DE60120162T2 - Polyamin-analoge als cytotoxische wirkstoffe - Google Patents

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Description

  • Verwandte Patentanmeldungen
  • Diese Patentanmeldung ist verwandt mit U.S. Patentanmeldung 09/396,523, angemeldet am 15.09.1999, die hiermit durch Bezugnahme als wäre sie vollständig ausgeführt aufgenommen wird.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung auf dem Gebiet der Chemie und Biochemie betrifft die Synthese und die Verwendung von neuen polyaminanalogen Verbindungen mit pharmazeutischen und landwirtschaftlichen Verwendungen als cytotoxische Agenzien. Als Medikamente werden diese Verbindungen zur Behandlung von Störungen wie unerwünschte Zell-Proliferation, hauptsächlich Krebs, alleine oder in Kombination mit anderen cytotoxischen oder anti-proliferativen Agenzien.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Dekaden der Forschung an den Myriaden der biologischen Aktivitäten, die die Polyamine Putrescin, Spermidin und Spermin in biologischen Prozessen spielen, haben die tiefgreifende Rolle gezeigt, die sie im Leben spielen (Cohen, S. S., "A Guide to the Polyamines" 1998, Oxford University Press, New York). Als Polykationen bei einem physiologischen pH binden sie fest und modulieren stark die biologischen Aktivitäten sämtlicher anionischen zellulären Komponenten. Spezifische und starke Wechselwirkungen wurden mit DNA und RNA zusammen mit ihren assoziierten Chromatinproteinen in Verbindung gebracht (Tabor, H. et al. 1,4-Diaminobutane (putrescine), spermidine und spermine. Ann Rev. Biochem. 1976, 45, 285-306; Matthews, H. R. Polyamines, chromatin structure and transcription. BioEssays, 1993, 15, 561-566). Spezifische Wechselwirkungen multikationischer Polyamine mit Mikrotubuli wurden kürzlich gezeigt (Wolff, J. Promotion of Microtubule Assembly by Oligocations: Cooperativity between Charged Groups.
  • Biochemistry, 1998, 37, 10722-10729; Webb, H. K. et al., I-(N-Alkylamino)-1I-(N-ethylamino)-4,8-diazaundecanes: Simple synthetic polyamine analogues that differentially alter tubulin polymerization. J. Med. Chem. 1999 42 (8): 1415-21). Die allosterische Regulierung membrangebundener Enzyme einschließlich Acetylcholinesterase wurde gezeigt (Kossorotow, A. et al. Regulatory effects of polyamines on membrane-bound acetylcholinesterase. Biochem. J. 1974, 144, 21-27).
  • Es gab auch Berichte über die Beteiligung von Polyaminen bei der Induktion der Apoptose. Stefanelli und Mitarbeiter berichteten bei Verwendung von humanen HL60 Leukämiezellen (Stefanelli, C. et al. Spermine causes caspase activation in leukaemia cells. FEBS Letters, 1998, 437, 233-236) oder bei Verwendung eines zellfreien Modells (Stefanelli, C. et al. Spermine triggerst he activation of caspase-3 in a cell free model. FEBS Letters, 1999, 451, 95-98), dass eine Zugabe von Spermin zu einer Induktion von Apoptose führte. Dieser Prozess war durch die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien, die dATP-Verarbeitung von pro-Caspase-3 und den Beginn der Caspaseaktivität gekennzeichnet. Diese Caspaseaktivierung wurde nicht durch Antioxidantien oder die Inhibition von Polyaminoxidase durch MDL 72527 blockiert. Diese Forscher haben somit eine physiologische Rolle für die Polyamine bei der Weiterleitung einer Zelltod-Nachricht (death message) hypothetisiert.
  • Aufgrund seiner vier positiven Ladungen bei physiologischem pH ist Spermin hauptsächlich an zelluläre Komponenten gebunden und seine freie Konzentration in der Zelle ist trotz des hohen zellulären Gehalts an diesem Polyamin sehr gering (Manon, L. J. et al. Polyamines as targets for therapeutic intervention. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 55-91). Spermin kann somit die Merkmale eines Schaden erfassenden Moleküls besitzen, da dessen freie Konzentration sich in Folge eines Angriffs auf Nukleinsäuren, Membranen oder andere Speicherorte rasch erhöhen kann. Diese Erhöhung wäre proportional zum Ausmaß der Schädigung und könnte eine Zelltod-Signal (death signal) an die Mitochondrien weiterleiten.
  • Andere Forscher haben die toxischen Mechanismen von Polyaminen und Polyaminanaloga untersucht. Poulin und Mitarbeiter zeigten, dass die Deregulierung des Polyamintransports in Ornithindecarboxylase (ODC) überexprimierenden L 1210-Zellen zu einer lethalen Anreicherung von Spermidin führte (Poulin, R. et al. Induction of apoptosis by excessive polyamine accumulation in ornithine decarboxylaseoverproducing L1210 cells. Biochem. J. 1995, 311, 723-727). Sie zeigten, dass dieser lethale Angriff aufgrund der Induktion von Apoptose erfolgte. Eine Polyaminoxidation war nicht für die beobachtete Apoptose verantwortlich. Wallace und Mitarbeiter zeigten eine ähnliche nicht-oxidative, lethale Wirkung von Spermin in BHK-21/C13-Zellen (Brunton, V. G. et al. Mechanisms of spermine toxicity in baby-hamster kidney (BHK) cells. Biochem. J. 1991, 280, 193-198). Sie zeigten auch, dass MDL 72527 die toxischen Wirkungen von Spermin verschlimmert.
  • Packham und Cleveland zeigten, dass die gezwungene Expression von ODC in murinen 32D.3 Myelomzellen einen einem IL-3-Entzug folgenden apoptotischen Zelltod bewirkte (Packham, G. et al. Ornithine decarboxylase is a mediator of c-mycinduced apoptosis. Mol Cell, Biol. 1994, 14, 5741-5747). ODC induzierte den Zelltod auf dosisabhängige Weise und α-Difluormethylomithin (DFMO), ein irreversibler Inhibitor von ODC, blockierte in wirksamer Weise einen ODC-induzierten Zelltod. Gerner und Mitarbeiter zeigten in einer Reihe von Untersuchungen mit ODC-überexprimierenden Zelllinien oder solchen mit fehlerhafter Polyamintransportregulierung, dass ein Verlust einer rückgekoppelten Regulierung bei einem Polyamintransportsystem zum Induzieren der Apoptose ausreichend ist (Xie, X. et al. Loss of intracellular putrescine pool-size regulation induces apoptosis. Exp. Cell Res. 1997, 230, 386-392). Ein Verlust der Regulation der engen Rückkopplungssteuerungen auf Putrescinkonzentrationen bewirkte, dass die Zellen eine Apoptose in einer Putrescin-Dosis abhängiger Weise durchliefen.
  • Yanagawa und Mitarbeiter zeigten, dass die antiproliferativen Wirkungen des Hepatocytenwachstumsfaktors (HGF) die Induktion von Apoptose über eine Erhöhung der ODC-Aktivität mit einer resultierenden Erhöhung an intrazellulären Polyaminkonzentrationen umfassen (Yanagawa, K. et al. The antiproliferative effect of HGF on hepatoma cells involves induction of apoptosis with increase in intracellular polyamine concentration levels. Oncol. Rep. 1998, 5, 185-190). Eine Zugabe des ODC-Inhibitors DFMO verringerte die Konzentrationen an Polyaminen und inhibierte die apoptotischen Wirkungen von HGF. Diese Inhibierung von apoptotischen Wirkungen wurde wiederum durch die Zugabe von exogenen Polyaminen zu den Zellen umgekehrt. Die obigen Berichte deuten auf eine klare apoptotische Wirkung auf Verlust der Regulation von Polyamin Pool-Konzentrationen. Es ist auch klar, dass diese Wirkungen durch einen nicht-oxidativen Mechanismus auftraten.
  • Von einer Reihe von modifizierten Spermin-Analoga, typsiert durch NI,NII-diethylnorspermin (BE-3,3,3 auch bekannt als DENSPM), ist gezeigt worden, dass sie das katabolische Polyamin-Enzym Spermidin/Spermin-NI-Acetyltransferase (SSAT) super-induzieren und teilweise über einen oxidativen Mechanismus arbeiten (Casero, R. A. et al. Spermidine/spermine NI-acetyltransferase-the turning point in polyamine metabolism. FASEB J. 1993,7, 653-661). Porter und Mitarbeiter untersuchten die zellulären Antworten auf eine Reihe dieser Analoga und verglichen ihre Cytotoxizität, Induktion von SSAT und Wirkungen auf den Zellcyclus (Kramer, D. L. et al. Effects of novel spermine analogues on cell cycle progression and apoptosis in MALME-3M human melanoma cells. Cancer Res. 1997, 57, 5521-5527). Sie schlossen, dass die Cytotoxizität nicht mit dem Grad der SSAT-Induktion durch diese Analoga korreliert werden könnte, was die Möglichkeit offen lies, dass ein zusätzlicher Mechanismus (zusätzliche Mechanismen) involviert sein kann (können). Mit nur geringen Änderungen in der Struktur des Analogons wurde eine große Variabilität in den Wirkungen auf den Zellcyclus erkannt.
  • Unter Verwendung verwandter Analoga zeigten Hu und Pegg, dass die deregulierte Aufnahme von Polyamin-Analoga durch den Polyamin-Transporter eine schnelle Induktion der Apoptose bewirkte (Hu, R-H. et al. Rapid induction of apoptosis by deregulated uptake of polyamine analogues. Biochem. J. 1997, 328, 307-316). Von bestimmten Dibenzylpuutescin-Analoga wurden anti-proloferative Wirkungen gegen humane und Nagetier-Tumor-Zelllinien gezeigt. Frydmann et al. beschreiben die Cytotoxizität gegen drei SCC-Zelllinien (squamous cell carcinoma lines) (SCC-38, SCC-4Y und SCC-13Y) und eine Ratten-Hepatom-Zelllinie (H-4-II-E) der NI,NX-Dibenzylanaloga von 1,3-Diaminopropan, Putrescin und Cadaverin (Aizencang, G. et al. Antiproliferative effects of N1,N4-dibenzylputrescine in human and rodent tumor cells. Cellular and Molecular Biology 1998, 44(4), 615-625 and U.S. Patent No. 5,677,350). IC50-Werte zwischen 100 bis 300 μMol wurden mit den Putrescin- und Cadaverin-NI,NX-Dibenzyl-Analoga gegen diese drei Zelllinien gefunden. Die Forscher beschreiben die klassischen Kennzeichen von Zellen, die einem apoptotischen Zelltod unterworfen sind: Vakuolenbildung, Abnahme der Größe, Veränderung in der Färbung mit Trypan-Blau und Anhaftung.
  • Frydman et al. zeigten auch, dass eine Co-Inkubation mit einem spezifischen Polyaminoxidase-Inhibitor, N1,N4-bis (Buta-2,3-dienyl)butandiamin (MDL 72527), eine fünfache Zunahme der Aktivität dieser Analoga bewirkte. Obwohl eine moderate Inhibierung der [1,4-14C]-Putrescin-Aufnahme gefunden wurde (Kiapp = 6,5 ± 1,7 μMol mit N1,N4-Dibenzylputrescin im Vergleich mit Kmapp = 5.2 +/– 0.6 μMol für Putrescin), konnte ein zehnfacher Überschuss von Putrescin gegenüber N1,N4-Dibenzylputrescin dessen Zellwachstum inhibierende Wirkung nicht aufheben.
  • Moderate Verringerungen der Konzentrationen von intrazellulären Polyaminen wurden nach 72 Stunden medikamentöser Behandlung gemessen. Diese Abnahmen der Polyaminkonzentrationen war von geringer Signifikanz im Vergleich zu den Abnahmen, die mit therapeutischen Ansätzen zum Austreiben von Polyaminen erreicht wurden (siehe U.S. Patent 6,172,261 B1).
  • Ergebnisse aus einer in vivo Antiproliferativ-Untersuchung unter Verwendung von N1,N4-Dibenzylprutescin (U.S.Patent 5,677,350) deuteten auf Vielversprechendes für diese Analoga. Diese Studien zeigten eine signifikante Reduktion der Gewichte der behandelten Tumore im Vergleich zu Kontrolltumoren. Vier Wochen alte Nacktmäuse wurden subcutan mit H-4-II-E Rattenhepatomzellen geimpft (10 × 106 Zellen) oder humanem II-B-Mel-J Melanom (5 × 106 Zellen) und man ließ sie sich für 15 bis 24 Tage entwickeln. Eine Verabreichung von 0.15% N1,N4-Dibenzylprutescin über 10 Wochen im Trinkwasser zeigte keine toxischen Wirkungen auf die Tiere. Mehrere Schlüsselbeobachtungen wurden im Zusammenhang mit diesen Experimenten gemacht. Wie oben ausgeführt zeigte die Behandlung mit N1,N4-Dibenzylprutescin keine Leber- oder Nierenschädigung in Folge der Behandlung. Metastasenbildende Lungentumore, die in den Kontrolltieren beobachtet wurden, traten in den behandelten Tieren nicht auf. Am wichtigsten, das Wachstum der Tumore wurde mit einem Faktor des 6- bis 7-fachen bei den behandelten Tieren stark inhibiert. Weitere Untersuchungen zeigten keine signifikanten Veränderungen in den Polyaminkonzentrationen in den Tumoren von behandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren.
  • Ein neuerer Bericht weist auf eine Erklärung für die in Gegenwart von MDL 72527 beobachtete erhöhte Cytotoxizität hin (Dai, H. et al. The polyamine oxidase inhibitor MDL-72,527 selectively induces apoptosis of transformed hematopoietic cells through lysosomotropic effects. Cancer Research, 1999, 59, 4944-4954).Von dieser Verbindung, von der zuvor berichtet wurde sie sei ein relativ nicht-toxischer, selektiver Polyaminoxidase (PAO)-Inhibitor, wurde gezeigt, dass sie in transformierten blutbildenden Zellen Apoptose induziert. Es ist interessant festzustellen, dass diese Verbindung nicht-toxisch gegenüber primären myeloischen Vorläuferzellen war. Eine zelluläre Charakterisierung dieser Verbindung enthüllte Merkmale, die auffallend denen ähnlich waren, die für die obigen Dibenzylprutescin-Analoga berichtet worden sind. Obwohl diese Verbindung die Konzentration von Prutescin und Spermidin herabsetzte (sie erhöhte außerdem die Konzentration von N1-Acetylspermidin), waren diese Wirkungen aufgrund der Wirkung der Verbindung als Inhibitor von PAO erwartet worden. Die cytotoxischen Wirkungen dieser Verbindung wurden nicht durch Co-Behandlung mit exogenem Prutescin oder Spermidin blockiert. Diese Wirkungen wurden auch nicht durch Überexpression oder Inhibiering von Ornithindecarboxylase (ODC), dem geschwindigkeitbeschränkenden Polyamin biosynthetisierenden Enzym, beeinflusst. Ein gut charakterisierter spezifischer Inhibitor von ODC, DFMO, bewirkte eine erhöhte Aufnahme von MDL 72527, was zu einer größeren Cytotoxizität führte, aber eine Behandlung mit Putrescin/DFMO/MDL72527 hatte die gleichen Wirkungen wie MDL 72527 allein.
  • Zusammengefasst zeigten diese Berichte, dass N1,N4-Dibenzylprutescin und andere ähnliche Analoga nicht aufgrund der Depletion der intrazellulären Polyamin-Konzentrationen cytotoxisch waren. Die Tatsache, dass ein spezifischer und potenter PAO-Inhibitor deren Aktivität erhöhte, wies darauf hin, dass ein Polyaminoxidase vermittelter Mechanismus nicht verantwortlich war. Trotz dieser beschränkten Kenntnis über den Mechanismus, zeigten diese Verbindungen moderate IC50-Werte gegen mehrere unterschiedliche Krebs-Zelllinien. Sie zeigten außerdem die Kennzeichen von Verbindungen, die über einen apoptotischen Mechanismus operieren. N1,N4-Dibenzylprutescin zeigte eine signifikante Aussicht in einem Maus-Xenotransplantat Antitumormodell. Diese Verbindung war oral aktiv und zeigte sogar nach einer 40-tägigen Behandlung keine toxischen Wirkungen. Zusätzliche Vorteile dieser Verbindungen waren ihre leichte und billige Synthese.
  • Mitochondrien spielen offensichtlich eine Hauptrolle bei apoptotischen Pfaden. Es ist jetzt allgemein akzeptiert, dass eine Abnahme des Membranpotentials von Mitochondrien ein frühes, universelles Ereignis der Apoptose ist (Mignotte, B. et al. Mitochondria and apoptosis. Eur.R Biochem. 1998, 252, 1-15). Mitochondrien nehmen in Erwiderung auf viele Stimuli durch Freisetzen von Cytochrom c in das Cytoplasma an den frühen Schritten der Apoptose teil. Neuere Literaturberichte deuten darauf hin, dass viele Moleküle, einschließlich mehreren klinisch viel versprechenden Agenzien, Apoptose durch das Freisetzen von Cytochrom c aus den Mitochondrien induzieren. Ein eingeführter Mechanismus für diese Freisetzung ist das Schwellen der inneren Mitochondrienmembran, gefolgt von dem Reißen der äußeren Membran/Matrix. Diese Freisetzung des positiv geladenen Cytochrom c Proteins aus den Mitochondrien ist stark mit der Induktion von Apoptose verbunden (Green, D. R. et al. Mitochondria and Apoptosis. Science, 1998, 281, 1309-1312). Das freigesetzte Cytochrom c initiiert einen komplexen Pfad, der letztlich in der Aktivierung von Caspase-3 resultiert.
  • Tamanoi und Mitarbeiter zeigten, dass ein Satz von vier strukturell unterschiedlichen Farnesyltransferase-Inhibitoren die Freisetzung von Cytochrom c aus Mitochondrien von v-K-ras-transformierten, normalen Rattennierenzellen induzieren (Suzuki, N. et al. Farnesyltransferase inhibitors induce cytochrome c release and caspase 3 activation preferentially in transformed cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5356-115361). Sie zeigten, dass diese Freisetzung in einer Caspase-3-Aktivierung resultierte und wurde bevorzugt in transformierten Zellen im Vergleich zu normalen Zellen beobachtet.
  • Debatin und Mitarbeiter zeigten, dass Betulinsäure, ein melanomspezifisches, cytotoxisches Agenz, CD95 (APO-1/Fas)- und p53-unabhängige Apoptose über die Freisetzung von Cytochrom c und Apoptose induzierenden Faktor (AIF) aus den Mitochondrien in das Cytosol auslöst (Fulda, S. et al. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. J. Biol. Chem. 1998, 273, 33942-33948). Die Tatsache, dass diese arzneimittelinduzierte Apoptose (über eine direkte Wirkung auf die Mitochondrien) keine zwei gemeinsamen Resistenzmechanismen einschließt, deutet darauf hin, dass Betulinsäure einige Formen der Arzneimittelresistenz umgehen kann (Fulda, S. et al. Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)-and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors. CancerRes. 1997, 5i, 4956-4964).
  • Ein weiteres Agens, derzeit in Phase III-Studien für metastasierenden Brust- und Eierstockkrebs, Ionidamin (1-[(2, 4-Dichlorophenyl)methyl]-1H-indazole-3- Carbonsäure), wirkt ebenfalls unabhängig vom p53-Status über eine direkte Wirkung auf die Permeabilitäts-Transitions-Poren der Mitochondrien (Ravagnan, L. et al. Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2-inhibited effect on the mitochondrial permeability transition pore. Oncogene 1999, 18, 2537-2546).
  • Das frühe, universelle apoptotische Ereignis einer Abnahme im Membranpotential von Mitochondrien kann beim Öffnen der Poren der inneren Mitochondrienmembran auftreten. Diese Poren erlauben den Durchgang von Verbindungen mit einem Molekulargewicht von < 1500 Da durch die Membran und mehrer dieser Verbindungen sind direkt mit der Induktion von Apoptose in Verbindung gebracht worden.
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  • Die US-A-5 962 533 offenbart bestimmte Polyamine mit anti-Diarrhoe- oder antineoplastischer Wirkung. Die offenbarten Polyamine schließen Derivate mit durch aliphatische Gruppen oder heterocyclische Ein-Ring-Gruppen substituierten Stickstoffatome ein.
  • Cancer Res. 1997, 57(2), 234-9, beschreibt ein Verfahren zur Vorhersage der Fähigkeit eines Polyamins zum Inhibieren des Transports der Aufnahme von radiomarkiertem Spermidin in L 1210-Krebszellen. Mehrere der beschriebenen Analoga sind aromatische Diaryldiamine mit einem einzigen aromatischen Ring.
  • Die WO 96 40096 A und die US 5677350 beschreiben beide die cytotoxischen Eigenschaften von Dibenzyldiaminen, nämlich von Diaminen, die mit Aromaten mit einem Ring substituiert sind.
  • Die EP-A-0 399 519 offenbart für das Potenzieren einer zellvermittelten Immunität verwendbare Polyaminderivate. Die offenbarten Verbindungen sind typischerweise Tetraazoderivate.
  • Die US-A-5 886 186 beschreibt die Zusammensetzung von Acridin-Diemeren, die an die endständigen Stickstoffatome eines linearen Triamins gebunden sind. Der heterocyclische, multi-Ring aromatische Acridinring ist direkt an das Amin des Diamins gebunden, wie ein Anilin. Das zentrale Stickstoffatom im linearen Triamin ist verschiedenartig mit Alkylgruppen substituiert, einschließlich funktionalisierten monocyclischen Benzylgruppen, aber nicht multicyclischen Aromaten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese und wachstumsinhibierenden Eigenschaften von Polyaminanaloga und ihre Verwendung als Arzneimittel, als landwirtschaftlich oder umweltverwendbare Agenzien. Bevorzugt sind die Analoga Derivate von Spermin, Spermidin und Putrescin, sowie Derivate von Dibenzylputrescin.
  • Die Analoga der vorliegenden Erfindung schließen Derivate von Spermin, Spermidin und Putrescin ein, als auch Analoga derselben, substituiert an einem oder beiden ihrer terminalen (alpha oder α, und omega oder ω) Stickstoff-Positionen. Bevorzugte Analoga sind an beiden Positionen substituiert. Die Substitutionen können mit den selben oder unterschiedlichen Resten sein. Außerdem können die Analoga an einem oder mehreren inneren Stickstoff- und/oder Kohlenstoff-Positionen entlang der Polyaminhauptkette mit einem chemischen Rest mit niederem Molekulargewicht substituiert sein.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein hochcytotoxisches Analogon mit pharmazeutischer Verwendbarkeit als anti-Krebs-Chemotherapeutikum. Ein derartiges Analogon hätte einen IC50-Wert im mikromolaren oder submikromolaren Bereich gegen Tumorzellen. Bevorzugte Verbindungen mit einer solchen Aktivität schließen Verbindungen 1313 und 1327, wie sie hierin beschrieben sind, ein. Weitere bevorzugte Verbindungen schließen an beiden terminalen Stickstoffatomen mit identischen Substituenten substituierte Spermin-Analoga ein.
  • Bevorzugte Substituenten sind Strukturen, die die Cytotoxizität erhöhen oder auf andere Weise die Inhibierung des Zellwachstums, der Proliferation, von Metastasen oder Neoplasmen steigern. Derartige weitere Substituenten schließen die Aziridin-Gruppe und verschiedene andere alphatische, aromatische, gemischt aliphatischearomatische oder hetericyclische multi-Ring-Strukturen ein.
  • Genauer schließt ein erfindungsgemäßes Polyamin-Analogon oder Derivat eins ein. das cytotoxisch ist und die Formel R1-X-R2 besitzt, worin
    R1 und R2 unabhängig H sind oder ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus multi-Ring-Aromaten, multi-Ring-Aryl-substituierten Aliphaten, aliphatisch substituierten multi-Ring-Aromaten, multi-Ring-Heterocyclen, multi-Ring-heterocyclisch-substituierten Aliphaten, und halogenierte Formen derselben; und
    X ein Polyamin mit zwei terminalen Aminogruppen ist.
  • Bevorzugt ist das Polyamin linear oder ausgewählt aus Spermin, Spermidin oder Putrescin. R1 und R2 können identisch oder verschieden sein und sind bevorzugt nicht gleichzeitig unsubstituierte Benzyl-Reste. Halogenierte Rest schließen solche mit Fluor, Chlor, Brom und Jod substituierten ein.
  • Disubstituierte Polyamin-Analoga, bevorzugt auch eine Reporter-Gruppe enthaltend, können auch als Assay oder biochemische Sonden eingesetzt werden.
  • Ist einmal ein cytotoxische Polyamin-Analogon identifiziert, kann es leicht durch strukturelle und funktionale Vergleiche mit anderen Polyamin-Analoga zur Verbesserung seiner Verwendbarkeit weiter optimiert werden. Beispiele derartiger Verbesserungen schließen eine erhöhte Cytotoxizität, verbesserte metabolische Stabilität, verbesserte Spezifität, leichte Handhabbarkeit und Verabreichung, nicht-Einbindung in zelluläre Polyamin-Pools und Verminderung von Nebenwirkungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf Zusammensetzungen gerichtet, die ein Polyamin-Analogon umfassen. Bevorzugt ist die Zusammensetzung eine pharmazeutische Formulierung, die für die Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands verwendbar ist, bei dem die Inhibierung des Zellwachstums oder der Proliferation erstrebenswert ist, umfassend eine Zusammensetzung wie oben beschrieben und einen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ferner weitere cytotoxische Verbindungen einschließen oder einen Ihibitor der Polyamin-Synthese, wie DFMO. Andere Kombinationen schließen die obige pharmazeutische Zusammensetzung und einen oder mehrere weitere Agenzien ein, die anderweitig als zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands verwendbar bekannt sind.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Inhibieren des Zellwachstums oder der Proliferation bereit, das ein Inkontaktbringen der Zelle(n) mit einem erfindungsgemäßen Analogon umfasst. Derartige Verfahren schließen die Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Patienten ein, die mit unerwünschter Zell-Proliferation in Zusammenhang steht, durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung an den Patienten. Die unerwünschte Zell-Proliferation kann mit einer Proliferation von Zellen des Immunsystems, Zellen der Neointima in Gefäßen, Tumorzellen oder unerwünschten Angiogenese in Zusammenhang stehen. Bevorzugt zu behandelnde Erkrankungen wie oben schließen Krebs und Verletzungen nach Angioplastie ein.
  • Somit können die erfindungsgemäßen Analoga, allein oder in Kombination mit anderen Agenzien, zur Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen der unerwünschten Zell-Proliferation verwendet werden, einschließlich Krebs und post-Angioplastie-Verletzungen. Bevorzugt wirken derartige Behandlungen durch Inhibieren des Zell-Wachstums oder durch die Induktion von Apoptose. Als solches können sie über cytostatische und/oder cytotoxische Mechanismen wirken. Die erfindungsgemäßen Analoga, einzeln oder in Kombinationen mit oder ohne andere Agenzien, können auch zur Behandlung von Bluthochdruck, Osteoporose, Alzheimer, Ischämie, Autoimmunerkrankungen, Psychosen, Depression, Schlaganfall, Kardiovaskuläre Erkrankungen, Allergien, Asthma, Gewebeabstoßung während der Transplantation, Infektionen mit Mikroorganismen oder Parasiten, als auch Pflanzenpathogene einschließlich Pilzen, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Analoga können auch als anti-Diarrhoe-, anti-peristaltische, antispasmodische, anti-virale, anti-psoratische, und Insektizide Agenzien wirksam sein.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf eine Reihe von Polyamin-Analoga gerichtet, die in diagnostischen Zusammensetzungen verwendbar sind. Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen sind ebenfalls beschrieben.
  • Kurzbeschreibung der Figuren
  • 1A zeigt ein Reaktionsschema für dir Herstellung von Polyamin-Analoga im Rahmen der Erfindung.
  • 1B zeigt die Synthese von mono- und unsymmetrisch disubstituierten Analoga.
  • 2 zeigt die Strukturen der Polyamin-Analoga ORI1313 und Ori 1327.
  • 3 ist eine Tabelle betreffend bevorzugte erfindungsgemäße Polyamin-Analoga, wobei die allgemeine Struktur der Analoga oben auf der Tabelle dargestellt ist. Eingeschlossen sind Analoga (oder „Ori") 1313 und 1327. Sämtliche dargestellten Strukturen sind von Putrescin (1,4-Diaminobutan) abgeleitet, es sei denn es ist anders angegeben.
  • 4 ist eine Tabelle, betreffend weitere Polyamin-Analoga der Erfindung.
  • 5A und 5B zeigen die Cytotoxizität von ORI 1313
    Figure 00140001
    und ORI 1327 (-♦-) gegen Tumor-Zelllinien (siehe Beispiel 1 hierin).
  • 6A und 6B zeigen die Zeitverläufe der Toxizität von ORI 1313 und ORI 1327 (siehe Beispiel II hierin).
  • 7A-7C zeigen die Induktion von Apoptose durch die Polyamin-Analoga ORI 1313 und ORI 1327.
  • 8A und 8B zeigen die Cytotoxizität für MDR-1 exprimierende Tumorzellen durch Polyamin-Analoga ORI 1313 und ORI 1327.
  • 9 zeigt, dass die Polyamin-Analoge ORI 1313 und ORI 1327 zelluläre Polyamin-Konzentrationen nicht ändern.
  • 10 zeigt, dass die Cytotoxizität des Polyamin-Analogons ORI 1313 Caspase-3 umfasst (Siehe Beispiel VI hierin).
  • 11 ist eine erfindungsgemäße Polyamin-Analoga enthaltende Tabelle, einschließlich halogenierter Analoga.
  • 12 zeigt weitere erfindungsgemäße, symmetrische Polyamin-Analoga, einschließlich halogenierter Analoga.
  • 13 ist ein Diagramm, das die Inhibierung des Tumorwachstums von mit ORI 1313 behandelten humanen A375-Melanom-Xenotransplantaten in Mäusen erläutert (siehe Beispiel IX hierin).
  • Ausführliche Beschreibung
  • Der Erfinder der vorliegenden Erfindung hat neue Polyamin-analoge Verbindungen entwickelt, die beides zeigen, in vivo und in vitro Cytotoxizität. Derartige Verbindungen sind bei einer Anzahl von Erkrankungen, insbesondere Krebs, als Arzneimittel verwendbar. Sie können auch als ein Bestandteil von neuen Arzneimittelkombinationen mit, z.B., einem Polyaminsyntheseinhibitor wie DFMO (welches Ornithindecarboxylase inhibiert) verwendet werden oder mit anderen cytotoxischen Agenzien. Eine erfindungsgemäße Verbindung ist allgemein bei Erkrankungen oder Zuständen verwendbar, bei denen eine Inhibierung des Zellwachstums erstrebenswert ist, und besitzt, auf seiner Cytotoxizität basierend, auch landwirtschaftliche und umweltbezogene Anwendungen.
  • Der Erfinder hat gefunden, dass verschiedene chemische Gruppen an ein Polyamin gebunden werden können, um diesem vorteilhafte Eigenschaften als Inhibitor des Zellwachstums und/oder der Proliferation zu verleihen.
  • Unter einem bevorzugten Gesichtspunkt der Erfindung sind die Analoga vorteilhaft bei der Behandlung des Melanoms bei Menschen. Das humane Melanom ist ein wachsendes Gesundheitsproblem in den Vereinigten Staaten und großen Teilen der Welt. Eine erhöhte Exposition gegenüber Sonneneinstrahlung aufgrund einer Ozonverringerung macht diese Erkrankung zu einer schweren gesundheitlichen Sorge für die alternde Bevölkerung und für zukünftige Generationen. Das maligne Melanom wird als chemotherapiebeständiger Tumor angesehen und gewöhnlich verwendete anti-Krebs-Arzneimittel scheinen die Prognose der metastatischen Erkrankung nicht zu modifizieren (Serrone, L. et al., The chemoresistance of human malignant melanoma: an update. Melanoma Res. 1999, 9, 51-58). Von bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Polyamin-Analoga wurde gefunden, dass sie dramatische Selektivität gegenüber Melanom-Zelllinien zeigen.
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet, schließt der Begriff „Polyamin" natürlich auftretende Polyamine, wie Putrescin, Spermin oder Spermidin ein, als auch andere natürlich auftretende Polyamine, wie Caldopentamin, Homocaldopentamin, N4-bis(Aminopropyl)norspermidin, Thermopentamin, N4-bis(Aminopropyl)spermidin, Caldohexamin, Homothermohexamin und Homocaldohexamin, Cadaverin, Aminopropylcadaverin, Homospermidin, Caldin (Norspermidin), 7-Hydroxyspermidin, Thermin (Norspermin), Thermospermin, Canavalmin, Aminopropylhomospermidin, Andaminopentylnorspermidin.
  • Der Begriff umfasst auch längere lineare Polyamine, verzweigte Polyamine und dergleichen, die zwischen 2 und ungefähr 10 Stickstoffatome besitzen können. Die Stickstoffatome sind allgemein durch 2 bis 6 Kohlenstoffatome entlang der linearen Kette voneinander getrennt. Ebenso sind in dieser Definition Polyamin-Derivate oder Analoga eingeschlossen, die eine einfache Polyamin-Kette mit einer beliebigen Zahl von kovalent an ein C-Atom oder an ein terminales N-Atom gebundene funktionelle Gruppen umfassen. Diese schließen N1-monosubstituierte Polyamin-Analoga ein, als auch die Substitution von Kohlenstoffatomen in α-Stellung zu sekundären Stickstoffatomen und Acylierung von Stickstoffatomen zur Verlangsamung des Abbaus durch Polyamin-Oxidase. Die selektive primäre Monosubstitotion von Polyaminen ist bekannt (Krapcho, A. P. et al. Mono-protected diamines. N-tert-butoxylcarbonyl-α,ω-alkanediamines from α,ω-alkanediamines. Syn. Comm. 1990, 20, 2559-2564; Blagbrough, I. S. et al. Practical Synthesis of unsymmetrical polyamine amides. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 439-442). Alternativ können Methylgruppen an α-Position der terminalen Aminogruppen von Spermidin eingeführt warden. (Lakanen, J. R. et al., J. Med. Chem. 35: 724-734, 1992).
  • Verschiedene an innerern Kohlenstoffatomen alkylierte Polyamin-Analoga können ebenfalls leicht hergestellt werden. 5-Carboxyspermin, tetra-tBoc-5-Carboxyspermine und dessen Säurechlorid wurden gemäß Huber, H. et al., J. Biol. Chem. 271: 27556-27563, 1994, synthetisiert. Das resultierende Säurechlorid kann dann zur Herstellung von carboxysubstituierten Polyamin-Analoga nach dem Entfernen der tBoc-Gruppe mit verschiedenen nucleophilen Reagenzien umgesetzt werden. Alternativ kann das Carboxy-Intermediat zu einem Zwischenprodukt reduziert werden, das zur Synthese zahlreicher weiterer Analoga verwendet wird.
  • Ein „Reporter-Rest" ist ein chemischer Rest, der einen Teil einer Sonde bildet, der die Sonde nachweisbar macht entweder direkt oder, z.B., durch enzymatische Verstärkung) und somit die Lokalisierung der Sonde erlaubt. Ein Reporter ist entweder nachweisbar, weil er selbst ein nachweisbares Signal emittiert, oder aufgrund seiner Affinität für einen reporterspezifischen Partner, der nachweisbar ist oder durch Binden an oder anderweitige Umsetzung mit dem Reporter nachweisbar wird.
  • Die verschiedenen offenbarten Polyamin-analogen Verbindungen werden durch ein Identifikationsnummernschema identifiziert (unter Verwendung von vierstelligen Verbindungsnummern allein oder in Kombination mit einem „ORI" oder „Ori" als Identifikator). Unabhängig von dem verwendeten Identifizierungsschema, gibt der Identifikator nur die tatsächliche Molekularstruktur der betroffenen Verbindung wieder und erlegt der Verbindung keine Beschränkung auf.
  • Polyamin-Analogon-Struktur und Synthese
  • Die Polyamin-Analoga der vorliegenden Erfindung sind allgemein substituierte oder derivatisierte Formen vom existierenden oder neuen Polyaminen. Bevorzugt sind die Analoga Derivate von Spermin, Spermidin und Putrescin. Stärker bevorzugt sind die Analoga wenigstens an einem oder an beiden terminalen (alpha oder α, und omega oder ω) Stickstoffatom-Positionen eines zugrunde liegenden Polyamins substituiert. Die analoga sind bevorzugt an beiden Positionen substituiert. Am stärksten bevorzugt sind Analoga mit einem IC50-Wert gegen Tumorzellen im mikromolaren Bereich (einschließlich von 1 bis ungefähr 600, 1 bis ungefähr 300, 1 bis ungefähr 200, 1 bis ungefähr 100. 1 bis ungefähr 50, 1 bis ungefähr 20, 1 bis ungefähr 15, 1 bis ungefähr 10, 1 bis ungefähr 9, 1 bis ungefähr 8, 1 bis ungefähr 7, 1 bis ungefähr 6, 1 bis ungefähr 5, 1 bis ungefähr 4, 1 bis ungefähr 3 und 1 bis ungefähr 2μMol) und im submikromolaren Bereich einschließlich von ungefähr 0,01 bis 1, ungefähr 0,1 bis 1, ungefähr 0,2 bis 1, ungefähr 0,3 bis 1, ungefähr 0,4 bis 1, ungefähr 0,5 bis 1, ungefähr 0,6 bis 1, ungefähr 0,7 bis 1, ungefähr 0,8 bis 1 und ungefähr 0,9 bis 1 μMol).
  • 1A zeigt ein beispielhaftes Reaktionsschema 1 für die Herstellung von substituierten Polyaminen, die 3, 4 oder 5, zwei endständige Stickstoffatome in einer linearen Kette trennende Kohlenstoffatome aufweisen. Diese Umsetzung ist ein extrem direktes Syntheseverfahren und kann in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden. Das beispielhafte Edukt mit 4 Kohlenstoffatomen ist Putrescin. Das Produkt der Umsetzung unter Verwendung von Putrescin ist N1,N4-Dibenzylputrescin. Im Anschluss an die Umsetzung werden die Polyamin-Analoga leicht mittels Säulenchromatographie oder Kristallisieren gereinigt.
  • Ähnliche Umsetzungen können mit Spermin, Spermidin und anderen Polyaminen zur Herstellung von erfindungsgemäßen Analoga durchgeführt werden. Solche weiteren Umsetzungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und können entsprechende Schritte zum Schutz funktioneller Gruppen innerhalb der Strukturen von größeren Polyaminen wie Spermin und Spermidin einschließen.
  • Das Reaktionsschema in 1A ist leicht zur Herstellung von erfindungsgemäßen, cytotoxischen Polyamin-Analoga unter Verwendung von anderen Aldehyden als das beispielhaft angegebene aromatische Aldehyd abwandelbar. Somit können Umsetzungen mit cyclische oder aliphatische Reste enthaltende Aldehyde, als auch mit substituierten Formen derselben, zur Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Analoga verwendet werden. Cyclische Reste können natürlich entweder homocyclisch oder heterocyclisch sein, als auch aromatisch oder Aryl, um die Herstellung der erfindungsgemäßen Analoga zu erlauben. Die aliphatischen Reste können natürlich ein oder mehrere nicht-Kohlenstoff-Heteroatome enthalten.
  • Beispiele cyclischer Reste schließen multi-Ring- und multi-einzel-Ring-Gruppen als auch die Bindungen oder geradkettigen Gruppen ein, die unterschiedliche Ringstrukturen in einer Kopfgruppe mit multiplen Ringen binden. Beispiele solcher Gruppen zur kovalenten Bindung einer Ringstruktur sind Amid, Sulfonamid, Ether, Thioether, Ester, -C-C-, und -C-N- und -N-N-Bindungen. Die Ringstrukturen können auch individuell substituiert sein.
  • Beispiele heterocyclischer Reste schließen Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Biphenyl, Furanyl, Pyrrolyl, 1,2-Diazolyl, Imidazolyl, 1H-1, 2,3-Triazolyl, 1H-1, 2,3,4-Tetrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidyl, 1,2-Diazinyl, 1,4-Diazinyl, 1,3,5-Trizinyl, dibenzofuranyl, Acridinyl, 2,1,3-Benzothiadiazol, Isochinolinyl, Chinolinyl, Benzufuranyl, Isobenzofuranyl, 1,3-Benzodiazinyl, Phenazinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Pyran, Chromenyl, Xanthenyl, Indolizinyl, Isoindolyl, Indolyl, Purinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Ptericinyl, Carbazolyl, β-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Perimidinyl, Phenanthrolinyl, Isothiazolyl, Furazanyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, and Biotinyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiel aromatischer Reste schließen Phenylnaphthyl, 1-, 2-, oder 3-Biphenyl, Indenyl, Acenaphthylenyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Phenalenyl, Triphenylenylpyrenyl, und Diphenylmethylenyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Beispiele aliphatischer Reste schließen geradkettige, verzeigte und cyclische Kohlenwasserstoffe; C2-10 Alkane; C3-10 Alkene mit 1 bis 3 Doppelbindungen; C3-10 Alkine mit 1 bis 3 Dreifachbindungen; verzweigte C3-10 Alkane, Alkene und Alkine; polycyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe und steroid-ähnliche Ringsysteme, die C3-8 Cycloalkyl, Adamantyl, Camphoryl und Cholesteryl umfassen, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Zudem können die in ähnlichen Umsetzungen, wie die in 1A beispielhaft erläuterte, verwendeten Polyamin-Edukte an einem oder mehreren inneren Stickstoffpositionen und/oder Sauerstoffpositionen entlang der linearen Hauptkette mit einem chemischen Rest mit niedrigem Molekulargewicht derivatisiert werden. Beispiele derartiger Reste sind in der nachfolgenden Liste zu finden:
    Figure 00200001
    Mono- and multi-substituierte Formen dieser Reste sind ebenfalls von der Erfindung umfasst.
  • Bevorzugte Polyamin-Analoga und Derivate
  • Eine bevorzugte Ausführungsform ist ein hochcytotoxisches Analogon mit pharmazeutischer Verwendbarkeit als Anti-Krebs-Chemotherapeutikum. Bevorzugte Analoga mit einer derartigen Aktivität schließen Verbindungen 1313 und 1327 ein, welche die in 2 dargestellten Strukturen besitzen. Diese Analoga sind potenter als N1,N4-Dibenzylputrescin, sind gegenüber Tumorzellen niedrigen mikromolaren Konzentrationen cytotoxisch, scheinen Apoptose zu induzieren und zeigen Wirksamkeit in so wenig wie einer Stunde Behandlung. Zudem scheinen die Analoga Apoptose in Tumorzellen zu induzieren und sind unerwarteter Weise fähig das Wachstum von Tumorzelllinien zu inhibieren, die eine Mehrfach-Arzneimittelresistenz zeigen. Ferner, sind dieser Analoga von besonderer Spezifizität und Wirksamkeit für das Inhibieren von Zellwachstum und Proliferation in Melanomzellen.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Putrescin-Analoga mit den angegebenen Gruppen R, wie in 3 mit Ausnahme der Analoga „1191" und „1192" dargestellt. Die nach Nummer in 3 gelisteten Analoga sind Derivate von Putrescin, wobei jede angegebene Gruppe R an beiden terminalen Stickstoffpositionen vorliegt. Die angegebenen IC50-Werte sind für die humane Brusttumor-Zelllinie MDA-MB-231 („MDA") und die humane Prostatatumor-Zellinie PC-3.
  • Weitere erfindungsgemäße Analoga schließen Analoga von 1,3-Diaminopropan, Spermin, Spermidin und andere mit den Gruppen R der 3 derivatisierte Polyamine ein. Für sämtliche erfindungsgemäßen linearen Polyamin-Analoga, die derartige Gruppen R enthalten, braucht die Derivatisierung nicht an beiden Enden der Polyamin-Hauptkette, sondern kann stattdessen an einem Ende erfolgen.
  • Weitere erfindungsgemäße Analoga sind in 4 dargestellt. Es ist leicht erkennbar, dass die Analoga sämtlich von der oben angegebenen Formel R1-X-R2 sind. Somit kann jede Gruppe „R1" und „R2" aus 4 unabhängig als Rest zum Derivatisieren eines beliebigen Polyamins betrachtet werden, einschließlich 1,3-Diaminopropan, Putrescin, Spermidin und Spermin, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind in den 11 und 122 dargestellt. Es ist bedeutsam festzustellen, dass die Verbindungen 1441 und 1436 von diesen kein lineares Polyamin als Kernstück enthalten. Ebenso enthält Verbindung 1429 weitere Substituenten an inneren Kohlenstoffatomen des Polyamins. Verbindungen 1367, 1366, 1364 und 1363 umfassen -(CH2)3-NH- als Kernstück. Sie können als asymmetrische Polyamin-Analoga angesehen werden. Insbesondere kann Verbindung 1367 auch als Sonde in den Wirkungsmechanismus von cytotoxischen Polyamin-analogen Verbindungen verwendet werden. Andere asymmetrische Polyamin-analoge Verbindungen schließen Verbindungen 1317 und 1303 ein.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße, analoge Verbindungen schließen Derivate der in den 3, 4, 11 und 12 dargestellten Verbindungen ein, als auch solche mit, basierend auf ihren cytotoxischen Eigenschaften, pharmazeutischer Verwendbarkeit als Anti-Krebs-, anti-virales, anti-mikrobielles, anti-bakterielles, anti-parasitäres oder anti-fungales Chemotherapeutikum ein.
  • Die weitere Derivatisierung oder Optimierung von Verbindungen mit wünschenswerter Aktivität kann durch strukturelle und funktionale Vergleiche mit anderen erfindungsgemäßen Polyamin-Analoga und Derivaten zur Aufnahme besonderer Strukturelemente anderer Analoga in die zu optimierende Verbindung erreicht werden. Die Strukturelemente werden basierend auf der Erwartung der Verbesserung von Funktionalitäten, wie Cytotoxizität, metabolische Stabilität, Spezifizität, Handhabbarkeit und Verabreichung, Bindungsaffinität, nicht-Aufnahme in zelluläre Polyamin-Pools und Verminderung von Nebenwirkungen, ohne darauf beschränkt zu sein, ausgewählt.
  • Die durch Aufnahme derartiger Strukturelemente modifizierten, resultierenden Verbindungen können von beliebiger Struktur sein, einschließlich solcher innerhalb der Grenzen der hierin definierten Polyamin-Analoga und Derivatstrukturen. Anders ausgedrückt, die resultierenden Verbindungen können ein oder mehrere zusätzliche Atome aufweisen oder funktionelle Gruppen und/oder ein Entfernen von einem oder mehreren Atomen oder funktionellen Gruppen nach dem Optimieren, was in einer Verbindung entweder innerhalb oder jenseits der Grenzen der hierin definierten Polyamin-Analoga und Derivatstrukturen resultiert.
  • Mehrfache Iterationen des Optimierens von Verbindungen mit bevorzugter Aktivität können zur weiteren Verbesserung des Polyamin-Analogons durchgeführt werden.
  • Analytische und diagnostische Verwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Polyamin-Analoga und Derivate können auch als Reporter Moleküle und Sonden zum Untersuchen ihrer Lokalisierung mit zellulären Faktoren verwendet werden, welche andere pharmakologische Ziele sein können. Derartige Faktoren schließen Membranen, lösliche und unlösliche Proteine und Nucleinsäuren ein.
  • Pharmazeutische und therapeutische Zusammensetzungen und Anwendungen
  • Die erfindungsgemäßen Polyamin-Analoga und Derivate, als auch die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben, können in pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, werden wie angemessen mit starken oder moderat starken, nicht-toxischen, organischen oder anorganischen Säuren in der Gegenwart des basischen Amins durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren gebildet. Beispiele der Säuresalze, die in dieser Erfindung eingeschlossen sind, sind Maleat, Fumarat, Lactat, Oxalat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Tartrat, Citrat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat und Nitrat-Salze. Weitere erläuternde Salze, die geeignete Salze bilden, schließen Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, und Phosphorsäuren ein; Essig-, Glycol-, Milch-, Brenztrauben-, Malon- , Bernstein-, Glutar-, alphaKetoglutar-, alpha-Ketocapron-, alpha-Ketoisocapron-, alpha-Ketoisovalerian-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, and 2-Phenoxybenzoesäuren ein; und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Säuremetallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat sind ebenfalls umfasst. Wie oben ausgeführt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen cytotoxische Eigenschaften, die bei der Behandlung einer Anzahl von Erkrankungen oder Zuständen ausgenutzt werden, vor allem Krebs. Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann per se aktiv sein oder als „Pro-Drug" wirken, welches in vivo in die aktive Form umgewandelt wird.
  • Die Verbindungen der Erfindung, als auch die pharmazeutisch verträglichen Salze derselben, können in zweckmäßige Dosierungsformen eingebracht werden, wie Kapseln, imprägnierte Scheiben, Tabletten oder injizierbare Zubereitungen. Feste oder flüssige, pharmazeutisch verträgliche Träger können eingesetzt werden. Für eine zeitlich abgepasste Freisetzung ausgelegte pharmazeutische Zusammensetzungen können ebenfalls formuliert werden.
  • Die Zusammensetzungen enthalten optional Antioxidanzien, Tenside und/oder Glyceride. Beispiele von Antioxidazien schließen BHT, Vitamin E und/oder C ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Glyceriden schließen ein odere mehrere, ausgewählt aus acetylierten oder unsubstituierten Monoglyceriden, Triglyceride mittlerer Kettenlänge, wie solche, die in Öl zu finden sind; Caprylocaproyl-macrogol-8 Glyceride ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt systemisch verabreicht, z.B. durch Injektion oder orale Verabreichung. Wenn eingesetzt, kann eine Injektion auf beliebigem, bekannten Weg erfolgen, bevorzugt intravenös, subcutan, intramuskulär, intracranial, oder intraperitoneal. Injektionsmittel können in herkömmlichen Formen hergestellt werden, entweder als Lösungen oder Suspensionen, feste Formen, zum Lösen oder Suspendieren in Flüssigkeit vor der Injektion geeignete Formen, oder als Emulsionen.
  • Feste Träger schließen Stärke, Lactose, Calciumsulfat-Dihydrat, Kaolin, Saccharose, Talk, Gelatine, Agar, Pectin, Akazin, Magnesiumstearat und Stearinsäure ein. Flüssige Träger schließen Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Salzlösung, Wasser, Dextrose, Glycerol und dergleichen ein. Ebenso kann der Träger oder das Verdünnungsmittel ein beliebiges Material für eine verzögerte Freisetzung einschließen, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder mit einem Wachs. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in der Form eines Sirups, Elixiers, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, einer eine Flüssigkeit enthaltenden Kapsel, einer sterilen, injizierbaren Flüssigkeit (z.B. einer Lösung), wie einer Ampulle, oder einer wässrigen oder nicht-wässrigen Suspension vorliegen. Eine Zusammenfassung derartiger pharmazeutischer Zusammensetzungen ist, z.B., in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (Gennaro 18th ed. 1990), zu finden.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen werden unter Befolgung herkömmlicher Methoden der pharmazeutischen Chemie unter Einschluss von Schritten, wie Mischen, Granulieren und Komprimieren, wenn für Tablettenformen erforderlich, oder Mischen, Abfüllen und Auflösen der Bestandteile wie angemessen, um die gewünschten Produkte für eine orale oder parenterale Verabreichung zu ergeben, hergestellt. Andere Zubereitungen für topische, transdermale, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intracraniale, intraoculare, intraorale, und rektale Verabreichungen können ebenfalls hergestellt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch geringe Mengen an nicht-toxischen Hilfssubstanzen enthalten, wie Benetzungs- oder Emulgierungsmittel, pH-Puffer.
  • Obwohl die bevorzugten Verabreichungsrouten systemisch sind, kann die pharmazeutische Zusammensetzung topisch oder transdermal verabreicht werden, z.B. als Wundsalbe, Creme oder Gel; rektal, z.B. als Zäpfchen, parenteral mittels Injektion oder kontinuierlich durch infusion; intravaginal, intranasal; intrabronchial; intracranial; intraoral; oder intraocular.
  • Für eine topische Anwendung kann die Verbindung in topisch verabreichte Vehikelaufgenommen werden, wie eine Salve oder Salbe. Der Träger für den aktiven Bestandteil kann entweder in sprühbarer oder in nicht-sprühbarer Form vorliegen. Nicht-sprühbare Formen können halbfeste oder feste Formen sein, die einen für topische Anwendungen üblichen Träger umfassen und eine dynamische Viskosität aufweisen, die bevorzugt größer als Wasser ist. Geeignete Formulierungen schließen Lösungen, Suspensionen, emulsionen, Cremes, Wundsalbe, Pulver, Einreibemittel, Salbe und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Sofern erwünscht, können diese sterilisiert oder mit Hilfsstoffen gemischt sein, z.B. Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Puffer oder Salze zur Beeinflussung des osmotischen Drucks und dergleichen. Bevorzugte Vehikel für nicht-sprühbare topische Zubereitungen schließen Wundsalben-Basen ein, z.B. Polyethylenglycol-1000 (PEG-1000); herkömmliche Cremes, Gele; als auch Vaseline.
  • Für eine topische Anwendung auch geeignet sind sprühbare Aerosol-Zubereitungen, worin die Verbindung, bevorzugt in Kombination mit einem festen oder flüssigen Trägermaterial, in eine Quetschflasche gepackt ist oder in Mischung mit einem unter Druck stehenden, flüchtigen, normalerweise gasförmigen Treibmittel. Die Aerosol-Zubereitungen können Lösungsmittel, Puffer, Tenside, Parfums und/oder Antioxidantien neben den erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
  • Für die bevorzugten topischen Anwendungen, insbesondere für Menschen, ist es bevorzugt eine wirksame Menge der Verbindung dem Zielgebiet zu verabreichen, z.B. der Hautoberfläche, Schleimhaut, Augen etc.. Diese Menge liegt allgemein in einem Bereich von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 1 g pro Anwendung, abhängig von dem zu behandelnden Gebiet, der Schwere der Symptome, und der Natur des eingesetzten topischen Vehikels.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Kombination mit einer oder mehreren weiteren Verbindungen gegeben werden, die zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands verwendet werden. Zur Behandlung von Krebs können die Polyamin-Analoga und Derivate in Kombination mit Anti-Tumormitteln gegeben werden, wie Mitosehemmer, z.B. Vinblastin; Alkylierungsmitteln, z.B. Cyclophosphamid; Folat-Inhibitoren, z.B. Methotextrat, Pritrexim oder Trimetraxat; Antimetabolite, z.B. 5-Fluoruracil und Cytosinarabinosid; sich einschaltende (intercalating) Antibiotika, z.B. Adriamycin und Bleomycin; Enzyme oder Enzym-Inhibitoren, z.B. Asparaginase; Topoisomerase-Inhibitoren, z.B. Etoposid; oder Modifikatoren der biologischen Antwort, z.B. Interferon. Tatsächlich liegen pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein beliebiges, bekanntes Krebs-Therapeutikum in Kombination mit den hierin offenbarten Polyamin-Analoga und Derivaten umfassen, im Rahmen dieser Erfindung. Die vorliegenden Verbindungen können auch in Verbindung mit einem Polyaminsynthese-Inhibitor wie DFMO verabreicht werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung können auch ein oder mehrere andere Medikamente umfassen, wie Anti-Infectiva, einschließlich antibakteriellen, antimykotischen, antiparasitären, antiviralen Mitteln und Anti-Kokken-Mitteln.
  • Typische Einzeldosen der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen zwischen ungefähr 1 ng und ungefähr 1 g/kg Körpergewicht. Die Dosis liegt bevorzugt zwischen ungefähr 0,01 mg und ungefähr 500 mg/kg Körpergewicht und, am stärksten bevorzugt, zwischen ungefähr 0,1 mg und ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht. Für die topische Anwendung werden Dosierungen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis 20 % Konzentration der Verbindung vorgeschlagen, bevorzugt 1 bis 5 %. Eine tägliche Dosis im Bereich von ungefähr 1 bis 200 mg ist für eine orale Verabreichung bevorzugt. Die vorstehenden Bereiche sind allerdings nur Vorschläge, da die Anzahl der Variablen in Bezug auf ein individuelles Behandlungsregime groß ist und bedeutende Abweichungen von diesen empfohlenen Werten erwartet und routinemäßig von den Fachleuten vorgenommen werden.
  • Wirksame Mengen oder Dosen der Verbindung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands kann unter Verwendung anerkannter in vitro-Systeme oder in vivo-Tiermodelle für die bestimmte Erkrankung oder den bestimmten Zustand ermittelt werden. In dem Fall von Krebs sind viele auf dem Fachgebiet anerkannte Modelle bekannt und repräsentativ für ein breites Spektrum menschlicher Tumore. Verbindungen können hinsichtlich der Inhibierung des Zellwachstums in Kultur unter Verwendung von Standardassays mit einer beliebigen Vielzahl von Tumorzelllinien menschlicher oder nicht-menschlicher Herkunft untersucht werden. Viele dieser Ansätze, einschließlich Tiermodelle, sind in Geran, R. I. et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems (Third Edition)", Canc. Chemother. Reports, Part 3, 3: 1-112, beschrieben.
  • Nachdem die Erfindung nunmehr allgemein beschrieben wurde, ist dieselbe leichter durch Bezug auf die nachfolgenden Beispiele zu verstehen, die zur Erläuterung dienen und, bis auf dort, wo anders angegeben, nicht zur Beschränkung der Erfindung dienen.
  • Beispiel I
  • Cytotoxizität von Putrescin-Analoga
  • ORI 1313 und ORI 1327 zeigten signifikante cytotoxische Aktivität gegen SK-MEL-5- und MDA-Zelllinien (siehe 5A und 5B, ORI 1327, -♦-; ORI 1313,
    Figure 00290001
    ). Kurz gesagt, es wurden Zellen bei 1500 (SK-MEL-5) oder 5000 (MDA) Zellen/Vertiefung in einer Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und für 1 Tag haften gelassen. Die angegebenen Analoga wurden zugegeben und die Zellen wurden für 3 Tage inkubiert, wenn das Zellwachstum mittels MTS-Assay (Promega) bewertet wurde. Die vertikale Achse gibt die Zahl der Zellen als % der Kontrolle ohne Arzneimittelbehandlung wieder. Außerdem wurde eine signifikante Aktivität gegen PC-3-Zellen gesehen (siehe 4 und 11).
  • Diese zwei Agenzien stellen signifikante Verbesserungen der Potenz gegenüber N1,N4-Dibenzylputrescin dar. Die IC50-Werte gegen SK-MEL-5-Zellen wurden zu 4,1 μMol bestimmt und zu 0,71 μMol, jeweils für ORI 1313 und ORI 1327. Die Daten zeigen, dass ORI 1313 und ORI 1327 IC50-Werte von jeweils 12 μMol und 0,65 μMol gegen MDA-Brustkrebszellen aufweisen. N1,N4-Dibenzylputrescin zeigte einen IC50-Wert von 192 μMol, wenn gegen MDA-Zellen getestet. Somit zeigten ORI 1313 und ORI 1327 jeweils eine 16-fache oder 295-fache Erhöhung in der cytotoxischen Aktivität gegen MDA-Zellen gegenüber N1,N4-Dibenzylputrescin.
  • Das N1,N3-Analogon von 1,3-Diaminopropan ist ebenfalls getestet worden und es wurde bestimmt, dass es einen IC50-Wert von 28,8 μMol gegen MDA-Zellen besitzt.
  • Beispiel II
  • Zeitverlauf der Cytotoxizität von Polyamin-Analoga un Tumorzellen
  • Sogar nach nur einer Stunde Behandlung zeigten Polyamin-Analoga eine signifikante Cytotoxizität in MDA-Zellen (siehe 6A und 6B). Kurz, MDA-MB-231-Zellen wurden zu 5000 Zellen/Vertiefung auf eine Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und für 1 Tag haften gelassen. Die angegebenen Analoga wurden zugegeben und für verschiedene, dargestellte Zeiten inkubiert. Die Zellen wurden dann gewaschen und frisches, Analoga-freies Medium wurde zugegeben. Nach insgesamt 3 Tagen wurde das Zellwachstum mittels MTS-Assay (Promega) bewertet. Die vertikale Achse gibt die Anzahl der Zellen als % der Kontrolle ohne Arzneimittelbehandlung an.
  • Dieses Ergebnis deutet darauf, dass Polyamin-Analoga Cytotoxizität ohne verlängerte Abreicherung von Polyaminen induzieren können und dass das Entfernen des Arzneimittels aus dem Medium den Zellen eine Erholung oder ein erneutes Wachstum nicht ermöglicht. Diese Beobachtung kann signifikante Auswirkungen in der klinischen Anwendung dieser Mittel haben. Wenn eine ausreichend hohe Selektivität für Krebszellen gegenüber normalen Zellen gegeben ist, wird ein Kontakt mit einer Schwellenwert-Konzentration des Analogons für einen relativ kurzen Zeitraum einen Tumor-Zelltod induzieren, ohne dass es einer Aufrechterhaltung der Analogon-Konzentration bedarf. Somit müssen hohe, anhaltende Konzentrationen von Analogon oder anhaltende Behandlungen für eine wirksame Anti-Tumortherapie mit diesen Verbindungen nicht erforderlich sein.
  • Beispiel III
  • Cytotoxische Polyamin-Analoga induzieren Apoptose
  • Zellcyclus-Analysen wurden unter Verwendung einer fluoreszenzaktivierten Zell-Sorter-Analyse (FACS) an mit Polyamin-Analoga behandelten MDA-Zellen durchgeführt (siehe 7A–7C). Kurz, es werden MDA-MB-231-Zellen in der Gegenwart von ORI 1313 oder ORI 1327 für verschiedene Zeiten kultiviert, nachfolgend mit Ethanol fixiert und mit Propidiumiodid gefärbt. Die Zellen wurden mittels FACS analysiert, wobei die Flächen auf dem Histogramm DNA bezeichnen und das Stadium des Zell-Cyclus: M1, G1; M2, S; M3, G2/M; M4, < 2N (apoptotische Zellen). 7A zeigt die Ergebnisse mit unbehandelten Zellen; 7B zeigt die Ergebnisse mit 32 μMol ORI 1313-Behandlung für 48 Stunden; und 7C zeigt die Ergebnisse mit 3 μMol ORI 1327-Behandlung für 11 Stunden.
  • Diese Analyse zeigte eine hohe apoptotische Fraktion nach Behandlung mit ORI 1313 (32 μMol, 11 Std. Behandlung ergab 21 %, 24 Std. Behandlung ergab 49 % und 48 Std. Behandlung ergab 30 % < 2N DNA-Gehalt) und zeigte moderate apoptotische Zellen nach Behandlung mit ORI 1327 (3 μMol, 11 Std. Behandlung ergab 15 % < 2N DNA-Gehalt). Diese Daten zeigen, dass die Analoga den Zelltod-Apparatus von Tumorzellen potent induzieren.
  • Beispiel IV
  • Cytotoxische Polyaminanaloga sind cytotoxisch für MDR-Tumorzellen
  • Eine während der zellulären Charakterisierung von ORI 1313 und ORI 1327 getätigte Beobachtung war ihr wachstumsinhibierende Aktivität gegen die mehrfach Arzneimittel-resistente (MDR) Uterus-Sarcom-Zelllinie MES-SA/Dx5 (siehe 8A und 8B). Kurz, die Zellen wurden zu 1000 Zellen/Vertiefung auf eine Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und für 1 Tag haften gelassen. Das angegeben Analogon wurde zugegeben und die Zellen wurden für 3 Tage inkubiert, wonach das Zellwachstum mittels MTS-Assay (Promega) bewertet wurde. Die vertikale Achse gibt die Anzahl der Zellen als % der Kontrollen ohne Arzneimittelbehandlung an.
  • Die MES-SA/Dx5-Zelllinie wurde mittels Selektion an Doxorubicin entwickelt und über-exprimiert die mRNA des für die Merfach-Arzneimittel-Resistenz verantwortlichen Gens (MDR-1). Die Zellen sind somit viel weniger empfindlich gegenüber Arzneimitteln, die über das P-Glycoprotein (P-gp) ausgetragen werden. Siehe Harker, W. G. et al. Multidrug (pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Research, 1985, 45, 4091-4096. Ähnliche Wachstumsinhibierungs-Kurven gegen die Vorläufer und resistenten Zelllinien (8A und 8B) weisen stark darauf hin, dass ORI 1313 und ORI 1327 keine Substrate für den P-gp Mehrfach-Arzneimittel-Austrag sind. Dies ist besonders in Situationen von Vorteil, die MDR-1 exprimierende Ziel-Zellen umfassen.
  • Beispiel V
  • Cytotoxische Polyamin-Analoga ändern keine zellulären Polyamin-Konzentrationen
  • Zur Bestimmung der Wirkung der Behandlung mit Polyamin-Analoga auf zelluläre Polyamin-Konzentrationen wurden intrazelluläre Polyamin-Konzentrationen mittels Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) nach 11 Std. Behandlung mit ORI 1313 (32 μMol) oder ORI 1327 (3 μMol) gemessen. Diese Ergebnisse zeigten keine signifikanten Wirkungen auf die Polyamin-Konzentrationen nach der Arzneimittel-Behandlung (siehe 9). Diese Beobachtung ist mit vorherigen Beobachtungen auf diesem Gebiet konsistent. Außerdem zeigte eine Messung der SSAT-Aktivität bei behandelten Zellen keine Induktion dieses Enzyms (Daten nicht dargestellt).
  • Ein Nachfolgeexperiment zeigte, dass eine gleichzeitige Behandlung mit einem 50-fachen Überschuss an Putrescin die cytotoxischen Wirkungen der ORI 1313- oder ORI 1327- Behandlung nicht blockierte. Eine gleichzeitige Behandlung mit 1 mMol DFMO änderte nicht die mit ORI 1313 oder ORI 1327 beobachteten Ergebnisse. Eine gleichzeitige Behandlung mit einem potenten Polyamin-Transport-Inhibitor, ORI 1202 (mit Ki-Werten von jeweils 32 ± 15 nMol und 29 ± 9 nMol gegenüber 3H-Spermidin- und 3H-Putrescin-Aufnahme in MDA-Zellen, die außerdem gleichzeitig zelluläres Putrescin und Spermidin abreichert, wenn in Verbindung mit einem Polyamin-Biosyntheseinhibitor verwendet (wie DFMO) änderte ebenfalls nicht die beobachtete Inhibierung des Zellwachstums durch ORI 1313 oder ORI 1327.
  • Der zelluläre Aufnahmemechanismus für diese Polyamin-Analoga wurde weiterhin mittels ihrer Inhibierung der 3H-Putrescin-Aufnahme untersucht. Von Putrescin war zuvor gezeigt worden, dass es einen Km-Wert von 12,4 μM für die Aufnahme in MDA-Zellen aufweist. ORI 1313 zeigte einen Kiapp-Wert von 28,3 μMol gegenüber der Putrescin-Aufnahme in MDA-Zellen und 24,1 μMol in PC-3-Zellen. ORI 1327 zeigte einen Kiapp-Wert von 14,3 μMol gegenüber der Putrescin-Aufnahme in PC-3-Zellen. Diese Ergebnisse deuten darauf, dass der Polyamin-Transport ein möglicher Modus für die Aufnahme dieser Analoga ist. Gleichwohl erscheint es, da die gleichzeitige Behandlung mit einem 50-fachen Überschuss an Putrescin, eine gleichzeitige Behandlung mit dem Polyamin-Biosyntheseinhibitor DFMO (von dem zuvor die Stimulierung der Aufnahme von Polyamin-Analoga über den Polyamin-Transporter gezeigt wurde) und gleichzeitige Behandlung mit dem potenten Polyamin-Transport-Inhibitor ORI 1202 scheiterten die Wirkungen der Analoga zu modifizieren, dass die Analoga durch andere Aufnahmemechanismen in die Zellen gelangen können.
  • Da ermittelt wurde, dass Tumorzellen ein höheres Bedürfnis für Polyamine besitzen und diesem höheren Bedürfnis durch die erhöhte Aufnahme und Biosynthese von Polyaminen entsprochen wird (siehe Heston, W. D. W. et al. Differential effectof alphadifluoromethylornithine on the in vivo uptake of C-14 labeled polyamines and methylglyoxal bis(guanylhydrazone) by a rat prostate-derived tumor. Cancer Res. 1984, 44, 1034-1040; Minchin, R. F. et al. Paraquat is not accumulated in B16 tumor cells by the polyamine transport-system. LifeSci., 1989, 45, 63-69; McCormack, S. A. et al. Putrescine uptake and release by colon cancer cells. Am. J Physio. 1989, 256, G868-G877; and Dave, C. et al. Studies in the mechanism of cytotoxicity of methylglyoxal bis (guanylhydrazone) in cultured leukemia L1210 cells. Adv. Polyamine Res. 1978, 1, 153-171), kann die Polyamin-Analoga-Natur von ORI 1313 und ORI 1327 bewirken, dass sie selektiv in Tumorzellen akkumuliert werden. Byers und Mitarbeiter zeigten, dass die Aufnahme einer Reihe von benzylierten Spermin-Analoga mit Anti-Malaria-Eigenschaften von dem Polyamin-Transportsystem verschieden war (siehe Byers, T. L. et al. Bis(benzyl)polyamine analogues are substrates for a mammalian cell transport system which is distinct from the polyamine-transport system. Biochem. J. 1990, 269, 35-40).
  • Beispiel VI
  • Beteiligung von von Caspase-3 bei der Cytotoxizität von Polyamin-Analoga
  • Die Beteiligung des pro-aptotischen Enzyms Caspase-3 bei der Wirkung von ORI 1313 wird durch das in 10 wiedergegebene Experiment gezeigt. Kurz, PC-3-Zellen wurden zu 1000 Zellen/Vertiefung auf eine Tüpfelplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und für 1 Tag haften gelassen. 10 μMol ORI 1313 und 0,5 oder 15 μMol Z-DEVD-fmk, ein Caspase-Inhibitor, wurden zugegeben und die Zellen wurden für 3 Tage inkubiert. Das Zellwachstum wurde mittels MTS-Assay (Promega) bewertet. Die vertikale Achse gibt die Anzahl der Zellen als % der Kontrolle ohne Arzneimittelbehandlung wieder.
  • Eine Behandlung mit 10 μMol ORI 1313 allein bewirkte eine 46 % Inhibierung des Wachstums von PC-3-Prostatakrebszellen. Wenn die Zellen gleichzeitig mit 10 μMol ORI 1313 und 5 oder 15 μMol des Caspase-Inhibitors Z-DEVD-fmk behandelt wurden nahm die Inhibierung des Wachstums jeweils auf 19 % und 10 % ab. Dies deutet darauf, dass die Inhibierung eines Caspase-Enzyms die Cytotoxizität von ORI 1313 vermiderte, was nahe legt, dass ein derartiges Enzym eine Rolle im cytotoxischcen Mechanismus von ORI 1313 spielt.
  • In einem gesonderten Experiment wurde die Caspase-3-Proteaseaktivität in PC-3-Zellen gemessen, die für 14 Std. mit ORI 1313 (30 μMol) und ORI 1327 (2 μMol) behandelt worden waren. Doxorubicin (5 μMol) wurde als positive Kontrolle verwendet. Der ApoAlert Caspase-3-Assay-Kit von Clontech Laboratories wurde zur Überwachung der proteolytischen Aktivität verwendet. Von unbehandelten Kontroll-Zellen wurde bestimmt, dass sie 10,2 ± 0,3 Einheiten/2×106 Zellen Caspase-3-Aktivität hatten. Mit Doxorubicin behandelte Zellen zeigten eine Aktivität von 13,5 ± 0,2 Einheiten/2×106 Zellen. ORI 1313 und ORI 1327 zeigten eine Aktivität von 12,7 ± 1,2 und 11,6 ± 0,8 Einheiten/2×106 Zellen. Diese Ergebnisse bestätigten die Aktivierung der Caspase-3-Aktivität in PC-3-Zellen nach Behandlung mit ORI 1313 oder ORI 1327. Veränderungen in der Konzentration der Polyamin-Analoga und der Behandlungszeit kann die Caspase-Aktivität weiter über das mit Doxorubicin beobachtete Maß erhöhen.
  • Ohne durch die Theorie gebunden zu sein können die Polyamin-Analoga der vorliegenden Erfindung an dem Apoptose-Mechanismus teilnehmen, in dem sie eine Wirkung auf den Mitochondrien-Permeabilitäts-Wechsel haben und die innere Membran der Mitochondrien beeinflussen, wo die Freisetzung von Cytochrom c induziert wird. Dies basiert auf Vergleichen mit neueren Berichten über die Wirkungen von Polyaminen auf den Mitochondrien-Permeabilitäts-Wechsel. Wenn ein erfindungsgemäßes Polyamin-Analogon über einen derartigen Mechanismus wirkt, würde dies verglichen mit anderen cytotoxischen Polyamin-Agenzien einen einzigartigen Wirkmechansimus darstellen. Eine experimentelle Bestätigung dieses Mechanismus ist erhältlich über 1) Messen der zellulären Aufnahme und Lokalisieren dieser Agenzien unter Verwendung der HPLC-Analyse; 2) Messen des Mitochondrien-Permeabilitäts-Wechsels an isolierten Mitochondrien unter Verwendung von Lichtstreuungs-Verfahren; 3) Western-Blot-Analyse der Freisetzung con Cytochrom c aus isolierten Mitochondrien und ganzen Zellen; und 4) Untersuchen der Sequenz und der zeitlichen Regulierung der Schritte zur Apoptose mit diesen Agenzien und Vergleich mit standardmäßig Apoptose induzierenden Agenzien. Diese Untersuchungen würden auf eingeführten Literatur-Verfahren beruhen und keine unangemessene Experimente erfordern.
  • Beispiel VII
  • Selektivität der Polyamin-Analoga 1313 und 1327 für Melanom-Zellen
  • ORI 1313 und ORI 1327 wurden durch das National Cancer Institute (NCI) mit einem 60 Zelllinien-Screen bewertet. Eine überraschende Wirksamkeit wurde für ORI 1313 gegen 6 von 8 untersuchten Melanom-Zelllinien beobachtet, was mit vorherigen Beobachtungen mit N1,N4-Dibenzylputrescin in einem Melanom-Xenotransplantat-Tiermodell (siehe Frydman et al.) konsistent ist und eine dramatische Selektivität zumindest für Melanom-Zelllinien nahe legt. Ein Vergleich der durch die gegenwärtigen Erfinder und vom NCI bestimmten IC50-Werte bestätigt diese Daten: ORI 1313, in MDA-Zellen 12 gegenüber 2,3 μMol; in PC-3-Zellen 20 gegenüber 11,2 μMol; ORI 1327, in MDA-Zellen 0,65 gegenüber 0,005 μMol; in PC-3-Zellen 0,65 gegenüber 0,81 μMol.
  • Beispiel VIII
  • Löslichkeit und in vivo-Toxizität von Polyamin-Analoga
  • Das Dihydrochlorid-Salz von ORI 1313 ist zu wenigstens 40 mMol in 5 % DMSO (Dimethylsulfoxid) löslich. ORI 1327 zeigt eine stärker beschränkte Löslichkeit in wässrigen Medien. Die maximale Löslichkeit des Lactat-Salzes von ORI 1327 beträgt 5 mMol. Das Dihydrochlorid-Salz ist weniger löslich. Signifikante Verbesserungen in der Löslichkeit wurden unter Verwendung von Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (45 % w/v HβC in H2O) erzielt. Eine 40 mMol-Lösung von ORI 1327 wurde auf diese Weise hergestellt.
  • Die Toleranz von Mäusen gegenüber der Arzneimittelbehandlung wurde für ORI 1313 und ORI 1327 bewertet. Akute Toxizitäten nach einer einzigen intraperitonealen (i.p.) Injektionen wurden an BALB/c-Mäusen bewertet. ORI 1313 wurde zu 93 mg/kg toleriert. Eine Dosis von 186 mg/kg bewirkte den Tod der Tiere (die Mäuse erschienen vor dem Tod lethargisch und hatten ein struppiges Fell). ORI 1327 wurde zu 37 mg/kg toleriert und eine Dosis von 75 mg/kg bewirkte den Tod der Tiere. Chronische Toxizitäten wurden durch Gabe von einmal täglichen i.p.-Injektionen für 5 aufeinanderfolgende Tage bewertet. ORI 1313 und ORI 1327 wurden jeweils bei 40 mg/kg- und 7,5 mg/kg-Dosen toleriert. Dosierungen von jeweils 80 und 30 mg/kg erwiesen sich als lethal. Diese Daten deuten, in Verbindung mit den vorstehenden in vitro-Experimenten, darauf, dass potentiell wirksame Dosen in Mäusen toleriert werden. Die angenäherten, maximal tolerierten Dosen bei einer i.p.-Injektion am Tag für ein 5-Tage-Regime sind 40 mg/kg für ORI 1313 und 7,5 mg/kg für ORI 1327.
  • Beispiel IX
  • Cytotoxizität von Analogy gegen menschliche Xenotransplantate in Nachtmäusen
  • ORI wurde in Melanom-Tumor-Xenotransplantat-Tumormodellen in BALB/c-Nachtmäusen getestet. Die humane A375 Melanom-Zelllinie wurde aufgrund der guten Aktivität des Analogons gegen diese Zelllinie in dem 60 Zelllinien-Test des NCI und dem gegen diese Zelllinie ermittelten niedrigen IC50-Wert (ORI 1313, 4,1 μMol) ausgewählt. Die Xenotransplantat-Wirksamkeitsstudie wurde mit zwei Arzneimittelkonzentrationen durchgeführt. Es gab vier Gruppen von jeweils 10 Mäusen. Die Behandlungsgruppen erhielten die maximal tolerierte Dosis (MTD) oder ½ MTD jedes Analogons. Im Vergleich zu einer negativen, mit 5 % Dextrose behandelten Kontrollgruppe inhibierte ORI 1313 das A375-Melanomwachstum: 36 % Wachstumsinhibierung bei 25 Tagen und 6,2 Tagen Tumor-Wachstumsverzögerung (siehe 13). Das Arzneimittel wurde bis zu 7 Wochen gut toleriert. Eine gewisse, vorübergehende Bildung von Hautgeschwüren und Gewichtsabnahme waren nach 7 Wochen Behandlung zu erkennen. Eine positive, mit Dacarbazin DTIC (Dosierung von 180 mg/kg i.p. einmal täglich für 5 Tage) behandelte Kontrollgruppe wurde zur Validierung dieses Tumormodell-Systems verwendet.
  • Weibliche athymische nu/nu BALB/c-Mäuse mit 20 Gramm Gewicht waren der tierische Wirt für die humanen Xenotransplantate. Die Verabreichung erfolgte mittels i.p. Injektionen mit 9 mMol oder 4 mMol ORI 1313 einmal täglich für die Dauer der Studie (Endpunkt, wenn Kontroll-Tumore 2000 mg erreichten. Die Weise der Verabreichung und der Dosierungsplan können mittels Routineverfahren weiter optimiert werden. DITC wurde mittels i.p. Injektionen einmal täglich für 5 Tage verabreicht. Die Behandlung begann, wenn die Tumore eine Größe von 5 mm × 5 mm (50 mg) erreichten. Das Gewicht der Mäuse und die Tumorgröße wurden zweimal wöchentlich gemessen. Die Tumormessungen mit Messschiebern wurden dann mittels der Formel L2 × W/2 in mg Tumorvolumen umgewandelt. Wenn die Kontrolltumore 2000 mg erreichten wurden beide, die Mäuse der Kontroll- und der Behandlungsgruppe gewogen, getötet und die Tumore entfernt. Die tatsächlichen Gewichte der Tumore wurden dann zur Berechnung der prozentualen Wachstumsinhibierung durch jedes Analogon unter Verwendung der Formel: % Wachstumsinhibierung = (mittleres Gewicht des behandelten Tumors/mittleres Gewicht Kontrolltumor × 100) – 100 benutzt.

Claims (13)

  1. Polyaminanalogon mit der Struktur R1-NH-(CH2)m-NH-R2, wobei R1 und R2 unabhängig H oder ein Rest, ausgewählt aus einer oder mehreren der folgenden Gruppen sind: a) polycyclisch aromatisch oder aliphatisch substituierte polycyclische Aromate, wobei der aromatische Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Phenylnaphtyl; 1-,2-, oder 3-Biphenyl; Indenyl; Acenaphtylenyl; Anthracenyl; Pheantrenyl; Phenalenyl; Triphenylenylpyrenyl; und Diphenylmethylenyl; b) polycyclisch heterocyclisch substituierte aliphatische oder polycyclisch Arylsubstituierte Aliphate, wobei der aliphatische Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffen; C2-10 Alkanen; C3-10 Alkenen mit 1 bis 3 Doppelbindungen; C3-10 Alkine mit 1 bis 3 ungesättigten Bindungen; verzweigte C3-10 Alkane, Alkene und Alkine; polycyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe und Steroidähnliche Ringsysteme mit C3-8 Cycloalkyl-, Adamantyl-, Camphoryl- oder Cholesterylgruppen; c) polycyclisch heterocyclisch oder aliphatisch substituierte polycyclische Heterocyclen, wobei der heterocyclische Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Pyrrolindinyl; Piperindinyl; Piperazinyl; Morpholinyl; Furanyl; Pyrrolyl; 1,2-Diazolyl; Imidazolyl; 1H,1,2,3-Triazolyl; 1H-1,2,3,4-Tretazolyl; Thiazolyl; Oxazolyl; 1,3,4-Thiadiazolyl; Pyridinyl; Pyrimidyl; 1,2-diazinyl; 1,4-Diazinyl; 1,3,5-Trazinyl; Dibenzofuranyl; 2,1,3-Benzothiadiazol; Isochinolinyl; Chinolinyl; Benzofuranyl; Isobenzofuranyl; 1,3-Benzodiazinyl; Phenazinyl; Phenoxazinyl; Phenothiazinyl; Pyran; Chromenyl; Xanthenyl; Indolizinyl; Isoindolyl; Indolyl; Purinyl; Phtalazinyl; Naphtyridinyl; Chinoxalinyl; Chinazolinyl; Cinnolinyl; Ptericinyl; Carbazolyl; β-Carbolinyl; Phenanthridinyl; Perimidinyl; Phenanthrolinyl; Isothiazolyl; Furazanyl; Indolinyl; Isoindolinyl; Chinuclidinyl; und Biotinyl; und halogenierte Formen derselben; wobei m 2-6 ist und R1 und R2 nicht gleichzeitig H sind; und pharmazeutisch verträgliche Salze derselben.
  2. Analogon gemäß Anspruch 1, wobei die genannte Struktur ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den folgenden Analoga:
    Figure 00400001
    Figure 00410001
  3. Analogon gemäß Anspruch 2, wobei die genannte Struktur
    Figure 00420001
  4. Analogon gemäß Anspruch 2, wobei die genannte Struktur
    Figure 00420002
  5. Analogon gemäß Anspruch 2, wobei die genannte Struktur
    Figure 00420003
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung geeignet zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands, in dem die Hemmung des Zellwachstums oder der Proliferation gewünscht ist, umfassend: ein Polyaminanalogon gemäß Anspruch 1, und einen pharmazeutisch verträglichen Arzneistoffträger.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, ferner einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe umfassend, von denen bekannt ist, dass sie zur Behandlung der genannten Krankheit oder des Zustands geeignet sind.
  8. Verwendung einer wirksamen Menge eines Polyaminanalogons gemäß einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands bei einem Patienten, die mit unerwünschtem Zellwachstum oder Proliferation einhergehen.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei das genannte unerwünschte Zellwachstum oder die Proliferation mit Proliferation von Zellen des Immunsystems, Zellen der Neointima in Gefäßen, Tumorzellen oder mit unerwünschter Angiogenese einhergeht.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 9, wobei die genannte Krankheit oder der Zustand Krebs oder Verletzung nach Angioplastie ist.
  11. Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 oder Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die genannte Krankheit Osteoporose ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 6, formuliert für intravenöse, subcutane, intramuskuläre, intracraniale, intraperitoneale, topicale, orale, transdermale, intravaginale, intranasale, intrabronchiale, intraoculare, intraorale oder rektale Verabreichung.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 6, formuliert als Wundsalbe, Creme, Gel, Lösung, Suspension, Emulsion, Pulver, Einreibemittel oder Salbe.
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