KR20160050325A - 라록시펜 염산염 신규 용매화물 및 이를 사용한 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법 - Google Patents

라록시펜 염산염 신규 용매화물 및 이를 사용한 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라록시펜 염산염, 즉 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메탄온 염산염의 신규 용매화물인 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 및 이를 사용하여 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

라록시펜 염산염 신규 용매화물 및 이를 사용한 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법{Novel solvated crystalline of Raloxifene hydrochloride and process for preparing Raloxifene hydrochloride monohydrate}
본 발명은 라록시펜 염산염, 즉 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메탄온 염산염의 신규 용매화물인 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 및 이를 사용하여 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 종래의 일수화물 제조방법에 비해 간단하면서도 친환경적으로 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 높은 수율로 제조할 수 있다.
라록시펜 염산염, 즉 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1
-피페리딜)에톡시]페닐]-메탄온 염산염의 구조는 하기 화학식 1과 같다.
화학식1
Figure pat00001
라록시펜 염산염은 선택적인 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM)로서 골다공증을 치료하거나 예방하는 것으로 알려져 있다. 라록시펜 및 그의 염산염을 제조하는 방법은 유럽 특허 62503호, 국제특허 공개 WO 96/09045호, WO 97/34888호 등에 개시되어 있다.
국제특허 공개 WO 96/09045호는 라록시펜 염산염의 1,2-디클로로에탄 용매화물로부터 라록시펜 염산염을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나 ICH(International Conference on Harmonization) 규정에 따르면 상기의 제조방법에서 사용되는 1,2-디클로로에탄은 5ppm 이하로 잔류량을 엄격히 규제하기 때문에, 산업적으로 의약품을 대량 제조하는데 사용하기에는 부적절한 용매이다. 상기 특허에서는 라록시펜 염산염의 1,2-디클로로에탄 용매화물을 제조한 후 1,2-디클로로에탄이 제거된 라록시펜 염산염을 제조하는 방법을 제시하고 있으나, 최종 라록시펜 염산염에서 1,2-디클로로에탄이 얼마나 제거되었는지에 대한 구체적 내용은 기재되어 있지 않다. 또한 상기 특허의 실시예에서 라록시펜 염산염의 1,2-디클로로에탄 용매화물을 이용하여 제조한 라록시펜 염산염의 순도는 99.1%로, 이 제조방법으로는 의약품으로 사용 가능한 라록시펜 염산염(순도 99.5% 이상)을 제조할 수 있다고 판단할 수 없다.
국제특허 공개 WO 2008/047105에는 수화물 형태의 라록시펜 염산염 및 그 제조방법에 대해 제시되어 있다. 그들은 라록시펜 염산염을 C1-C4 알칸올 또는 이들의 혼합물, 물 및 수-혼화성 용매조건에서 선택적으로 색 제거제 중에 가온용해 시키는 단계; 선택적으로 상기 용액을 활성탄 처리하고 여과하는 단계; 상기용액의 pH를 산성으로 조절하고 위로부터 얻어진 고체를 분리하는 단계를 포함하여, 라록시펜 염산염 일수화물을 수득하는 제조방법을 개시하였다. 그러나 상기 특허의 실시예에서 수-혼화성 용매로 사용되는 N,N-디메틸포름아미드는 급성독성 간염을 유발할 수 있는 유기용매로(Korean J Occup Environ Med, 2005;17(2):144-148) ICH(International Conference on Harmonization) 규정에 따르면 잔류량을 880ppm 이하로 엄격히 규제해야 하며, 이 때문에 최종 공정단계에서 사용하기에는 부적절한 용매이다. 더불어, 제시된 제조방법은 추가의 소듐메타비설파이트 시약 사용 및 활성탄 처리 등의 복잡한 제조공정을 거쳐 라록시펜 염산염 일수화물을 수득하고 있다.
앞서 기술한 선행기술들은 중간단계 및 최종 공정에서 인체에 매우 유해한 유기용매를 사용하거나, 그 제조방법이 매우 복잡한 문제점들을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 상대적으로 인체에 덜 유해한 유기용매인 아세톤(ICH 가이드라인 기준 5000ppm 이하) 용매를 사용함으로써 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물을 발명하게 되었고, 이 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물로부터 유연물질의 생성을 방지하며 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 용이한 방법으로 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 라록시펜 염산염 일수화물을 제조함에 있어서, 상기에 언급된 선행기술들의 잔류용매 및 복잡한 제조공정의 문제점들을 해결하고자 한다.
따라서, 본 발명은 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 복잡한 처리과정 없이 인체에 유해한 유기용매를 사용하지 않고, 경제적이고도 산업적 대량생산에 적용할 수 있는 제조방법을 제공하는 것에 그 목적이 있다.
이에, 본 발명에서는 상기 목적을 달성하기 위한 방법으로 라록시펜 염산염, 즉 [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-메탄온 염산염의 신규 용매화물인 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 라록시펜 염산염의 아세톤 용매화물로부터 간편하면서도 용이한 방법으로 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 고수율로 수득할 수 있는 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법은 선행기술과 비교하여 그 제조방법이 매우 용이하고, 공지의 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법상에서 문제될 수 있는 유해성 잔류 용매를 배제할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은 상온의 온화한 조건에서 라록시펜 염산염 일수화물을 제조하기 때문에 유연물질의 생성을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 라록시펜 염산염 일수화물을 간단하면서도 친환경적으로 고순도, 고수율로 대량생산 할 수 있는 효과를 갖는다.
도 1은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 결정의 특징적인 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 2은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 결정의 XRD 패턴을 도시한 것이다.
도 3은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 결정의 TGA 곡선을 도시한 것이다.
도 4는 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 결정의 DSC 곡선을 도시한 것이다.
본 발명은 라록시펜 염산염 일수화물의 개선된 제조방법에 관한 것이다. 라록시펜 염산염 일수화물은 라록시펜 염산염과 비교하여 동등 이상의 용해도를 나타내며 수분 및 열에 대한 안정성이 뛰어나다. 본 발명은 이러한 라록시펜 염산염 일수화물을 고순도, 고수율로 용이하게 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법을 제공한다.
a) 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물을 물 또는 물 및 C1-C4 알칸올 혼합
용매에서 슬러리화하는 단계;
b) 상기 용액에 진한 염산을 넣고 교반하는 단계;
c) 단계 b)로부터 얻어진 고체를 분리 후 진공 건조하여 라록시펜 염산염 일수화물
을 얻는 단계
일구현예에서, 단계 a)는 20~50℃, 바람직하게는 25~35℃범위의 온도에서 전형적으로는 10분 내로 수행된다.
단계 a)에서, 반응용매 중 C1-C4 알칸올은 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 부탄올 일 수 있으며, 바람직하게는 메탄올이다. 단계 a)에서 사용되는 가장 바람직한 용매는 상수 단독 용매이며, 용매의 사용량은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 무게 대비 부피로 10~15배(v/w)이다.
단계 b)에서, 진한 염산은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 무게 대비 부피로 0.1~0.5배(v/w), 바람직하게는 0.3배(v/w)를 사용하며, 교반 시 온도는 20~50℃, 바람직하게는 25~35℃범위의 온도에서 6~20시간 동안 교반한다.
단계 c)의 건조 온도는 25~100℃, 바람직하게는 50℃이다.
단계 a)의 출발물질 즉, 신규의 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 하기의 제조방법을 통해 수득한다.
d) 라록시펜 염기에 메탄올 및 아세톤 용매를 넣고 교반하는 단계;
e) 상기 혼합물의 pH를 산성으로 조절하는 단계;
f) 단계 e)에서 얻어진 고체를 분리하여 건조하는 단계
일구현예에서, 단계 d)에서 사용되는 메탄올과 아세톤 혼합용매의 비율은 부피비로 메탄올:아세톤=1:1~1:10(v/v), 바람직하게는 2:3(v/v)이다. 본원의 결정화 단계 d)의 메탄올과 아세톤 혼합용매의 사용량은 라록시펜 염기 무게 대비 부피로 1~10배(v/w)이며, 바람직하게는 5~10배(v/w)이다.
단계 e)에서 pH는 1.5~2.5 범위의 값으로 염산을 사용하여 조절될 수 있다. 상기 산은 가스 또는 수용액 형태일 수 있으며, 바람직하게는 염산 수용액 형태이다.
단계 f)에서 건조 온도는 40~80℃,바람직하게는 50℃이며 전형적으로 12~20시간 동안 수행된다.
본 제조방법을 통해 얻은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 X-선 회절(이후에는 XRD(X-Ray Diffraction)라고 칭함)분석법, 시차 주사 열량계법(이후에는 DSC(Diffe
-rential Scanning Calorimetry)라고 칭함), 열중량측정 분석법(이후에는 TGA(Ther
-mal Gravimetric Analysis)라고 칭함)및 HSS-GC 잔류용매 측정법의 조합을 이용하여 분석하였다.
본 발명의 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 결정형이며, 8.5, 11.0, 13.5, 16.5, 17.6, 18.8 및 19.1 2θ± 0.2° 2θ에서 특징적인 피크를 갖는 XRD 패턴을 나타낸다. 상기 XRD는 9.9, 12.2, 15.9, 17.2, 19.5, 19.8, 20.8, 21.2, 23.5, 24.4 및 25.3 2θ± 0.2°2θ에서 추가의 피크를 가질 수 있다. 일구현예에서 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 도 2에서 나타낸 바와 같은 XRD 패턴을 갖는다. 본 발명의 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 열중량분석(TGA) 시 195℃에서 5.5~6.0% 수준의 무게 감소를 나타내는 것을 특징으로 할 수 있으며, 194℃ 및 264℃에서 흡열(endo)피크를 나타내는 시차주사열량 써모그램(DSC)를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 일구현예에서 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 도3, 도4에서 나타낸 바와 같은 TGA와 DSC를 갖는다. 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 HSS-GC 잔류용매 측정을 통해 5.5~6.0% 수준의 아세톤을 함유하는 것을 확인하였다.
본 발명자들은 초기 연구에서 라록시펜 염기나 라록시펜 염산염 무수물을 출발물질로 하여 상수 및 진한 염산을 포함한 상온의 온화한 조건으로 라록시펜 염산염 일수화물을 제조하는 방법을 시도하였으나, 라록시펜 염산염 일수화물이 생성되지 않았다. 하지만 계속된 연구에서 놀랍게도 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물로부터 상기의 온화한 조건으로 라록시펜 염산염 일수화물을 용이하게 제조할 수 있음을 발견하였다. 한편 추가적인 연구에서 라록시펜 염기를 출발물질로 하고, 100℃이상으로 가온하는 가혹한 조건에서 일수화물의 수득이 가능하였으나, 라록시펜의 대표적 유연물질로 알려진 N-Oxide가 다량 생성됨을 확인하였는데, 이는 최종 단계에서 쉽게 제거되지 않는 유연물질이다. 또한 라록시펜 염산 무수물은 100℃로 가온 후에도 기존 무수물이 유지됨을 확인하였다. 이러한 차이점은 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물과 라록시펜 및 그 염산염의 용해도 차이 때문인 것으로 판단된다. 이와 같이 용해도가 개선된 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물만이 상기의 온화한 조건에서 유연물질의 생성을 억제하며 라록시펜 염산염 일수화물로 전환 가능함은 매우 놀라운 발견이 아닐 수 없다.
본 발명은 실질적으로 고순도 라록시펜 염산염 일수화물을 친환경적으로 용이하게 제조하는 방법을 제시한다. 또한 본 발명에 따른 제조방법은 기존에 개시된(WO 2008/047105) 일수화물 제조방법과 비교했을 때에 그 제조방법이 매우 간편하고 용이하며, 상온에서 진행되기 때문에 열에 취약하고 제거가 어려운 N-Oxide 유연물질의 생성을 방지할 수 있다. 또한 이 제조방법으로 수득된 라록시펜 염산염 일수화물은 기존 무수물과 비교했을 때, 수분 및 열에 대하여 충분히 안정함을 확인하였다.
60℃의 온도에서 30일 동안 무포장 상태로 노출 후, 활성성분의 순도를 HPLC로 측정한 결과
60℃에서 30일간 노출
화합물 측정항목 초기 15일후 30일후
라록시펜 염산염 무수물 순도(%) 99.93 99.84 99.75
수분(%) 0.20 0.19 0.18
라록시펜 염산염 일수화물 순도(%) 99.93 99.89 99.88
수분(%) 3.29 3.28 3.26
40℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건 하에서 7일 동안 무포장 상태로 노출 후, 수분 함량을 칼피셔(KF) 수분 측정기로 측정한 결과
수분함량(중량%)
화합물 조건 초기 7일후
라록시펜 염산염 무수물 40℃/75% 습도 0.20 0.37
라록시펜 염산염 일수화물 40℃/75% 습도 3.29 3.34
실시예
실시예 1.
라록시펜 염산염 아세톤 용매화물의 제조
5.0g의 라록시펜 염기에 20ml의 메탄올, 30ml의 아세톤을 가하였다. 상기 혼합물을 25~30℃에서 10분간 교반하고, 1N-염산 수용액을 가하여 pH가 1.5~2.5로 조절하였다. 반응 혼합물을 1야 숙성시켰다. 얻어진 물질을 여과하고 10ml의 아세톤으로 세척한 뒤, 50℃에서 건조하여 4.67g의 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물을 수득하였다.
수율: 90%
HPLC 순도: 99.89%
녹는점: 264~268℃
아세톤: 5.7%(기체크로마토그래피)
샘플의 잔류용매 함량을 측정하기 위해 다음의 분석조건에서 기체크로마토그래피(GC)를 이용하여 정량 분석하여 계산하였다.
* GC 분석조건
컬럼: DB-624 capillary column (30m×0.53mm×3.0㎛)
검출기: FID
가스: 질소(Make up flow) 40ml/min, 수소 40ml/min, 공기 400ml/min
유속: 3ml/min
주입량: 1ml/min, 주입구 온도 : 230℃
검출기 온도: 250℃
컬럼 온도: 초기 온도- 40℃에서 5분, 온도 상승률- 10℃/min, 200℃까지
유지 온도- 200℃에서 4분
* Headspace Sampler 조건
Oven/Loop/Transfer line 온도 : 100℃/115℃/125℃
Vial Equilibration time : 30min
Injection volume : 1ml
GC Cycle : 35min
실시예 2.
라록시펜 염산염 아세톤 용매화물로부터 라록시펜 염산염 일수화물의 제조
실시예1의 건조된 4.67g의 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물에 46.7ml의 상수 및 1.4ml의 진한 염산을 가하고 25~30℃에서 1야 교반하였다. 얻어진 물질을 여과하여 50℃에서 진공 건조하여 4.34g의 라록시펜 염산염 일수화물을 수득하였다.
수율: 95%
HPLC 순도: 99.95%(N-Oxide 유연물질: N.D.)
녹는점: 265~268℃
수분함량(KF): 3~4%
잔류용매: 아세톤 27ppm(기체크로마토그래피)
참고 실시예 2-1.
라록시펜 염기로부터 라록시펜 염산염 일수화물의 제조
5.0g의 라록시펜 염기에 50.0ml의 상수 및 1.5ml의 진한 염산을 가하고 1시간 환류교반한 뒤 1야 상온 교반하였다. 얻어진 물질을 여과하여 50℃에서 진공 건조하여 4.4g의 라록시펜 염산염 일수화물을 수득하였다.
수율: 79%
HPLC 순도: 99.65%(N-Oxide 유연물질: 0.11%)
실시예 3. 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 구조의 정성적 확인
상기 실시예 1에서 제조된 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 핵자기 공명스펙트럼(1H-NMR)과 적외선 분광기(IR)를 통하여 그 구조를 정성적으로 확인하였고, 아세톤 함량은 HSS-Gas chromatography(HSS-GC)로 측정하였다. 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물의 결정 스펙트럼은 X-선 회절(XRD), 측정계기 BRUKER D8 ADVANCE Xray Diffractometer(XRD)를 이용하여 얻었다.(도2 참조) 방사선은 CuK α(40kv, 40mA)를 사용하였다. 상온(25℃)에서 2θ가 4~40도이고, 단계 크기가 0.0200도이며, 단계별 계수 시간이 0.1000초인 상태에서 데이터를 수집하였다. 그 결과 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물은 하기 표 3과 같은 특징적인 회절각을 갖는 결정이라는 것이 확인되었다.
2θ± 0.2° d 2θ± 0.2° d
8.5 10.3 21.2 4.1
9.9 8.8 21.6 4.1
11.0 7.9 23.5 3.7
12.2 7.2 24.4 3.6
13.5 6.5 25.3 3.5
15.9 5.5 25.9 3.4
16.5 5.3 28.7 3.1
17.2 5.1 29.3 3.0
17.6 5.0 31.2 2.8
18.8 4.7 31.8 2.8
19.1 4.6 32.8 2.7
19.5 4.5 33.7 2.6
19.8 4.4 34.8 2.5
20.8 4.2 38.8 2.3

Claims (3)

  1. 구리선을 사용하여 얻은 X-선 회절분석에서 2θ 피크값이 8.5, 11.0, 13.5, 16.5, 17.6, 18.8 및 19.1 2θ± 0.2°인 것을 특징으로 하는 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물.
  2. a) 결정형 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물을 상수에서 슬러리화 하는 단계;
    b) 상기 용액에 진한 염산을 넣고 교반하는 단계;
    c) 단계 b)로부터 얻어진 고체를 분리 후 건조하여 라록시펜 염산염 일수화물을
    얻는 단계
    를 포함하는 라록시펜 염산염 일수화물의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 단계 b)는 진한 염산을 라록시펜 염산염 아세톤 용매화물 무게대비 부피로 0.3배(v/w)사용하며, 25~35℃의 온도에서 6~20시간 동안 교반하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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