KR20020081433A - 세포파괴제인 폴리아민 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 세포파괴성 폴리아민 유사체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 유사체는 예를 들어 암 및 혈관확장술 후손상(post-angioplasty injury)과 같이 세포성장 및/또는 세포증식(proliferation)을 저해하는 것이 바람직한 질병 치료에 유용한 치료제이다.

Description

세포파괴제인 폴리아민 유사체{POLYAMINE ANALOGUES AS CYTOTOXIC AGENTS}
수많은 생물학적 활동에 기초한 수십년간의 연구는 세포 프로세스(cellular process)에 기여하는 폴리아민, 푸트레신(putrescine), 스페르미딘(spermidine) 및 스페르민(spermine)이 생명활동에 있어 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다(Cohen, S.S., "A Guide to the Polyamines" 1988, Oxford University Press, New York). 생리적인 pH 하의 다가양이온(polycations)으로서 폴리아민류들은 모든 음이온성 세포성분에 강하게 연결되어 이 음이온 성분의 생물활적 활동을 강하게 조절한다(modulate). 특정적이고 강한 상호작용은 DNA 및 RNA와 연관된 크로마틴(chromatin) 단백질들과 함께 DNA 및 RNA에 관련되어 있다.(Tabor, H. et al. 1,4-Diaminobutane(putrescine), spermine, and spermine,Ann Rev. Biochem.1976, 45, 285-306; Matthews, H.R. Polyamines, chromatin structure and transcription.BioEssays, 1993, 15, 561-556). 다가양이온성 폴리아민과 미소관(microtubules)과의 특이 상호작용은 최근에 밝혀졌다.(Wolff, J.Promotion of Microtubule Assembly by Oligocations: Cooperativity between charged groups.Biochemistry, 1988, 37, 10722-10729; Webb, H.K. et al., 1-(N-Alkylamino)-11-(N-ethylamino)-4,8-diazaundecanes; Simplesynthetic polyamine analogues that differentially alter tubulin polymerization.J.Med.Chem. 1999 42(8):1415-21). 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)를 포함하는 세포막결합(membrane-bound) 효소의 알로스테릭(allosteric) 조절이 공지되어 있다(Kossorotow, A. et al. Regulatory effects of polyamines on membrane-bound acetylcholinestease.Biochem.J.1974, 144, 21-27).
또한 폴리아민이 아팝토시스(apoptosis)의 유도에 관련이 있다는 연구결과가 있다. 스테파넬리(Stefanelli)와 그의 공동연구자들은 HL60 인간 백혈병(human leukaemia) 세포(Stefanelli, C. et al. Spermine causes caspase activation in leukaemia cells.FEBS Letters, 1998, 437, 233-236) 또는 무세포(cell-free) 모델(Stefanelli, C. et al. Spermine triggers the activation of caspase-3 in a cell-free model of apoptosis.FEBS Letters, 1999, 451, 95-98)을 이용한 스페르민의 첨가가 아팝토시스의 유도를 일으킨다고 보고한 바 있다. 이러한 프로세스는 미토콘드리아로부터 시토크롬 c의 방출, 프로카스파제(procaspase)-3의 dATP-의존(dependent) 프로세싱 및 카스파제 활성의 개시(onset)로 특징지워진다. 상기 카스파제 활성화는 항산화제(antioxidants) 또는 MDL 72527에 의한 폴리아민 옥시다제(oxidase)의 억제(inhibition)에 의하여 저해(block)되지 않는다. 그러므로 공동연구자들은 사망 메시지(death message)의 형질변환에서 폴리아민에 대한 생리학적 역할에 대하여 가설을 세웠다.
스페르민은 생리학적 pH하에서의 4가 양전하로 인하여 주요하게 세포성분에 결합되어 있고 세포 내에서의 그 자유농도는 이 폴리아민의 높은 세포 함량에도 불구하고 매우 낮다(Marton, L.J. et al. Polyamines as targets for therapeutic intervention.Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.1995. 35, 55-91). 그러므로 스페르민은 손상 감지(damage sensing) 분자의 특성을 갖는데, 이는 스페르민의 자유농도가 핵산, 세포막(membrane) 또는 다른 저장소에 대한 손상에 따라 빠르게 증가하기 때문이다. 이러한 농도의 증가는 손상의 정도에 비례하고 사망신호를 미토콘드리아에 도입(transduce)할 수 있다.
다른 연구자들은 폴리아민 및 폴리아민 유사체의 독성 메커니즘(toxic mechanism)을 연구하고 있다. 파울린(Poulin) 및 그의 공동연구자들은 폴리아민의 조절이상(deregulation)이 L1210 세포 과발현 오르니틴 디카르복실라제(over-expressing ornithine decarboxylase, ODC)로 전달되어 치명적인 스페르미딘의 축적으로 귀결된다는 것을 밝혀냈다(Poulin, R. et al. Induction of apoptosis byexcessive polyamine accumulation in ornithine decarboxylase-overproducing L1210 cells.Biochem.J.1995, 311, 723-727). 이들은 상기 치명적인 손상이 아팝토시스의 유도때문이라는 것을 밝혀냈다. 폴리아민 산화는 아팝토시스로 인한 것은 아니다. 월리스(Wallace) 및 공동연구자들은 BHK-21/C13 세포 내에서 스페르민의 유사한 비산화(non-oxidative) 치사(lethal) 활동을 밝혀냈다(Brunton, V.G. et al. Mechanisms of spermine toxicity in baby-hamster kidney(BHK) cells.Biochem.J.1991, 280, 193-198). 이들은 또한 MDL72527이 스페르민의 독성효과를 악화시킨다는 것을 밝혀냈다.
패컴(Packham) 및 클리브랜드(Cleveland)는 32D.3 뮤린 미엘로이드(murine myeloid) 세포 내에서 ODC의 강제 발현이 IL-3 철회(withdrawal)에 따른 아팝토시스성 세포 치사(apoptotic cell death)를 일으킨다는 것을 밝혀냈다(Packham, G. et al. Ornithine decarboxylase os a mediator of c-myc-induced apoptosis.Mol. Cell, Biol.1994, 14, 5741-5747). ODC는 농도-의존성(dose-dependent) 방식으로 세포치사를 일으키고, ODC의 비가역적 억제제(inhibitor)인 α-디플루오로에틸오르니틴(α-difluoromethylornithine, DFMO)은 효과적으로 ODC-유도성 세포치사를 저해한다. 제너(Gerner)와 공동연구자들은 ODC 과발현 또는 폴리아민 이송 통제 결함 세포계(transport regulation deficient cell lines)를 이용한 일련의 실험을 통하여 폴리아민 이송 시스템에 대한 피드백 통제의 손상은 아팝토시스를 유도하기에 충분하다는 것을 밝혀냈다(Xie, X. et al. Loss of intracellular putrescine pool-size regulation induces apoptosis.Exp. Cell Res.1997, 230, 386-392).푸트레신 레벨에 대한 엄격한 피드백 제어의 통제 손상은 세포가 푸트레신 농도의존 방식으로 아팝토시스를 겪도록 한다.
야나가와 및 공동연구자들은 헤파토사이트 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)의 항증식(antiproliferative) 효과가 세포내(intracellular) 폴리아민 레벨의 증가와 함께 ODC 활성의 증가를 통한 아팝토시스의 유도와 관련이 있다는 것을 밝혀냈다(Yanagawa, K. et al. the antiliferative effect of HGF on hepatoma cells involves induction of apoptosis with increase in intracellular polyamine concentration levels.Oncol. Rep.1998, 5, 185-190). ODC 억제제 DFMO의 첨가는 폴리아민 레벨을 감소시키고 HGF의 아팝토시스성 효과를 억제한다. 이러한 아팝토시스성 효과의 억제는 세포에 외인성(exogenous) 폴리아민의 첨가로 다시 역전된다. 또한 이러한 효과가 비산화성(non-oxidative) 메커니즘을 통하여 일어난다는 것은 명백하다.
N 1 ,N 11 -디에틸노르스페르민(diethylnorspermine)(DENSPM으로도 알려진 BE-3, 3,3)으로 대표되는 일련의 변형된 스페르민 유사체는 폴리아민 이화(catabolic) 효소인 스페르미딘/스페르민 N1-아세틸트랜스퍼라제(acetyltransferase)(SSAT)를 표면-유도(super-induce)하고 부분적으로 산화 메커니즘을 통하여 작용하는 것으로 밝혀졌다(Casero, R.A. et al. Spermidine/spermidine N1-acetyltransferase-the turning point in polyamine metabolism.FASEB J.1993, 7, 653-661). 포터(Porter) 및 공동연구자들은 일련의 폴리아민 유사체들에 대한 세포 반응을 연구하고 이들의 세포파괴성, SSAT의 유도 및 세포 싸이클에의 효과를 비교하였다(Kramer, D.L. et al. Effects of novel spermine analogues on cell cycle progression and apoptosis in MALME-3M humam melanoma cells.Cancer Res.1997, 57, 5521-5527). 이 연구자들은 세포파괴성은 상기 유사체들에 의한 SSAT 유도 레벨과 서로 관련시킬 수 없다고 결론지었고, 추가적인 메커니즘(들)이 관련될 수 있다는 가능성을 남겨두었다. 유사체 구조의 작은 변화만으로도 큰 변이성(variability)이 세포 싸이클 상의 효과에서 관찰되었다.
관련된 유사체들을 이용하여 후(Hu)와 페그(Pegg)는 폴리아민 운반자(transporter)에 의한 폴리아민 유사체들의 조절이상 흡입(uptake)이 아팝토시스의 빠른 유도를 일으킨다는 것을 밝혀냈다(Hu, R-H. et al. Rapid induction of apoptosis by deregulated uptake of polyamine analogues.Biochem.J.1997, 328, 307-316).
어떤 디벤질푸트레신(dibenzylputrescine) 유사체는 인간 및 설치류 종양 세포계에 대하여 항증식 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 프리드먼(Frydman) 등은 편평세포암종(squamous cell carcinoma lines)(SCC-38, SCC-4Y 및 SCC-13Y) 및 1,3-디아미노프로판, 푸트레신 및 카다베린(cadaverine)의 N1,Nx-디벤질 유사체에 대한 래트(rat) 간암 세포계(hepatoma cell line)(H-4-Ⅱ-E)에 대한 세포파괴성을 설명하였다(Aizencang, G. et al. Antiproloferative effects of N1,N4- dibenzylputrescine in human and rodent tumor cells. Cellular and MolecularBiology,1998, 44(4), 615-625 and U.S. patent No. 5,677,350). 100 내지 300 μM 정도의 IC50값이 푸트레신 및 카다베린 N1,Nx-디벤질 유사체를 갖는 세포계들에 대하여 나타났다. 이 연구자들은 아팝토시스성 세포치사를 겪는 세포의 전형적인 성질(hallmark)을 설명하고 있다.
또한 프리드먼 등은 특정 폴리아민 옥시다제 억제제인 N1,N4-비스(부타-2,3-디에닐)부탄디아민(N1,N4-bis(buta-2,3-dienyl)butanediamine, MDL72527)과의 공동배양(co-incubation)이 상기 유사체들의 활성에 있어 5배 증가를 일으킨다고 설명하고 있다. 비록 [1,4-14C]-푸트레신 흡입의 온건한 억제가 관찰되었어도(푸트레신에 대하여 Kmapp=5.2+/-0.6 μM인데 비하여 N1,N4-디벤질푸트레신에 대해서는 Kiapp= 6.5+/-1.7 μM이었다), N1,N4-디벤질푸트레신에 대하여 푸트레신이 10배 과잉인 경우에도 그 세포 성장 억제 효과를 폐기할 수 없었다. 세포내 폴리아민 레벨의 온건한 감소가 약품 투여 72시간 후에 측정되었다. 이러한 폴리아민 레벨의 감소는 폴리아민을 고갈시키기 위한 치료적 접근으로 인한 감소와 비교하여 덜 중요하다(미국특허 제7,172,261 B1호 참조). N1,N4-디벤질푸트레신을 이용한 생체내(in vivo) 항증식 연구의 결과(미국특허 제5,677,350호), 이들 유사체에 대한 원대한 전망이 제기되었다. 이러한 연구들은 종양을 제어하는 것과 비교하여 피투여체의 체중에 있어 큰 감소를 보여주었다. 4주된 누드마우스(nude mice)에 래트간암 H-4-Ⅱ-E 세포(10 ×106개의 세포) 또는 인간 흑색종(melanoma) Ⅱ-B-Mel-J(5 ×106개의 세포)를 피하 접종시켜 15 내지 24일간 성장시켰다. 0.15% N1,N4-디벤질푸트레신을 10주간 음료수로 투여했을 때 마우스에는 독성효과가 나타나지 않았다. 몇 번의 관찰(key observations)이 본 실험과 관련하여 이루어졌다. 앞서 언급한 바와 같이, N1,N4-디벤질푸트레신을 이용한 치료는 투약에 따른 간 또는 신장 손상을 나타내지 않았다. 동물 조절(control animals)에서 관찰되는 전이성(metastatic) 허파 종양은 상기 투약된 마우스에서는 나타나지 않았다. 보다 중요한 것으로 종양의 성장은 투약된 동물들에서 6 또는 7배 더 강하게 억제되었다. 계속된 연구는 조절된 동물에 비하여 투약된 동물들의 종양 내 폴리아민 레벨은 크게 변화되지 않은 것으로 나타났다.
최근 한 논문에서는 MDL72527의 존재하에서 관찰되는 증가된 세포파괴성에 대한 한 해석을 제시하고 있다(Dai, H. et al. The polyamine oxidase inhobitor MDL-72,527 selectively induced apoptosis of transformed hematopoietic cells through lysosomotropic effects.Cancer Research, 1999, 59, 4944-4954). 이전에는 상대적으로 무독성이라고 보고된 바 있는 상기 화합물인 선택적 폴리아민 옥시다제(selective polyamine oxidase, PAO) 억제제는 변형된 조혈(hematopoietic) 세포 내에서 아팝토시스를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은 주요 미엘로이드 선구인자(primary myeloid progenitors)에 대하여 비독성인 것은 흥미롭다. 상기 화합물의 세포 특성은 상기 디벤질푸트레신 유사체에 대하여 보고된 것과 놀랍도록 유사한 특성을 보인다. 비록 이 화합물이 푸트레신 및 스페르미딘의 레벨을 감소시키더라도(이는 또한 N1-아세틸스페르미딘의 레벨을 증가시킨다), 이러한 효과들은 PAO 억제제로서의 화합물 행동에 기반하여 예측된다. 이 화합물의 세포파괴 효과는 외인성(exogenous) 푸트레신 또는 스페르미딘과 함께 공동치료하는 것에 의하여 저해되지 않는다. 이러한 효과들은 또한 속도제한 폴리아민 생합성(biosynthetic) 효소인 오르니틴 디카르복실라제(ornithine decarboxylase, ODC)의 과발현 또는 억제에 영향을 받지 않는다. ODC에 대한 잘 특징지워진 특수 억제제인 DFMO는 보다 커진 세포파괴성으로 귀결되는 MDL 72527의 증가된 흡입을 일으키지만 프트레신/DFMO/MDL72527로 처리하는 것은 MDL72527 단독인 것과 동일한 효과를 나타낸다.
요약하자면 상기 연구논문들은 N1,N4-디벤질푸트레신 및 이들의 유사체는 세포 내 폴리아민 레벨의 고갈에 의하여 세포파괴성이 없다는 것을 보여준다. 특수하고 강한 PAO 억제제가 이들의 활성을 증가시킨다는 사실은 폴리아민 옥시다아제-조절 메커니즘에 원인이 없다는 것을 나타낸다. 메커니즘에 관한 제한된 지식에도 불구하고 상기 화합물들은 다른 여러 암세포계에 대한 온건한 IC50값을 보인다. 또한 이들은 아팝토시스성 메커니즘을 통하여 작동하는 화합물 성질(hallmark)을 보인다. N1,N4-디벤질푸트레신은 마우스 이종이식(xenograft) 항종양 모델에서 중요한 전망을 보여주었다. 이들 화합물은 구강(orally) 활성을 갖고 심지어 40일간치료한 후에도 독성 효과를 나타내지 않는다. 이 화합물들의 추가적인 장점은 이들의 쉽고 저렴한 합성에 있다.
미토콘드리아는 명백하게 아팝토시스성 경로에서 주요한 역할을 한다. 일반적으로 현재는 미트콘드리아 세포막 전위(potential)의 감소가 아팝토시스의 초기 보편적인 현상(event)이라고 받아들이고 있다(Mignotte,B. et al. Mitochondria and apoptosis.Eur. J. Biochem. 1998, 252, 1-15). 미토콘드리아는 시토크롬 c의 시토플라즘(cytoplasm)으로의 방출을 통하여 많은 자극에 반응하면서 아팝토시스의 초기 단계에 참여한다. 최근의 문헌에서는 여러 약제학적 효과가 있는 작용제를 포함하는 많은 분자들이 미토콘드리아로부터의 시토크롬 c의 방출을 통하여 아팝토시스를 유도한다는 것을 보여주고 있다. 이러한 방출에 대하여 잘 체계화된 메커니즘 중 하나는 외측 세포막/메트릭스의 파열(rupture)에 따른 미토콘트리아 내부 세포막의 팽윤(swelling)과 관련된 것이다. 미토콘드리아로부터 양전하를 띈 시토크롬 c 단백질의 방출은 아팝토시스의 유도에 강하게 연관되어 있다(Green, D.R. et al. Mitochondria and Apoptosis.Science, 1998, 281, 1309-1312). 이 방출된 시토크롬 c는 궁극적으로 카스파제(caspase)-3의 활성화로 귀결되는 복합경로를 개시하게 된다.
타마노이(Tamanoi)와 공동연구자들은 구조적으로 다양한 일련의 네 파니실트랜스퍼라제(farnesyltransferase) 억제제가 nu -K-ras-변형(transformed) 정상 래트(normal rat) 신장세포의 미토콘드리아로부터의 시토크롬 c의 방출을 유도한다는 것을 밝혀냈다(Suzuki, N. et al. Farnesyltransferase inhibitors inducecytochrome c release and caspase 3 activation preferentially in transformed cells.Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 1998, 95, 115356-115361). 이들은 이러한 방출이 카스파제-3의 활성화로 귀결되고 바람직하게도 정상 세포에 비하여 변형된 세포에서 관찰된다는 것을 밝혀냈다.
데바틴(Devatin)과 공동연구자들은 베툴린산(betulinic acid), 멜라노마-특이 세포파괴제(melanoma-specific cytotoxic agnet), 시토크롬 c의 방출을 통하여 유인된(triggered) CD95(Apo-1/Fas)- 및 p53-의존성 아팝토시스, 그리고 미토콘드리아로부터 시토졸(cytosol)로의 아팝토시스 유도 인자(apoptosis inducing factor, AIF)(Fulda, S. et al. Activation of mitochondria and release of mitochondial apoptogenic factors by betulinic acid.J.Biol.Chem.1998, 273, 33942-33948). 이러한 약품유도(drug-induced) 아팝토시스(미토콘드리아 상에 직접적인 효과를 통한 것)가 공통된 두 저항 메커니즘과 관련되어 있지 않다는 사실은 베툴린산이 어떤 약품 저항 형태를 회피하는(bypass) 것일 수 있다는 것을 나타낸다(Fulda, S. et al. Betulinic acid triggers CD95(APO-1/Fas)-and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors.Cancer Res. 1997, 57, 4956-4964).
전이성(metastatic) 유방암 및 난소(ovarian)암의 3상(Phase-Ⅲ)에 존재하는 추가적인 작용제인 로니다민(lonidamine)(1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-1H-인다졸(indazale)-3-카르복실산)은 또한 미토콘드리아 투과성 전이공(transition pore) 상의 직접적인 작용을통한 p53 상태(status)와는 독자적으로 행동한다(Ravagnan, L. et al. Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2-inhibited effect on the mitochondrial permeaility transition pore.Oncogene1999, 18, 2537-2546).
보편적으로 초기 아팝토시스 현상인 미토콘드리아 세포막 전위의 감소는 미토콘드리아 내부 세포막 내 구멍의 개방에 의하여 발생될 것이다. 이러한 구멍은 세포막을 통하여 1500Da 이하의 분자량을 갖는 화합물을 통과하게 하고 이들 중 몇몇은 직접적으로 아팝토시스의 유도와 연관되어 있다.
앞서 인용한 문헌들은 종래 기술과 관련있다는 것을 인정할 의도로 언급된 것들이 아니다. 일자(date)와 관련한 모든 기술 또는 이들 문헌의 내용과 관련한 설명은 출원인에게 유용한 정보에 기초한 것이고 일자의 정확함 또는 이들 문헌의 내용과 관련된 어떠한 인정을 나타내는 것이 아니다.
발명의 요약
본 발명은 폴리아민 유사체들의 합성 및 성장 억제성 성질, 그리고 농학적 또는 환경적으로 유용한 작용제로써 약품으로서의 이용과 관련된 것이다. 이들 유사체들은 스페르민, 스페르미딘 및 디벨질푸트레신의 유도체와 같은 푸트레신의 유도체인 것이 바람직하다.
본 발명의 유사체들은 스페르민, 스페르미딘 및 푸트레신의 유도체 뿐 아니라 이들의 말단(terminal)(알파 또는 α, 오메가 또는 ω) 중 하나 또는 이들 모두에 해당하는 질소 원자 위치에서 치환된 이들의 유사체들을 포함한다. 바람직한유사체들은 두 위치 모두에서 치환되어 있는 것이 좋다. 치환은 동일한 또는 다른 화학부분(chemical moieties)에서도 가능하다. 더 나아가 이들 유사체는 저분자량 화학부분을 지나는(by) 폴리아민 뼈대(backbone)를 따라 위치하는 하나 또는 그 이상의 내부 질소 및/또는 탄소에서 치환된 것일 수 있다.
바람직한 실시예는 항암 화학요법(chemotherapeutic)으로서 약제학적 유용성을 갖는 매우 세포파괴성이 뛰어난 유사체에 관한 것이다. 이러한 유사체는 종양세포에 대항하는 마이크로몰(micromolar) 또는 서브마이크로몰(submicromolar) 범위의 IC50을 가질 수 있다. 이러한 활성을 갖는 바람직한 화합물들에는 본 명세서에서 설명될 화합물 1313 및 1327이 포함된다. 추가적으로 바람직한 화합물에는 양단 질소원자들 위치에서 동일한 치환체(substituents)에 의하여 치환된 스페르민 유사체들이 포함된다.
바람직한 치환체들은 세포파괴성을 증가시키거나 세포성장, 증식, 전이, 또는 종양(neoplasm)에 대한 억제를 향상시키는 구조를 갖는다. 이러한 추가적인 치환체들에는 아지리딘기(aziridine group) 및 다른 다양한 지방족, 방향족, 혼합된 지방-방향족, 또는 이종고리 다중 링(heterocyclic multi-ring) 구조가 포함된다.
보다 특정적으로 본 발명에 따른 폴리아민 유사체 또는 유도체에는 세포파괴성이고 아래의 화학식을 갖는 것이 포함되는데,
R1-X-R2
여기서
R1및 R2는 서로 독립적으로 H이거나 선형 또는 분기된(branched) C1-10지방족, 지방족 고리(alicyclic), 단일 또는 다중-링 지방족, 단일 또는 다중-링 아릴 치환 지방족, 지방족 치환 단일 또는 다중-링 방향족, 단일 또는 다중-링 이종고리(heterocyclic), 단일 또는 다중-고리 이종고리-치환 지방족 및 지방족-치환 방향족, 그리고 이들의 할로겐화 형태로 이루어진 군으로 선택된 부분(moiety)이고;
X는 두 단부(terminal) 아미노기, -(CH2)3-NH-, 또는 -CH2-Ph-CH2-를 갖는 폴리아민이다.
바람직하기로는 폴리아민은 선형이거나 스페르민, 스페르미딘, 또는 푸트레신으로부터 선택되는 것이다. R1및 R2는 동일하거나 서로 다를 수 있고 동시에 치환되지 않은 벤질 부분이 아닌 것이 바람직하다. 할로겐화 부분에는 불소, 염소, 브롬, 요오드로 치환된 것들을 포함한다.
대안적으로 X는 -(CH2)3-NH- 또는 -CH2-Ph-CH2-인데, 여기서 "Ph"는 페닐부분을 나타내고, R1및 R2는 앞서 설명한 것과 같은 것이다.
이치환(disubstituted) 폴리아민 유사체는 바람직하기로는 리포터(reporter)작용기를 포함하는 것이 바람직한데, 또한 분석물(assay) 또는 생화학 탐침(probes)으로 사용될 수 있다.
일단 세포파괴성 폴리아민 유사체가 확인되면 그 유용성을 개선시키기 위하여 다른 폴리아민 유사체와의 구조 및 작용 비교에 의하여 추가적으로 쉽게 최적화될 수 있다. 이러한 개선의 예에는 증가된 세포파괴성, 향상된 대사 안정성, 향상된 특이성(specificity), 조작 및 투여의 용이성, 세포성 폴리아민 풀(pools)로의 비혼입성(non-incorporation), 측면효과의 감소가 포함되나, 이 예는 비제한적인 것이다.
본 발명은 또한 폴리아민 유사체를 포함하는 조성물을 목적으로 한다. 이 조성물은 세포 성장 또는 장식의 억제가 필요한 질병 또는 증상을 처리하는데 유용한 약제학적 구성인 것이 바람직한데, 앞서 설명한 조성물과 약제학적으로 용인가능한 부형제(excipient)를 포함한다. 상기 약제학적 조성물은 추가적인 세포파괴성 화합물 또는 DFMO와 같은 폴리아민 합성 억제제를 더 포함할 수 있다. 다른 조성물에는 상기 약제학적 조성물과 상기 질병 및 증상 처리에 유용한 것으로 알려진 다른 하나 또는 그 이상의 작용제가 포함된다.
또한 본 발명은 세포(들)를 본 발명의 유사체와 접촉하게 하는 것을 포함하는 세포 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 이러한 방법에는 목적물에 앞서 설명한 약제학적 조성물의 유효량을 투여함으로서 원하지 않는 세포 증식과 관련된 질병 또는 증상을 치료하는 것이 포함된다. 원하지 않는 세포증식은 면역체계의 세포증식, 혈관 네온티마(vascular neontima) 세포, 종양세포, 또는 원하지 않는 신혈관형성(angiogenesis)과 관련된 것일 수 있다. 치료되는 질병에는 암 또는 혈관확장술 후손상(post-angioplasty injury)이 포함된다.
그러므로 본 발명에 따른 유사체들은 독자적으로 또는 다른 작용제들과 조합되어 암 및 혈관확장술 및 후손상 세포성장을 포함하는 원하지 않는 세포증식과 관련된 질병들의 치료에 사용될 수 있다. 바람직하기로는 이러한 치료는 세포성장의 억제 또는 아팝토시스의 유도에 의하여 행해진다. 이들은 세포파괴(cytotoxic) 및/또는 세포증식억제(cytostatic) 메커니즘에 의하여 행해진다. 본 발명의 유사체들은 독자적으로 또는 다른 작용제들과 함께 또는 다른 작용제 없이 조합되어서 균상종(fungi)을 포함하는 식물 병원체(plant pathogens) 뿐 아니라 고혈압, 골다공증, 알츠하이머병, 국소빈혈(ischemia), 자가면역(autoimmune)병, 정신병 (psychosis), 우울증(depression), 뇌졸중(strokes), 심혈관(cardiovascular)병, 알레르기, 천식(asthma), 이식(transplantation)시의 조직거부, 미생물 또는 기생충(parasites) 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 유사체는 항설사(anti-diarrheal), 항연동(anti-peristaltic), 항경련(anti-spasmodic), 항바이러스(anti-viral), 항건선(anti-psoratic) 및 살충(insecticidal) 작용제로서 효능이 있을 수 있다.
또한 본 발명은 진단성(diagnostic) 조성물에 유용한 일련의 폴리아민 유사체를 제공하는 것을 목적으로 하고, 이러한 화합물의 합성방법이 기술된다.
본 출원은 1999년 9월 15일에 출원되고 본 명세서에 혼입된 미국특허출원 09/396,523과 관련된 것이다.
본 발명은 화학 및 생화학 분야에 속하고 세포파괴제로서 약물학 또는 농학적 용처를 갖는 신규한 폴리아민 유사체(analogue) 화합물의 합성 및 용법에 관한 것이다. 약물로서 이러한 화합물은 주요하게는 암과 같은 원하지 않는 세포 증식질병(disorder) 처리에 단독으로 또는 다른 세포파괴제나 항증식제(anti- proliferative agents)와 조합되어 사용된다.
도 1a는 본 발명의 범위에 포함되는 폴리아민 유사체의 제조를 위한 반응과정를 나타내는 개략도이다.
도 1b는 단일(mono-) 및 비대칭형 배열을 갖는 유사체의 합성과정을 나타내는 개략도이다.
도 2는 폴리아민 유사체 Ori1313 및 1327을 구조식을 나타내는 도면이다.
도 3 a,b,c는 본 발명에 따른 바람직한 폴리아민 유사체를 열거한 표로 서로 연속된 것이고, 이 유사체들의 일반식은 표의 상부에 나타내었고, 유사체(또는 "Ori") 1313 및 1327이 포함되어 있으며, 모든 구조는 특별히 표시하지 않는다면 푸트레신(1,4-디아미노부탄)으로부터 유도된 것이다.
도 4 a,b,c는 본 발명에 따른 추가적인 폴리아민 유사체를 나타내는 표로 서로 연속된 것이다.
도 5a 및 도 5b는 종양세포계(실시예 Ⅰ)에 대한 ORI 1313(- ■-) 및 ORI 1327(- ◆ -)의 세포파괴성을 나타내는 그래프이다.
도 6a 및 도 6b는 ORI 1313 및 ORI 1327의 세포파괴성(실시예 Ⅱ 참조)을 나타내는 그래프이다.
도 7a 내지 7c는 ORI 1313 및 ORI 1327에 의한 아팝토시스 유도를 나타내는 그래프이다.
도 8a 및 도 8b는 폴리아민 유사체 ORI 1313 및 ORI 1327에 의하여 발현된 종양 세포 MDR-1에 대한 세포파괴성을 나타내는 그래프이다.
도 9는 폴리아민 유사체 ORI 1313 및 ORI 1327이 세포성 폴리아민 레벨을 변화시키기 않는다는 것을 나타내는 그래프이다.
도 10은 카스파제-3과 관련된 폴리아민 유사체 ORI 1313이 세포파괴성(실시예 Ⅵ과 관련)을 나타내는 그래프이다.
도 11 a 내지 j는 본 발명에 따른 할로겐화 유사체를 포함하는 폴리아민 유사체에 대한 표로, 서로 연속된 것이다.
도 12는 할로겐화 유사체를 포함하는 본 발명의 추가적인 대칭형 폴리아민 유사체를 나타내는 구조식이다.
도 13은 마우스에서 A375 인간 흑색종 이종이식(melanoma xenografts)을 치료하는 ORI 1313의 종양 성장억제를 나타내는 그래프이다(실시예 Ⅸ 참조).
이하 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 폴리아민 유사체를 상세히 설명하도록 한다.
본 발명은 체내 및 체외 세포파괴성을 나타내는 신규한 폴리아민 유사체 화합물에 관한 것으로, 이러한 화합물은 수많은 질병, 특히 암종에 사용되는 약품으로서 유용하다. 또한 이들은 예를 들어 오르니틴 디카르복실라제를 저해하는 DFMO와 같은 폴리아민 합성 억제제 또는 다른 세포파괴제와 함께 신규한 약품 조성물의 성분으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 세포 성장이 억제되는 것이 바람직한 질병 또는 증상에 일반적으로 유용하고, 또한 그 세포파괴성에 기초하여 농학 및 환경적 용처를 갖는다.
본 출원의 발명자는 세포 성장 및/또는 증식의 억제제로서 장점을 갖도록 다양한 화학 작용기들이 폴리아민에 연결될 수 있다는 것을 밝혀냈다.
본 발명의 바람직한 일특징에서 유사체들은 인간 흑색종(melanoma) 치료에유리하다. 인간 흑색종은 미국 및 세계 여러 나라에서 증가하고 있는 질병이다. 오존층 파괴로 인한 태양직사광에의 노출 증가는 기성 세대 및 미래의 세대에게 이 흑색종이 건강문제와 관련하여 점점 더 심각하게 느끼도록 하고 있다. 악성 흑생종은 화학요법-난치성(chemotherapy-refractory) 종양으로 여겨지고 있으며 일반적으로 사용되는 항암제는 전이하는 질병의 예후(prognosis)를 완화시키는 것 같지 않다(Serrone, L. et al. The chemoresistance of human malignant melanoma; an update.Melanoma Res.1999, 9, 51-58). 본 발명에 따른 폴리아민 유사체의 바람직한 실시예는 흑색종 세포계(cell lines)에 대한 극적인 선택성을 보이는 것으로 밝혀졌다.
정 의
본 명세서에서 "폴리아민"에는 푸트레신, 스페르민 또는 스페르미딘과 같은 자연발생적 폴리아민 뿐 아니라 칼도펜타민(caldopentamine), 호모칼도펜타민, N4-비스(아미노프로필)노르스페르미딘(bis(aminopropyl)spermidine), 써모펜타민(thermopentamine), N4-비스(아미노프로필)스페르미딘, 칼도헥사민, 호모써모헥사민, 포모칼도헥사민, 카다베린(cadaverine), 아미노프로필카다베린, 호모스페르미딘, 칼딘(노르스페르미딘)(caldine(norspermidine)), 7-히드록시스페르미딘, 써민(thermine)(노르스페르민), 써모스페르민, 카나발민(canavalmine), 아미노프로필호모스페르미딘, 및 아미노펜틸노르스페르미딘과 같은 다른 자연발생적인폴리아민을 포함한다.
또한 폴리아민이라는 용어는 보다 긴 선형 폴리아민, 분기된 폴리아민, 및 2 내지 약 10개의 질소원자를 갖는 것과 같은 것들을 포괄한다. 상기 질소원자들은 일반적으로 선형 사슬을 따라 2 내지 6개의 탄소원자에 의하여 서로 분리되어 있다. 또한 본 정의에는 C원자 또는 단부 또는 내부 N원자에 공유적으로 결합된 임의 개수의 작용기를 가진 기초 폴리아민 사슬을 포함하는 폴리아민 유도체(derivatives) 또는 유사체를 포함하는 개념이다. 이들은 2차 질소로의 탄소 원자들의 α치환 및 폴리아민 옥시다제에 의한 느린 분해로의 질소 아실화(acylation) 뿐 아니라 N1-단일치환 폴리아민 유사체를 포함한다. 폴리아민의 선택적인 1차 단일치환을 공지되어 있다(Krapcho, A.P. et al. Mono-protected diamines. N-tert-butoxylcarbonyl-α,ω-alkanediamines from α,ω-alkanediamines.Syn. Comm. 1990, 20, 2559-2564; Blagbrough, I.S. et al. Practical Synthesis of unsymmetrical polyamine amides.Tetrahedron Lett.1998, 39, 439--442). 대안적으로 메틸기는 α를 스페르민의 말단 아미노기에 유도할 수 있다(Lakanen. J.R. et al.,J.Med.Chem. 35: 724-734, 1992).
또한 내부 탄소위치에서 알킬화된 다양한 폴리아민 유사체들이 쉽게 합성될 수 있다. 5-카르복시스페르민, 테트라tBoc-5-카르복시스페르민 및 그 염화산 (acid chloride)은 Huber, H. 등의J.Biol.Chem.271:27556-27563, 1994에 따라 합성된다. 얻어진 염화산은 다음으로 다양한 친핵성 반응물(reagents)과 반응하여tBoc 작용기의 제거에 따라 카르복시-치환 폴리아민 유사체를 생성할 수 있다. 대안적으로 상기 카르복시 중간체(intermediate)는 많은 추가적인 유사체 합성에 사용되는 중간체로 환원될 수 있다.
"리포터 부분"(reporter moiety)은 직접 또는 예를 들어 효소성 강화(enzymatic enhancement)를 통하여 탐침(probe)을 탐지하게 하는 탐침의 일부를 형성하는 화학부분이고 따라서 탐침의 위치측정(localization)을 가능케 한다. 리포터가 탐지가능한 것은 그 자체가 탐지할 수 있는 신호를 방출하기 때문이거나, 탐지가능한 리포터-특이성 파트너 또는 리포터에 결합됨으로써 또는 리포터와 반응함으로써 탐지가능한 리포터-특이성 파트너에 대한 친화성(affinity) 때문이다.
본 명세서에 기재된 다양한 폴리아민 유사체 화합물은 네 자리(digit) 화합물 수 자체를 이용하는 식별기 수 분류표(number scheme) 또는 "ORI"나 "Ori" 식별기(identifier)와의 조합에 속하는 분류표에 의하여 식별된다. 사용되는 식별 분류표와 무관하게 식별기는 단지 관련된 화합물의 실제 분자 구조를 나타내며 상기 화합물에 어떤 제한을 의미하지 않는다.
폴리아민 유사체의 구조 및 합성
본 발명의 폴리아민 유사체는 일반적으로 기존 또는 신규한 폴리아민의 치환 또는 유도된 형태의 것이다. 상기 유사체들은 스페르민, 스페르미딘 및 푸트레신의 유도체인 것이 바람직하다. 상기 유사체는 기저에 놓인(underlying) 폴리아민의 말단(알파 또는 α 및 오메가 또는 ω) 질소 원자 중 하나 또는 양단 위치에서치환되어 있는 것이 보다 바람직하다. 상기 유사체들은 양 위치에서 치환되어 있는 것이 바람직하다. 가장 바람직하기로는 마이크로폴러(micromolar) 범위(1 내지 약 600, 1 내지 약 300, 1 내지 약 200, 1내지 약 100, 1 내지 약 50, 1 내지 약 20, 1 내지 약 15, 1 내지 약 10, 1 내지 약 9, 1 내지 약 8, 1 내지 약 7, 1 내지 약 6, 1 내지 약 5, 1 내지 약 4, 1 내지 약 3, 1 내지 약 2 μM을 포함) 및 서브마이크로몰(submicromolar) 범위(약 0.01 내지 1, 약 0.1 내지 1, 약 0.2 내지 1, 약 0.3 내지 1, 약 0.4 내지 1, 약 0.6 내지 1, 약 0.6 내지 1, 약 0.7 내지 1, 약 0.8 내지 1, 약 0.9 내지 1 μM을 포함)의 종양세포에 대항하는 IC50을 갖는 유사체인 것이 좋다.
도 1a는 선형 사슬 내의 두 말단 아미노기를 분리시키는 3, 4 또는 5 탄소원자를 갖는 치환된 폴리아민의 제조를 위한 대표적인 반응식 1을 나타낸 것이다. 이 반응은 극히 직접적인 합성방법이고 단일 반응용기에서 수행될 수 있다. 4 탄소원자를 갖는 대표적인 폴리아민 반응물은 푸트레신이다. 푸트레신을 이용한 반응생성물은 N1,N4-디벤질푸트레신이다. 본 반응을 따르면 폴리아민 유사체들은 칼럼크로파토그래피 또는 결정법에 의하여 쉽게 정제된다.
유사한 반응이 스페르민, 스페르미딘 및 다른 폴리아민과 이루어져 본 발명의 유사체들을 생성할 수 있다. 이와 같은 추가적인 반응은 당업계에 공지된 것이고 스페르민 및 스페르미딘과 같은 보다 큰 폴리아민 구조 내의 작용기를 보호하는 적절한 단계를 포함할 수 있다.
도 1a의 반응식은 표시된 대표적인 방향족 알데히드 외의 알테히드의 사용으로 본 발명의 세포파괴성 폴리아민 유사체를 생성하도록 쉽게 변형된다. 그러므로 고리(cyclic) 또는 지방족 부분뿐 아니라 이들의 치환형태를 함유하는 알데히드와의 반응은 본 발명의 추가적인 유사체를 생성하는데 사용될 수 있다. 물론 고리 부분은 본 발명의 유사체를 생성할 수 있는 동종고리 또는 이종고리이거나 방향족 또는 아릴 고리일 수 있다. 지방족 부분은 물론 하나 또는 하나 이상의 비탄소(non-carbon) 이종원자를 함유할 수 있다.
고리부분의 예로는 다중-링 및 다중-단일-링 작용기 뿐 아니라 다중링 머리(head) 작용기에 위치한 다른 링 구조를 부착한 결합 또는 선형 사슬 작용기가 포함된다. 링 구조의 공유성 결합을 위한 이와 같은 작용기의 예로는 아미드, 술폰아미드, 에테르, 치오에테르, 에스테르, -C-C-, -C-N-, 및 -N-N- 결합이 있다. 또한 상기 링구조는 개별적으로 치환된 것일 수 있다.
이종고리 부분의 예로는 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피레라지닐(piperazinyl), 모르포리닐(morpholinyl), 바이페닐(biphenyl), 퓨라닐(furanyl), 피로릴(pyrrolyl), 1,2-디아조릴(diazolyl), 이미다조릴(imidazolyl), 1H,1,2,3-트리아조릴(triazolyl), 1H-1,2,3,4-테트라조릴, 치아조릴(thoazolyl), 옥사조릴(oxazolyl), 1,3,4-치아디아조릴(thiadiazolyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미딜(pyrimidyl), 1,2-디아지닐(diazinyl), 1,4-디아지닐, 1,3,5-드리지닐(trizinyl), 디벤조휴라닐, 아크리디닐(arcridinyl), 2,1,3-벤조치아디아졸, 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 퀴놀리닐, 벤주퓨라닐(benzufuranyl), 이소벤조퓨라닐, 1,3-벤조디아지닐, 페나지닐(phenazinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 페노치아지닐, 피란(pyran), 크로메닐(chromenyl), 잔테닐(xanthenyl), 이돌리지닐(indolizinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 인돌일(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 및 바이오티닐(biotinyl)이 포함되나, 제한적인 것은 아니다.
방향족 부분의 예로는 페닐 나프틸(naphthyl), 1-, 2-, 또는 3-바이페닐, 인데닐(indenyl), 아세나프티레닐(acenaphthylenyl), 안쓰라세닐(anthracenyl), 페난쓰레닐(phenanthrenyl), 페나레닐(phenalenyl), 트리페닐레닐 피레닐, 및 디페닐메틸레닐이 포함되나, 제한적인 것은 아니다.
지방적 부분의 예로는 선형사슬, 분기(branched) 및 고리 탄화수소; C2-10알칸; 탄소 1 내지 3개는 불포화된 C3-10알켄; 탄소 1 내지 3개는 불포화된 C3-10알킨; 분기된 C3-10알칸, 알켄, 및 알킨; 폴리사이클릭 지방족 탄화수소 및 C3-10씨클로알킬, 아다만틸(adamantyl), 캄포릴(camphoryl), 및 콜레스테릴(cholesteryl)을 포함하는 스테로이드류(steroid-like)의 고리계(ring system)가 포함되나, 제한적인 것은 아니다.
더 나아가 도 1a에 예시된 것과 유사한 반응에 사용되는 폴리아민 반응물은 저분자량 화학부분의 선형 뼈대(backbone)에 위치한 하나 또는 그 이상의 내부 질소 및/또는 탄소에서 유도된 것일 수 있다. 이와 같은 부분(moiety)의 예들을 다음의 리스트에 나타내었다:
할로겐 씨클로헥실 에톡실 프로필에스테르
메틸 씨클로헵틸 프로폭실(propoxyl) 이소프로필에스테르
에틸 씨클로옥틸 치오 시아노(cyno)
프로필 씨클로노닐(nonyl) 메틸치오 이소시아나토(cyanato)
이소프로필 씨클로데실(decyl) 에틸치오 트리플루오로메틸
부틸 헥실 프로필치오 트리클로로메틸
이소부틸 2-헥실 부틸치오 트리브로모메틸
tert-부틸 3-헥실 이소프로필치오 아지도(azido)
펜틸 알릴(allyl) 니트로 아세톡시(acetoxy)
2-펜틸 비닐 아미노 카르복사미드(carboxamide)
3-펜틸 아세틸레닉(acetylenic) 아세트아미드 N-메틸카르복사미드
네오펜틸 프로파지릭(propargylic) 포름아미드 N,N-디메틸카르복사미드
씨클로펜틸 호모프로파지릭 카르복시릭 N-에틸카르복사미드
씨클로프로필 히드록실 메틸 에스테르 N,N-디에틸카르복사미드
씨클로부틸 메톡실 에틸 에스테르
또한 상기 부분들의 단일 및 다중-치환 형태는 본 발명에 포함된다.
바람직한 폴리아민 유사체 및 유도체
바람직한 실시예는 항암 화학요범으로서 약제학적 유용성을 갖는 고세포파괴성 유사체이다. 이와 같은 활성을 갖는 바람직한 유사체에는 도 2에 도시된 구조를 갖는 화합물 1313 및 1327이 포함된다. 이 유사체들은 낮은 마이크로몰 농도에서 종양 세포에 대하여 세포파괴성을 보이고, 아팝토시스를 유도하는 것으로 보이며, 치료 한 시간 만에 효능을 보이는 N1,N4-디벤질푸트레신 보다 더 큰 효능을 갖는다. 더구나 이들 유사체는 종양 세포계에 아팝토시스를 유도하는 것으로 보이며 다종약품(multi-drug) 저항을 보이는 종양 세포계의 성장을 예상치 못했는데도 억제할 수 있다. 또한 이들 유사체는 특히 흑색종(melanoma) 세포에서 세포성장 및 증식을 억제하는 특이성(specificity) 및 효능을 갖는다.
본 발명의 추가적인 화합물로 바람직한 것은 도 3 a,b,c에서 유사체 "1191"과 "1192"를 제외한 표지된(indicated) R 작용기를 갖는 프트레신 유사체들이다. 도 3 a,b,c에서 숫자로 나열된 dtkcp들은 푸트레신의 유도체로서, 표지된 R 작용기는 질소원자의 양단에 위치하고 있다. 표지된 IC50값은 인간 유방암 세포계 MDA-MB-231("MDA") 및 인간 PC-3 전립선(prostate) 종양세포계에 대한 것이다.
본 발명의 유사체들에는 1,3-디아미노프로판, 스페르민, 스페르미딘, 그리고 도 3 a,b,c의 R 작용기로 유도된 다른 폴리아민의 유사체들이 더 포함된다. 푸트레신 유사체들을 포함하는 본 발명의 R 작용기와 같은 것을 함유하고 있는 모든 선형 폴리아민에 있어, 유도체화(derivatization)는 폴리아민 뼈대의 양단에서 이루어질 필요는 없으나, 대신에 일단에서만 이루어질 필요는 있다.
본 발명이 추가적인 유사체들은 도 4 a,b,c에 나타내었다. 이 유사체들은 표 4a의 상부에 나타낸 바와 같이 모두 구조식 R1-X-R2를 갖는다. 그러므로 도 4들의 "R1" 및 "R2" 작용기 각각은 개별적으로 1,3-디아미노프로판, 푸트레신, 스페르미딘, 및 스페르민을 포함하나 제한적이니 것은 아닌 임의의 폴리아민의 유도체화를 위한 부분으로 여겨질 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 도 11 a 내지 j 및 도 12에 나타내었다. 이들 중 화합물 1441 및 1436은 골조(core)로서의 선형폴리아민을 함유하고 있지 않다는 것을 주의해야 한다. 또한 화합물 1429는 폴리아민의 내부 탄소 원자 상에 추가적인 치환체를 함유하고 있다. 화합물 1368, 1367, 1366, 1365, 1364, 및1363은 골조로서 -(CH2)3-NH-를 포함하고 있다. 또한 이들은 비대칭형 폴리아민 유사체들로 보인다. 특히 화합물 1368 및 1367은 세포파괴성 폴리아민 유사체 화합물들의 작용 메커니즘에 투입되는 탐침으로 사용될 수 있다. 다른 비대칭형 폴리아민 유사체들에는 화합물 1318, 1317, 1316, 1310, 1303, 1302, 및 1301이 포함된다.
본 발명의 바람직한 유사체 화합물들은 도 3들, 도 4들, 도 11들, 및 도 12에 도시된 화합물들의 유도체들 뿐 아니라 세포파괴성 특질에 기초하여 항암, 항바이러스, 항세균(microbial), 항박테리아, 항기생물(parasitic) 또는 항균(fungal) 화학요법으로서 약제학적으로 유용성을 갖는 유도체들이 포함된다.
원하는 활성을 갖는 화합물들의 추가적인 유도체화 및 최적화는 최적화된 화합물로 다른 유사체들의 특정 구조 성분을 혼입시키도록(incorporate) 본 발명의 다른 폴리아민 유사체 및 유도체들과 구조적으로 그리고 기능적으로 비교함으로써 이루어질 수 있다. 구조적 성분들은 세포파괴성, 대사안정성, 특이성, 조작 및 투여, 결합 친화성, 세포성 폴리아민 풀(pools)로의 비혼입성(non-incorporation), 그리고 측면효과(side effects)의 감소와 같은 개선된 기능성(이러한 열거는 비제한적인 것임)의 기초하여 선택될 것이다.
이와 같은 구조적 성분의 도입에 의하여 변형되어 얻어진 화합물은 본 명세서에서 정의된 폴리아민 유사체 및 유도체 구조의 제한 내의 것들을 포함하는 임의의 구조일 것이다. 다시 말해 얻어진 화합물들은 하나 또는 그 이상의 원자 또는작용기 첨가 및/또는 최적화 후의 하나 또는 그 이상의 원자 또는 작용기의 제거로 본 명세서에서 정의된 폴리아민 유사체 및 유도체이 제한 내에 속하거나 이를 넘어서는 화합물로 귀결되는 것일 수 있다.
바람직한 활성을 갖도록 최적화된 다중 반복(multiple iterations)이 폴리아민 유사체를 더 개선하도록 행해질 수 있다.
분석 및 진단 용처
본 발명에 따른 폴리아민 유사체 및 유도체들은 다른 약학적(pharmacological) 목적물일 수 있는 세포성 인자로 위치(localization)를 분석(assay)하는 리포터 분자 및 탐침으로 또한 사용될 수 있다. 이와 같은 인자들에는 세포막, 용해성 및 불용성 단백질, 그리고 핵산이 포함된다.
약제학 및 치료 조성물 및 응용
본 발명의 폴리아민 유사체 및 유도체뿐 아니라 약제학적으로 용인가능한 이들의 염은 약제학적 조성물로 공식화될 수 있다. 염기성 작용기를 함유하는 본 발명 화합물의 약제학적으로 용인가능한 산성 염은 당업계에 공지된 방법으로 염기성 아민의 존재하에서 강하거나 약간 강한, 무독성의, 유기 또는 무기 산을 이용하여 적절한 곳에서 만들어진다. 본 발명에 포함되는 산성 염의 예로는 말리에이트(maleate), 퓨마레이드(fumarate), 락테이드(lactate), 옥살레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 타르트레이트(tartrate), 시트레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 및 니트레이트 염들이 있다. 적절한 염을 형성하는 추가적인 산들에는 염산, 브롬산, 황산, 인산; 아세트산, 글리콜릭산, 젖산, 피루빅산(pyruvic), 말론산, 숙신산, 글루타릭산, 알파케토글루타르산, 알파케토카프로익산(caproic), 알파케토이소카프로익산, 알파케토이소발레산(valeric), 퓨마르산, 말산(malic), 타르타르산(tartaric), 시트릭산, 아스코르빅(ascorbic), 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 시니믹산(cinnimic), 살리실산, 및 2-페녹시벤조산; 그리고 메탄술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 포함된다. 소듐(sodium) 모노하이드로젼 오쏘포스페이트 및 포타슘(potassium) 하이드로젼 설페이트와 같은 산성 금속염이 또한 포함된다. 앞서 언급한 바와 같이 본 발명의 화합물은 수많은 질병 또는 증상, 가장 대표적인 것인 암을 치료하는데 유용한 세포파괴 특성을 갖는다. 본 발명의 조성물은 원래(per se) 활성이 있거나 체내에서 활성형으로 변화될 수 있는 "전약품"(pro-drug)으로 행동하는 것일 수 있다.
본 발명이 화합물 뿐 아니라 약제학적으로 용인가능한 이들의 염들은 캡슐, 함침 웨이퍼(impregnated wafers), 알약 또는 주사할 수 있는 제품과 같이 편리한 용량 형태로 혼입될 수 있다. 고체 또는 액체 형태의 약제학적으로 용인가능한 담체(carriers)가 사용될 수 있다. 시간조절된(timed) 방출(release)이 가능하도록 디자인된 약제학적 조성물이 또한 구성될 수 있다.
선택적으로 상기 조성물은 항산화제, 계면활성제(surfactants) 및/또는 글리세리드(glycerides)를 함유한다. 항산화제의 예에는 BHT, 비타민 E 및/또는 C이포함되나, 제한적인 것은 아니다. 글리세리드의 예에는 아세틸화 또는 비치환 모노글리세리드; 오일에서 발견되는 것과 같은 중급(medium) 사슬 트리글리세리드; 및 카프릴로카프로일(caprylocaproyl) 마크로골(macrogol)-8-글리세리드로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 것이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하기로는 본 발명의 화합물은 예를 들에 주사 또는 경구투여에 의하여 전신에(systemic) 투약된다. 사용될 때, 주사는 임의의 공지된 경로, 바람직하기로는 정맥주사, 피하주사, 근육주사(intramuscular), 두개골주사(intracranial) 또는 복강내주사(intraperitoneal)에 의하여 가능하다. 주사제(injectables)는 통상적인 형태로, 용액 또는 현탁액(suspensions), 주사 전에 액체 내에서 용액 또는 현탁액이 되기에 적합한 고체형태, 또는 유제(emulsions) 적합한 형태로 제조될 수 있다.
고체형 담체에는 전분(starch), 젖당(lactose), 이수소 황화 칼슘(calcium sulfate dihydrate), 테라알바(terra alba), 자당(sucrose), 활석(talc), 젤라틴, 우무(agar), 펙틴(pectin), 아카시아(acacia), 마그네슘 스테아레이트(stearate) 및 스테아릭산(stearic acid)이 포함된다. 액체형 담체에는 시럽, 땅콩오일, 올리브오일, 염수(saline), 물, 포도당(dextrose), 글리세롤 및 이와 유사한 것들이 포함된다. 이와 유사하게 담체 및 희석제(diluent)에는 글리세롤 모노세테아레이트 또는 글리세롤 디스테아레이트, 밀랍(wax)을 갖는 것 또는 갖지 않는 것과 같은 연장된(prolonged) 임의의 방출(release)물질이 포함될 수 있다. 액체 담체가 사용될 때, 제조형태는 시럽, 엘릭실(elixir), 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 캡슐 함유 액체, 앰플(ampule)과 같은 멸균(sterile) 주사액(예: 용액), 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 형태로 이루어질 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에 대한 요약은 예를 들어Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania(Gennaro 18th ed. 1990)에 있다.
알약형태로 만들 필요가 있을 때는 혼합, 과립화(granulating) 및 가압 같은 공정이, 경구 또는 비경구(parenteral) 투여를 위한 산물을 얻고자 할 경우 적합하다면 성분들을 혼합, 충진(filling) 및 분해(dissolving) 같은 공정이 관련된 약제화학의 통상적인 기술에 따라 약제학적 제조가 이루어진다. 또한 국부(topical), 혈관(transdermal), 질(intravaginal), 비강(intranasal), 기관지 (intrabronchial), 두개골(intracranial), 눈(intraocular), 귀(intraaural), 및 직장(rectal) 투여를 위한 다른 제조형태가 이루어질 수 있다. 약제학적 조성물은 습윤(wetting)제 또는 유화(emulsifying)제, pH 완충(buffering)제 등과 같은 비독성 보조 물질이 소량 함유될 수 있다.
바람직한 투여경로가 전신에 해당(systemic)함에도 불구하고, 약제학적 조성물은 예를 들어 연고(ointment), 크림 또는 젤; 구강; 직장과 같이 국부 또는 혈관(transdermially)을 통하여, 주사에 의하여 좌약(suppository)방식으로, 비경구적으로 또는 주입(infusion)에 의하여 연속적으로; 질내로; 비강내로; 기관지내로; 두개골로; 귀로; 또는 눈으로 투여될 수 있다.
국부적인 적용인 경우에, 화합물은 고약(salve) 또는 연고와 같은 국부적으로 적용된 매체(vehicles)에 혼입될 수 있다. 활성 성분을 위한 담체는 스프레이또는 비스프레이 형태일 수 있다. 비스프레이 형태는 국부적 응용에 고유한(indigenous) 담체를 포함하고 물에 포함된 것보다 더 큰 역학점도(dynamic viscosity)를 갖는 반고체 또는 고체 형태일 수 있다. 원한다면, 이러한 것들은 멸균되거나 방부제(preservatives), 안정제, 습윤제, 완충제, 또는 삼투압에 영향을 주는 염 및 이와 유사한 것들과 혼합된 것일 수 있다. 비스프레이식 국부 제조에 바람직한 매체에는 폴리에틸렌 글리콜-1000(PEG-1000)과 같은 연고주약(ointment base); 젤; 또는 석유 젤리 및 이와 유사한 것들이 포함된다.
또한 국부 응용에 적합한 것은 고체 또는 액체 내부 담체물질과 조합된 것이 바람직한 화합물이 압착용기(squeeze bottle) 또는 일반적으로는 기체형 추진제(propellant)인 압착휘발성(pressurized volatile)과의 혼합물(admixture) 형태로 포장되는 스프레이식 에어로졸(aerosol) 제품이다. 에어로졸 제품은 용매, 완충제, 계면활성제, 향수, 및/또는 항산화제가 본 발명의 화함물에 첨가되어 이루어진 것일 수 있다.
국부적 응용으로, 특히 인간에게 바람직한 것은 피부표면, 점액분비 세포막(mucous membrane), 눈 등의 목표부위에 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 것이 바람직하다. 유효량은 일반적으로 치료되는 부위, 징후의 심각성, 그리고 사용되는 국부 매체의 성질에 따라 한 번 투여시(per application) 약 0.001mg 내지 약 1g 정도일 것이다.
본 발명의 조성물은 질병 또는 증상을 치료하는데 사용되는 하나 또는 그 이상의 추가적인 화합물과 조합되어 이루어진다. 암을 치료하기 위하여 폴리아민 유사체 및 유도체는 빈블라스핀(vinblastin)과 같은 유사분열(mitotic) 억제제; 씨클로포스파미드(cyclophosphamide)와 같은 알킬화제; 메토트렉세이트(methotrexate), 프리트렉심(pretrexim) 또는 트리메트렉세이트(trimetrexate)와 같은 엽산(folate)억제제; 5-플루오로우라실 및 시트신 아라비노시드(cytosine arabinoside)와 같은 대사길항제(antimetabolites); 아드리아미신(adriamycin) 및 블레오미신 (bleomycin)과 같은 이중나선 항생제(intercalating antibiotics); 아스파라기나제 (asparaginase)와 같은 효소 또는 효소 억제제; 에토포시드(etoposide)와 같은 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제; 또는 인터페론과 같은 생물학 반응성 조절제(biological response modifiers)와 같은 항종양제와 조합되어 제조될 수 있다. 실제로 본 명세서에 기재된 폴리아민 유사체 및 유도체와 조합된 임의의 공지 공지 암 체료제를 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 본 발명의 화합물은 DFMO와 같은 폴리아민 합성 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 항박테리아, 항균(ani-fungal), 항기생물 (anti-parasitic), 항바이러스, 및 항콕시디얼(anti-coccidial) 작용제를 하나 또는 그 이상의 다른 약제(medicament)를 포함할 수 있다.
본 발명 화합물의 전형적인 단일 분량(dosage)은 체중의 kg당 약 1ng 내지 약 1g 사이이다. 이러한 분량은 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 500mg인 것이 바람직하고, 약 0.1mg 내지 100mg이 가장 바람직하다. 국부적인 투여일 경우에 투여량은 화합물의 약 0.01-20%농도, 바람직하기로는 1-5%농도의 범위가 적합하다. 전체일일 투여량은 약 1-200mg의 범위의 것이 구강 투여에 있어 바람직하다. 그러나 이와 같은 범위는 개별 치료에 따라 변수가 커지고 이러한 권고되는 수치로부터 상당한 편위(excurtion)가 예상되며 당업자에 의하여 정형화될 수 있는 하나의 제안일 뿐이다.
질명 또는 증상을 치료하는 화합물의 유효량 또는 용량(doses)은 특정 질병 또는 증상을 위한 공인된 체외계(in vitrosystem) 또는 체내 동물모델을 이용하여 결정될 수 있다. 암의 경우에 많은 당업계에서 공인된 모델이 알려져 있고 인간 종양의 폭넓은 범위(spectrum)를 대표하고 있다. 본 발명의 화합물은 인간 또는 비인간 동물 유래의 많은 종양 세포계 중 임의임 것을 갖는 표준 분석물(assays)을 이용하여 배양되는 종양 세포 성장의 억제에 대하여 실험될 수 있다. 동물 모델을 포함하는 이러한 접근 중 맣은 것들은 Geran, R.I.et al., "Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems(Third Edition)",Canc. Chemother. Reports, Part 3, 3:1-112에 상세하게 기재되어 있다.
이상에서 설명된 본 발명은 일반적으로 예시적으로 설명되며, 특정하지 않는다면 본 발명을 제한할 의도의 것이 아닌 다음의 실시예들을 참조하여 보다 쉽게 이해될 수 있다.
실시예 Ⅰ
푸트레신 유사체들의 세포파괴성
ORI 1313 및 ORI 1327은 SK-MEL-5 및 MDA 세포계에 대하여 상당한 세포파괴 활성을 보인다(도 5a 및 도 5b 참조, ORI 1327, -◆-; ORI 1313, - ■-). 요약하자면 세포들을 1500(SK-MEL-5) 또는 5000(MDA)세포/96-웰플레이트(well plate)의 웰(well)에 플레이트시키고, 하루동안 고착되도록 한다. 표지된 유사체들이 첨가되고 세포들이 3일간 배양되도록 하면서 세포성장을 MTS 분석물(Promega)로 평가한다. 수직축은 약품 처리 제어가 없는 것의 %로 나타낸 세포수를 표시한다. 더 나아가 상당한 활성을 PC-3 세포에서 과찰되었다(도 4들 및 도 11들 참조).
이러한 두 작용제는 N1,N4-디벤질푸트레신에 대한 효능의 상당한 개선을 나타낸다. SK-MEL-5 세포에 대한 IC50값은 ORI 1313 및 ORI 1327에 대하여 각각 4.1 μM 및 0.71 μM로 결정되었다. 이러한 데이터는 ORI1313 및 ORI1327이 MDA 유방암종 세포에 대하여 12 μM 및 0.65 μM의 IC50값을 갖는 것을 의미한다. N1,N4-디벤질푸트레신은 MDA 세포에 대하여 테스트했을 때 192 μM의 IC50값을 갖는 것으로 나타났다. 그러므로 ORI1313 및 ORI1327은 MDA 세포에 대한 세포파괴 활성 효능에 있어 N1,N4-디벤질푸트레신에 대하여 각각 16배 및 295배 증가된 것으로 나타났다.
또한 1,3-디아미노프로판의 N1,N3-디벤질 유사체를 실험한 결과 MDA 세포에 대하여 28.8 μM의 IC50값을 갖는 것으로 나왔다.
실시예 Ⅱ
종양세포 내에서 폴리아민 유사체의 세포파괴성에 대한 시간 경과
단지 한시간 동안의 치료후에도 폴리아민 유사체들은 MDA 세포 내에서 상당한 ORI 1313 및 ORI 1327은 SK-MEL-5 및 MDA 세포계에 대하여 상당한 세포파괴성을 나타내었다(도 6a 및 도 6b참조). 이를 간단히 설명하자면 MDA-MB-231 세포들은 5000세포/96-웰플레이트의 웰에 플레이트 되어 하루동안 고착시킨다. 표지된 유사체들이 첨가되어 세포들은 몇 시간 동안 배양된다. 다음으로 세포들은 세처되고 새로은 유사체가 없는 매체들이 첨가된다. 전체적으로 3일 후에 세포성장이 MTS 분석물(Promega)에 의하여 평가되었다. 수직축은 약품 처리 제어가 없는 것의 %로 나타낸 세포수를 표시한다.
이러한 결과들은 폴리아민 유사체들이 폴리아민의 장기간 고갈(prolonged depletion)의 필요 없이 세포파괴성을 일으킬 수 있다는 것을 보이는 것이다. 이러한 관찰은 본 발명의 작용제들의 치료적 용처에서 상당한 밀접성을 갖는다. 암세포 대 정상세포에 대한 충분하게 높은 선택성이 있을 경우, 상대적으로 짧은 기간동안 유사체의 문턱농도(threshold concentration)로 접촉을 하더라도 유사체 농도를 유지할 필요가 없이 종양세포 치사를 야기할 것이다. 그러므로 높은, 지속된 유사체 레벨 또는 장기간의 치료(treatment)는 본 발명의 화합물로 효과적인 항종양 치료에 필요하지 않을 것이다.
실시예 Ⅲ
아팝토시스를 유도하는 세포파괴성 폴리아민 유사체
세포 주기 분석이 폴리아민 유사체로 처리된 MDA 세포에 대하여 형광성 활성 세포 분류기(fluorescent activated cell sorter, FACS) 분석을 이용하여 실행되었다9도 7a 내지 도 7c 참조). 이를 간단히 설명하자면, MDA-MB-231 세포는 여러번 ORI 1313 및 ORI 1327의 존재하에서 배양된 후 에탄올로 고정되어 요오드화 프로피듐(propidium iodide)으로 스테인(stain)시켰다. 세포들은 막대그래프로 나타낸(histograms designating) DNA의 영역 및 세포 주기단계: M1, G1; M2, S; M3, G2/M; M4, <2N(아팝토시스성 세포)에 대하여 FACS로 분석하였다. 도 7a는 치료되지 않은 세포들에 대한 결과를, 도 7b는 48시간 동안의 32 μM ORI 1313 치료 결과를, 도 7c는 11시간 동안의 3 μM ORI 1327 치료결과를 나타낸다.
이러한 분석은 ORI 1313 치료 후의 높은 아팝토시스성 분률(fraction)을 나타내었고(32 μM , 11시간동안의 치료는 21%, 24시간동안의 치료는 49%, 48시간동안의 치료는 30%<2N DNA 용량을 나타내었다) ORI 1327 처리 후의 온건한 아팝토시스성 세포를 나타내었다(3 μM, 11시간의 치료는 15%<2N DNA 용량을 나타내었다). 이러한 데이터는 본 발명의 유사체들인 종양세포의 세포치사 기구(apparatus)를 잘 유도한다는 것을 나타낸다.
실시예 Ⅳ
MDR 종양세포에 대하여 세포파괴성을 갖는 세포파괴성 폴리아민 유사체
ORI 1313 및 ORI 1327의 세포의 특징화(cellular characterization) 동안에 다종 약품 저항성(multi-drug resistant, MDR) 우터린 사코마 세포계(uterine sarcoma cell line)인 MES-SA/Dx5에 대한 세포의 성장 억제 활성에서 기대치 못한 관찰이 있었다(도 8a 및 도 8b 참조). 이를 간단히 설명하자면, 세포들은 1000 세포/95-플레이트웰의 웰에 플레이트된 후 하루동안 고착되도록 한다. 표지된 유사체가 첨가되고 세포들은 3일 동안 배양되며 세포성장은 MTS 분석물(Promega)로 평가하였다. 수직축은 약품 처리 제어가 없는 것의 %로 나타낸 세포수를 표시한다.
MES-SA/Dx5 세포계는 독소루비신(doxorubicin) 상의 선택에 의하여 성장하여 다종 약품 저항 유전자(MDR-1)의 mRNA를 과발현시킨다. 그러므로 이러한 세포들은 P-글리코프로테인(P-glycoprotein, P-gp)을 통하여 수송되는 약품에 훨씬 덜 민감하다. 이는 Harker, W.G. et al. Multi-drug(pleiotropic) resistance in doxorubicin-selected various of the human sarcoma cell line MES-SA.Cancer Research, 1985, 45, 4091-4096에 잘 나타나 있다. 양친(parent) 및 저항성 세포계에 대한 유사한 세포 성장 곡선(도 8a 및 도 8b)은 ORI 1313 및 ORI 1327이 P-gp 다종-약품 수송체를 위한 기질(substrates)이 아니라는 것을 강하게 시사하는 것이다. 이는 특히 목표세포 발현 MDR-1이 관련된 상황에서 유리할 것이다.
실시예 Ⅴ
세포성 폴리아민 레벨을 변화시키지 않는 세포파괴성 폴리아민 유사체
세포성 폴리아민 상의 폴리아민 유사체로의 치료 효과를 결정하기 위하여 세포간 폴리아민 레벨을 ORI 1313(32 μM) 및 ORI 1327(3 μM)로 11시간 치료한 후 고효율 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하였다. 이러한 결과는 약품 치료 후의 폴리아민 레벨 상에 어떠한 의미있는 효과도 보이지 않는 것이다(도 9 참조). 이러한 관찰결과는 이전의 것과 일관되는 것이다. 더 나아가 치료된 세포에서의 SSAT 활성 측정은 어떠한 상기 효소의 유도는 보이지 않았다(데이타는 나타내지 않음)
추적(follow-up)실험을 통하여 푸트레신의 50배 과잉농도로 공동치료(co-treatment)하여도 ORI 1313 또는 ORI 1327 치료의 세포파괴 효과를 방해(block)하지 않는다. 1mM DFMO로의 공동치료는 ORI 1313 또는 ORI 1327에서 관찰된 결과를 변화시키지 않았다. 또한 효능있는 폴리아민 이송 억제제인 ORI 1202(MDA 세포 내에서의3H-스페르미딘 및3H-푸트레신 흡입(uptake)에 대하여 각각 32±15nM 및 29±9nM의 Ki값을 갖고, DFMO와 같은 폴리아민 생합성 억제제와의 조합에 사용될 때 세포성 푸트레신 및 스페르미딘을 효과적으로 고갈시킨다)는 ORI 1313 또는 ORI 1327에 의한 관찰된 세포성장 억제를 변화시키지 않는다.
이러한 폴리아민 유사체들에 대한 세포성 흡입 메커니즘은3H-스페르미딘 흡입에 대한 이들의 억제를 통하여 더 조사되었다. 푸트레신은 MDA 세포로의 흡입에대하여 12.4 μM Km을 갖는 것으로 이전에 나타났다. ORI 1313은 MDA 세포로의 흡입에 대하여 28.3 μM의 Kjapp을 갖고 PC-3 세포로는 24.1 μM의 Kjapp을 갖는 것으로 나타났다. ORI 1327은 PC-3세포로의 푸트레신 흡입에 대하여 14.3 μM의 Kjapp을 나타내었다. 이러한 결과는 폴리아민 이송체(transporter)가 본 발명 유사체들에 대한 세포성 흡입에 대하여 가능한 모드(mode)라는 것을 시사한다. 그럼에도 불구하고 50배 과잉 푸트레신으로의 공동치료, 폴리아민 생합성 억제제 DFMO(이전에 폴리아민 이송제를 통하여 폴리아민 유사체의 흡입을 자극하는 것으로 나타났다)로의 공동치료 및 효능있는 폴리아민 이송 억제제 ORI 1202로의 공동치료 모두 본 발명 유사체들의 효과를 변형시키지 못하였기 때문에, 본 발명의 유사체들은 대안적인 흡입 메커니즘을 통하여 세포로 들어가는 것으로 보인다.
종양세포들은 폴리아민에 대하여 보다 큰 필요성을 갖고 이러한 보다 높은 필요성은 폴리아민의 증가된 흡입 및 생합성에 상응하는 것으로 확립되었기 때문에(Heston, W.D.W. et al. Differential effect of alpha-difluoromethylornithine in thein vivouptake of C-14 labeled polyamines and methylglyoxal bis(guanylhydrazone) by a rat prostate-derived thmor.Cancer Res. 1984, 44, 1034-1040; Minchin, R.F. et al. Paraquat is not accumulated in B16 thmor cells by the polyamine transport-system.Life Sci., 1989, 45, 63-69; 그리고 Dave, C. et al. Studies in the mechanism of cytotoxicity of methylglyoxal bis(guanylhydrazone) in cultured leukemia L1210 cells.Adv.Polyamine Res.1978, 1, 153-171 참조), ORI 1313 및 ORI 1327의 폴리아민 유사체 성질은 이들이 선택적으로 종양세포에 축적되도록 할 것이다. 바이어(Byers) 및 공동연구자들은 항말라리아 성질을 갖는 일련의 벤질화 스페르민 유사체들의 흡입이 폴리 아민 이송 시스템과 구별된다는 것을 밝혀냈다(Byers, T.L. et al. Bis(benzyl)polyamine analogues are substrates for a mammalian cell transport system which is distinct from the polyamine-transport system.Biochem. J. 1990, 269, 35-40).
실시예 Ⅵ
폴리아민 유사체 세포파괴성 내에서의 카스파제-3의 관여
선아팝토시스성(pro-apoptotic) 카스파제(caspase)-3 효소가 ORI 1313의 작용에 관여하는 것은 도 10에 나타낸 실험에 의하여 밝혀졌다. 이를 간단히 살펴보면, PC-3 세포들은 1000세포/96-웰플레이트의 웰에 플레이트되어 하루동안 고착되게 된다. 10 μM의 ORI 1313 및 카스파제 억제제인 0, 5, 또는 15 μM의 Z-DEVD-fmk가 첨가되고 세포들은 3일간 배양되었다. 세포성장은 MTS 분석물(Promega)에 의하여 평가되었고, 수직축은 약품 처리 제어가 없는 것의 %로 나타낸 세포수를 표시한다.
10 μM의 ORI 1313만을 치료한 것은 PC-3 전립선(prostate)암세포의 성장을 46% 억제하는 것으로 나타났다. 세포들이 10 μM의 ORI 1313 및 5 또는 15 μM의 카스파제 억제제 Z-DEVD-fmk로 공동치료하였을 때, 성장억제는 각각 19% 및 10% 억제되는 것으로 나타났다. 이것은 카스파제 효소의 억제가 ORI 1313의 세포파괴성을 감소시키는 것을 나타내는 것으로, 이러한 효소가 ORI 1313의 세포파괴 메커니즘에서 일정 역할을 한다는 것을 시사한다.
다른 실험에서 카스파제-3 프로테아제(protease) 활성을 ORI 1313(30 μM) 및 ORI 1327(2 μM)로 14시간 동안 치료한 PC-3 세포에서 측정하였다. 독소루비신(doxorubicin)(5 μM)은 양성조절(positive control)로 사용되었다. Clontech Laboratories社의 아포알러트(ApoAlert) 카스파제-3 분석물 키트가 단백질가수분해성(proteolytic) 활성을 모니터하는데 사용되었다. 치료되지 않은 제어세포들은 2×106카스파제-3 활성 세포당 10.2±0.3 units을 갖는 것으로 나타났다. 독소루비신 치료 세포들은 2×106활성 세포당 13.25±0.2 units을 갖고, ORI 1313 및 ORI 1327은 2×106활성 세포당 12.7±1.2 units 및 11.6±0.8 UNITS을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 결과들은 ORI 1313 또는 ORI 1327 과의 치료후에 PC-3 세포들의 카스파제-3 활성의 활성화를 확정하게 된다. 폴리아민 유사체의 농도 및 치료시간의 변화는 독소루비신과 관련하여 관찰된 것을 넘는 훨씬 증가된 카스파제 활성을 갖게할 것이다.
이론과 연결짓지 않더라도, 본 발명의 폴리아민 유사체들은 미토콘트리아 투과성 이송에 미치는 효과를 갖고 시토크롬 c의 방출이 유도되는 미토콘드리아 내막에 영향을 주게 됨으로써 아파토시스 메커니즘에 관련하게 된다는 것을 알 수 있다. 이러한 점은 미토콘드리아 투과성 이송에 있어 폴리아민의 영향에 대한 최근의 논문들은 비교함으로서 얻어진 것이다. 만약 본 발명의 폴리아민 유사체가 이러한 메커니즘을 통하여 작용한다면, 다른 폴리아민 세포파괴제와 비교되는 독특한 작용 메커니즘을 나타내게 된다. 이 메커니즘을 실험적으로 확정하는 것은 1) 세포흡입의 측정하고 HPLC 분석을 이용하여 작용제를 편재화(localization)시키는 단계; 2) 광분산(light-scattering) 방법을 이용하여 분리된 미토콘드리아 상의 미토콘드리아 투과성 이송을 측정하는 단계; 3) 분리된 미토콘드리아 및 전체 세포들로부터의 시토크롬 c의 방출에 대하여 웨스턴-블롯 분석(Western-blot analysis)을 행하는 단계; 및 4) 상기 작용제들로 이루어지는 아팝토시스의 각 단계에 대한 유도 시퀀스 및 시간을 탐색하고 이를 표준 아팝토시스-유도제와 비교하는 단계에 의하여 이루어진다. 이러한 실험들은 잘 확립된 문헌상의 공정에 기초한 것이고 부적당한(undue) 실험을 필요로 하지 않는다.
실시예 Ⅶ
폴리아민 유사체 1313 및 1327을 통한 흑색종세포의 선택성
ORI 1313 및 ORI 1327은 60-세포계 스크린으로 국립암센터(National Cancer Institute, NCI)에서 평가되었다. 실험된 8개의 흑색종 세포계들 중 6개에 대하여 ORI 1313에서 놀라운 효율성이 관찰되었는데, 이는 흑색종 이종이식(xenograft) 동물모델 내의 N1,N4-디벤질푸트레신에서 이미 관찰된 것과 일치하는 것으로(Frydman 등의 것 참조), 적어도 흑색종 세포계에 대한 극적인 선택성을 시사하는 것이다.IC50값은 본 발명의 발명가들에 의하여 결정되었고, NCI에서 이 데이터를 추인하였다:ORI 1313inMDA cells, 12 vs. 2.3 μM, inPC-3 cells, 20 vs. 11.2 μM;ORI 1327inMDA cells, 0.65 vs. 0.005 μM, inPC-3 cells, 0.65 vs. 0.81 μM.
실시예 Ⅷ
폴리아민 유사체들의 용해도 및 체내 독성
ORI 1313의 디하이드로클로라이드는 5% DMSO(dimethyl sulfoxide)에 적어도 40mM까지 용해된다. ORI 1327은 보다 제한된 수용성을 보인다. ORI 1327의 젖산(lactate)염의 최대 용해도는 5mM이다. 상기 디하이드로클로라이드염은 보다 적게 용해된다. 용해도의 상당한 개선은 하이드록시프로필-β-시클로덱스트린(45% w/v H beta C in H2O)을 사용하여 이루어졌다. ORI 1327의 40mM 용액은 이러한 방식으로 제조되었다.
약품 치료에 대한 마우스의 내성(tolerance)을 ORI 1313 및 ORI 1327에 대하여 평가하였다. ORI 1313 또는 ORI 1327의 단일 복강(single intraperitoneal. i.p.) 주입에 따른 급성(acute) 독성을 BALB/c 마우스에 대하여 평가하였다. ORI 1313은 93 mg/kg까지 내성이 있다(tolerate). 186 mg/kg인 분량은 마우스의 치사를 일으켰다(마우스는 기면성(lethargic)을 나태내었고 죽기 전에 곤두선 털(ruffled fur)을 보였다). ORI 1327은 37 mg/kg까지 내성이 있고(tolerated), 75 mg/kg의 분량이 치사를 일으켰다. 만성(chronic) 독성은 주어진 일일당 i.p.주입에 대하여 연속적으로 5일간 행하여 평가하였다. ORI 1313 및 ORI 1327은 각각 40mg/kg 및 7.5 mg/kg 분량까지 내성이 있다. 80 및 30 mg/kg의 분량은 각각 치명적인 것으로 나타났다. 이러한 데이터는 앞선 체외 실험과 비교하였을 때 상기 화합물들의 잠재적 유효 분량이 마우스에서 내성이 있다는 것을 나타낸다. 연속 5일간 중 하루당 1회 i.p. 주입에 있어 대략적인 최대 내성 분량은 ORI 1313에 대해서는 40mg/kg이고 ORI 1327에 대해서는 7.5 mg/kg이다.
실시예 Ⅸ
누드 마우스에서의 인간 종양 이종이식에 대한 유사체 세포파괴성
ORI를 BALB/c 누드 마우스(nude mice)에 대하여 흑색종 종양 이종이식 종양 모델에서 실험하였다. A375 인간 흑생종 세포계는 NCI의 60-세포계 테스트에서 상기 세포계에 대하여 유사체가 좋은 활성을 보이는 것으로 나타났기 때문에 선택되었고, 낮은 IC50값이 상기 세포계에 대하여 결정되었다(ORI 1313은 4.1 μM). 이종이식 효능(xenograft efficacy) 연구는 두 약품 농도에 대하여 행해졌다. 10마리씩 네 마우스 그룹으로 나누었는데, 치료그룹은 각 유사체를 최대 내성 분량(maximum tolerated dose, MTD) 또는 1/2 MTD 투여한 것이다. 5% 덱스트로스로 치료된 음성 제어(negative control)그룹에 비하여, ORI 1313은 A375 흑색종 성장을 억제하여: 25일간 36% 성장억제 및 6.2일간 종양성장 지연을 보였다(도 13 참조). 상기 약품에 대하여 7주간이나 좋은 내성을 보였다. 몇몇은 7주 치료 후에일시적인 피부 궤양(ulceration) 및 체중손실을 보였다. 다카바진(dacarbazine) DTIC로 치료된 양성제어 그룹(연속 5일간 일일 1회에 180 mg/kg 분량으로)은 이러한 종양 모델 시스템을 확인(validate)하는데 사용되었다.
20g이 나가는 암(female) BALB/c nu/nu 흉선제거(athymic) 마우스르 인간 흑생종에 대한 동물 호스트(host)로 준비하였고, 투여방법은 연구기간 동안 일일 1회에 9mM 또는 4mM로 i.p.주입하였다(제어 종량의 종말점(둥 point)은 2000mg에 달했다). 전달(delivery) 및 분량 스케줄(dosing schedule)의 모드는 관례적인 방법으로 보다 더 최적화될 수 있다. DITC는 5일간 일일 1회에 I.P.주입에 의하여 투여되었다. 마우스들의 체중 및 종양크기는 주당 2회 측정하였다. 치료는 종양이 5mm ×5mm 크기(50mg)에 달했을 때 시작하였다. 다음으로 캘리퍼스(calipers)에 의한 종양 측정은 식 L2×W/2에 따라 mg 종양 부피로 변환시켰다. 일단 제어 종양이 2000mg에 달하면 제어 및 치료 그룹 마우스들 모두를 계량하고, 죽여서 종양을 제거한다. 다음으로 실제 종양의 중량을 다음 식을 이용하여 각 유사체에 의한 %성장억제를 계산하는데 이용하였다: %성장억제 = (평균 치료 종양 중량 / 평균 제어 종양 중량 ×100)-100.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 전체적으로 명세서에 혼입되어 있다. 본 명세서에서 사용된 "하나"(a or an) 및 "임의"(any)라는 용어는 단수 및 복수 형태 모두를 포함시킬 의도로 사용되었다.
본 발명을 완전히 기술하였으므로, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 부적당한(undue) 실험 없이 등가적인 파라미터, 농도, 그리고 상황이 폭넓은 한도 내에서 동일하게 실시할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
본 발명이 특정한 실시예와 관련하여 설명되었더라도, 추가적인 변형이 가능하다는 것을 인지하여야 한다. 이러한 응용은 일반적으로 본 발명의 원리를 따르고, 본 발명이 속하는 당업계에서 공지되거나 관습적인 실행 내에 속하고 앞서 설명된 본질적인 특징에 적용될 수 있는 것처럼 본 명세서의 내용으로부터의 이와 같은 이탈(departure)을 포함하는 본 발명의 어떠한 변형(variations), 사용, 또는 개작(adaptations)을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (12)

  1. R1-X-R2의 구조를 갖되,
    상기 R1및 R2는 각각 H이거나 선형 또는 분기된(branched) C1-10지방족, 지방족 고리(alicyclic), 단일 또는 다중-링 지방족, 단일 또는 다중-링 아릴 치환 지방족, 지방족 치환 단일 또는 다중-링 방향족, 단일 또는 다중-링 이종고리(heterocyclic), 단일 또는 다중-고리 이종고리-치환 지방족 및 지방족-치환 방향족, 그리고 이들의 할로겐화 형태로 이루어진 군으로 선택된 부분(moiety)이고;
    상기 X는 두 말단(terminal) 아미노기, -(CH2)3-NH-, 또는 -CH2-Ph-CH2-를 갖는 폴리아민으로 선택되며,
    R1및 R2는 동시에 치환되지 않은 벤질부분(benzyl moieties)이 아닌 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 푸트레신(putrescine), 스페르미딘(spermidine), 또는 스페르민 (spermine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 X는 푸트레신인 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 구조는 유사체 1327, 1357. 1361, 1362, 1356, 1313, 1341, 1307, 1312, 1344, 1353, 1308, 1358, 1343, 1342, 1332, 1311, 1326, 1325, 1314, 1099, 1132, 1133, 1168, 1242, 1250, 1258, 1266, 1270, 1276, 1278, 1280, 1282, 1293, 1300, 1306, 1321, 1322, 1323, 1328, 1329, 1331, 1333, 1335, 1336, 1337, 1338, 1339, 1349, 1445, 1446, 1447, 1448, 1451, 1452, 1473, 1474, 1492, 1493, 1495, 1496, 및 1497로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 구조인 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 구조는 Ori 1313의 구조인 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 구조는 Ori 1327의 구조인 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 푸트레신, 스페르미딘, 또는 스페르민은 내부 탄소 또는 질소 원자에서 더 유도(derivatized)되어 있는 것을 특징으로 하는 세포파괴성 폴리아민 유사체.
  8. 세포성장 또는 세포증식이 억제될 필요가 있는 질병 또는 상태를 치료하는 데 유용한 것으로,
    제1항에 따른 폴리아민 유사체, 및
    약제학적으로 용인 가능한(acceptable) 부형제(excipient)를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물은
    상기 질병 또는 상태를 치료하는데 유용한 것으로 알려진 하나 또는 그 이상의 추가적인 작용제를 더 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 따른 폴리아민 유사체의 유효량을 환자(subject)에 투여하는 것을 포함하는, 원하지 않는 세포성장 또는 세포증식과 관련된 환자의 질병 또는 상태의 치료방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 원하지 않는 세포성장 또는 세포증식은 면역체계의 세포, 혈관 네온티마(vascular neontima)의 세포, 종양세포의 증식 또는 원하지 않는 신혈관형성(angiogenesis)과 관련된 것인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 질병 또는 상태는 암 또는 혈관확장술 후손상(post-angioplasty injury)인 것을 특징으로 하는 치료방법.
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