JP7044313B2 - 糖誘導体、抗菌剤および化粧料 - Google Patents
糖誘導体、抗菌剤および化粧料 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7044313B2 JP7044313B2 JP2017151947A JP2017151947A JP7044313B2 JP 7044313 B2 JP7044313 B2 JP 7044313B2 JP 2017151947 A JP2017151947 A JP 2017151947A JP 2017151947 A JP2017151947 A JP 2017151947A JP 7044313 B2 JP7044313 B2 JP 7044313B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- test
- compound
- compounds
- clogp
- cyclodextrin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
下記の一般式(1)で示される糖誘導体またはその塩であって、
糖誘導体のClogPが-4.6以上-2.6以下の範囲内にある糖誘導体またはその塩である。なお、下記の一般式(2)は、参考として記載されている。
表1に示す番号1-19の化合物を合成した。番号1-19の化合物は、一般式(1)中のn、R1、R2のそれぞれが表1に示される基であるシクロデキストリン誘導体である。番号5-8、11-14の化合物が本発明の実施例であり、番号18、19の化合物が比較例である。番号1-4、9、10、15-17の化合物が参考例である。番号1-15の化合物のR2は、炭素数が5、6または7のアルキル基である。
硫酸銅五水和物1.90 mg (7.61×10-6 mol)を200 μlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム18.3 mg(9.24×10-5 mol)を200 μlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 1 mlに溶かしたオクタキス(2,3-アセチル-6-アジド)γシクロデキストリン19.8 mg(9.13×10-6 mol)に加えた。ここにDMSO 1 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(n-ヘキシル)―N―(2-プロピニル)アミン22.1 mg(9.24×10-5 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(30 分, 120℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体30.7 mg(収率82.4 %)を得た。この白色固体28.1 mg(6.88×10-5 mol)をメタノール2 mlを加えて溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノールをpHが10になるまで加え、室温で5時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体21.1 mg(収率90.1 %)を得た。この白色固体14.3mg(4.19×10-5 mol)にトリフルオロ酢酸2mlを加え、5.5時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体14.4 mg(収率97.9 %)を得た。
硫酸銅五水和物14.3 mg (5.73×10-5 mol)を1.5 mlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム134 mg(6.77×10-4 mol)を1.5 mlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 7 mlに溶かしたオクタキス(2,3-アセチル-6-アジド)γシクロデキストリン151 mg(6.95×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 8 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(4-メチルペンチル)―N―(2-プロピニル)アミン166 mg(6.94×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(30 分, 120℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体211 mg(収率74.4 %)を得た。この白色固体188 mg(4.61×10-5 mol)をメタノール3 mlを加えて溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノールをpHが10になるまで加え、室温で5.5時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体149 mg(収率94.6 %)を得た。この白色固体101mg(2.96×10-5mol)にトリフルオロ酢酸3 mlを加え、4.5時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体102 mg(収率97.6 %)を得た。
硫酸銅五水和物15.2 mg (6.09×10-5 mol)を1.0 mlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム130 mg(6.56×10-4 mol)を1.0 mlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 5 mlに溶かしたヘプタキス(2,3-アセチル-6-アジド)βシクロデキストリン100 mg(5.27×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(シクロヘキシルメチル)―N―(2-プロピニル)アミン142 mg(5.66×10-4mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(30 分, 100℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体155 mg(収率80.6 %)を得た。この白色固体125 mg(3.42×10-5 mol)をメタノール4 mlに溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノール 30 μl加え、室温で7時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体104 mg(収率99.1%)を得た。同様の合成で得られたものを加えた白色固体140mg(4.56×10-5mol)にトリフルオロ酢酸5 mlを加え、8時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体116 mg(収率80.2 %)を得た。
硫酸銅五水和物6.9 mg (2.77×10-5 mol)を1.0 mlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム68.5 mg(3.46×10-4 mol)を1.0 mlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 5 mlに溶かしたヘプタキス(2,3-アセチル-6-アジド)βシクロデキストリン75.0 mg(4.60×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(n-ヘキシル)―N―(2-プロピニル)アミン99.2 mg(4.15×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(30 分, 100℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体126 mg(収率89.1 %)を得た。同様の方法で合成したものを加えた白色固体146 mg(4.08×10-5 mol)をメタノール3mlに溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノール 20 μl加え、室温で6.5時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体114 mg(収率93.6%)を得た。この白色固体107mg(3.59×10-5mol)にトリフルオロ酢酸5 mlを加え、6時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体92.2 mg(収率83.3 %)を得た。
硫酸銅五水和物 9.3 mg (3.76×10-5 mol)を1.0 mlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム98.1 mg(4.95×10-4 mol)を1.0 mlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 5 mlに溶かしたヘキサキス(2,3-アセチル-6-アジド)αシクロデキストリン100 mg(6.15×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(シクロヘキシルメチル)―N―(2-プロピニル)アミン140 mg(5.55×10-4mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(10 分, 100℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体169 mg(収率87.5 %)を得た。この白色固体160 mg(5.10×10-5 mol)をメタノール3mlに溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノール 20 μl加え、室温で8.5時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体124 mg(収率92.1 %)を得た。この白色固体115 mg(4.37×10-5mol)にトリフルオロ酢酸3 mlを加え、8時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体101 mg(収率85.2 %)を得た。
硫酸銅五水和物 18.8 mg (7.53×10-5 mol)を1.0 mlの純水に溶かし、アスコルビン酸ナトリウム183 mg(9.21×10-4 mol)を1.0 mlの純水に溶かしたものを加えた。その溶液を、DMSO 5 mlに溶かしたヘキサキス(2,3-アセチル-6-アジド)αシクロデキストリン200 mg(6.15×10-5 mol)に加えた。ここにDMSO 5 mlに溶かした第三ブトキシカルボニル化N―(4-メチルペンチル)―N―(2-プロピニル)アミン219 mg(9.15×10-4 mol)を加えた。これにマイクロ波を照射し加熱(10 分, 100℃)した後、酢酸エチルに溶かし、これを5 %EDTA二ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧留去にて溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム (塩化メチレン/メタノール) により精製し、白色固体343 mg(収率91.1 %)を得た。この白色固体68.0 mg(2.22×10-5 mol)をメタノール3mlに溶解させた。続いて、28%ナトリウムメトキシドーメタノール 20 μl加え、室温で7時間攪拌した。その後、陽イオン交換樹脂をpH が7になるまで加えた。陽イオン交換樹脂を濾去し、減圧留去により白色固体56.0 mg(収率98.6 %)を得た。この白色固体54.1 mg(2.11×10-5mol)にトリフルオロ酢酸2 mlを加え、7時間、攪拌し、溶媒留去により白色固体52.3 mg(収率93.6 %)を得た。
番号1、2、16、17の化合物については、番号3の化合物の合成に使用した第三ブトキシカルボニル化N―(n-ヘキシル)―N―(2-プロピニル)アミン第三ブトキシカルボニル化n-ヘキシルアミノプロピンに換えて、第三ブトキシカルボニル化N―(n-ペンチル)―N―(2-プロピニル)アミン、第三ブトキシカルボニル化N―(3-メチルブチル)―N―(2-プロピニル)アミン、第三ブトキシカルボニル化N―(5-ヘキセニル)―N―(2-プロピニル)アミン、第三ブトキシカルボニル化N―(6-ヘプテニル)―N―(2-プロピニル)アミンをそれぞれ用いることで合成した。
MIC測定では、化粧品の保存効力試験で使用する菌種として、グラム陽性菌であるStaphylococcus aureus、グラム陰性菌であるEscherichia coli、真菌であるCandida albicansを用いた。これら細菌についての最小発育阻止濃度(MIC)を測定した。
合成した化合物のそれぞれについて、ヒト繊維芽細胞を対象とした細胞毒性試験を実施した。シクロデキストリン誘導体の濃度が所定の試験濃度となるように、シクロデキストリン誘導体含有培地を調製し、細胞に添加した。細胞とサンプルの接触のために、24時間CO2インキュベーターで細胞を培養した。その後、MTT試薬添加培地に交換し、3時間CO2インキュベーターで培養した。MTT試薬は、細胞に取り込まれミトコンドリア内で不溶性のホルマザンを生成するため、生細胞では、ホルマザンが蓄積され細胞が青黒くなる。ホルマザンを抽出液(0.04N塩酸IPA溶液)で溶出後、570nmの吸光度を測定した。その測定結果に基づいて生細胞数存在割合(すなわち、細胞生存率)を算出した。そして、生細胞数存在割合から40%以上を細胞毒性無と判定した。
表1に示すように、グラム陽性菌についてのMICは、番号1-17の化合物のいずれも、64μg/mL以下であった。したがって、番号1-17の化合物のいずれも、グラム陽性菌に対して抗菌性を有する。比較例としての番号18、19の化合物のMICは、それぞれ、128μg/mL、256μg/mL超であり、具体的な数値は不明である。したがって、番号18の化合物はグラム陽性菌に対して抗菌性を有するが、番号19の化合物がグラム陽性菌に対して抗菌性を有するかは不明である。
表1に示すように、グラム陰性菌についてのMICは、番号1-17の化合物のいずれも、128μg/mL以下であった。したがって、番号1-17の化合物のいずれも、グラム陰性菌に対して強い抗菌性を有する。比較例としての番号18、19の化合物のMICは、どちらも、128μg/mL超であり、具体的な数値は不明である。したがって、番号18、19の化合物のどちらも、グラム陽性菌に対して抗菌性を有するかは不明である。
図3に、表1中の真菌についてのMICの測定結果とシクロデキストリン誘導体のClogPとの関係を示す。図3において、MIC値が800μg/mL以下となったのは、ClogPが-4.6以上-2.6以下の範囲内のときであった。よって、ClogPが-4.6以上-2.6以下の範囲内のシクロデキストリン誘導体は、真菌に対して抗菌性を有する可能性が高いと考えられる。
表1に、番号1-17の化合物のそれぞれについて、試験濃度(%:w/v)が0.0125%、0.05%のそれぞれのときの細胞生存率を示す。図4に、シクロデキストリン濃度が0.0125%のときの細胞生存率(%)とシクロデキストリン誘導体のClogPとの関係を示す。図5に、シクロデキストリン濃度が0.05%のときの細胞生存率(%)とシクロデキストリン誘導体のClogPとの関係を示す。シクロデキストリン濃度0.0125%、0.05%は、グラム陰性菌のMIC値である128μg/mL、真菌のMIC値である512μg/mLに基づいて設定されている。
表1の番号5、8、11、12の化合物を合成し、それぞれの化合物について安全性試験を実施した。番号5、8、11、12の化合物は、MIC試験で抗菌効果が高いことが確認された化合物である。安全性試験として、培養表皮モデル試験、眼刺激性試験、3T3-NRU法試験、AMES試験、染色体異常試験、シルクワーム経口毒性試験、ヒトパッチテストを実施した。以下、それぞれの試験方法および試験結果を説明する。
図6に示す培養表皮モデルを用いて、所定条件後の細胞生存率を測定した。図6に示す培養表皮モデルは、株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社製の「ヒト3次元培養表皮モデルLabCyte EPI-MODEL」である
(http://www.jpte.co.jp/business/LabCyte/EPI_MODEL.html参照)。皮膚刺激のガイドラインはサンプル接触時間が15分と短く、更に接触後42時間培養するため、死滅により減少した細胞数はある程度回復してしまう。これらの化合物の化粧品用途への適用を考慮すると、接触時間15分という化粧品は存在せず、12時間程度は接触した状態となる。また、接触後の培養により刺激性判定が緩くなるため、ここでは、接触時間を24時間、接触後培養なしという実用を想定した試験方法で実施した。
ヒト角膜上皮細胞を培養し、角膜上皮構造になったモデル(この状態で購入)を使用してサンプルを接触させた後の細胞生存率を測定した。細胞生存率40%以上は刺激性なしと判定した。具体的には、モデル表面にサンプルを1分間接触させ、PBS洗浄後24時間培養して生細胞反応試薬で細胞生存率を計測した。
光毒性試験実施前に290nm~700nmの極大波長におけるモル吸光係数を測定し、その結果が1000Lmol-1cm-1未満の物質は光毒性の懸念はないと判断して良いとされている。分子を結合させていないシクロデキストリン(α、β、γ)を含め、1mmolL-1に調整したサンプルについて、200nm~700nmの範囲で吸収スペクトルを測定した。
化粧品・医薬部外品製造販売ガイドブック及び医薬品の遺伝毒性試験に関するガイドラインに準拠した試験計画で試験した。試験内容としてはネズミチフス菌と大腸菌に代謝活性化存在下と非存在下でサンプルを接触させ、遺伝子変異によって生成したコロニー数をカウントした。代謝活性化存在下及び非存在下で、遺伝子変異によるコロニー数が陰性対象の2倍より少なく用量依存性もない場合、遺伝子毒性は陰性となる。しかし、本発明のシクロデキストリンは抗菌活性があるため、試験で用いる細菌を殺してしまい結果を得ることができない懸念があった。試験機関と協議したところ、生育阻害のない濃度を最高濃度に設定し、そこから段階希釈して試験することでガイドラインに準拠した結果とすることができることが判明した。そこで、本実施例で用いる化合物についての対象細菌に対する生育阻害について調査し、その調査結果に基づいて、最高濃度を、ネズミチフス菌代謝活性化非存在下0.000313wt%、ネズミチフス菌代謝活性化存在下、大腸菌代謝活性化存在下及び大腸菌代謝活性化非存在下0.01wt%に設定した。
本試験は1つのサンプルで非常に煩雑である。AMES試験では、用いた4つの化合物で、差異はなかったことから、番号5、8、11、12の化合物の代表として番号8の化合物について、OECDガイドラインに準拠して試験を実施した。
カイコの4齢幼虫が脱皮した後の絶食状態の5齢幼虫を用いた。1群あたり7頭使用し、群間で体重の偏りが出ないようにしたが雌雄の区別は行わなかった。0.1%水溶液を最大濃度(1/1倍)とし、0.9%NaClで1/10、1/100、1/1000倍に希釈したサンプルを調製し注射サンプルとした。カイコに1mlツベルクリンシリンジ(Terumo社製)と27G注射針(Terumo社製)を用いて、注射サンプル50μlを腸管内に投与した。投与箇所は第1体節から第5体節の間に注射針を用いて腸管内に直接投与した。完全に動かない場合「死亡」と判定し、横になったまま立ち上がれないが体が動いている場合は「瀕死」と判定した。観察期間中は容器の掃除ならびに餌の追加を行った。投与後直ちに毒性が現れない場合は、餌を切らさないようにした。二日目における生存率から毒性を判定した。
各種vitro試験結果では試験した番号5、8、11、12の化合物で差異がなかったことから、細胞毒性試験、MICの結果からパッチテストは、番号8の化合物をサンプルとした。試験に同意した健常男女20名を被験者としてパッチテストを実施した。パッチテストユニット(Finn Chambers on Scanpor tape)にサンプル(0.1wt%)15μLを塗布し、被験者の背部に24時間閉塞貼付した。その後、パッチテストユニットを除去し、皮膚科専門医による判定とデジカメでの撮影を行った。判定基準としては、図12、13に示す本邦基準を用いた。被験者20人に対して本邦判定基準で皮膚刺激評点を算出し総和を求め、症例数で割った値を100倍した皮膚刺激指数が5.0以下の場合、安全品と判定される。
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017151947A JP7044313B2 (ja) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 糖誘導体、抗菌剤および化粧料 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017151947A JP7044313B2 (ja) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 糖誘導体、抗菌剤および化粧料 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019031593A JP2019031593A (ja) | 2019-02-28 |
JP7044313B2 true JP7044313B2 (ja) | 2022-03-30 |
Family
ID=65523032
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017151947A Active JP7044313B2 (ja) | 2017-08-04 | 2017-08-04 | 糖誘導体、抗菌剤および化粧料 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP7044313B2 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014111562A (ja) | 2012-10-31 | 2014-06-19 | Nagoya Institute Of Technology | 糖誘導体及びそれを用いた抗菌剤 |
-
2017
- 2017-08-04 JP JP2017151947A patent/JP7044313B2/ja active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014111562A (ja) | 2012-10-31 | 2014-06-19 | Nagoya Institute Of Technology | 糖誘導体及びそれを用いた抗菌剤 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Chem. Commun.,2014年,Vol. 50,pp. 5444-5446 |
Chem. Pharm. Bull.,2017年04月01日,Vol. 65, No. 4,pp. 312-317 |
Chemical Biology & Drug Design,2017年04月04日,Vol. 90, No. 5,pp. 1012-1018 |
J. Med. Chem.,2008年,Vol. 51,pp. 7563-7573 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2019031593A (ja) | 2019-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6355627B1 (en) | Branched cyclodextrin clathrate compound of hinokitiols and composition containing the same | |
Bazina et al. | Discovery of novel quaternary ammonium compounds based on quinuclidine-3-ol as new potential antimicrobial candidates | |
EP1731500B1 (en) | 5-aminolevulinic acid phosphate salt, process for producing the same and use thereof | |
Alharthi et al. | Biological activities of chitosan-salicylaldehyde schiff base assisted silver nanoparticles | |
MX2014015249A (es) | Derivados de segunda generacion del antibiotico antifungico anfotericina b de n-sustiduidos y metodos de su preparacion y aplicacion. | |
DE10147100A1 (de) | Antiinfektive Kohlenhydrate | |
CN113620827B (zh) | 一种甜菜碱水杨酸共晶及其制备方法和应用 | |
DE2239891C2 (de) | An der Aminogruppe ihres Aminozuckerrestes substituierte Polyenmakrolide und ihre Verwendung | |
DE60120162T2 (de) | Polyamin-analoge als cytotoxische wirkstoffe | |
Farshori et al. | A facile, one-pot synthesis, characterization and antimicrobial activity of o-hydroxy anilide derivatives and 1-substituted-1, 3-dicyclohexylurea analogs of long chain carboxylic acids | |
JP7044313B2 (ja) | 糖誘導体、抗菌剤および化粧料 | |
SE435054B (sv) | Joderat derivat av bensalkoniumklorid till anvendning i antiseptiska och desinficerande medel | |
Xie et al. | A new calcium (II) complex of marbofloxacin showing much lower acute toxicity with retained antibacterial activity | |
Santi et al. | Antimicrobial evaluation of new metallic complexes with xylitol active against P. aeruginosa and C. albicans: MIC determination, post-agent effect and Zn-uptake | |
TW202330476A (zh) | 5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈之水合物結晶 | |
Crnčević et al. | The mode of antibacterial action of quaternary N-benzylimidazole salts against emerging opportunistic pathogens | |
Ali et al. | Synthesis and characterization of pyridine-based organic salts: Their antibacterial, antibiofilm and wound healing activities | |
JP3094065B2 (ja) | ポリエン・マクロライド誘導体 | |
WO1999042435A2 (de) | Myxocheline | |
DE69637442T2 (de) | Wirkstoff gegen helicobacter pylori | |
JPS60166645A (ja) | 安息香酸誘導体、その製法並びに薬物、殺菌剤もしくは防腐剤としての使用法 | |
Mohammed et al. | Antibacterial activity of quaternary ammonium salt from diethylaminoethyl methacrylate | |
US10172777B2 (en) | Phytospingosine derivative and composition containing same | |
EP3013842B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse de dérivés n-alkyl-glycosyl(di)amine et leurs utilisations contre les phytopathogènes | |
Kubra et al. | Biological activities of Schiff bases and their copper (II) complexes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170821 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200710 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210831 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211029 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220208 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220309 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7044313 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |