CN108290964B - 用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法 - Google Patents

用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法 Download PDF

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Abstract

本申请提供了用于制备舒更葡糖的改进的方法，其包括在合适的有机溶剂中卤化γ‑环糊精以得到其中卤代为溴代或氯代的6‑全脱氧‑6‑全卤代‑γ‑环糊精，使卤化的γ‑环糊精与3‑巯基丙酸在醇盐碱存在下反应，得到式I的舒更葡糖。该申请还提供了作为晶体化合物的6‑全脱氧‑6‑全氯代‑γ‑环糊精的分离及其用于制备式I的舒更葡糖的用途。

Description

用于制备舒更葡糖及其中间体的改进的方法
技术领域
本申请提供了用于制备舒更葡糖(Sugammadex)的改进的方法。更具体地说，本申请涉及用于制备6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精和任选地作涉及为晶体化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的分离的改进的方法，其中所述卤代是溴代或氯代。本申请还涉及所述结晶6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精用于制备舒更葡糖的用途，其中舒更葡糖的总产率和/或纯度被提高。
本申请提供了一种改进的工业可行的方法，其高效且可重现。
背景技术
环糊精(CD)是由α-(1,4)连接的吡喃葡萄糖亚基组成的环状低聚糖家族。根据一般公认的环糊精命名法，α(阿尔法)-环糊精是6元环分子，β(贝它)-环糊精是7元环分子，γ(伽马)-环糊精是8元环分子。环糊精是有用的分子螯合剂。它们具有笼状超分子结构。由于分子络合现象，CD被广泛用于许多工业产品，技术和分析方法中。
舒更葡糖作为
Figure BDA0001672644140000011
在市场上销售，在结构上被已知为式I化合物。它是具有亲脂性核心和亲水性外围的八取代γ-环糊精衍生物。
Figure BDA0001672644140000012
Figure BDA0001672644140000021
舒更葡糖含有八个重复的直链淀粉单元，每个单元具有五个不对称碳原子，对于整个分子而言总共四十个不对称碳原子。所有不对称碳原子的原始构型在合成制造过程中保留。
舒更葡糖已知可用于逆转由甾体神经肌肉阻滞剂(NMBA)(如罗库溴铵，维库溴铵和哌库溴铵)诱导的神经肌肉阻滞。
舒更葡糖在WO01/40316A1中公开。该公开文献公开了一种制备舒更葡糖的方法，其涉及通过使三苯基膦、碘和干燥二甲基甲酰胺反应来制备卤化剂。卤化剂在70℃下与式II化合物的干燥γ-环糊精进一步反应24小时。
Figure BDA0001672644140000022
反应完成后，将得到的溶液用甲醇钠和甲醇处理。将甲醇蒸发，然后加入水以得到硬粘稠油状物。过滤硬粘稠油状物，每次用水和丙酮洗涤三次，得到黄色固体的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。在干燥的二甲基甲酰胺中在氢化钠存在下使6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖。
WO01/40316A1中公开的方法存在以下缺点：
(i)卤化剂的制备产生三苯基膦氧化物作为副产物，该副产物很难从反应物质中除去。通常它需要在惰性气氛下用溶剂多次洗涤才能完全除去。
(ii)向二甲基甲酰胺溶液中加入甲醇钠是非常放热的并且难以控制。
(iii)除去甲醇后反应混合物非常粘稠并且难以搅拌。
(iv)硬粘稠油状物的过滤非常缓慢，这使得溶剂清洗非常困难和耗时。
(v)得到的6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的收率非常低(约40％)。
(vi)6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精的纯度也很低(约20％)。
(vii)氢化钠的使用也非常具有挑战性，因为它与以下有关：强烈发泡，爆炸性氢气的形成以及向反应混合物中加入矿物油。
WO2012/025937A1公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备舒更葡糖。氯化完成后，除去溶剂，得到粘稠的残余物。用水稀释粘稠的残余物，接着用5M氢氧化钠调节pH8以获得浆液。然后过滤所述浆液，用水洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化的γ-环糊精在氢化钠存在下在二甲基甲酰胺中进一步与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖。该公开文献还公开了所制备的卤化剂选择性地与γ-环糊精的伯羟基反应以提供6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
WO2012/025937A1中公开的方法存在以下缺点：
(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精卤化反应也产生难以除去的杂质磷酸酯。
(ii)在γ-环糊精氯化后去除二甲基甲酰胺得到高度粘稠的油状物，其非常难以搅拌。
(iii)向获得的粘稠的油状物中加入水是高度放热的，并且处理这种放热反应是非常困难的。
(iv)由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的，并且需要很长时间进行过滤。
(v)得到的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的收率非常低(约44％)。
(vi)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约22％)。
WO2014/125501A1公开了通过用由五氯化磷和二甲基甲酰胺制备的卤化剂氯化γ-环糊精来制备舒更葡糖。氯化完成后，混合物用水淬灭。将得到的混合物用氢氧化钠水溶液水解，过滤，用水反复洗涤并干燥，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。氯化的γ-环糊精在二甲基甲酰胺中在甲醇钠存在下进一步与3-巯基丙酸反应，得到粗制的舒更葡糖。通过用水和甲醇的混合物中的活性炭处理来纯化粗制的舒更葡糖。
WO2014/125501A1中公开的方法存在以下缺点：
(i)通过五氯化磷和二甲基甲酰胺反应制得的卤化剂通过与二甲基甲酰胺反应而生成大量磷类物质，随后用于γ-环糊精的卤化也产生难以除去的杂质磷酸酯。
(ii)过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是非常具有挑战性的，其原因在于，由于6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精无定形性质，过滤花费很长时间。
(iii)6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的纯度也很低(约23％)。
因此，用于制备舒更葡糖的现有技术程序遭受以下列出的缺点：
(i)在γ-环糊精碘化过程中使用三苯基膦，使用磷基试剂卤化的γ-环糊精。
这些试剂产生不需要的杂质作为副产物，其非常难以除去并且需要多次纯化。
(ii)处理6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的高粘度反应混合物是非常困难的。
(iii)由于其无定形性质，过滤6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精也是非常具有挑战性的。
最后，较长的持续时间、反应的处理和用于除去杂质的多次纯化对于制备舒更葡糖及其中间体来说不是期望的。
发明内容
一方面，本申请提供了用于制备舒更葡糖的改进的方法，包括以下步骤：
a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，
Figure BDA0001672644140000051
b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，
c)分离其中x是溴或氯的式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
Figure BDA0001672644140000052
d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物，
f)在碱金属醇盐碱存在下，在合适的有机溶剂中，使6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。
另一方面，本发明涉及制备用于制备舒更葡糖的中间体的改进的方法，所述中间体即式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其中x是溴或氯，
Figure BDA0001672644140000061
包括以下步骤：
a)使式II的γ-环糊精，
Figure BDA0001672644140000062
与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，
b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，
c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物。
另一方面，本发明涉及分离其中x为溴或氯的式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其包括以下步骤：
a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在二甲基甲酰胺中反应，
b1)加入选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇的醇，
b2)将步骤b1)的溶液与水、碱和醇的混合物混合，其中所述醇与步骤b1)中所用的相同，
b3)搅拌，
c)分离式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。
附图的简要说明
图1是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式I的XRPD图的图解。
图2是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II的XRPD图的图解。
图3是6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式III的XRPD图的图解。
发明详述
定义
除非上下文另有说明，否则以下定义与本申请一起使用。
术语“抗溶剂”是指如下的液体，所述液体当例如与6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的溶液组合时降低6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的溶解度，在一些情况下自发地引起结晶或沉淀，并且在其他情况下通过附加步骤(例如加晶种，冷却，刮擦和/或浓缩)引起结晶或沉淀。
术语“卤代”是指卤素。术语6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精是指全卤化的γ-环糊精，其中卤素可以是氯或溴。术语6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精是指其中卤素为氯的全卤化的γ-环糊精。
除非另有说明，否则本文使用的所有百分比和比例均按总组合物的重量计，并且所有测量均在约25℃和约大气压下进行。除非另有说明，所有的温度都是摄氏度。
术语“约”，“一般”，“通常”等应被解释为修饰一个术语或值，使得它不是绝对的。这些术语将由环境和它们修饰的术语来定义，因为这些术语是本领域技术人员所理解的。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
如本文所使用的，术语“包括”和“包含”意指所列举的元素或其结构或功能上的等同物，以及未列举的任何其它元素或多个元素。术语“具有”和“包括”也被解释为开放式的。本文列举的所有范围包括端点，包括列举的两个值之间的范围的端点。无论是否如此指出，本文列举的所有值都是由环境定义的近似值，包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
术语“可选的”或“可选地”被认为是指说明书中描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且所述描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
通常，多态性是指物质以两种或多种晶体形式存在的能力，所述晶体形式在它们的晶格中具有分子的不同空间排列和/或构象。因此，“多晶型物”是指相同纯物质的不同晶体形式，其中分子具有形成晶体的分子、原子和/或离子的不同空间排列。不同的多晶型物可能具有不同的物理性质，如熔点，溶解度，X射线衍射图等。
多晶型物还可以包括溶剂化或水合产物(也称为假多晶型物)和无定形形式。在某些情况下，这些形式的差异可能会影响新药品的质量或性能(欧洲药品管理局；“TestProcedures和Acceptance Criteria for New Drug Substances和New Drug Products”；CPMP/ICH/367/96号文件，2000年5月)。
一方面，本申请提供了一种制备舒更葡糖的改进的方法，其通过使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机物中反应以得到6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精(卤化的γ-环糊精)。所述卤化的γ-环糊精在碱金属醇盐碱存在下在合适的有机溶剂中进一步与3-巯基丙酸反应，得到舒更葡糖。
γ-环糊精的卤化是本领域公知的。然而，大多数这些方法涉及使用磷基卤化剂。基于磷的卤化剂不是有利的，因为它们产生很多副产物，这些副产物很难从反应混合物中除去。
本申请的发明人惊奇地发现，使用选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂用于γ-环糊精的卤化提供了更清洁的反应。特别是由于仅形成气态副产物，例如一氧化碳，二氧化碳和氯化氢。这些气态副产物不需要任何额外的处理步骤以从反应混合物中除去，因此避免了多次纯化程序以获得期望纯度的卤化的γ-环糊精。
选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂的使用也避免了潜在的副反应，例如形成磷酸酯，当使用诸如五氯化磷的磷基卤化剂时产生所述磷酸酯作为副产物。此外，本申请的上述所述卤化剂的使用选择性地与γ-环糊精的伯羟基反应以产生所需的卤化产物6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，其中卤代是溴代或氯代。
可在γ-环糊精卤化期间使用的合适的有机溶剂包括但不限于脂族酯如乙酸乙酯；脂族醚如四氢呋喃；脂族酰胺如二甲基甲酰胺；腈如乙腈，丙腈；二甲基亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物。
γ-环糊精的卤化产生与卤化剂和溶剂的复合物，其进一步用合适的碱水解，得到6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。所报道的用于复合物水解的现有技术方法导致高度粘稠的混合物，其是非常难以处理的。本申请的发明人已经惊奇地发现，在合适的溶剂/抗溶剂混合物中，卤化的γ-环糊精与碱的水溶液的温和水解产生了不粘稠且更容易处理的悬浮液。优选的是，抗溶剂是醇溶剂和水的混合物。溶剂：抗溶剂对的溶剂可以从上面讨论的有机溶剂的列举的名单中选择，醇溶剂和碱的列举的名单在下面讨论。
根据本申请的另一方面，在用于卤化的γ-环糊精复合物的水解的合适的溶剂/抗溶剂混合物中使用温和水解条件提供晶体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精其中卤代是溴代或氯代。
令人惊讶地发现，使用二甲基甲酰胺作为溶剂以及水和醇溶剂的混合物作为抗溶剂特别产生晶体6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。
可以使用的醇溶剂包括但不限于C1-C4醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇或其混合物。
可以使用的合适的碱包括但不限于碱性或碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾等；碳酸盐，碳酸氢盐如碳酸钾，碳酸锂，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，碳酸氢钠等。水/醇混合物的有用比例可以在10/1至1/0.1，优选5/1至1/0.1，最优选2/1至1/0.05的范围内。
有趣的是，还观察到醇的选择影响分离的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的晶体图，其中卤代是溴代或氯代。然而，在所有情况下，用6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的湿样品记录晶体图，即，分离的晶体不经受附加和/或特殊的干燥步骤，如加热或真空干燥。
已知环糊精及其衍生物在干燥时会失去晶癖(crystalline habit)(Hunt A.等，Carbohydrate Res.2005Jul 4；340(9)：1631-7)。尽管如此，本发明的晶体形式强烈地改善了中间体的过滤时间和质量。
下表列出了与关于过滤时间和6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精多晶型物形式的已知的现有技术方法的比较(每种5g物质)：
表1：
Figure BDA0001672644140000101
从比较数据可以明显看出，与从已知的现有技术程序获得的无定形物质麻烦的过滤相比，由于形成晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，过滤时间减少了许多倍。还清楚地观察到，使用水和醇溶剂作为抗溶剂有助于形成晶体6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
与已知的现有技术方法的分离的无定形形式的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(如参考实施例1、2和3中所报道的)相比，6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的分离的晶体形式具有更高的收率(约94％)和纯度(约94％)。
本申请还提供了6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的新晶体形式I，II和III。
晶体形式I在X射线衍射中在4.1、5.8、8.2、16.8、23.5±0.2度的θ(θ)的折射角处显示峰；优选的是，其包括在选自由以下组成的组中的折射角2θ(θ)处的五个或更多个峰：4.1、5.8、7.1、8.2、9.1、10.0、10.8、11.5、12.2、12.9、13.5、14.7、15.3、15.8、16.3、16.8、17.3、17.8、18.3、18.7、19.1、19.6、20.4、20.8、21.2、21.6、22.0、22.7、23.1、23.5、23.8、24.2、24.9、25.5、26.2、26.5、26.8、27.5、28.1、28.4、28.7、29.3、29.9、30.1、30.4、31.0、31.3、32.1、32.6、33.4、33.7、34.2、35.2、35.7、36.2、36.6、37.1、37.6、38.1、和38.5±0.2度。
晶体形式II在X射线衍射中在6.4、11.1、11.5、16.1、16.9±0.2度的2θ(θ)的折射角处显示峰；优选的是，其包括在选自由以下组成的组中的2θ(θ)折射角处的五个或更多个峰：5.5、5.8、6.4、6.5、7.4、8.5、9.8、10.2、11.1、11.5、12.5、12.8、13.6、14.0、14.3、14.6、15.0、15.3、15.7、16.1、16.3、16.7、16.9、17.2、17.6、17.8、18.1、18.7、19.4、20.1、20.3、20.6、20.8、21.2、21.5、21.7、21.9、22.3、22.5、22.9、23.1、23.6、24.2、24.4、24.8、25.4、25.7、25.9、26.4、26.7、27.5、28.7、29.1、29.7、30.9、31.3、32.4、33.3、33.9、35.2、36.0、36.5、38.2、38.7、39.6±0.2度。
晶体形式III在X射线衍射中在7.5、15.6、15.9、16.6、17.2±0.2度的2θ(θ)的折射角处显示峰；优选的是，其包括在选自由以下组成的组中的2θ(θ)折射角处的五个或更多个峰：5.5、5.6、5.8、6.1、7.0、7.5、7.7、8.3、8.8、9.4、10.4、10.7、10.9、11.2、11.5、11.8、12.4、12.9、13.5、13.7、14.1、14.3、14.9、15.6、15.9、16.0、16.4、16.6、17.2、17.9、18.1、18.3、18.6、19.0、19.5、19.7、20.2、20.4、20.7、21.1、21.9、22.5、23.2、23.8、24.0、24.4、25.1、26.4、27.2、27.7、28.5、29.6、31.6、33.9、34.8、35.5、36.2、37.7±0.2度。
所获得的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精或其任何晶体形式(其中卤代是溴代或氯代)可任选地通过合适的纯化方法如分馏(fractional distillation)、酸碱处理、浆化或重结晶来纯化，以获得期望纯度的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精或其任何晶体形式。优选的是，粗制6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精可以通过以下来纯化：溶解于合适的有机溶剂中，接着添加水和醇溶剂的混合物以分离纯化的6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。所述合适的有机溶剂和醇溶剂可以选自如上所述的列举的名单。
具体而言，γ-环糊精的卤化通过以下来进行：使γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在二甲基甲酰胺(DMF)中反应，所述反应通常在约-15℃到30℃，更优选约-5℃到20℃的无水条件下进行。所述卤化剂的悬浮液可通过在约-5℃至15℃缓慢添加至二甲基甲酰胺来制备。将所得悬浮液进一步加热并与γ-环糊精混合。γ-环糊精与所述卤化剂悬浮液的混合可以通过向悬浮液中添加γ-环糊精来实现，反之亦然，在这两种情况下，优选缓慢添加。混合后，可将所得混合物在约30℃至100℃，更优选约40℃至90℃的温度搅拌约5至25小时，优选约7至20小时的时期。
反应可以通过任何合适的分析技术来监测。反应完成后，将溶液冷却并将醇溶剂、优选甲醇加入，然后搅拌适当的时间。将所得溶液缓慢加入到碱和甲醇的水溶液中，然后搅拌适当时间优选约1至6小时，更优选约1至4小时。可以通过合适的技术如过滤、倾析或离心等从反应混合物中分离卤化的γ-环糊精。
卤化的γ-环糊精即6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的分离晶体形式任选地进行干燥和/或纯化，或者其可以直接用于第二步。任选的干燥可以适当地使用空气盘式干燥器，真空盘式干燥器，流化床干燥器，旋转闪蒸干燥器，闪蒸干燥器等中的任何一种来进行。干燥可以在任何合适的温度和大气压或以上或减压的情况下进行。任选的纯化可以通过分馏，酸碱处理，浆化或重结晶来进行。
分离的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在碱存在下在合适的溶剂中进一步与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。合适的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)。合适的碱与针对第一反应步骤讨论的相同。
将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面，所述实施例仅为了说明目的而提供，并且不应被解释为以任何方式限制本公开的范围。
实施例
为了证明本发明的益处，将现有技术的实施例修改并作为参考实施例指出。
参考实施例1(WO2001/040316A1的实施例3)
制备6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精
在环境温度将三苯基膦(15g)溶于二甲基甲酰胺(80ml)中，并在10-15分钟内将碘(15.2g)缓慢加入到溶液中。向该混合物中加入干燥的γ-环糊精(5g)，并将该溶液加热至70℃并在该温度保持搅拌24小时。在添加甲醇钠(1.55g，在25ml甲醇中)之前使溶液冷却。将如此得到的溶液搅拌30分钟，倒入400ml甲醇中，真空蒸发以得到稠油状残余物。向该残余物中加入250ml水以得到深色粘性固体，将其在真空下过滤。用水(3×50ml)和甲醇(3×50ml)洗涤固体并真空干燥，得到2g 6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精，为黄色粉末。收率：40％；HPLC纯度：20.3％
参考实施例2(WO2012/025937A1的实施例1)
制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精
在0-5℃将五氯化磷(25.6g)缓慢加入到二甲基甲酰胺(30ml)中。在25-30℃搅拌悬浮液1小时，然后加入γ-环糊精(5g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液。将由此获得的悬浮液在65-70℃加热并在该温度搅拌14小时。在真空下除去二甲基甲酰胺以获得稠油(thickoil)。将水(100ml)缓慢加入油中，然后加入20％氢氧化钠，直到pH达到值8.0。所得悬浮液在5-10℃搅拌1小时。过滤悬浮液并真空干燥，得到2.5克6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，为黄色粉末。收率：44.8％；HPLC纯度：22.4％
参考实施例3(WO2014/125501A1的实施例1)
制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精
在25-30℃将五氯化磷(25.6g)缓慢加入到二甲基甲酰胺(20ml)中。在添加γ-环糊精(5g)之前，将悬浮液在25-30℃搅拌1小时。将由此获得的悬浮液在65-70℃加热并在该温度搅拌15小时。将得到的混合物缓慢加入水(100ml)中并在10℃冷却，然后加入30％氢氧化钠直到pH达到值7.5-8.0。在此温度将得到的悬浮液搅拌2小时。过滤悬浮液，用水(20ml)洗涤并真空干燥，得到4.5克6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，为黄色粉末。收率：80.7％；HPLC纯度：23.0％
实施例1：制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精
在室温将草酰氯(62.7g，32当量)缓慢加入到二甲基甲酰胺(120ml)中，并向反应混合物中加入γ-环糊精(20g)。将混合物在65-70℃加热并搅拌15小时，然后将溶液冷却至室温。缓慢加入甲醇(160ml)，将混合物滴入49.4g碳酸氢钾在360ml水和200ml甲醇中的混合物中。将得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，用水/甲醇(1/1)(2×100ml)洗涤，真空干燥，得到20.5g的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精，为灰白色粉末。收率：94％；HPLC纯度：92.1％
实施例2：制备6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精
在0-10℃下将草酰氯(469g，32当量)缓慢加入二甲基甲酰胺(900ml)中并搅拌30分钟，然后加热至60-70℃，在60-70℃将γ-环糊精(150g)在二甲基甲酰胺(300ml)中的混合物加入反应混合物中。将反应混合物在相同温度搅拌15小时，然后将溶液冷却至室温。缓慢加入甲醇(1200ml)，将该混合物滴入463g碳酸氢钾在2700ml水和1500ml甲醇中的混合物中。将得到的悬浮液搅拌2小时，过滤，用水/甲醇(1/1)(2×750ml)洗涤并真空干燥，得到粗制6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
将粗产物溶于二甲基甲酰胺(750ml)中并添加水和叔丁醇(1:1)的混合物以获得悬浮液。将该悬浮液搅拌1小时，冷却至0-10℃并再搅拌2-3小时，然后过滤。将得到的固体溶于四氢呋喃/水(1:1)混合物中，加热至50-55℃并搅拌30-40分钟，将混合物冷却至0-10℃并再搅拌3小时，然后过滤，得到纯的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精。
实施例3：纯化和分离6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式I
向6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入水和甲醇(1:1)的混合物，得到悬浮液。将该悬浮液搅拌1小时，过滤，滤饼用水和甲醇(1:1)的混合物洗涤两次，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式I。HPLC纯度：94.4％
实施例4：纯化和分离6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II
向6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入水和乙醇(1:1)的混合物，得到悬浮液。将该悬浮液搅拌1小时，过滤，滤饼用水和乙醇(1:1)的混合物洗涤两次，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II。HPLC纯度：94.9％
实施例5：纯化和分离6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II
向6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入水和异丙醇(1:1)的混合物以获得悬浮液。将该悬浮液搅拌1小时，过滤，滤饼用水和异丙醇(1:1)的混合物洗涤两次，得到6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式II。HPLC纯度：95.1％
实施例6：纯化和分离6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式III
向6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(5g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入水和叔丁醇(1:1)的混合物，得到悬浮液。将该悬浮液搅拌1小时，过滤并将滤饼用水和叔丁醇(1:1)的混合物洗涤两次，以获得6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式III。HPLC纯度：97.4％
实施例7：制备舒更葡糖
将叔丁醇钠(7.98g，24当量)溶于二甲基亚砜(100ml)中，然后添加3-巯基丙酸(3.62ml，4.4g，12当量)和6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(5g，1当量)以获得悬浮液。将悬浮液加热至70℃过夜。反应完成后，过滤反应混合物，残余物用二甲基亚砜(20ml)和乙醇(3×50ml)洗涤。将获得的残余物溶于水(100ml)中，过滤并冻干以获得粗制的舒更葡糖。粗制的舒更葡糖溶于水(75ml)中并通过超滤进行纯化。
实施例8：舒更葡糖的制备
在0℃将氢化钠(6.1g)加入到二甲基甲酰胺(37ml)中。将3-巯基丙酸(7.3g，10当量)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液缓慢加入到混合物中，注意不要超过10℃。将混合物在25℃搅拌30分钟，缓慢加入6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精(10g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物，保持温度在5-10℃的范围。将该混合物在75℃加热并在此温度搅拌12小时。将该混合物冷却至25℃，在真空下部分除去DMF，用乙醇(150ml)稀释该混合物，得到悬浮液，将其在25℃搅拌1小时。将悬浮液过滤并干燥以获得粗制舒更葡糖，其经硅胶和Sephadex G-25柱纯化，使用水作为洗脱剂。

Claims (13)

1.一种制备式I的舒更葡糖的方法，
Figure FDA0003055452250000011
包括，
a)使式II的γ-环糊精，
Figure FDA0003055452250000012
与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，
b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，
c)分离其中x为溴或氯的式III化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
Figure FDA0003055452250000021
d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物，
f)在碱金属醇盐碱存在下，在合适的有机溶剂中，使6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸反应以获得舒更葡糖。
2.制备式III的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精的方法，其中x是溴或氯，
Figure FDA0003055452250000022
包括，
a)使式II的γ-环糊精，
Figure FDA0003055452250000031
与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在合适的有机溶剂中反应，
b)将步骤a)的反应混合物与碱和醇溶剂的水溶液混合，
c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
d)任选地，干燥所述6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，
e)任选地，纯化步骤c)或d)的化合物。
3.根据前述权利要求中任一项的方法，其中合适的有机溶剂选自乙酸乙酯，乙腈，丙腈，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亚砜或其混合物。
4.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述碱选自碱性或碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱性或碱金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐碱选自氢氧化锂，氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸钠，碳酸锂，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂或其混合物。
6.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇或其混合物。
7.根据权利要求1所述的方法、其中所述碱金属醇盐碱选自甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤f)的合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离其中x为溴或氯的式III化合物的6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精，所述方法包括以下步骤：
a)使式II的γ-环糊精与选自草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯和亚硫酰溴的卤化剂在二甲基甲酰胺中反应，
b1)添加选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的醇，
b2)将步骤b1)的溶液与水、碱和醇的混合物混合，其中所述醇与步骤b1)中所用的相同，
b3)搅拌，
c)分离6-全脱氧-6-全卤代-γ-环糊精。
10.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述卤化剂是草酰氯或亚硫酰氯。
11.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在4.1、5.8、8.2、16.8和23.5±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在6.4、11.1、11.5、16.1和16.9±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。
13.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中分离的6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精为6-全脱氧-6-全氯代-γ-环糊精的晶体形式，其具有在7.5、15.6、15.9、16.6和17.2±0.2度的2θ(θ)的折射角处的XRPD峰。
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