WO2018051903A1 - 糖誘導体またはその塩、それらを用いた抗菌剤または抗菌活性増強剤 - Google Patents

糖誘導体またはその塩、それらを用いた抗菌剤または抗菌活性増強剤 Download PDF

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WO2018051903A1
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salt
group
antibacterial
sugar derivative
monosaccharide
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初雄 山村
淳 宮川
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国立大学法人名古屋工業大学
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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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    • C08B30/18—Dextrin, e.g. yellow canari, white dextrin, amylodextrin or maltodextrin; Methods of depolymerisation, e.g. by irradiation or mechanically

Definitions

  • the present invention relates to a sugar derivative or a salt thereof, an antibacterial agent or an antibacterial activity enhancer using the same.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the present invention has been made in view of this situation, and is superior in antibacterial properties than the prior art (for example, the compound described in Patent Document 3) and excellent in enhancing the antibacterial properties of other antibacterial agents. It is an object to be solved by specifying a compound by a chemical formula and providing a substance that enhances the activity of an antibacterial agent and other antibacterial agents using the compound.
  • Invention 1 is a saccharide derivative or a salt thereof having an antibacterial action, which is represented by the following chemical formula (1) or (2) and in which monosaccharides are linked in a chain or cyclic manner by glycosidic bonds.
  • R 1 represents a structure containing an amino group.
  • the primary hydroxyl group of the monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 1 .
  • the propanoyl group replaces the hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 2 is a sugar derivative having an antibacterial action or a salt thereof, in which monosaccharides are linked by a glycosidic bond in a chain or cyclic manner represented by the following chemical formula (3) or (4).
  • R 2 represents an alkylene group.
  • the primary hydroxyl group of a monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 2 NH 2 .
  • the propanoyl group replaces the hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 3 is the sugar derivative or the salt thereof according to Invention 2, wherein R 2 in the chemical formula (3) or (4) is a methylene group.
  • Invention 4 is the sugar derivative or salt thereof according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the monosaccharide in the chemical formula is glucose.
  • Invention 5 is the sugar derivative or the salt thereof according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the monosaccharide in the chemical formula is glucose and the glucose is an oligosaccharide linked in a cyclic manner.
  • Invention 6 is an antibacterial agent containing the sugar derivative or salt thereof according to any one of Inventions 1 to 5 as an active ingredient.
  • Invention 7 is a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial activity enhancing action, in which monosaccharides are linked in a chain or cyclic manner by glycosidic bonds, represented by the following chemical formula (5) or (6).
  • R 3 represents a structure containing an amino group.
  • the primary hydroxyl group of a monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 3 .
  • This structure containing an amino group is, for example, an aminoalkyl group.
  • R 4 is an acetyl group or a propanoyl group, which is substituted with a hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 8 is a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial action or an antibacterial activity enhancing action, in which monosaccharides are linked in a chain or cyclic manner by a glycosidic bond, represented by the following chemical formula (7) or (8).
  • R 5 represents an alkylene group.
  • the primary hydroxyl group of a monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 5 NH 2 .
  • R 6 is an acetyl group or a propanoyl group, which is substituted with a hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 9 is the sugar derivative or the salt thereof according to Invention 8, wherein R 5 in the chemical formula (7) or (8) is a methylene group.
  • Invention 10 is the sugar derivative or salt thereof according to any one of Inventions 7 to 9, wherein the monosaccharide in the chemical formula is glucose.
  • Invention 11 is the sugar derivative or salt thereof according to any one of Inventions 7 to 9, wherein the monosaccharide in the chemical formula is glucose and the glucose is an oligosaccharide linked in a cyclic manner.
  • Invention 12 is an antibacterial activity enhancer containing the sugar derivative or salt thereof according to any one of Inventions 7 to 11 as an active ingredient.
  • the present invention has been made in view of the above-described conventional situation, and a compound having a superior performance as a substance that enhances the activity of antibacterial agents and other antibacterial agents compared with the prior art is specified by a chemical formula, and the compound It is possible to provide an antibacterial activity enhancer that enhances the activity of antibacterial agents and other antibacterial agents.
  • a triazole ring bonded with a structure containing an amino group is substituted on a primary hydroxyl group, and a monosaccharide whose substituent on the secondary hydroxyl group is a propanoyl group is linked in a chain or cyclic manner with a glycosidic bond.
  • a sugar derivative in which a monosaccharide in which a primary hydroxyl group and a triazole ring to which an aminoalkyl group is bonded is substituted and a monosaccharide in which the substituent on the secondary hydroxyl group is a propanoyl group is linked in a chain or cyclic manner by a glycosidic bond
  • the salt is effective in providing the chemical formula (3) or (4) as a sugar derivative having an antibacterial action or a salt thereof.
  • the sugar derivative or the salt thereof according to any one of inventions 1 to 3, wherein the monosaccharide is glucose is provided as a sugar derivative having an antibacterial action or a salt thereof in a chemical formula. effective.
  • the sugar derivative or the salt thereof according to any one of the inventions 1 to 4, wherein the monosaccharide is glucose and the glucose is an oligosaccharide linked cyclically, There is an effect that it is provided by a chemical formula as a certain sugar derivative or a salt thereof.
  • an antibacterial agent containing, as an active ingredient, a compound having excellent antibacterial action, which is the sugar derivative according to any one of the inventions 1 to 5 or a salt thereof.
  • the saccharide derivative or salt thereof linked to is provided as a saccharide derivative or salt thereof having an antibacterial activity-enhancing action by the chemical formula (5) or (6).
  • a monosaccharide in which a primary hydroxyl group and a triazole ring to which an aminoalkyl group is bonded is substituted, and R 4 on the secondary hydroxyl group is an acetyl group or a propanoyl group is linked in a chain or cyclic manner by a glycosidic bond.
  • the resulting sugar derivative or salt thereof can be provided as a sugar derivative or salt thereof having antibacterial action or antibacterial activity enhancing action according to the chemical formula (7) or (8).
  • an effect of providing the sugar derivative or the salt thereof according to the eighth aspect, wherein the aminoalkyl group is an aminomethyl group, as a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial activity enhancing action in a chemical formula. is there.
  • the sugar derivative or the salt thereof according to any one of the inventions 7 to 9, wherein the monosaccharide is glucose is represented by a chemical formula as a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial activity enhancing action. There is an effect to provide.
  • the sugar derivative or the salt thereof according to any one of the inventions 7 to 9, wherein the monosaccharide is glucose and the glucose is an oligosaccharide linked cyclically, It has the effect of providing a chemical formula as a sugar derivative or a salt thereof having an enhancing action.
  • an antibacterial activity enhancer containing the compound having excellent antibacterial activity enhancing action which is the sugar derivative or the salt thereof according to any one of the seventh to eleventh aspects, as an active ingredient is provided.
  • the present invention can solve the problems by providing a sugar derivative having antibacterial and antibacterial activity enhancing effects superior to those of the prior art.
  • Cyclodextrin is a cyclic carbohydrate having a diameter of about 1 nanometer in which glucose, which is a monosaccharide, is linked in a ring. Those having 8 glucoses are called ⁇ -cyclodextrins (see chemical formula (9)).
  • the primary hydroxyl group present at the 6-position of glucose in the cyclodextrin is oriented at one opening of the cyclic structure, and the secondary hydroxyl groups present at the 2- and 3-positions are oriented at the other opening. Further, each of the above hydroxyl groups has a difference in reactivity, and can be selectively chemically modified.
  • Cyclodextrins which are cyclic carbohydrates represented by the chemical formula (9), have analogs having different numbers of glucose constituting them, and those having 5 or more glucoses are known.
  • two or more glucoses are linked in a chain to form oligosaccharides to polysaccharides. This includes glucans represented by amylose.
  • polysaccharides in which monosaccharides that are isomers of glucose are linked, and there are mannans having mannose as a repeating structure.
  • these have hydroxyl groups with different reactivities on the monosaccharide as the repeating structure, and therefore can be selectively chemically modified.
  • polymyxin B which is a peptide that exhibits antibacterial properties against bacteria, is shown in chemical formula (10). This is a naturally occurring cyclic peptide. Polymyxin B is antibacterial by damaging the bacterial membrane structure.
  • One of the structural features that make this possible is the presence of a plurality of amino acids having a cationic amino group.
  • the present inventor considered to accumulate a plurality of amino acids having a cationic amino group on cyclodextrin in order to realize antibacterial properties against bacteria.
  • the most common click chemistry is the Huisgen reaction (see the chemical reaction formula below).
  • This reaction is a reaction in which an azide and a terminal alkyne form a triazole ring.
  • copper as a catalyst, a 1,4-disubstituted product is selectively formed, and the reaction is greatly accelerated.
  • azides and alkynes react only mildly between each other and are stable to nucleophiles, electrophiles and solvents often used in standard reaction conditions.
  • the resulting triazole ring is also a stable functional group. Due to these characteristics, the Huisgen reaction is used in a wide range of fields.
  • the inventors synthesized a compound in which a structure containing an amino group was introduced using a Huisgen reaction and a specific acyl group was introduced into cyclodextrin.
  • the inventors have found that the synthesized compound functions remarkably better than compounds known as substances that enhance the activity of antibacterial agents and / or other antibacterial agents, and have completed the present invention.
  • Invention 1 is a sugar derivative having an antibacterial action or a salt thereof, in which monosaccharides represented by the chemical formula (1) or (2) are linked in a chain or cyclic manner with a glycosidic bond.
  • R 1 is a structure containing an amino group.
  • the monohydroxy primary hydroxyl group is substituted by a triazole ring to which R 1 is bonded.
  • This structure (R 1 ) containing an amino group is, for example, an aminoalkyl group containing an amino group at the terminal or an alkylaminoalkyl group containing an amino group inside.
  • the propanoyl group replaces the hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 2 is a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial action represented by the chemical formula (3) or (4), wherein monosaccharides are linked in a chain or cyclic manner by glycosidic bonds.
  • the primary hydroxyl group of the monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 2 NH 2 .
  • the propanoyl group replaces the hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • the R 1 in invention 1, R 2 NH 2 (R 2 is an alkylene group) are more particularly the formula by the.
  • R 2 is preferably a methylene group. This represents the sugar derivative of the invention 3 or a salt thereof.
  • N is the number that constitutes an actually existing oligosaccharide or polysaccharide. For example, it can be 1000 or less. n is preferably 5 to 100.
  • Examples of the compound of the present invention include a sugar derivative or a salt thereof in which a monosaccharide is a hexose having 6 carbons represented by glucose, mannose, fructose, or galactose.
  • examples of the compound of the present invention include a sugar derivative whose monosaccharide is glucose or a salt thereof. This represents the sugar derivative of the invention 4 or a salt thereof.
  • an oligosaccharide derivative in which the monosaccharide is glucose and the glucose is linked in a cyclic manner or a salt thereof can be mentioned. More specifically, a derivative of oligosaccharide or a salt thereof in which n is 8 and glucose is linked in a cyclic manner. This represents the sugar derivative of the invention 5 or a salt thereof.
  • the antibacterial agent of the present invention is characterized by containing the above-described sugar derivative or salt thereof as an active ingredient.
  • “containing as an active ingredient” includes not only the case where the sugar derivative or a salt thereof constitutes the entire structure of the antibacterial agent, but also the case where it constitutes a part of the structure of the antibacterial agent. This represents the antimicrobial agent of invention 6.
  • Invention 7 is a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial activity-enhancing action, in which monosaccharides represented by the chemical formula (5) or (6) are linked in a chain or cyclic manner with a glycosidic bond.
  • R 3 is a structure containing an amino group. The primary hydroxyl group of the monosaccharide is substituted with a triazole ring to which R 3 is bonded.
  • This structure (R 3 ) containing an amino group is, for example, an aminoalkyl group containing an amino group at the terminal or an alkylaminoalkyl group containing an amino group inside.
  • R 4 is an acetyl group or a propanoyl group, which is substituted with a hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • Invention 8 is a sugar derivative or a salt thereof having an antibacterial action or an antibacterial activity enhancing action in which monosaccharides are linked in a chain or cyclic manner by glycosidic bonds, represented by the chemical formula of (7) or (8).
  • the primary hydroxyl group of the monosaccharide is substituted with a triazole bonded with R 5 NH 2 .
  • R 6 is an acetyl group or a propanoyl group, which is substituted with a hydrogen atom of the secondary hydroxyl group of the monosaccharide.
  • n represents an integer of 3 or more.
  • the R 3 in the invention 7, R 5 NH 2 (R 5 is an alkylene group) are more particularly the formula by the.
  • R 5 is preferably a methylene group. This represents the sugar derivative of the invention 9 or a salt thereof.
  • N is the number that constitutes an actually existing oligosaccharide or polysaccharide. For example, it can be 1000 or less. n is preferably 5 to 100.
  • Examples of the compound of the present invention include a sugar derivative or a salt thereof in which a monosaccharide is a hexose having 6 carbons represented by glucose, mannose, fructose, or galactose.
  • examples of the compound of the present invention include a sugar derivative whose monosaccharide is glucose or a salt thereof. This represents the sugar derivative of the invention 10 or a salt thereof.
  • examples of the compound of the present invention include an oligosaccharide derivative in which the monosaccharide is glucose and the glucose is linked in a cyclic manner, or a salt thereof.
  • the antibacterial activity enhancer of the present invention is characterized by containing the above-described sugar derivative or salt thereof as an active ingredient.
  • “containing as an active ingredient” includes not only the case where the sugar derivative or a salt thereof constitutes the entire structure of the antibacterial activity enhancer, but also the case where it constitutes a part of the structure of the antibacterial activity enhancer. This represents the antibacterial activity enhancer of invention 12.
  • a hydrophilic and cationic moiety is formed by linking a structure containing an amino group to the glucose moiety of cyclodextrin via a triazole moiety.
  • antibacterial activity or antibacterial activity enhancing ability does not appear unless the cationic part and the hydrophobic part are balanced. This is made possible by a propanoyl group substituted with a hydrogen atom of a secondary hydroxyl group as a hydrophobic part. It is important for the cyclodextrin derivative to function as an antibacterial substance that a structure containing an amino group is introduced via a triazole moiety and a plurality of glucoses having a hydrophobic part are contained. This is the sugar derivative of the invention 5 or a salt thereof and its action.
  • glucose isomers include monosaccharide hexoses represented by mannose. These have the same number of carbon and hydroxyl groups as glucose and have similar hydrophilicity. There are oligosaccharides to polysaccharides linked together, and a representative example is mannan. These are also considered to exhibit antibacterial properties if the structure is similarly introduced onto the repeating monosaccharide. This is the sugar derivative of the inventions 1 to 3 or a salt thereof and the action thereof.
  • oligosaccharide-polysaccharide derivative or salt thereof described in any one of the above-mentioned as an active ingredient is an antibacterial agent.
  • “containing as an active ingredient” includes not only the case where the oligosaccharide to polysaccharide derivative or salt thereof constitutes the entire structure of the antibacterial agent, but also the case where it constitutes a part of the structure.
  • the hydrophobic part is an acetyl group or a propanoyl group substituted with a hydrogen atom of a secondary hydroxyl group
  • glucose having a structure containing an amino group introduced through the triazole part and also having a hydrophobic part is added.
  • the inclusion of a plurality is important for the cyclodextrin derivative to function as an antibacterial activity enhancer. This is also considered to be the same for oligosaccharides formed by continuous glucose in a cyclic manner. This is the sugar derivative of the invention 11 or its salt and its action.
  • an oligosaccharide formed in a chain of glucose, and a polysaccharide formed in a chain or in a chain are considered to exhibit an antibacterial activity enhancer if the structure is similarly introduced into the glucose part. It is done.
  • This is the sugar derivative of the invention 10 or a salt thereof and its action.
  • glucose isomers include monosaccharide hexoses represented by mannose. These have the same number of carbon and hydroxyl groups as glucose and have similar hydrophilicity. There are oligosaccharides to polysaccharides linked together, and a representative example is mannan. These are also considered to exhibit enhanced antibacterial activity if the structure is similarly introduced onto the repeating monosaccharide. This is the sugar derivative of the invention 7 thru
  • containing as an active ingredient includes not only the case where the oligosaccharide to polysaccharide derivative or salt thereof constitutes the entire structure of the antibacterial agent and antibacterial activity enhancer, but also the case where it constitutes a part of the structure. It is.
  • Example 1 the compound (a) represented by the chemical formula (11), that is, the cyclodextrin derivative (a) was synthesized, and antibacterial activity and antibacterial activity enhancing action were confirmed in Examples 2 to 4.
  • Example 1 A method for synthesizing the cyclodextrin derivative (a) represented by the chemical formula (11) will be described in detail. 4. Dissolve 327.2 mg (2.19 ⁇ 10 ⁇ 4 mol) of octaazidated cyclodextrin in 10.0 ml of pyridine, 85.2 mg (6.97 ⁇ 10 ⁇ 4 mol) of DMAP, propionic anhydride in total 5. 4 ml (4.2 ⁇ 10 ⁇ 2 mol) was added and stirred.
  • Example 2 The antibacterial activity of the cyclodextrin derivative (a) of Example 1 synthesized as described above was evaluated at the minimum inhibitory concentration.
  • Bacillus subtilis was used as a gram-positive bacterium
  • Escherichia coli was used as a gram-negative bacterium.
  • Staphylococcus aureus was used as Gram-positive bacteria
  • Salmonella typhimurium and Pseudomonas aeruginosa were also used as Gram-negative bacteria.
  • the evaluation method is as follows. That is, the bacteria are cultured in a minimal salt medium supplemented with dry bouillon for general bacteria or polypeptone, and used in a logarithmic growth phase and cultured at 37 ° C. for 20 hours, so that the test compound grows in the bacteria.
  • the minimum concentration that prevented The initial bacterial concentration was 1 ⁇ 10 4 cells / mL.
  • the determined minimum inhibitory concentration (MIC) is shown in Table 1.
  • the compound (a) of Example 1 showed strong antibacterial properties.
  • the compound (b) represented by the chemical formula (12) and the compound (c) represented by the chemical formula (13) were used for comparison.
  • the compounds (b) and (c) are described in Patent Document 3 as compounds having antibacterial properties.
  • the minimum inhibitory concentration of compound (a) against Escherichia coli was 16 ⁇ g / mL.
  • that of compound (b) was> 256 ⁇ g / mL. It was shown that the antibacterial property of the compound (a) is remarkably superior to that of the compounds (b) and (c). Furthermore, the minimum inhibitory concentration of compound (a) is significantly smaller than that of compounds (b) and (c) against other bacteria.
  • the minimum inhibitory concentration against Bacillus subtilis and Pseudomonas aeruginosa is 10 ⁇ g / mL or less, which is generally considered to have strong antibacterial properties.
  • compound (a) has made significant progress as an antibacterial agent compared to compounds (b) and (c).
  • Example 3 Separately, the activity enhancing action of other antibacterial substances was examined for compound (b). Table 2 shows the test results on the activity enhancing action of other antibacterial substances by the compound (b).
  • the compound (b) corresponds to a compound in which R 3 is an aminomethyl group, R 4 is an acetyl group, and n is 8 in the chemical formula (6).
  • Patent Document 3 does not describe the activity enhancing action of compound (b).
  • the minimum concentration (minimum growth inhibitory concentration (MIC)) required to inhibit bacterial growth of the substance is large and is considered to have no antibacterial activity.
  • MIC minimum growth inhibitory concentration
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) decreases to a smaller value than when used alone.
  • novobiocin or erythromycin which is generally considered to be less effective for Gram-negative bacteria, was used as another antibacterial substance.
  • the test was conducted using Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa as bacteria.
  • the minimum inhibitory concentration of novobiocin alone for E. coli is 128 ⁇ g / mL and for Pseudomonas aeruginosa is 2046 ⁇ g / mL.
  • the minimum growth inhibitory concentration of cyclodextrin derivative (b) against Escherichia coli is> 256 ⁇ g / mL as shown in Table 1, and the anti-bacterial property is not exhibited at the combined use of cyclodextrin derivative (b) in this test.
  • Cyclodextrin derivative (b) has a strong antibacterial property of novobiocin 128 times (128/1) against Escherichia coli and 16 times (2048/128) of Pseudomonas aeruginosa that is generally resistant to antibacterial agents. It showed up. Furthermore, the minimum inhibitory concentration of erythromycin was also significantly reduced, and the cyclodextrin derivative (b) showed a remarkable antibacterial activity enhancing action.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of novobiocin is 128 ⁇ g / mL and the minimum inhibitory concentration (MIC) of erythromycin is 64 ⁇ g / mL. It is.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of novobiocin is 1 ⁇ g / mL
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of erythromycin is 1 ⁇ g / mL.
  • Example 4 Next, the antibacterial activity enhancing action of the compound (a) represented by the chemical formula (11) was tested in the same manner as in Example 3. The test results are shown in Table 3. As shown in Table 1, the minimum growth inhibitory concentration of cyclodextrin derivative (a) on E. coli is 16 ⁇ g / mL, and the combined concentration of cyclodextrin derivative (a) in Table 3 shows no antibacterial activity. In the test under these conditions, the minimum inhibitory concentration of novobiocin or erythromycin under the combined administration of the cyclodextrin derivative (a) was remarkably decreased, and the compound (a) showed a remarkable antibacterial activity enhancing action.
  • Table 1 the minimum growth inhibitory concentration of cyclodextrin derivative (a) on E. coli is 16 ⁇ g / mL, and the combined concentration of cyclodextrin derivative (a) in Table 3 shows no antibacterial activity. In the test under these conditions, the minimum inhibitory concentration of novobiocin or erythromycin
  • Example 5 a compound (d) represented by the chemical formula (14) and a compound (e) represented by the chemical formula (15) were synthesized.
  • heptaazid cyclodextrin and hexaazide cyclodextrin were used in place of the octaazid cyclodextrin used for the synthesis of the compound (a) represented by the chemical formula (11).
  • the antibacterial properties of the compounds (d) and (e) were evaluated at the minimum inhibitory concentration in the same manner as in the method described in Example 3. Table 4 shows the measurement results of the minimum growth inhibitory concentration.
  • the compounds (d) and (e) showed strong antibacterial properties. Therefore, all of the compounds (a), (d), and (e) have strong antibacterial properties against gram positive bacteria and gram negative bacteria.
  • Example 6 Furthermore, a compound (f) represented by the chemical formula (16) was synthesized.
  • an antibacterial substance can be produced using the properties of glucose. Therefore, it is considered that an antibacterial substance can be formed by introducing a structure into an oligosaccharide to polysaccharide consisting of glucose like cyclodextrin.
  • an antibacterial substance can be produced not only from oligosaccharides to polysaccharides composed of monosaccharides having the same properties as isomers of glucose, but also from sugars linked in a chain form as well as sugars linked in a cyclic manner.
  • an aminomethyl group was used as a structure containing an amino group.
  • antibacterial properties were exhibited by introducing an amino group into cyclodextrin and introducing a propanoyl group onto the secondary hydroxyl group. For this reason, it can be reasonably inferred that an antibacterial substance can be obtained even if the structure containing an amino group is a structure other than an aminomethyl group.
  • a compound in which an amino group is introduced into a cyclodextrin by a click reaction and an acetyl group or a propanoyl group is introduced onto a secondary hydroxyl group is effective in exhibiting an antibacterial activity enhancing action. Its performance is reasonably estimated to be due to the membrane damage mechanism from the molecular design, demonstrating the effectiveness of the aforementioned molecular design to construct a substance that exhibits antibacterial activity enhancing action using cyclodextrin . Further, it is considered that an antibacterial activity enhancing substance can be formed by introducing a structure into an oligosaccharide to polysaccharide consisting of glucose like cyclodextrin.
  • an antibacterial activity-enhancing agent can be produced not only from oligosaccharides to polysaccharides consisting of monosaccharides having the same properties as isomers of glucose, but also from sugars linked in a chain form as well as in a chain. it can.
  • an aminomethyl group was used as a structure containing an amino group.
  • an antibacterial activity enhancing action was developed by introducing an amino group into cyclodextrin by a click reaction and introducing an acetyl group or a propanoyl group onto the secondary hydroxyl group. For this reason, even if the structure containing an amino group is a structure other than an aminomethyl group, it can be reasonably inferred that an antibacterial activity enhancing agent can be obtained.
  • the sugar derivative of the present invention or a salt thereof can be used as an antibacterial agent or antibacterial activity enhancer.

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Abstract

【課題】抗菌性に優れた化合物を提供するとともに、他の抗菌剤の抗菌性を増強することに優れた化合物を提供する。 【解決手段】下記の（１）または（２）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある糖誘導体又はその塩。ここで、Ｒ１はアミノ基を含む構造を示す。ｎは３以上の整数を示す。また、下記の（５）または（６）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩。ここで、Ｒ３はアミノ基を含む構造を示す。Ｒ４はアセチル基又はプロパノイル基である。ｎは３以上の整数を示す。

Description

糖誘導体またはその塩、それらを用いた抗菌剤または抗菌活性増強剤
　本発明は、糖誘導体またはその塩、それを用いた抗菌剤または抗菌活性増強剤に関する。
　ペニシリンの発見以来、様々な抗生物質や合成抗菌薬が開発され、感染症治療のために使用されてきた。しかし、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に代表される既存の抗菌薬に対して耐性を持つ多剤耐性菌が深刻なまでに増加し、新たな抗菌薬の発展が渇望されている。
　一般に薬剤耐性が起こりにくい抗菌物質として、ポリミキシンBなどの膜作動型機構により抗菌性を示す物質が存在する。しかし、これらは複雑な構造を有する天然物であり、人工的な製造、さらには優れた活性を持つように改良することは容易ではない。このため、人工的な抗菌性物質を合成することも行われており、特異な化学構造を有するシクロデキストリンを化学修飾して抗菌剤として用いることが行われている（例えば特許文献１、２、３参照）。
国際公開２００６／０７５５８０号（特許５０９８０１５号公報） 国際公開２００６／０８３６７８号 特開２０１３－１７７４７７号
　しかしながら、薬剤耐性などの細菌の変化に対応するためには、上記した従来技術よりも優れた抗菌性や抗菌活性増強性が望まれる。本発明は、この実情に鑑みてなされたものであって、従来技術（例えば、特許文献３に記載の化合物）よりも抗菌性に優れ、他の抗菌剤の抗菌性を増強することに優れた化合物を化学式で特定し、その化合物を用いた抗菌剤及び他の抗菌剤の活性を増強する物質を提供することを解決すべき課題としている。
　発明１は、下記の（１）または（２）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある糖誘導体又はその塩である。
　ここで、Ｒ１はアミノ基を含む構造を示す。単糖の一級水酸基には、Ｒ１を結合したトリアゾールが置換している。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　発明２は、下記の（３）または（４）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ２はアルキレン基を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ２ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　発明３は、化学式（３）または（４）中のＲ２がメチレン基であることを特徴とする発明２に記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明４は、化学式中の単糖がグルコースであることを特徴とする発明１乃至３のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明５は、化学式中の単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする発明１乃至３のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明６は、発明１乃至５のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌剤である。
　発明７は、下記の（５）または（６）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ３はアミノ基を含む構造を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ３を結合したトリアゾールが置換している。このアミノ基を含む構造は例えばアミノアルキル基である。Ｒ４はアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　発明８は、下記の（７）または（８）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用または抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ５はアルキレン基を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ５ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。Ｒ６はアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　発明９は、化学式（７）または（８）中のＲ５がメチレン基であることであることを特徴とする発明８に記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明１０は、化学式中の単糖がグルコースであることを特徴とする発明７乃至９のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明１１は、化学式中の単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする発明７乃至９のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩である。
　発明１２は、発明７乃至１１のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌活性増強剤である。
　本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、従来技術よりも抗菌剤及び他の抗菌剤の活性を増強する物質としての性能に優れた化合物を化学式で特定し、その化合物を用いた抗菌剤及び他の抗菌剤の活性を増強する抗菌活性増強剤を提供できる。
　発明１によれば、一級水酸基に、アミノ基を含む構造を結合したトリアゾール環が置換し、および二級水酸基上の置換基がプロパノイル基である単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した糖誘導体又はその塩を、抗菌作用のある糖誘導体またはその塩として、（１）または（２）の化学式で提供する効果がある。
　発明２によれば、一級水酸基と、アミノアルキル基を結合したトリアゾール環が置換し、および二級水酸基上の置換基がプロパノイル基である単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した糖誘導体又はその塩を、抗菌作用のある糖誘導体またはその塩として、（３）または（４）の化学式で提供する効果がある。
　発明３によれば、アミノアルキル基がアミノメチル基であることを特徴とする発明２に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明４によれば、単糖がグルコースであることを特徴とする発明１乃至３のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明５によれば、単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする発明１乃至４のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明６によれば、発明１乃至５のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩である抗菌作用に優れた化合物を有効成分として含有する抗菌剤を提供できる効果がある。
　発明７によれば、一級水酸基と、アミノ基を含む構造を結合したトリアゾール環が置換し、および二級水酸基上のＲ４がアセチル基又はプロパノイル基である単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した糖誘導体又はその塩を、抗菌活性増強作用のある糖誘導体またはその塩として、（５）または（６）の化学式で提供する効果がある。
　発明８によれば、一級水酸基と、アミノアルキル基を結合したトリアゾール環が置換し、および二級水酸基上のＲ４がアセチル基又はプロパノイル基である単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した糖誘導体又はその塩を、抗菌作用または抗菌活性増強作用のある糖誘導体またはその塩として、（７）または（８）の化学式で提供する効果がある。
　発明９によれば、アミノアルキル基がアミノメチル基であることを特徴とする発明８に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌活性増強作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明１０によれば、単糖がグルコースであることを特徴とする発明７乃至９のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌活性増強作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明１１によれば、単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする発明７乃至９のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩を、抗菌活性増強作用のある糖誘導体またはその塩として化学式で提供する効果がある。
　発明１２によれば、発明７乃至１１のいずれか１項に記載の糖誘導体又はその塩である抗菌活性増強作用に優れた化合物を有効成分として含有する抗菌活性増強剤を提供できる効果がある。
　上記により本発明は従来技術よりも優れた抗菌性、抗菌活性増強作用のある糖誘導体を提供することで課題を解決できる。
以下、本発明の実施の形態について説明する。本発明は、以下の実施形態に限定されるものではなく、発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、変更、修正、改良を加え得るものである。
　まず本発明者は、以下に示すシクロデキストリンの化学構造に着目し、これが新たな抗菌物質に利用できるのではないかと発想し、次のような分子設計を考えた。
　シクロデキストリンは単糖であるグルコースが環状に連なった約１ナノメータの直径を持つ環状糖質である。グルコースの数が８個のものは、γシクロデキストリンと呼ばれている（化学式（９）参照）。シクロデキストリンのグルコースの６位に存在する第一級水酸基は環状構造の一方の開口部に、２位と３位に存在する第二級水酸基は他方の開口部に配向している。また、上記それぞれの水酸基は反応性に違いがあり、選択的に化学修飾をすることが可能である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　化学式（９）に示す環状糖質であるシクロデキストリンには、それを構成するグルコースの数が異なる類縁体があり、グルコースの数が５個以上のものが知られている。また、グルコースは２つ以上が鎖状に連なり、オリゴ糖～多糖を形成する。これにはアミロースに代表されるグルカンが含まれる。さらに、グルコースの異性体である単糖が連なった多糖があり、マンノースを繰り返し構造とするマンナンなどがある。これらもまた同様に、その繰り返し構造である単糖の上に反応性の異なる水酸基を持つため、選択的に化学修飾をすることが可能である。
　細菌に抗菌性を示すペプチドであるポリミキシンＢの構造を化学式（１０）に示す。これは天然に存在する環状ペプチドである。ポリミキシンＢは細菌の膜構造を傷害して抗菌性を示す。それを可能にする要因である構造的な特徴として、陽イオン性アミノ基を持つアミノ酸を複数個有することが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　そこで、本発明者は細菌への抗菌性を実現するべく、シクロデキストリン上に陽イオン性アミノ基を持つアミノ酸を複数個集積させることを考えた。
　アミノ酸の集積については、シクロデキストリン上に導入したアジド基を利用してクリックケミストリーで導入する方法を検討した。クリックケミストリーとは、以下のような特徴を有する反応のことである。
（１）汎用性が高い
（２）高効率、高収率
（３）副生成物を生じない
（４）立体特異的である
（５）精製が容易である
（６）出発物質と試薬が手に入れやすい。
　クリックケミストリーとして最も一般的なものとされているのがＨｕｉｓｇｅｎ反応である（下記の化学反応式参照）。この反応は、アジドと末端アルキンがトリアゾール環を形成する反応である。銅を触媒にすることで１，４-二置換体が選択的に形成し、かつ反応は大幅に加速する。また、アジドとアルキンは互いの間でのみ穏やかに反応し、そして標準的な反応条件でよく用いられる求核剤、求電子剤および溶媒に対して安定である。生成するトリアゾール環も安定な官能基である。このような特徴からＨｕｉｓｇｅｎ反応は広い分野で利用されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　発明者らは、Ｈｕｉｓｇｅｎ反応を利用してアミノ基を含む構造を導入し、かつ特定のアシル基をシクロデキストリンに導入した化合物を合成した。発明者らは、この合成した化合物が抗菌剤および/または他の抗菌剤の活性を増強する物質として既知の化合物に比べて著しく優れて機能することを見出し、本発明を完成するに至った。
　［発明１～１２の実施形態］
　発明１は（１）または（２）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した、抗菌作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ１はアミノ基を含む構造である。単糖の一級水酸基とは、Ｒ１を結合したトリアゾール環が置換している。このアミノ基を含む構造（Ｒ１）は、例えばアミノ基を末端に含むアミノアルキル基あるいはアミノ基を内部に含むアルキルアミノアルキル基である。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　また、発明２は（３）または（４）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある、糖誘導体又はその塩である。ここで、単糖の一級水酸基には、Ｒ２ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。発明２では、発明１におけるＲ１を、Ｒ２ＮＨ２（Ｒ２はアルキレン基である）とすることで化学式をさらに特定している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　ここで、Ｒ２はメチレン基とすることが好ましい。これは発明３の糖誘導体又はその塩を示す。
　ｎは実際に存在するオリゴ糖又は多糖を構成する数とする。例えば、１０００以下とすることができる。ｎは５～１００とすることが好ましい。
　本発明の化合物としては、単糖がグルコース、マンノース、フルクトース、またはガラクトースに代表される炭素６個からなるヘキソースである糖誘導体又はその塩が挙げられる。
　また、本発明の化合物としては、単糖がグルコースである糖誘導体又はその塩が挙げられる。これは発明４の糖誘導体又はその塩を示す。
　また、単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖誘導体又はその塩が挙げられる。より具体的には、ｎが８であり、グルコースが環状に連結したオリゴ糖の誘導体又はその塩が挙げられる。これは発明５の糖誘導体又はその塩を示す。
　また、本発明の抗菌剤は、上記した糖誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。ここで「有効成分として含有する」には、糖誘導体又はその塩が抗菌剤の構造全体を構成する場合に限らず、抗菌剤の構造の一部を構成する場合も含まれる。これは発明６の抗菌剤を示す。
　発明７は（５）または（６）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した、抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ３はアミノ基を含む構造である。単糖の一級水酸基には、Ｒ３を結合したトリアゾール環が置換している。このアミノ基を含む構造（Ｒ３）は、例えばアミノ基を末端に含むアミノアルキル基あるいはアミノ基を内部に含むアルキルアミノアルキル基である。Ｒ４がアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　また、発明８は（７）または（８）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用または抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩である。ここで、単糖の一級水酸基には、Ｒ５ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。Ｒ６はアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。発明８では、発明７におけるＲ３を、Ｒ５ＮＨ２（Ｒ５はアルキレン基である）とすることで化学式をさらに特定している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　ここで、Ｒ５はメチレン基とすることが好ましい。これは発明９の糖誘導体又はその塩を示す。
　ｎは実際に存在するオリゴ糖又は多糖を構成する数とする。例えば、１０００以下とすることができる。ｎは５～１００とすることが好ましい。
　本発明の化合物としては、単糖がグルコース、マンノース、フルクトース、またはガラクトースに代表される炭素６個からなるヘキソースである糖誘導体又はその塩が挙げられる。
　また、本発明の化合物としては、単糖がグルコースである糖誘導体又はその塩が挙げられる。これは発明１０の糖誘導体又はその塩を示す。
　また、本発明の化合物としては、単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖誘導体又はその塩が挙げられる。これは発明１１の糖誘導体又はその塩を示す。より具体的には、ｎが８であり、グルコースが環状に連結したオリゴ糖の誘導体又はその塩が挙げられる。
　また、本発明の抗菌活性増強剤は、上記した糖誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする。ここで「有効成分として含有する」には、糖誘導体又はその塩が抗菌活性増強剤の構造全体を構成する場合に限らず、抗菌活性増強剤の構造の一部を構成する場合も含まれる。これは発明１２の抗菌活性増強剤を示す。
　＜分子設計＞
　本発明の抗菌物質を合成するにあたっては、以下のコンセプトにより分子設計を行った。
　ペプチドが細菌膜を傷害して細菌への抗菌性（すなわち、抗菌作用）を実現するためには、アミノ基を持つアミノ酸が複数個存在することが重要になる。そこで、シクロデキストリン上にアミノ基を集積させる。そのためにシクロデキストリンのグルコース部分にトリアゾール部を介してアミノ基を含む構造を連結することで、親水性でかつ陽イオン性部分を構成する。細菌膜を傷害する際には、この部分がまず細菌膜の陰イオン性リン酸部と結合することで細菌膜を傷害する。これに加えて疎水性部がある場合には細菌膜の脂肪鎖と相互作用する。しかし、陽イオン性部分と疎水性部のバランスがとれていなければ、抗菌性または抗菌活性増強性は現れない。それを可能にするのが疎水性部として二級水酸基の水素原子と置換したプロパノイル基である。このようにアミノ基を含む構造がトリアゾール部を介して導入され、かつ疎水性部を併せ持つグルコースを複数個含むことが、シクロデキストリン誘導体が抗菌物質として機能するために重要である。これが発明５の糖誘導体又はその塩とその作用である。そして同様にグルコースが鎖状に連なって形成されたオリゴ糖、さらには鎖状又は環状に連なって形成された多糖において、そのグルコース部に同様に構造を導入すれば抗菌性を現すと考えられる。これが発明４の糖誘導体又はその塩とその作用である。
　さらに、グルコースの異性体にはマンノースに代表される単糖ヘキソースがある。これらはグルコースと同じ数の炭素と水酸基を持ち、同様の親水性を持つ。そして、それが連なったオリゴ糖～多糖が存在し、代表としてマンナンがある。これらもまた、その繰り返し構造である単糖の上に同様にして構造を導入すれば抗菌性を現すと考えられる。これが発明１乃至３の糖誘導体又はその塩とその作用である。
　そして、上記のいずれか１項に記載のオリゴ糖～多糖の誘導体又はその塩を有効成分として含有するものは抗菌剤となる。これは発明６の抗菌剤を示す。ここで「有効成分として含有する」には、オリゴ糖～多糖の誘導体又はその塩が抗菌剤の構造全体を構成する場合に限らず、構造の一部を構成する場合も含まれる。
　一方で、疎水性部として二級水酸基の水素原子と置換したアセチル基またはプロパノイル基である場合、このようにアミノ基を含む構造がトリアゾール部を介して導入され、かつ疎水性部を併せ持つグルコースを複数個含むことが、シクロデキストリン誘導体が抗菌活性増強剤として機能するために重要である。これは、グルコースが環状に連なって形成されたオリゴ糖でも同様と考えられる。これが発明１１の糖誘導体又はその塩とその作用である。そして同様にグルコースが鎖状に連なって形成されたオリゴ糖、さらには鎖状又は環状に連なって形成された多糖において、そのグルコース部に同様に構造を導入すれば抗菌活性増強剤を現すと考えられる。これが発明１０の糖誘導体又はその塩とその作用である。
　さらに、グルコースの異性体にはマンノースに代表される単糖ヘキソースがある。これらはグルコースと同じ数の炭素と水酸基を持ち、同様の親水性を持つ。そして、それが連なったオリゴ糖～多糖が存在し、代表としてマンナンがある。これらもまた、その繰り返し構造である単糖の上に同様にして構造を導入すれば抗菌活性増強性を現すと考えられる。これが発明７乃至９の糖誘導体又はその塩とその作用である。
　そして、上記のいずれか１項に記載のオリゴ糖～多糖の誘導体又はその塩を有効成分として含有するものは抗菌活性増強剤となる。これは発明１２の抗菌活性増強剤を示す。ここで「有効成分として含有する」には、オリゴ糖～多糖の誘導体又はその塩が抗菌剤および抗菌活性増強剤の構造全体を構成する場合に限らず、構造の一部を構成する場合も含まれる。
　実施例１にて化学式（１１）に示す化合物（ａ）、すなわち、シクロデキストリン誘導体（ａ）を合成すると共に抗菌性と抗菌活性増強作用を実施例２から４で確認した。化合物（ａ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝８とした化合物に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （実施例１）
　化学式（１１）に示すシクロデキストリン誘導体（a）の合成法について詳細に記載する。オクタアジ化シクロデキストリン３２７．２ ｍｇ (２．１９×１０-４mｏｌ) をピリジン１０．０ ｍｌに溶解し、ＤＭＡＰ ８５．２ ｍｇ (６．９７×1０-４ｍｏｌ)、無水プロピオン酸 計５．４ ｍｌ (４．２×１０－２ｍｏｌ) を加え、攪拌した。４７時間後、メタノールを加え、溶液を減圧留去し、酢酸エチル１００ ｍｌを加え、水、塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて洗浄した。溶媒を減圧留去し、順相シリカゲルカラム (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製した。該当分画を回収し、溶媒を減圧留去し、プロパノエート３６２．５ ｍｇ (１．５１×１０－４ｍｏｌ、６９．３％) を得た。このプロパノエートのアセトン溶液 ２．０ ｍｌ (２４．２ ｍｇ/ｍｌ、 2.０２×１０－５ｍｏｌ) に、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ水溶液 ４００ μl (１０．３ ｍｇ/ｍｌ、１．６４×１０－５ ｍｏｌ) 、Ｂｏｃ-プロパルギルアミンのＤＭＳＯ溶液 ２．０ ｍｌ (１５．７ ｍｇ/ｍｌ、 ２．０２×１０－４ｍｏｌ) を加え、マイクロ波加熱 (1００ ℃) 下で３０分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル５０ ｍｌを加え、５％ ＥＤＴＡ二ナトリウム二水和物水溶液を用いた洗浄し、和食塩水、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、順相シリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール ) にて精製した。該当分画を回収し、溶媒を減圧留去し、クリック反応生成物６５．３ ｍｇ (１.８０×１０－５ｍｏｌ、８９．０％) を得た。このクリック反応生成物４２．１ ｍｇ (１.１６×１０－５ｍｏｌ) にトリフルオロ酢酸２．０ ｍｌを加え、室温で３．５時間攪拌した。溶液を減圧留去して、凍結乾燥によりシクロデキストリン誘導体（ａ）３８．４ ｍｇ (１．０３×１０－５ｍｏｌ、 ８個のトリフルオロ酢酸塩として８８．５％) を得た。これは発明１乃至６記載の糖誘導体の塩が製造できることを示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ＝1.03(42H, OCOCH2CH3), 2.38-2.16(28H, OCOCH2CH3), 3.61(7H, H-4), 4.06-3.99(14H, CH2NH3 +),4.39(7H, H-5), 4.72-4.65(21H, H-2, 6), 5.35-5.29(14H, H-1, 3), 8.11(7H, CH-triazole), 8.39(21H, CH2NH3 +),
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ＝173.18-172.63(C=O), 140.32(CH-triazole), 126.19(C-triazole), 96.00(C-1), 76.21(C-4), 69.63(C-2,3,5), 49.52(C-6), 33.88(CH2NH3 +), 26.64(CH2CH3), 8.69-8.56(CH2CH3)
MS: [M+Na]+ Calcd. for C120H176N32NaO48: 2856.2212, Found: 2856.5737
Anal: Calcd For C120H176N32O48+ 16H2O+8CF3COOH: C 40.48, H 5.40, N 11.11. Found: C 40.63, H 5.30, N 10.84
　（実施例２）
　上記のようにして合成した実施例１のシクロデキストリン誘導体（ａ）の抗菌性を最小発育阻止濃度で評価した。評価にはグラム陽性菌として枯草菌、グラム陰性菌として大腸菌を使用した。また、グラム陽性菌として黄色ブドウ球菌、グラム陰性菌としてネズミチフス菌、緑膿菌も使用した。
　評価方法は以下の通りである。すなわち、細菌は一般細菌用乾燥ブイヨンあるいはポリペプトンを加えた最小塩培地で培養し、対数増殖期の状態のものを使用し、３７℃で２０時間、培養することにより、試験化合物がその細菌の生育を阻止した最小濃度とした。なお初期の菌濃度は１ｘ１０４ 細胞/ｍＬとした。求めた最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　上記表１に示すように、実施例１の化合物(a)は強力な抗菌性を示した。化学式（１２）に示す化合物（ｂ）および化学式（１３）に示す化合物（ｃ）を比較対象とした。化合物（ｂ）、（ｃ）は、抗菌性を有する化合物として特許文献３に記載されている。化合物（ｂ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝８とし、プロパノイル基をアセチル基に置き換えた化合物に相当する。化合物（ｃ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝８とし、プロパノイル基をブタノイル基に置き換えた化合物に相当する。
　ここで、化合物（a）と化合物（ｂ）を、同一条件下で最小発育阻止濃度を測定した結果、表１に示すように化合物(ａ)の大腸菌に対する最小発育阻止濃度は１６μｇ/ｍＬであり、一方、化合物（ｂ）のそれは＞２５６μｇ/ｍＬであった。化合物(a)の抗菌性は化合物（ｂ）、（ｃ）のそれに比べて著しく優れていることが示された。さらに、他の細菌に対しても化合物(a)の最小発育阻止濃度は化合物（ｂ）、（ｃ）のそれよりも顕著に小さい。特に、枯草菌、緑膿菌に対する最小発育阻止濃度は一般に強力な抗菌性ありとされる１０μｇ/ｍＬ以下であることは特筆に価する。総じて、化合物(a)が抗菌剤として化合物（ｂ）、（ｃ）に比べて著しく進歩していることを示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　（実施例３）
　別に、化合物（ｂ）について他の抗菌物質の活性増強作用について検討した。化合物（ｂ）による他の抗菌物質の活性増強作用についての試験結果を表２に示す。化合物（ｂ）は、化学式（６）において、Ｒ３がアミノメチル基であり、Ｒ４がアセチル基であり、ｎが８である化合物に相当する。なお、特許文献３には、化合物（ｂ）の活性増強作用については記載されていない。
　既存の抗菌物質の中には、細菌膜が物理的障壁となり、本来の抗菌性を発揮できないものが存在する。この場合、その物質の細菌の発育を阻止するために必要な最小濃度（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ））は大きな値となり、抗菌活性はないと見なされる。特に、細胞質膜に加えて外膜を擁するグラム陰性菌については、これによる薬剤耐性が顕著である。それゆえ細菌膜を傷害して物理的障壁を排除できる膜傷害性物質と抗菌物質とを併用すれば抗菌性がより増強される、さらには抗菌性がなかったものが有効になる、と合理的に推定できる。この場合、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は単独で使用した場合より減少して小さな値となる。ここではグラム陰性菌について効果が弱いと一般的にされるノボビオシンまたはエリスロマイシンを、他の抗菌物質として用いた。
　細菌として大腸菌と緑膿菌を用いて試験を行った。大腸菌に対するノボビオシンの単独での最小発育阻止濃度は１２８μｇ/ｍＬであり、緑膿菌に対するそれは２０４６μｇ/ｍＬである。またシクロデキストリン誘導体（ｂ）の大腸菌に対する最小発育阻止濃度は表１に示すように＞２５６μｇ/ｍＬであり、本試験でのシクロデキストリン誘導体（ｂ）併用濃度では抗菌性を示さない。この条件下での試験において、シクロデキストリン誘導体（ｂ）併用投与下でのノボビオシンの最小発育阻止濃度は著しく減少し、ノボビオシンは顕著な抗菌活性を示した。シクロデキストリン誘導体（ｂ）は大腸菌に対しては１２８倍（１２８/１）、一般に抗菌剤に耐性を示す緑膿菌に対しても、１６倍（２０４８/１２８）の強力な抗菌性をノボビオシンに現せしめた。さらにエリスロマイシンの最小発育阻止濃度も著しく減少させ、シクロデキストリン誘導体（ｂ）は顕著な抗菌活性増強作用を示した。
　すなわち、大腸菌において、シクロデキストリン誘導体（ｂ）の併用濃度が０μｇ/ｍＬの場合、ノボビオシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、１２８μｇ/ｍＬ、エリスロマイシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、６４μｇ/ｍＬである。一方、シクロデキストリン誘導体（ｂ）の併用濃度が３２μｇ/ｍＬの場合、ノボビオシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、１μｇ/ｍＬ、エリスロマイシンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、１μｇ/ｍＬとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　（実施例４）
　次に、化学式（１１）に示す化合物（a）の抗菌活性増強作用について実施例３と同様に試験を行った。その試験結果を表３に示す。シクロデキストリン誘導体（a）の大腸菌に対する最小発育阻止濃度は表１に示すように１６μｇ/ｍＬであり、表３に示す本試験でのシクロデキストリン誘導体（a）の併用濃度では抗菌性を示さない。この条件下での試験において、シクロデキストリン誘導体（a）併用投与下でのノボビオシンまたはエリスロマイシンの最小発育阻止濃度は著しく減少し、化合物（a）は顕著な抗菌活性増強作用を示した。
　一方、比較として試験したシクロデキストリン誘導体（ｃ）は３２μｇ/ｍＬ併用してもノボビオシンの発育阻止濃度は１２８μｇ/ｍＬのままであり、抗菌活性増強は見られなかった。これは、アミノ基を含む構造を導入しても、それと疎水性部のバランスがとれていなければ抗菌活性増強性は現れないことを示し、疎水性部として二級水酸基の水素原子と置換したアセチル基またはプロパノイル基が抗菌活性増強性を可能にした結果である。これは、発明１２記載の抗菌活性増強剤としての作用を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　（実施例５）
　その他として、化学式（１４）に示す化合物（ｄ）と、化学式（１５）に示す化合物（ｅ）を合成した。化合物（ｄ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝７とした化合物に相当する。化合物（ｅ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝６とした化合物に相当する。化合物（ｄ）、（ｅ）の合成では、化学式（１１）に示す化合物（ａ）の合成に使用したオクタアジ化シクロデキストリンに換えて、ヘプタアジ化シクロデキストリン、ヘキサアジ化シクロデキストリンをそれぞれ用いた。そして、化合物（ｄ）、（ｅ）の抗菌性を、実施例３に記載の方法と同様に、最小発育阻止濃度で評価した。最小発育阻止濃度の測定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　上記表４に示すように、化合物（ｄ）、（ｅ）は、強力な抗菌性を示した。したがって、化合物（ａ）、（ｄ）、（ｅ）のいずれも、グラム陽性菌、グラム陰性菌に対しても強い抗菌性を有する。
　（実施例６）
　さらに、化学式（１６）に示す化合物（ｆ）を合成した。化合物（ｆ）は、一般式（２）において、Ｒ１＝ＣＨ２ＮＨ２、ｎ＝７とし、プロパノイル基をアセチル基に置き換えた化合物に相当する。また、化合物（ｆ）は、一般式（６）において、Ｒ３＝ＣＨ２ＮＨ２、Ｒ４＝アセチル基、ｎ＝７とした化合物に相当する。化合物（ｆ）の合成では、化学式（１１）に示す化合物（a）の合成に使用したオクタアジ化シクロデキストリンに換えてヘプタアジ化シクロデキストリンを用い、無水プロピオン酸に換えて無水酢酸を用いた。そして、化合物（ｆ）の他の抗菌物質の活性増強作用について、実施例４に記載の方法と同様に評価した。化合物（ｆ）による他の抗菌物質の抗菌活性増強作用についての試験結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　上記表５に示すように、化合物（ｆ）、すなわち、シクロデキストリン誘導体（ｆ）併用投与下でのノボビオシンまたはエリスロマイシンの最小発育阻止濃度は著しく減少した。このように、化合物（ｆ）は顕著な抗菌活性増強作用を示した。したがって、化合物（ｂ）、（ｆ）のいずれも、強い抗菌活性増強剤としての作用を有する。
　以上の結果から、シクロデキストリンにアミノ基をクリック反応で導入し、二級水酸基上にプロパノイル基を導入した化合物は、抗菌性を発現する上で有効であることが分かった。また、ここで示された抗菌性はその分子設計から膜傷害機構に起因するものと合理的に推定され、シクロデキストリンを利用して抗菌性を発現する物質を構築する前述の分子設計の有効性を実証している。
　そして、ここでは、シクロデキストリンのグルコース部分にトリアゾール部を介してアミノ基を含む構造を連結し、あわせてプロパノイル基を導入することで細菌への抗菌性を発現させた。これはグルコースの性質を利用して抗菌物質ができることを示している。それゆえに、シクロデキストリンと同様にグルコースからなるオリゴ糖～多糖に構造を導入することで抗菌物質ができると考えられる。さらに、グルコースの異性体で同様の性質を持つ単糖からなるオリゴ糖～多糖、そして環状に連結した糖のみならず鎖状に連結した糖、からも抗菌物質ができることを合理的に推論できる。
　なお、ここでは、アミノ基を含む構造としてアミノメチル基を用いた。上述の通り、シクロデキストリンにアミノ基を導入し、二級水酸基上にプロパノイル基を導入することで抗菌性が発現した。このため、アミノ基を含む構造がアミノメチル基以外の構造であっても、抗菌物質が得られることは合理的に推論できる。
　シクロデキストリンにアミノ基をクリック反応で導入し、二級水酸基上にアセチル基、プロパノイル基を導入した化合物については抗菌活性増強作用を発現する上で有効である。その性能はその分子設計から膜傷害機構に起因するものと合理的に推定され、シクロデキストリンを利用して抗菌活性増強作用を発現する物質を構築する前述の分子設計の有効性を実証している。また、これはシクロデキストリンと同様にグルコースからなるオリゴ糖～多糖に構造を導入することで抗菌活性増強作用物質ができると考えられる。さらに、グルコースの異性体で同様の性質を持つ単糖からなるオリゴ糖～多糖、さらに環状に連結した糖のみならず鎖状に連結した糖からも抗菌活性増強作用物質ができることを合理的に推論できる。
　なお、ここでは、アミノ基を含む構造としてアミノメチル基を用いた。上述の通り、シクロデキストリンにアミノ基をクリック反応で導入し、二級水酸基上にアセチル基、プロパノイル基を導入することで、抗菌活性増強作用が発現したと考えられる。このため、アミノ基を含む構造がアミノメチル基以外の構造であっても、抗菌活性増強作用物質が得られることは合理的に推論できる。
　この発明は上記発明の実施の態様及び実施例の説明に何ら限定されるものではない。特許請求の範囲を逸脱せず、当業者が容易に想到できる範囲で種々の変形態様もこの発明に含まれる。
　本発明の糖誘導体又はその塩は抗菌剤や抗菌活性増強剤として利用可能である。

Claims (12)

  1. 　下記の（１）または（２）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある糖誘導体又はその塩。
    　ここで、Ｒ１はアミノ基を含む構造を示す。単糖の一級水酸基には、Ｒ１を結合したトリアゾールが置換している。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
  2. 　下記の（３）または（４）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用のある糖誘導体又はその塩。
    　ここで、Ｒ２はアルキレン基を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ２ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。プロパノイル基は、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
  3. 　前記化学式（３）または（４）中のＲ２がメチレン基であることを特徴とする請求項２に記載の糖誘導体又はその塩。
  4. 　前記化学式中の単糖がグルコースであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩。
  5. 　前記化学式中の単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩。
  6. 　請求項１乃至５のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌剤。
  7. 　下記の（５）または（６）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌活性増強作用のある糖誘導体又はその塩。
    　ここで、Ｒ３はアミノ基を含む構造を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ３を結合したトリアゾールが置換している。Ｒ４はアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  8. 　下記の（７）または（８）の化学式で示される、単糖がグリコシド結合で鎖状又は環状に連結した抗菌作用または抗菌活性増強作用のある請求項７に記載の糖誘導体又はその塩。
    　ここで、Ｒ５はアルキレン基を示す。単糖の一級水酸基とは、Ｒ５ＮＨ２を結合したトリアゾールが置換している。Ｒ６はアセチル基又はプロパノイル基であり、単糖の二級水酸基の水素原子と置換している。ｎは３以上の整数を示す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
  9. 　前記化学式（７）または（８）中のＲ５がメチレン基であることであることを特徴とする請求項８に記載の糖誘導体又はその塩。
  10. 　前記化学式中の単糖がグルコースであることを特徴とする発明７乃至９のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩。
  11. 　前記化学式中の単糖がグルコースであり、このグルコースが環状に連結したオリゴ糖であることを特徴とする請求項７乃至９のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩。
  12. 　請求項７乃至１１のいずれか１つに記載の糖誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗菌活性増強剤。
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