013-12-23 | 2015-12-02 | 江西苏克尔新材料有限公司 | 一种制备2-脱氧-l-核糖的方法 |
| CN105330704B (zh) * | 2015-11-13 | 2019-05-10 | 天津现代职业技术学院 | 2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
| CN111056918B (zh) * | 2019-12-23 | 2022-10-14 | 上海科利生物医药有限公司 | 一种(s)-1,2,4-丁三醇的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128463A (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of 2-deoxy sugars |
| WO2004058786A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of 2-deoxy-d-glucose |
| CN1800193A (zh) * | 2005-12-07 | 2006-07-12 | 江苏汉发贸易发展有限公司 | 2－去氧葡萄糖的制备方法 |
| CN102180914A (zh) * | 2011-04-06 | 2011-09-14 | 华东师范大学 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
-
2012
- 2012-10-22 CN CN201210403345.2A patent/CN102924540B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128463A (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for the preparation of 2-deoxy sugars |
| WO2004058786A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of 2-deoxy-d-glucose |
| CN1800193A (zh) * | 2005-12-07 | 2006-07-12 | 江苏汉发贸易发展有限公司 | 2－去氧葡萄糖的制备方法 |
| CN102180914A (zh) * | 2011-04-06 | 2011-09-14 | 华东师范大学 | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 2-脱氧-D-葡萄糖的合成;徐淑周，等;《应用化工》;20100630;第39卷(第6期);第946-948页 * |
| 3, 4, 6—三-O-苄基葡萄糖烯的制备;岳智洲;《科技信息》;20060930(第9期);第9页 * |
| Studies on the koenigs-knorr reaction: Part III. A stereoselective synthesis of 2-acetàmido-2-deoxy-6-O-α-L-fucopyranosyl-D-glucose;M.DEJTER-JUSZYNSKI，等;《CARBOHYDRATE RESEARCH》;19720630;第23卷(第1期);第41-45页 * |
| Syntheses of 1, 5-dideoxy-1, 5-imino-D-mannitol from D-mannose and from D-glucose;G.W.J.Fleet,等;《Tetrahedron Letters》;19841231;第25卷(第36期);第4029-4032页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102924540A (zh) | 2013-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102924540B (zh) | 一种2-脱氧-d-葡萄糖的制备方法 | |
| WO2014032479A1 (zh) | 乳酸及其衍生物的合成方法、催化剂 | |
| CN111689878A (zh) | 一种三氟甲磺酸酐制备工艺 | |
| CN103113326A (zh) | 一种5-羟甲基糠醛的制备方法 | |
| CN102952149B (zh) | 一种氟氧头孢中间体的一锅合成法 | |
| CN104592337B (zh) | 一种9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟代腺嘌呤-5’-磷酸酯的制备方法 | |
| CN116082111B (zh) | 一种合成1,1,2-三芳基乙烷的方法 | |
| CN107266304B (zh) | 天然产物Salvianolic Acid F的新合成方法 | |
| CN103408591B (zh) | 一种紫檀芪磷酸酯二钠盐的合成方法 | |
| CN103539827B (zh) | 一种合成对甲氧基三苯基α-S-(1→6)-D-葡萄二糖的方法 | |
| CN102267992B (zh) | 一种截短侧耳素类抗生素的制备方法 | |
| CN101560219A (zh) | 1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体的合成方法 | |
| CN101362678B (zh) | 一种甲基化反应的方法 | |
| CN1282638C (zh) | 使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物制备维列胺的方法 | |
| CN101381311B (zh) | 5-硝基-2,4-二卤代苯酚类化合物的制备方法 | |
| CN103772433A (zh) | 一种用于免疫分析的化学发光试剂amppd的合成方法 | |
| CN103408399A (zh) | 一种具有光学活性的醇的合成方法 | |
| CN1314691C (zh) | 法罗培南钠的制备方法 | |
| CN1932025A (zh) | 一种工业化生产3r,4r－3－[(1r)－叔丁基二甲基硅氧乙基]－4－乙酰氧基－2－氮杂环丁酮的方法 | |
| CN104151161B (zh) | 一种2-（2-烯丙基）戊烯-4-酸甲酯的制备方法 | |
| CN1939924A (zh) | 一种工业化生产法罗培南钠的方法 | |
| CN105037348B (zh) | 一种瑞他莫林合成方法 | |
| CN102268017B (zh) | 广谱长效青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法 | |
| CN102942602B (zh) | 邻硝基苯半乳糖苷的制备方法 | |
| CN103772479A (zh) | 一种用丹参酮粗提物制备丹参酮iia磺酸钠的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 273517 No. 50, Hualu Road, Zoucheng Industrial Park, Zoucheng City, Jining City, Shandong Province Patentee after: SHANDONG LUKANG SHELILE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 272021 No. 173, Taibai West Road, Rencheng District, Jining City, Shandong Province Patentee before: SHANDONG LUKANG SHELILE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| CP02 | Change in the address of a patent holder |