JP6249208B2 - 糖誘導体及びそれを用いた抗菌剤 - Google Patents
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Description
(1)汎用性が高い
(2)高効率、高収率
(3)副生成物を生じない
(4)立体特異的である
(5)精製が容易である
(6)出発物質と試薬が手に入れやすい。
ここではシクロデキストリンから少ないプロセスで抗菌剤が容易に合成でき、数十段階以上のプロセスが必要な抗菌ペプチド合成に比べて著しく優れている。
また、R2は窒素に結合するメチレン基を有することが好ましい。
本発明の抗菌物質を合成するにあたっては、以下のコンセプトにより分子設計を行った。
細菌膜を傷害して細菌への抗菌性を実現するためには、親水性基と疎水性基が複数個存在し、かつそのバランスが重要になる。そこで、シクロデキストリン上にアルキルアミノメチルトリアゾール基を集積させる。そのために親水性であるシクロデキストリンのグルコース部分にトリアゾール部を介してアミノメチル部を連結することで、親水性でかつ陽イオン性部分を構成する。さらにアミノ基に結合したアルキル基が疎水性部分を形成する。細菌膜を傷害する際には、このアミノ基がまず細菌膜の陰イオン性リン酸部と結合し、引き続き疎水性アルキル部が膜内部に侵入することで膜構造を破壊する。
このようにアルキルアミノアルキルトリアゾール基を導入したグルコースを複数個含むことが、シクロデキストリン誘導体が抗菌物質として機能するために重要である。したがって同様にグルコースが鎖状に連なって形成された、オリゴ糖又は多糖グルカンにおいて、そのグルコース部に同様にアルキルアミノアルキルトリアゾール基を導入すれば抗菌性を現すと考えられる。
さらに、グルコースの異性体にはマンノースに代表される単糖ヘキソースがある。これらはグルコースと同じ数の炭素と水酸基を持ち、同様の親水性を持つ。そして、それが連なったオリゴ糖〜多糖が存在し、代表としてマンナンがある。これらもまた、その繰り返し構造である単糖の上にアルキルアミノアルキルトリアゾール基を導入すれば抗菌性を現すと考えられる。
下記化6に示すように、Huisgen反応の原料となるオクタアジ化されたγシクロデキストリン[3]を、オクタクロロ化シクロデキストリン[2]を経由して合成した。具体的には、シクロデキストリン[1]をジメチルホルムアミドに溶解し、これに塩化メタンスルホニルを加えて65℃にて20時間攪拌することでオクタクロロ化シクロデキストリン[2]を得た。これをジメチルホルムアミドに溶解した後、アジ化ナトリウムを加え、100℃にて17時間反応してオクタアジ化γシクロデキストリン[3]を得た。その構造はH−NMR、IRによって確認した。
(オクタクロロ化シクロデキストリン[2])
凍結乾燥したγシクロデキストリン[1] 2.11 g (1.62 mmol) を乾燥DMF 20 mlに溶解し、氷浴中で塩化メタンスルホニル 7.44 g (64.9 mmol) を加えた。アルゴン雰囲気下、室温で30分間攪拌し、その後、65 ℃の油浴中で20時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にメタノール10 mlを加えた。氷浴中で3 M ナトリウムメトキシド/メタノール溶液をpH 9になるまで加え、生じた沈殿をろ取した。これを氷水を用いて洗浄し、凍結乾燥し、白色固体の目的物1.94 g (1.34 mmol, 83%) を得た。
Rf = 0.62 (H2O/1-PrOH/AcOEt=5/7/7 (v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ=3.33-3.40 (H-2,4), 3.60 (H-3), 3.82-3.84 (H-5,6), 4.02 (H-6), 4.98 (H-1), 5.94 (OH-3), 5.98 (OH-2)
MALDI-TOF-MS: [M+Na]+ Calcd. for C48H72 35Cl6 37Cl2NaO32: 1467, Found: 1467.
[M+K]+ Calcd. for C48H72 35Cl6 37Cl2KO32: 1483, Found: 1483.
(オクタアジ化γシクロデキストリン[3])
オクタクロロ化シクロデキストリン [2] 1.00 g (692 μmol) を乾燥DMF 20 mlに溶解し、アジ化ナトリウム1.80 g (27.7 mmol) を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃の油浴中で17時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を用いた洗浄を3回行い、得られた固体を凍結乾燥し、白色固体の目的物909 mg (607 μmol, 88%) を得た。
Rf = 0.62 (H2O/1-PrOH/AcOEt=5/7/7 (v/v/v))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ=3.32-3.40 (H-4,6), 3.54-3.60 (H-5,6), 3.71-3.74 (H-2,3), 4.93 (H-1), 5.88-5.94 (OH)
FT-IR (KBr, cm-1) 669.18, 757.89, 842.74, 943.02, 1049.09, 1078.98, 1156.12, 1288.22, 1437.67, 1630.52, 1741.41, 2105.89, 2925.48, 3397.96
(実施例1)
・化合物(a)の合成
上記のようにして合成したオクタアジ化γシクロデキストリン[3] 200 mg (134 mmol) をDMSO 10 ml に溶解し、アスコルビン酸ナトリウム水溶液(265 mg/ml) を1 ml (265 mg, 1.34 mmol)、硫酸銅水溶液 (26.8 mg/ml) を1 ml (26.8 mg, 107 mmol)、シクロヘキシルメチルプロパルギルアミン(250 mg, 1.65 mmol)のDMSO溶液10 ml を加え、マイクロ波加熱(120 ℃)下で10分間攪拌した。これをろ過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトンで洗浄し、引き続き10% アンモニア水で洗浄し、得られた固体を凍結乾燥し、シクロヘキシルメチルアミノ部を持つ実施例1の化合物(a) 312 mg (86%) を得た
Rf = 0.00 (H2O/1-propanol/AcOEt (5/7/7))
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d = 0.78-1.59 (cyclohexane), 2.27-2.33 (CH2), 3.35-4.20 ( H-2,3,4,5,6), 5.09 (H-1), 6.02-6.17 (OH), 7.73 (triazole)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): d = 25.6, 26.3, 31.0 (CH2), 37.3 (CH), 44.2 (CCH2NH), 49.5 (C-6), 55.5 (CH2NH), 69.8 (C-5), 72.1, 72.3 (C-2,3), 82.4 (C-4), 101.6 (C-1), 123.4 (C-5 triazole), 146.0 (C-4 triazole)
MALDI-TOF-MS: [M + K]+ Calcd. for C128H208KN32O32: 2744.5, Found: 2744.7.
Anal.: + 7.5H2O Calcd. for C128H223N32O39.5: C 54.09, H 7.91, N 15.77. Found: C 54.47, H 7.35, N 15.04.
FT-IR: (KBr, cm-1) 598.8, 1044.3, 1079.0, 1151.2, 1607.4, 1644.0, 2850.3, 2923.6, 3379.6
(実施例2)
シクロデキストリン誘導体(b)の合成
(アセチル化オクタアジ化γシクロデキストリン[4]の合成)
Rf = 0.58 (CH2Cl2/CH3OH=9/1 (v/v))
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ=2.08-2.09 (CH3), 3.60 (H-6), 3.71-3.79 (H-4,6), 3.96-3.98 (H-5), 4.77 (H-2), 5.16 (H-1), 5.32 (H-3)
MALDI-TOF-MS: [M + Na]+ Calcd. for C80H104N24NaO48: 2192, Found: 2192.
[M + K]+ Calcd. for C80H104KN24O48: 2208, Found: 2208.
(アセチル化オクタアジ化γシクロデキストリン[4]を用いたクリック反応)
硫酸銅 9.29 mg(3.69×10-5 mol)を120 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム91.5 mg(4.61×10-4 mol)を280 μlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 2 mlに溶かした化合物[4] 100 mg(4.61×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO2.5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化2−エチルブチルアミノプロピン110.3 mg(4.61×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(10 min, 120℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル) により精製し、白色固体143 mgを得た(収率75.9 %)。
TLC Rf=0.74 (ヘキサン/酢酸エチル=1/9)
1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ= 0.82-0.86 (CH3), 1.24-1.28 (CH2), 1.41 (C(CH3)3), 1.60 (CH), 2.04-2.05 (COCH3), 3.11-3.16(CH2), 3.58 (H-4), 4.35-4.49 (H-5, 6), 4.67-4.69 (H-2), 4.83-4.98 (CH2), 5.39-5.40 (H-3), 5.65 (H-1), 7.71 (triazole)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d = 10.6-10.6 (CH3), 20.7-20.8 (CH3-acetyl), 23.1 (CH2), 28.0-28.4 ((CH3)3-Boc), 29.7 (CH), 39.0-39.4 (CH), 42.4 (C6), 49.8 (CH2-triazole), 50.4 (CH2-N(Boc)), 69.7-70.8 (C5, C2, C3, C4), 79.7 (C(CH3)3-Boc), 95.6 (C1), 124.7-125.3 (CH-triazole), 145.3 (=C-N-triazole), 155.5-155.9 (C=O-Boc) , 169.69-170.2 (C=O-acetyl)
FT-IR :(KBr, cm-1) 782.958, 878.417, 949.77, 1045.23, 1168.65, 1242.9, 1367.28, 1416.46, 1463.71, 1689.34, 1758.76, 2877.27, 2934.16, 2965.02, 3434.6
Calcd. for C192H304N32O64+ 2.0 H2O: C 55.96, H 7.53, N 10.88. Found: C 55.95, H 7.58, N 10.64
(第三ブトキシカルボニル基の脱保護)
上記のクリック反応生成物18.4 mg(4.50×10-6 mol)にトリフルオロ酢酸500 mlを加えて溶解させた。その後、20分攪拌し、減圧留去により白色固体18.9 mg (収率100 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 0.82-0.84 (CH3), 1.22-1.27 (CH2), 1.52-1.56 (CH), 1.98-2.07 (CO-acetyl), 2.77 (CH2), 3.50-3.70 (H-4), 4.19-4.32 (CH2) 4.44 (H-5), 4.61-4.64 (H-6), 4.76 (H-3), 5.27-5.31 (H-3), 5.39 (H-1), 8.19 ( H-triazole), 9.20 (NH)
(アセチル基の脱保護)
上記の第三ブトキシカルボニル基を脱保護された化合物18.9 mg(4.50×10-3 mol)にメタノール1 mlを加えて溶解させた。続いて、ナトリウムメトキシドを1.94 mg (3.6×10-2 mol)加え、室温で4時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH 7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により実施例2のシクロデキストリン誘導体(b)を白色固体12.1 mg(収率76.1 %)として得た。
TLC Rf=0.57 (アンモニア/水/1-プロパノール/酢酸エチル=3/2/7/7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=0.76-0.79 (CH3), 1.23-1.32 (CH2), 1.55-1.58 (CH), 2.81 (CH2), 3.50-3.70 (H-4, H-5, H-6), 3.68-3.70 (H-2), 4.12 (CH2), 4.47 (H-3), 5.11 (H-1),6.07-6.10 (OH), 8.09 (triazole) 9.12 (NH)
MS: [M+Na]+Calcd. for C120H208N32NaO32: 2632.5530, Found: 2632.5270, [M+K]+ Calcd. for C120H208KN32O32: 2648.5269, Found: 2648.5031
(実施例3)
シクロデキストリン誘導体(c)の合成
(化合物[4]を用いたクリック反応)
硫酸銅 10.2 mg (4.06×10-5mol)を250 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム100.6 mg(5.07×10-4 mol)を250 μlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 2 mlに溶かした化合物[4] 122 mg(5.62×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 2 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化2−メチルプロピルアミノプロピン107.1 mg(5.07×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(90 min, 120℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体107.6 mg(収率49.6 %)を得た。
TLC Rf=0.48 (塩化メチレン/メタノール=20/1)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 0.84 (CH3), 1.41 (C(CH3)3), 1.95 (CH), 2.04-2.09 (COCH3), 2.96-3.06 (CH2), 3.48-3.57(H-4), 4.39-4.55 (H-6,H-5), 4.66-4.68 (H-2), 4.86-4.89 (CH2), 5.38 (H-3), 5.62 (H-1), 7.68-7.73(triazole)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d = 20.0 (CH3), 20.7-21.9 (CH3-acetyl), 27.2-27.5 (CH2), 28.4 ((CH3)3-Boc), 29.70 (CH), 42.5-42.9 (CH), 49.4 (C6), 54.4 (CH2-triazole), 54.75 (CH2-N(Boc)), 70.9-70.6 (C5, C2, C3, C4), 79.7 (OC(CH3)3-Boc)], 95.7 (C1), 125.4 (CH2-triazole), 145.3 (=C-N-triazole), 155.9 (C=O-Boc), 169.6-170.2 (C=O-acetyl)
FT-IR :(KBr, cm-1) 408.835, 457.047, 599.753, 784.886, 1045.23, 1167.69, 1246.75, 1367.28, 1416.46, 1465.63, 1688.37, 1756.83, 2964.05, 3460.63
MS: [M+Na]+Calcd. for C176H272NaN32O64: 3880.9, Found: 3880.4
(第三ブトキシカルボニル基の脱保護)
上記のクリック反応生成物61.0 mg(1.58×10-5 mol)にトリフルオロ酢酸6 mlを加えて溶解させた。その後、30分攪拌し、減圧留去により白色固体62.7 mg(収率100.0 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=0.85-0.88 (CH3), 1.88-1.96(CO-acetyl, CH), 2.50-2.73 (CH2), 3.57 (H-4), 4.18 (H-6), 4.35 (H-5), 4.64-4.71 (H-2, CH2), 5.28-5.03 (H-3), 5.38 (H-1), 8.14-8.25 ( H-triazole), 9.21 (NH)
(アセチル基の脱保護)
上記の第三ブトキシカルボニル基を脱保護された化合物30.0 mg(7.58×10-6 mol)にメタノール2 mlを加えて溶解させた。続いて、ナトリウムメトキシド3.28 mg(6.06×10-5 mol)を加え、室温で8時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH 7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により実施例3の化合物(c)を白色固体22.9 mg(収率91.6 %)として得た。
TLC Rf=0.15 (アンモニア/水/1-プロパノール/酢酸エチル=0.5/2/5/3)、
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ= 0.88-0.89 (CH3), 1.90-1.93 (CH), 2.72 (CH2), 3.22-3.50 (H-4, H-5, H-6), 3.68-3.70 (H-2), 4.11 (CH2), 4.43 (H-3), 5.11 (H-1), 6.08-6.12 (OH]) 8.08 (triazole), 9.15 (NH).
(実施例4)
シクロデキストリン誘導体(d)の合成
(クリック反応)
硫酸銅 45.6 mg(2.30×10-4 mol)を100 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム4.58 mg(1.84×10-4 mol)を100 μlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液をDMSO 1 mlに溶かした化合物[4] 50 mg(2.30×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 1 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化シクロブチルメチルアミノプロピン 51.3 mg(2.30×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(30 min, 120℃)した。さらに硫酸銅45.6 mg(2.30×10-4 mol)を100 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム4.58 mg(1.84×10-4 mol)を100 μlの純水に溶かしたものを加え、続いてDMSO 0.5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化シクロブチルメチルアミノプロピン20.3 mg(9.10×10-5mol)を加えた。マイクロ波を照射して加熱(10 min, 120℃) した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム(塩化メチレン/メタノール)により精製し、白色固体71.5 mg (収率78.7 %)を得た。
TLC Rf=0.20 (塩化メチレン/メタノール=20/1 (v/v))
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.42 [C(CH3)3], 1.67 [CH2], 1.80-1.94 [CH2], 1.93 [CH2], 2.00-2.05 [CH3], 2.55 [CH2], 3.23-3.34 [CH2], 3.55-3.61 [CH], 4.34-4.48 [CH, CH2], 4.67-4.69 [CH], 4.86 [CH2], 5.36-5.40 [CH], 5.64 [CH], 7.69-7.71 [NH]
FT-IR (KBr, cm-1) 462.83, 601.68, 785.85, 881.31, 1046.19, 1145.51, 1168.65, 1245.79, 1368.25, 1413.57, 1458.89, 1625,70, 1692.23, 1757.80, 2974.66, 3446.17
(アセチル基の脱保護)
上記のクリック反応生成物40.0 mg(1.01×10-5 mol)にメタノール3 mlを加えて溶解させた。続いて、ナトリウムメトキシドをpH 9になるまで加え、室温で12時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH 7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体35.1 mg (収率100 %)を得た。
TLC Rf=0.80 (アンモニア/水/1-プロパノール/酢酸エチル=3/2/7/7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.23 [C(CH3)3], 1.34 [CH2], 1.47 [CH2], 1.57 [CH2], 3.17-3.24 [CH2, CH2], 3.64-3.66 [CH], 4.03 [CH], 4.14 [CH], 4.35 [CH2], 5.11 [CH], 5.94 [OH], 7.69-7.71 [NH]
(第三ブトキシカルボニル基の脱保護)
アセチル基を脱保護された化合物30.3 mg(9.23×10-6 mol)にトリフルオロ酢酸1 mlを加えて溶解させた。その後、30分攪拌し、減圧留去により実施例4の化合物(d)を白色固体33.4 mg (収率100 %)として得た。
TLC Rf=0.35 (アンモニア/水/1-プロパノール/酢酸エチル=3/2/7/7 )
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.73 [CH2], 2.50-2.57 [CH], 2.95 [CH2], 3.39-3.40 [CH2], 3.68-3.70 [CH], 4.10 [CH], 4.45-4.53 [CH2], 5.11 [CH], 6.08 [OH], 8.08 [NH], 9.10 [NH2]
(実施例5)
シクロデキストリン誘導体(e)の合成
(クリック反応)
硫酸銅 4.57 mg(1.85×10-5 mol)を160 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム45.2 mg(2.31×10-4 mol)を140 μlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液をDMSO 1 mlに溶かした化合物[4] 50 mg(2.30×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO1.3 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化シクロペンチルメチルアミノプロピン 54.6 mg(2.30×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(10 min, 120℃) した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル) により精製し、白色固体60.1 mg(収率64.2 %)を得た。
TLC Rf=0.66 (ヘキサン/酢酸エチル=1/9 (v/v))
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 1.19 [CH2], 1.41 [C(CH3)3], 1.51 [CH2], 1.61 [CH2], 2.04-2.05 [COCH3], 2.17-2.21 [CH], 3.14-3.20 [CH2], 3.57 [H-4], 4.38-4.48 [H-5, H-6], 4.67-4.69 [H-2], 4.86 [CH2], 5.38 [H-3], 5.64 [H-1], 7.67-7.72 [triazole]
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d = 20.7-20.9 [CH3CO], 24.9 [CH2], 28.4 [(CH3)3-Boc], 29.7-30.1 [CH2], 38.9 [CH], 42.1-42.5 [C6], 49.7 (CH2-triazole), 51.6 (CH2-N(Boc)), 69.6-70.7 [C5, C2, C3, C4], 79.6 [OC(CH3)3-Boc], 95.6 [C1], 124.7-125.3 [CH-triazol], 145.5 [=CN-triazol], 155.5-155.7 [C=O-Boc ], 169.6-170.2 [C=O-acetyl]
FT-IR :(KBr, cm-1) 460.904, 524.543, 566.005, 601.682, 647.965, 733.782, 782.958, 822.491, 879.381, 949.77, 1045.23, 1161.9, 1245.79, 1367.28, 1415.49, 1461.78, 1545.67, 1691.27, 1758.76, 2869.56, 2953.45, 3148.22, 3480.88
Anal.: Calcd. for C192H288N32O64+ 2.0 H2O: C 56.18, H 7.17, N 10.92. Found: C 56.27, H 7.25, N 10.63
(第三ブトキシカルボニル基の脱保護)
上記のクリック反応生成物のうち、42.3 mg(1.04×10-2 mol)にトリフルオロ酢酸 1 mlを加えて溶解させた。その後、20分攪拌し、減圧留去により白色固体41.0 mg(収率94.3 %)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=1.121-1.134 [CH2], 1.459-1.531 [CH2], 1.699-1.714 [CH2], 1.995 [COCH3], 2.065-2.103 [CH], 2.833 [CH2], 3.446-3.569 [H-4, CH2], 4.181 [H-6], 4.427 [H-5], 4.634-4.656 [H-2], 4.735 [CH2], 5.276-5.321[H-3], 5.380 [H-1], 8.186[H-triazol], 9.244[NH]
(アセチル基の脱保護)
上記の第三ブトキシカルボニル基を脱保護された化合物 28.2 mg(6.75×10-3mol)にメタノール1 mlを加えて溶解させた。続いて、ナトリウムメトキシドを2.91 mg(5.4×10-2 mol)加え、室温で4時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH 7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により実施例5の化合物(e)を白色固体18.1 mg(収率76.7 %)として得た。
TLC Rf=0.15 (アンモニア/水/1-プロパノール/酢酸エチル=3/2/7/7)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ= 1.149-1.233 [CH2], 1.475-1.547 [CH2], 1.722 [CH2], 2.083-2.103 [CH], 2.859 [CH2], 3.219-3.394 [H-4, H-6], 3.698 [H-5], 4.098 [CH2, H-2], 4.433 [H-3], 5.106 [H-1], 6.099 [OH], 8.080[triazole], 9.193 [NH]
MS: [M+H]+ Calcd. for C120H193N32O32: 2594.4546, Found: 2594.4702
[M+Na]+Calcd. for C120H192N32NaO32: 2616.4278, Found: 2616.4516
(評価)
上記のようにして合成した実施例1〜5のシクロデキストリン誘導体(a)〜(e)の抗菌性を最小発育濃度(MIC)で評価した。評価にはグラム陽性菌として黄色ブドウ球菌および枯草菌、グラム陰性菌として大腸菌、ネズミチフス菌、緑膿菌を使用した。
Claims (8)
- 下式(a)、(b)、(d)又は(e)で示される抗菌性を現すシクロデキストリン誘導体又はその塩。
- 請求項1に記載の抗菌性のあるシクロデキストリン誘導体又はその塩から選ばれる1種以上のシクロデキストリン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌剤。
- 前記抗菌剤がグラム陰性菌及びグラム陽性菌用である請求項2に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌剤が式(a)で現されるシクロデキストリン誘導体であり、グラム陰性菌が大腸菌又はネズミチフス菌であり、かつグラム陽性菌が黄色ブドウ球菌又は枯草菌であるときに、大腸菌又はネズミチフス菌用として16μg/mL以上、黄色ブドウ球菌又は枯草菌用として8μg/mL以上含有する請求項3に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌剤が式(b)で現されるシクロデキストリン誘導体であり、グラム陰性菌が大腸菌、ネズミチフス菌又は緑膿菌であり、かつグラム陽性菌が黄色ブドウ球菌又は枯草菌であるときに、大腸菌用として4μg/mL以上、ネズミチフス菌用として8μg/mL以上又は緑膿菌用として64μg/mL以上、黄色ブドウ球菌又は枯草菌用として4μg/mL以上含有する請求項3に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌剤が式(d)であり、グラム陰性菌が大腸菌又はネズミチフス菌であり、かつグラム陽性菌が黄色ブドウ球菌又は枯草菌であるときに、大腸菌用として8μg/mL以上又はネズミチフス菌用として32μg/mL以上、黄色ブドウ球菌又は枯草菌用として8μg/mL以上含有する請求項3に記載の抗菌剤。
- 前記抗菌剤が式(e)で現されるシクロデキストリン誘導体であり、グラム陰性菌が大腸菌又はネズミチフス菌であり、かつグラム陽性菌が黄色ブドウ球菌又は枯草菌であるときに、大腸菌又はネズミチフス菌用として8μg/mL以上、黄色ブドウ球菌又は枯草菌用として4μg/mL以上含有する請求項3に記載の抗菌剤。
- γシクロデキストリンから得られたオクタアジ化γシクロデキストリンを原料として、末端アルキンであるシクロヘキシルメチルプロパルギルアミン、第三ブトキシカルボニル化2−エチルブチルアミノプロピン、第三ブトキシカルボニル化シクロブチルメチルアミノプロピン若しくは第三ブトキシカルボニル化シクロペンチルメチルアミノプロピンの何れかとのHuisgen反応を含む工程によって得られることを特徴とする、請求項1に記載のシクロデキストリン誘導体又はその塩の製造方法。
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