TWI338008B - Crystal of oxacephem - Google Patents

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TWI338008B
TWI338008B TW094104742A TW94104742A TWI338008B TW I338008 B TWI338008 B TW I338008B TW 094104742 A TW094104742 A TW 094104742A TW 94104742 A TW94104742 A TW 94104742A TW I338008 B TWI338008 B TW I338008B
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Koichi Noguchi
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Shionogi & Co
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Description

1338008 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明爲有關作爲抗菌劑有用之噚哂吩之結晶。 【先前技術】 已知如下式氟莫奇西夫（flomoxef) h〇ch3
作爲噚哂吩系抗菌劑有用。含有其鈉鹽之凍乾製劑作成注 射劑市售（商品名：氟馬鈴，鹽野義製藥公司）。該凍乾 製劑以氟莫奇西夫爲主原料，配合氯化鈉及安定化劑來製 造（參照：專利文獻1 )。
氟莫奇西夫之結晶也公知，例如令對應之4位羧酸之保護 體於二氯甲烷及甲氧苯中，以路易斯酸（TiCl4或A1C13) 處理後，自乙酸乙酯中結晶化（參照：專利文獻2 ，實施 例3 )。別法乃令4位羧酸及3位末端之羥基保護之中間 體同樣於甲氧苯之存在下，以路易斯酸（SnCl4 )處理後， 自二氯甲烷及丙酮中結晶化之方法爲公知（非專利文獻1 )。此等結晶形態雖無詳細記載，但依本發明者之追試檢 討，該文獻之方法得含有二氯甲烷之結晶。 【專利文獻1】 特開昭60-455 14號公報 【專利文獻2】 / ^開昭59-1 39385號公報 【非專利文獻1】 1338008
The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476, 19 8 5) 【發明內容】 (發明欲解決之課題） 氟莫奇西夫之含有二氯甲烷之結晶依通常之乾燥法，使二 氯甲烷脫氣並不容易。以往於實際生産之製劑化手段乃如 專利文獻1記載之施行兼無菌化之凍乾，而得無含有二氯 甲烷之鈉鹽。但凍乾法一般製造成本高，又於設備維持上 也負擔大爲實情。故作爲更有效之注射用無菌製劑之工業
製法，最近殷望採用凍乾法以外之方法。又只要不含二氯 甲烷之氟莫奇西夫，則也有以其本身爲醫藥活性成分利用 之可能性。故對於氟莫奇西夫，要求不含有二氯甲烷，且 製劑化更有利之新穎結晶。 (解決課題之手段） 本發明人鑑於上述課題而致力檢討之結果，發現含有氟莫 奇西夫之新穎溶劑合物結晶，終於完成下列本發明：
(1 )如下式化合物（I )之水合物或水合物結晶，
(2 )上述1記載之水合物或水合物結晶，其係一水合物 (3 )上述1或2記載之水合物結晶，其粉末X線繞射模式 ，於面間隔 d =8.31， 7.00， 6.11， 5.43， 4.47， 4.35， 4.19 4.15，3.95, 3·81, 3.50, 3.32，2.96 (單位：A)有主峰。 (4)如下式化合物（I )之乙酸甲酯合物或乙酸甲酯合物 -6 - 1338008
(5)上述4記載之乙酸甲酯合物或乙酸甲酯合物結晶，係 0.5乙酸甲酯合物。
(6)上述4或5記載之乙酸甲酯合物結晶，其粉末X線繞 射模式，於面間隔 d =10.42，6.32，4.96, 4.62，4.56，4.36, 3.97, 3.93, 3.79, 3.47, 2.79 (單位：A)有主峰。 /(發明之效果） 本發明之氟莫奇西夫之新穎溶劑合物宜結晶，因安定性及 操作性等優異，對製劑化也有利。尤其水合物結晶因不含 有二氯甲烷等之有機溶劑，故有就此依粉末充塡法以注射 劑來製劑化之可能性。又乙酸甲酯合物結晶比含有二氯甲
烷之結晶於安全性及環境面等之點有利，可使氟莫奇西夫 工業上有效製造。即此等結晶可作爲醫藥活性成分或其製 造中間體。 【實施方式】 (實施發明之最佳形態） 就本發明之各溶劑合物及其結晶説明如下。 (1 )水合物 氟莫奇西夫之水合物對氟莫奇西夫丨分子宜含有水1分子 。該水合物宜爲結晶。該結晶宜粉末X線繞射模式於面間 隔 d = 8.31， 7.00， 6.11， 5.43, 4.47, 4.35’ 4.19， 4.15, 3·95，3·81，3’50, 3.32, 2.96 (單位·· A)等有主峰，更宜呈 1338008 後述表1及第1圖所示模式。（X線繞射測定條件··管球 CulCa 線，管電壓 40 Kv，管電流 30 mA，dsin 0 =n A ( Π 爲整數，0爲繞射角））
本説明書中，面間隔d値雖以X線峰中爲方便計作爲主峰 選擇相對強度強之峰，但結晶構造未必只限於此等値。也 即可含此等以外之峰。又一般結晶以X線解析測定時，其 峰有時依測定機器，測定條件，附著溶劑之存在等而發生 多少測定誤差。故結晶構造之鑑定時須也考慮或多或少之 誤差，實質上由與上述同樣之X線模式來特徴化之結晶均 在本發明之範圍内。
上述水合物可令例如依特開昭59-139385或The Journal of Antibiotics(Apr. P466-476，1985)之方法所得之氟莫奇西 夫或其二氯甲烷合物於室溫或加溫（宜約20〜40 °C )溶 解於少量可溶性溶劑後，又於室溫下或冰冷下投入比可溶 性溶劑更多量之水後，於0°C〜室溫，宜約5〜25°C攪拌或 静置數小時〜1日而得。可溶性溶劑之用量爲毎克氟莫奇 西夫使用0.1〜10mL，宜0.5〜5mL，更宜1〜3mL。 水之用量爲毎克氟莫奇西夫使用1〜l〇〇m L，宜5〜50m L，更宜10〜30mL。 可溶性溶劑可用甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、 乙二醇、甲氧基乙醇、甘油、丙二醇等醇類、二Of烷' 四 氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚等醚類、丙酮 、丁酮、甲基戊酮等酮類、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙 酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯 '乙酸丁酯、丙酸甲 1338008 酯、丙酸乙酯等酯類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯、二氯苯等有機鹵化烴類、乙 腈、丙腈等腈類、二甲基甲醯胺、二甲基亞颯 '二甲基乙 醯胺、N -甲基吡咯啶酮、喹啉、吡啶類 '三乙胺等。此等 溶劑可單獨，也可2種以上混合使用。 所得結晶次可依通常之分離手段（例如：過濾、離心等 )由溶劑分離，予以通常之精製手段（例如：洗淨、風乾 、減壓乾燥）來單離。
又上述水合物也可令氟莫奇西夫中間體脫保護之反應液 所得之含有氟莫奇西夫或其有機溶劑合物之萃取殘渣加溫 溶解於水後，於〇〜1 〇°C攪拌數小時〜數日而得。 (2)乙酸甲酯合物 氟莫奇西夫之乙酸甲酯合物爲對氟莫奇西夫1分子宜含有 乙酸甲酯0.5〜1.0分子’更宜0·5分子。該乙酸甲酯合物 宜爲結晶。該結晶宜粉末X線繞射模式中於面間隔 d = 10.42， 6.32， 4.96， 4.62， 4.56， 4.36， 4.23， 3.97， 3_93， 3.79,
3.47，2.79(單位：A)等有主峰，更宜呈如後述表3或第 2圖所示模式。 上述乙酸甲酯合物可例如以下而得。氟莫奇西夫或其二氯 甲烷合物於乙酸甲酯加溫溶解（宜約20〜40°C )後’蒸除 溶劑。殘渣於乙酸甲酯加溫溶解（宜約20〜40°C )後’於 〇°C〜室溫攪拌數小時〜數日。濾取析出之結晶’宜以冷乙 酸甲酯洗淨，風乾而得。第1次及第2次之乙酸甲酯之用 量均氟莫奇西夫lg對〇」〜2〇mL ’宜0.5〜15mL· ’更 1338008 宜1〜10mL。水之用量爲氟莫奇西夫lg對1〜100mL ’宜5〜50m L，更宜10〜30m L。 又上述乙酸甲酯合物也可以令氟莫奇西夫之中間體脫保 護之反應液之萃取殘渣爲原料，與上述同樣而得。 上述水合物或乙酸甲酯合物也可依所望而變換爲別種溶劑 合物或結晶。又可單獨或依所望而與pH調整劑’安定化 劑等一起以凍乾法、粉末充塡法等來製劑化。尤其水合物 宜以粉末充塡法製劑化，故有利於製劑化。
f2ch. ，心α
(式中，M e 甲基；ΒΗ=二苯甲基）
混合前述非專利文獻 1 ( The Journal of Antibiotics (Apr. P466-476，1985))之氟莫奇西夫之中間體（氟莫奇西 夫之4位有二苯甲基，3位四唑上之羥基有對甲基苄氧羰 基保護之化合物）（405mg )，二氯甲烷（2.5ml )及硝基 甲烷（0.5ml )而冷却爲-30°C，加含有甲氧苯（0.11ml)及 SnCl4( 0.17ml)之二氯甲烷（2ml)溶液，攪拌後，以3 小時半徐徐昇溫至- l〇°C。該反應液注入1N鹽酸，乙酸乙 酯及丁酮之混合液中後，分離之有機層與碳酸氫鈉水溶液 混合，水層以濃鹽酸作成酸性，用乙酸乙酯及丁酮之混合 -10- 1338008 液萃取。萃取物以飽和食鹽水洗淨，用硫酸鎂乾燥，減壓 乾燥’得含有氟莫奇西夫之二氯甲烷合物之泡状反應萃取 殘渣。 實施例1 參考例1所得反應萃取殘渣1 OOOmg加溫溶解於水20mL 後，於5°C攪拌1日》將析出結晶過濾而以冷水10mL洗淨 。風乾，減壓乾燥（條件：5〇Pa,5〜10 小時），得氟 莫奇西夫之1水合物結晶803mg ( 77% )。
IR ( Nujol ) ： 3539，3198，2924，2854，1 776，1711，1 685, 1 645, 1 5 34, 1 450, 1 3 87, 1 267, 1 1 30, 1 062, 1 039，997, 86 1， 6 6 5 cm'1 'H NMR ( DMSO-rf6 ) ； <5 3 · 3 6 (3 H， s)， 3.5 9 (1 H， d， 7=15.3 Hz), 3.66 (1H, d, 7=15.3 Hz), 3.73 (2H, t, 7=5.1 Hz), 4.18 (1H, d, /=13.5 Hz), 4.23 (1H, d, /=13.5 Hz), 4.31 (2H, t, 7=5.1 Hz), 4.52 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 •7=56.4 Hz), 9.25 (1H, s)
元素分析：c15hI8n607f2s2· h2o 理論値·· C3 5.02, H3.92, N16.33, F7.39，S12.46 實測値：C3 5.0 5 , H3.93, N16.39, F7.22, S12.32 含水率 理論値（1水合物）：3.50% 卡費雪水分計（KF)測定値：3.52%
熔點：94°C 粉末X線繞射模式如表1，第1圖。 • 11 - 1338008 【表1】 20 d値 相對強度 10.64 8.30 13 12.64 7.00 10 14.48 6.11 14 16.30 5.43 12 16.56 5.34 4 19.04 4.66 6 19.86 4.47 24 20.40 4.35 17 21.18 4.19 13 21.38 4.15 23 22.48 3.95 13 23.30 3.81 13 23.88 3.72 5 24.62 3.61 5 25.46 3.50 13 25.64 3.47 8 26.86 3.31 20 27.24 3,27 8 28.36 3.14 5 29.62 3.01 6 30.20 2.96 13 31.24 2.86 7 32.36 2.76 5 33.50 2.67 6 33.66 2.66 7 33.84 2.65 6 35.04 2.56 5 35.78 2.51 5 36.20 2.48 6
實施例2 參考例1所得反應萃取殘渣以下表2條件於室溫或加溫 溶解於可溶性溶劑後，於室溫下或冰冷下投入水。於5〜 2 5 °C攪拌或静置數小時〜1日。所得結晶皆由NMR確認不 含有機溶劑，由元素分析確認爲1水合物。又呈與實施例 1同一之粉末X線回析模式。 -12-
原料結晶 可溶性溶劑 ml 水（ml) 1 1 OOmg 申醇 0.2 1.3 2 1 00mg 乙醇 0.2 0.3 i 1 OOmg 乙醇 0.3 0.2 4 1 OOmg 丙酮 0.2 1,3 5 1 OOmg 秦 1.5 6 1 OOOmg 甲醇 2 18 7 1 OOOmg 乙醇 2 18 8 1 OOOmg 2 -丙醇 2 18 9 1 OOOmg 2 -甲氧基乙醇 2 18 10 1 OOOmg 乙二醇 2 18 11 1 OOOmg 乙酸甲酯 2 18 12 1 OOOmg 乙酸乙酯 2 18 13 1 OOOmg 四氫呋喃 2 18 14 1 OOOmg 二吗院 2 18 15 1 OOOmg 二甲氧基乙烷 2 18 16 1 OOOmg 二乙二醇二甲基醚 2 18 17 1 OOOmg 丙酮 2 18 18 1 OOOmg 丁酮 2 18 19 1 OOOmg 乙腈 2 18 20 1 OOOmg 二甲亞颯 2 18 21 1 OOOmg 二甲基甲醯胺 2 18 22 1 OOOmg 二甲基乙醯胺 2 18 23 1 OOOmg N -甲基吡咯啶酮 2 18 實施例3 參考例1所得反應萃取殘渣lOOOmg加溫溶解於乙酸甲 酯5 mL後，蒸除溶劑。殘渣加溫溶解於乙酸甲酯2mL後， 於5 °C攪拌1日。'令析出結晶過濾，用冷乙酸甲酯2mL洗 淨。風乾而得0.5乙酸甲酯合物之結晶784mg ( 82% )。 IR(Nujol): 3493， 3249， 3041, 2925， 2853， 1765， 1737, -13- 1338008 1711, 1668, 1643, 1543, 1457, 1441， 1420, 1392, 1376, 1248, 1 23 1, 1 080, 1 062, 1 042, 1 030, 805, 751 'H NMR ( DMSO-c?6 ) ； δ 3.36 (3H, s), 3.59 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.66 (1H, d, 1 5.3 Hz), 3.73 (2H, t, J=5.1
Hz), 4.18 (1H, d, ^=13.5 Hz), 4.23 (1H, d, 7=13.5 Hz), 4.3 1 (2H, t, J=5A Hz), 4.51 (2H, s), 5.06 (2H, brs), 7.30 (1H, t, /=56.4 Hz), 9.25 (1H, s)
由NMR觀察到乙酸甲酯0.5分子分之峰1.98 (3H，s), 3.55 (3H，s)。 元素分析：C15H18N607F2S2· l/2AcOMe 理論値：C37.15, H3.97, N15.75, F7.12, S12.02 實測値：C36.96, H3.92, N15.55, F6.98, S11.96 熔點：7 8 T： 粉末X線繞射模式如表3，第2圖。 1338-008 【表3】 2 Θ d値 相對強度 8.48 10.42 38 11.34 7.80 .6 11.70 7.56 5 14.00 6.32 10 16.94 5.23 7 17.86 4.96 15 19.20 4.62 14 19.46 4.56 23 20.00 4.44 8 20.36 4.36 33 21.00 4.23 17 22.36 3.97 15 22.62 3.93 12 23.48 3.79 12 24.50 3.63 6 25.66 3.47 18 26.78 3.32 7 27.02 3.30 9 27.42 3.25 6 27.82 3.20 9 30.80 2.90 9 31.70 2.82 8 32.04 2.79 10
實施例4
參考例1所得反應萃取殘渣lOOOmg加溫溶解於乙酸甲 酯5mL後，蒸除溶劑。殘渣加溫溶解於乙酸甲酯2mL後， 於攪拌1曰。令析出結晶過濾，用冷乙酸甲酯2mL洗 淨。風乾而與實施例3同樣，得0·5乙酸甲酯合物之結晶 83 8mg ( 78 % )。 【圖式簡單說明】 【第1圖】實施例1所得氟莫奇西夫之1水合物結晶 之粉末X線繞射模式。 【第2圖】實施例3所得氟莫奇西夫之〇·5乙酸甲酯 合物結晶之粉末X線繞射模式。 -15-

Claims (1)

1338008 修正本 第094 1 04742號「噚哂吩之結晶」專利案 » ••一- 1—,. -- - ^ I . (2 0 1 0;年Ύί 1 /月 ϋ# ‘正） 十、申請專利範圍： 1. 一種如下式所示之化合物（I )之1水合物的水合物結 晶， f2ch. h〇ch3 - NJ 少0、
COOH
(I) 其粉末X線繞射圖案，係於面間隔d = 8.31、7.00、 6.11 、 5.43、 4.47、 4‘35、 4.19、 4.15、 3.95、 3.81 、 3.50 、3.32、2.96(單位：A)有主峰。 2.—種如下式所示之化合物（I )之0.5乙酸甲酯合物的乙 酸甲酯合物結晶： f2ch、
h〇ch3
(I 其粉末X線繞射圖案，係於面間隔d = 10.42、6.32、 4.96 、 4.62 、 4.56 、 4.36 、 4,23 、 3.97 、 3.93 、 3.79 、 3.47 、2.79 (單位：A)有主峰。
TW094104742A 2004-02-20 2005-02-18 Crystal of oxacephem TWI338008B (en)

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