ES2271000T3 - Analogos de la poliamina como agentes citotoxicos. - Google Patents

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Abstract

Análogo de poliamina que presenta la estructura R1-NH-(CH2)m-NH-R2 en la que R1 y R2 son independientemente H o una fracción seleccionada de entre uno o más de los grupos siguientes: a) aromático multianillo o aromático multianillo sustituido con alifático, en el que la parte aromática se selecciona de entre el grupo constituido por: fenilnaftilo; 1-, 2-, o 3-bifenilo; indenilo; acenaftilenilo; antracenilo; fenantrenilo; fenalenilo; trifenilenilpirenilo y difenilmetilenilo; b) alifático sustituido con heterocíclico multianillo o alifático sustituido con arilo multianillo, en el que la fracción alifática se selecciona de entre el grupo constituido por hidrocarburos de cadena lineal, ramificados o cíclicos; alcanos C2-10; alquenos C3-10 que contienen 1 a 3 insaturaciones; alquinos C3-10 que contienen 1 a 3 insaturaciones; alcanos, alquenos y alquinos C3-10 ramificados; hidrocarburos alifáticos policíclicos y sistemas de anillos de tipo esteroide que presentan grupos C3-8 cicloalquilo, adamantilo, canforilo o colesterilo, c) heterocíclico multianillo o heterocíclico multianillo sustituido con alifático, en el que la fracción heterocíclica se selecciona de entre el grupo constituido por pirrolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; furanilo; pirrolilo; 1, 2-diazolilo; imidazolilo, 1H, 1, 2, 3- triazolilo; 1H-1, 2, 3, 4-tetrazolilo; tiazolilo; oxazolilo; 1, 3, 4-tiadiazolilo; piridinilo; pirimidilo; 1, 2-diazinilo; 1, 4-diazinilo; 1, 3, 5-triazinilo; dibenzofuranilo; 2, 1, 3-benzotiadiazole; isoquinolinilo; quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo; 1, 3-benzodiacinilo; fenacinilo; fenoxacinilo; fenotiacinilo; pirano; cromenilo; xantenilo; indolicinilo; isoindolilo; indolilo; purinilo; ftalacinilo; naftiridinilo; quinoxalinilo; quinazolinilo; cinnolinilo; ptericinilo; carbazolilo; a-carbolinilo; fenantridinilo; pirimidinilo; fenantrolinilo; isotiazolilo; furazanilo; indolinilo; isoindolinilo; quinuclidinilo y biotinilo, y las formas halogenadas de los mismos; en las que m es 2-6 y R1 y R2 no son simultáneamente H; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

Análogos de la poliamina como agentes citotóxicos.
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud está relacionada con la solicitud de patente US nº 09/396.523, registrada el 15 de septiembre 1999, que se incorpora en su totalidad a la presente memoria como referencia.
Campo de la invención
La presente invención, en el campo de la química y de la bioquímica se refiere a la síntesis y a la utilización de nuevos compuestos análogos de la poliamina como agentes citotóxicos con utilizaciones farmacológicas y agrícolas. Como fármacos, tales compuestos se utilizan con el fin de tratar los trastornos de proliferación celular indeseada, cánceres primarios, solos o en combinación con otros agentes citotóxicos o antiproliferativos.
Antecedentes de la invención
Las décadas de investigación en la miríada de actividades biológicas que tienen las poliaminas, putrescina, espermidina y espermina en los procesos celulares han demostrado la importante función que tienen para la vida (Cohen, S.S., "A Guide to the Polyamines" 1998, Oxford University Press, New York). Tal como policationes a pH fisiológico, se unen fuertemente y modulan las actividades biológicas de todos los componentes aniónicos celulares. Se han asociado interacciones biológicas específicas y fuertes con el ADN y el ARN junto con sus proteínas asociadas en la cromatina (Tabor, H. et al., 1,4-diaminobutano (putrescina), espermina y espermidina. Ann. Rev. Biochem. 45:285-306 (1976); Mattews, H.R., Polyamines, chromatin structure and transcription. BioEssays, 15:561-566 (1993). Recientemente se han demostrado interacciones específicas de las poliaminas multicatiónicas con los microtúbulos (Wolf, J. Promotion of microtubule assembly by oligocations: Cooperativity between charged groups. Biochemistry, 37:10722-10729 (1998); Webb, H.K. et al., 1-(N-alkylamino)-11-(N-ethylamino)-4,8-diazaundecane: Simple sythetic poliamine analogues that diffentially alter tubulin polymerization. J. Med. Chem. 42(8):1415-21 (1999). Se ha demostrado la regulación alostérica de los enzimas unidos a las membranas, que incluyen la acetilcolina esterasa (Kossorotow, A., et al., Regulatory effects of polyamines on membrana-bound acetilcholinesterase. Biochem. J. 144:21-27 (1974).
Existen además informes que implican a las poliaminas en la inducción de la apoptosis. Stefanelli et al., informan de la utilización de células humanas de leucemia HL60 (Stefanelli, C. et al., Spermine causes caspase activation in leucemia cells. FEBS Letters, 437:233-236 (1998) o en un modelo libre de células [Stefanelli, C., et al., Spermine triggers theactivation of caspase-3 in a cell free model of apoptosis. FEBS Leters,451: 95-98 (1999)], la adición de espermina condujo a la inducción de apopotosis. Dicho proceso se caracterizó por la liberación de citocromoc de las mitocondrias, el procesamiento dependiente de dATP de la pro-caspasa 3 y el inicio de la actividad de las caspasas. Dicha activación de la caspasa no se pudo bloquear mediante antioxidantes o mediante la inhibición de la poliamina oxidasa por MDL 72527. Por consiguiente dichos investigadores postularon una función fisiológica de las poliaminas en la transducción de los mensajes de muerte.
Debido a sus cuatro cargas positivas a pH fisiológico, la espermina se encuentra predominantemente unida a componentes celulares y su concentración libre en las células es muy baja a pesar del elevado contenido celular de tal poliamina [Marton, L.J. et al., Polyamines as targets for therapeutic intervention. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:55-91 (1995)]. Por consiguiente la espermina puede tener las características de una molécula que detecta el daño celular, ya que su concentración libre puede crecer rápidamente después de una injuria a los ácidos nucleicos, a membranas o a otros lugares de almacenamiento. Tal incremento sería proporcional a la extensión del daño y podría enviar señales de muerte a las mitocondrias.
Otros investigadores han explorado los mecanismos tóxicos de las poliaminas y los análogos de las poliaminas. Pouling y colaboradores demostraron que la desregulación del transporte de poliaminas en las células L1210 que sobreexpresan ornitina decarboxilasa (ODC) condujo a acumulación letal de espermidina [Poulin, R. et al., Induction of apoptosis by excessive polyamine accumulation in ornithine decarboxilase-overproducin L1210 cells. Biochem. J. 311:723-727 (1995)]. Éstos demostraron que tal injuria letal era debida a la inducción de apoptosis. La oxidación de las poliaminas no fue la causa de la apoptosis observada. Wallace y colaboradores demostraron una acción no oxidativa letal similar de la espermina en células BHK-21/C13 [Brunton, V.G. et al., Mechanisms of espermine toxicity in baby-hamster kidney (BHK) cells. Biochem. J. 280:193-198 (1991)]. También demostraron que el MDL 72527 exacerba los efectos tóxicos de la espermina.
Packham y Cleveland demostraron que la expresión forzada de ODC en células mieloides murinas 32D.3 produce muerte apoptótica después de la retirada de la IL-3 [Packham, G. et al., Ornithine decarboxylase is a mediator of c-myc induced apoptosis, Mol. Cell Biol. 14:5741-5747 (1994)]. La ODC indujo la muerte celular de un modo dosis dependiente y la \alpha-difluorometilomitina (DFMO), un inhibidor irreversible de la ODC bloqueó eficazmente la muerte celular inducida por la ODC. Gemen y colaboradores, en una serie de experimentos utilizando líneas celulares que sobreexpresaban ODC o eran deficientes en la regulación del transporte de poliaminas, demostraron que la pérdida de regulación por retroalimentación del sistema de transporte de poliaminas es suficiente para inducir apoptosis [Xie, X., et al., Loss of intracellular putrescine pool-size regulation induces apoptosis. Exp. Cell Res., 230:386-392 (1997)].
La pérdida de la regulación de los controles ajustados de retroalimentación de los niveles de putrescina indujo la apoptosis de modo dependiente de la dosis de putrescina.
Yanagawa y colaboradores demostraron que los efectos antiproliferadores del factor de crecimiento de los hepatocitos (HDF) implica la inducción de apoptosis mediante un incremento de la actividad de la ODC con el resultado de un incremento en los niveles intracelulares de poliaminas [Yanagawa, K., et al. The antiproliferative effects of HGF on hepatoma cells involves induction of apoptosis with increase in intracellular polyamine concentration levels. Oncol. Rep. 5:185-190 (1998)]. La adición del inhibidor de la ODC, la DFMO, redujo los niveles de las poliaminas e inhibió los efectos apoptóticos del HGF. Tal inhibición de los efectos apoptóticos se invirtió mediante la adición de poliaminas exógenas a las células. Las publicaciones anteriores indican un claro efecto apoptótico cuando se pierde la regulación de la concentración de los acúmulos de poliaminas. También resulta evidente que tales efectos tienen lugar a través de un mecanismo no oxidativo.
Es sabido que una serie de análogos de la espermina modificada, tipificados por N^{I},N^{II}-dietilnorespermina (BE-3,3,3 también conocido como DENSPM), superinducen los enzimas catabólicos de las poliaminas espermidina/esper-
mina N^{I}-acetiltransferasa (SSAT) y actúan parcialmente mediante un mecanismo oxidativo [Casero, R.A., et al., Spermidine/spermine N^{I}-acetyltransferase the turning point in polyamine metabolism. FASEB J. 7:653-661 (1993)]. Porter y colaboradores exploran las respuestas celulares a una serie de tales análogos y comparan su citotoxicidad, inducción de SSAT y efectos sobre el ciclo celular [Kramer, D.L. et al., Effects of novel spermine analogues on cell cycle pogression and apoptosis in MALME-3M human melanoma cells. Cancer Res. 57:5521-5527 (1997)]. Se concluyó que la citotoxicidad no se correlacionaba con el nivel de inducción de SSAT por tales análogos, lo que dejó abierta la posibilidad de que se encontrasen implicados mecanismos adicionales. Con sólo pequeños cambios en la estructura de los análogos, se puede observar una gran diversidad en los efectos sobre el ciclo celular.
Utilizando análogos relacionados, Hu y Pegg mostraron que la adquisición desregulada de los análogos de poliamina por el transportador de poliamina resultó en una rápida inducción de apoptosis [Hu, R-H. et al., Rapid induction of apoptosis by deregulated uptake of polyamine analogues. Biochem. J. 328:307-316 (1997)].
Ciertos análogos de la dibencilputrescina han demostrado tener efectos antiproliferadores contra líneas celulares tumorales humanas y murinas. Frydman et al., describen la ciotoxicidad contra tres líneas de carcinoma escamoso (SCC-38, SCC-4Y y SCC-13Y) y la línea de hepatoma de rata (H-4-II-E) del análogo N^{I},N^{IX}-dibencilo de la 1,3-diaminopropano putrescina y cadaverina [Aizencang, G. et al., Antiproliferative effects of N^{1},N^{4}-dibenzylputrescine in human and rodent tumor cells, Cellular and Molecular Biology, 44(4):615-625 (1998) y patente US nº 5.677.350]. Se encontraron valores de IC_{50} comprendidos entre 100 y 300 \muM contra dichas líneas celulares con los análogos N^{I},N^{X}-dibencilo de la putrescina y cadaverina. Estos investigadores describen las pautas clásicas de las células que sufren muerte celular apoptótica: formación de vacuolas, disminución de tamaño, cambio en la tinción mediante azul trypan y adherencia.
Frydman et al., también demostraron que la incubación simultánea con un inhibidor específico de la poliamina oxidasa, N^{1},N^{4}-bis(buta-2,3-dienil)butanodiamina (MDL 72527) produjo un aumento de cinco veces en la actividad de los análogos. Aunque se encontró una inhibición moderada de la adquisición de [1,4-^{14}C]-putrescina (K_{iapp} = 6,5 \pm 1,7 \muM con N^{1},N^{4}-dibencilputrescina en comparación con K_{mapp} = 5,2 \pm 0,6 mM para la putrescina), incluso un exceso de 10 veces de putrescina sobre N^{I},N^{4}-dibenciloputresina no logró abolir sus efectos inhibidores del crecimiento celular. Se midieron reducciones moderadas en los niveles de poliaminas intracelulares después de 72 horas de tratamiento con el fármaco. Dichas disminuciones en los niveles de poliaminas son de menor significancia en comparación con las disminuciones logradas con las estrategias terapéuticas diseñadas para agotar las protaminas (véase la patente US nº 6.172.261 B1).
Los resultados de un estudio antiproliferador in vivo utilizando N^{1},N^{4}-dibencilputrescina (patente US nº 5.677.350), sugirieron una gran promesa para tales análogos. Dichos estudios demostraron una reducción significativa del peso de los tumores tratados en comparación con los tumores control. Se inocularon subcutáneamente ratones inmunodeprimidos de cuatro semanas con células de hematoma de rata H-4-II-E (10 x 10^{6} células) o con el melanoma humano II-B-Mel-J (5 x 10^{6} células) y se permitió que se desarrollasen durante entre 15 y 24 días. La administración de 0,15% N^{1},N^{4}-dibencilputrescina en el agua para beber durante 10 semanas no mostró efectos tóxicos sobre los animales. Se realizaron múltiples observaciones clave a la vez que los experimentos. Tal como se indicó anteriormente, el tratamiento con N^{1},N^{4}-dibencilputrescina no mostró daño en el hígado o en los riñones después del tratamiento. Los tumores de pulmón metastáticos que se observaron en los animales del control no aparecieron en los animales tratados. Más importante todavía, el crecimiento de los tumores quedó considerablemente inhibido, por un factor de entre 6 y 7 veces en los animales tratados. Los estudios posteriores no demostraron cambios significativos en los niveles de poliaminas en los tumores de los animales tratados en comparación con los animales control.
Una publicación reciente sugiere una explicación del incremento de citotoxicidad observado en presencia de MDL 72527 [Dai, H. et al., The polyamine oxidase inhibitor MDL-72,527 selectively induces apoptosis of transformed hematopoietic cells through lysosomotrophic effects. Cancer Research, 59:4944-4954 (1999)]. Dicho compuesto, del que se publicó anteriormente que era un inhibidor relativamente no tóxico selectivo de la poliamina oxidasa (PAO), se demostró que induce la apoptosis en células hematopoyéticas trasformadas. Es interesante notar que dicho compuesto no fue tóxico para los progenitores mieloides primarios. La caracterización celular de este compuesto puso de manifiesto características notablemente similares a las publicadas para los análogos de la dibencilputrescina anteriores. Aunque este compuesto hizo disminuir los niveles de putrescina y espermidina (también incrementó el nivel de N^{1}-acetilespermidina), tales efectos se esperaban debido a la acción del compuesto como inhibidor de PAO. Los efectos citotóxicos de este compuesto no fueron bloqueados por el tratamiento simultáneo con putrescina o espermidina exógena. Los efectos tampoco fueron influenciados mediante la sobreexpresión o la inhibición de la ornitina decarboxilasa (ODC), el enzima biosintético de las poliaminas limitante de la velocidad. El DFMO, un inhibidor de la ODC específico y bien caracterizado, produce un incremento de la adquisición de MDL 72527 que conduce a una mayor citotoxicidad sin embargo el tratamiento con putrescina/DFMO/MDL 72527 produce el mismo efecto que MDL 72527 solamente.
En resumen, dichas publicaciones demostraron que la N^{1},N^{4}-dibencilputrescina y otros análogos semejantes no fueron citotóxicos mediante el agotamiento de los niveles intracelulares de poliaminas. El hecho de que un inhibidor de PAO potente y específico incrementase su actividad sugiere que el responsable no era un mecanismo mediado por la poliamina oxidasa. A pesar del conocimiento limitado sobre el mecanismo, tales compuestos mostraron valores moderados de IC_{50} contra diversas líneas de células cancerosas. También mostraron las características de compuestos que actúan mediante un mecanismo apoptótico. La N^{1},N^{4}-dibencilputrescina representó una promesa significativa en un modelo murino de xenotransplante antitumoral. Dicho compuesto era activo oralmente y demostró no tener efectos tóxicos incluso después de 40 días de tratamiento. Las ventajas adicionales de este compuesto han sido su síntesis fácil y barata.
Las mitocondrias tienen aparentemente una función principal en las sendas apoptóticas. También se acepta generalmente que la disminución del potencial de membrana mitocondrial es un evento universal temprano de la apoptosis [Mignotte, B. et al., Mitochondria and apoptosis. Eur. J. Biochem. 252:1-15 (1998)]. Las mitocondrias participan en las etapas iniciales de la apoptosis, en respuesta a muchos estímulos, mediante la liberación de citocromo c en el citoplasma. Publicaciones recientes indican que muchas moléculas, incluyendo diversos agentes clínicamente prometedores, inducen la apoptosis mediante la liberación de citocromo c de las mitocondrias. Un mecanismo bien establecido de tal liberación es la hinchazón de la membrana interna de las mitocondrias seguida de la ruptura de la membrana externa/matriz. Dicha liberación de la proteína citocromo c cargada positivamente de las mitocondrias está fuertemente ligada a la inducción de la apoptosis [Green, D.R. et al., Mitochondria and apoptosis. Science, 281:1309-1312 (1998)]. El citocromo c liberado inicia una senda compleja que finalmente resulta en la activación de la
caspasa-3.
Temanol et al demostraron que un conjunto de cuatro inhibidores de la farnesiltransferasa estructuralmente diversos induce la liberación de citocromo c de las mitocondrias de las células de riñón de rata normal transformadas por v-K-ras [Suzuki, N. et al., Farnesyltranferase inhibitors induce cytochrome c release and caspase 3 activation preferentially in transformed cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:15356-115361 (1998)]. Demostraron que dicha liberación resultó en la activación de caspasa-3 y se observó de modo preferencial en células transformadas en comparación con células normales.
Debatin et al demostraron que el ácido betulínico, un agente citotóxico específico de melanoma, disparó la apoptosis independiente de p53 y CD95 (APO-1/Fas) mediante la liberación de citocromo c y el factor inductor de la apoptosis (AIF) de las mitocondrias en el citosol [Fulda, S. et al., Activation of mitochondria an release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. J. Biol. Chem. 273:33942-33948 (1998)]. El hecho de que tal apoptosis inducida por fármacos (mediante un efecto directo sobre las mitocondrias) no implique dos mecanismos de resistencia comunes sugiere que el ácido betulínico puede circunvalar ciertas formas de resistencia a fármacos [Fulda, S., et al., Betulinic acid triggers CD95 (APO-1/Fas)-and p53 independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors, Cancer Res. 57:4956-4964 (1997)].
Un agente adicional, actualmente en Ensayo Fase III para cánceres metastáticos de mama y ovario, la Lonidamina (ácido 1-[(2,4-diclorofenil)metil]-1H-indazol-3-carboxílico), también funciona independientemente del estado de p53 mediante una acción directa sobre el poro de transición de permeabilidad mitocondrial [Ravagnan, L., et al., Lonidamine triggers apoptosis via a direct, Bcl-2-inhibited effect on the mitochondrial permeability transition pore. Oncogene 18:2537-2546 (1999)].
El evento temprano universal de la apoptosis, la disminución en el potencial de la membrana mitocondrial puede tener lugar mediante la apertura de poros en la membrana interna de las mitocondrias. Dichos poros permiten el paso de compuestos con peso molecular de <1500 Da a través de la membrana y se han asociado directamente múltiples de dichos eventos a la inducción de apoptosis.
No se pretende que la referencia a los documentos anteriores sea una admisión de que cualquiera de lo anterior sea una técnica anterior pertinente. Todo lo mencionado hasta la fecha o las representaciones del contenido de dichos documentos se basa en la información asequible a los solicitantes y no constituye admisión alguna de la corrección de las fechas o el contenido de tales documentos.
El documento US-A-5.962.533 da a conocer ciertas poliaminas con efecto antidiarreico o antineoplásico. Las poliaminas publicadas incluyen derivados que disponen de átomos de nitrógeno sustituidos con grupos alifáticos o por grupos heterocíclicos de un único anillo.
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[Cancer Research 57(2):234-239 (1997)] describe un procedimiento para predecir la capacidad de un análogo de poliamina para inhibir el transporte de adquisición de espermidina radiomarcada en células tumorales L1210. Muchos de los análogos descritos son diarildiaminas con anillo aromático único.
Los documentos WO 96 40096 A y US nº 5.677.350 describen las propiedades citotóxicas de las dibencil diaminas, a saber las diaminas sustituidas con aromáticos de anillo único.
El documento EP-A-0 399 519 da a conocer derivados de poliaminas útiles para potencializar la inmunidad celular. Los compuestos dados a conocer son típicamente derivados tetraazo.
El documento US-A-5.886.185 describe la composición de dímeros de acridina unidos a los nitrógenos terminales de una triamina lineal. El aromático multianillo heterocíclico de la acridina se encuentra unido directamente a la amina de una amina tal como la anilina. El átomo de nitrógeno central en la triamina lineal se encuentra sustituido de modo variable con grupos alquilo que incluyen grupos bencílicos monocíclicos funcionarizados, pero no compuestos aromáticos multicíclicos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis y a las propiedades inhibidoras del crecimiento de los análogos de las poliaminas y a su utilización como fármacos, como agentes de utilidad agrícola o ambiental. Preferentemente, los análogos son derivados de la espermina, espermidina y putrescina, tales como los derivados de la dibencilputrescina.
Los análogos de la presente invención incluyen derivados de la espermina, la espermidina y la putrescina, así como también análogos de las mismas, sustituidos en una o ambas posiciones de los átomos de nitrógeno terminal (alfa, o \alpha y omega, o \omega). Los análogos preferidos se encuentran sustituidos en ambas posiciones. Las sustituciones pueden ser con el mismo o diferente grupo químico. Además, los análogos pueden estar sustituidos en uno o más de los nitrógenos internos y/o posiciones de carbono a lo largo del esqueleto de la poliamina mediante una fracción química de bajo peso molecular.
Una forma de realización preferida es un análogo muy citotóxico de utilidad farmacéutica como agente quimioterapéutico antineoplásico. Tal análogo tendría una IC_{50} contra las células tumorales en el rango micromolar o submicromolar. Los compuestos preferidos con tal actividad incluyen los compuestos 1313 y 1327 tal como se describen en la presente memoria. Los compuestos adicionales preferidos incluyen los análogos de la espermina sustituidos en ambos átomos de nitrógeno terminal con sustituyentes idénticos.
Los sustituyentes preferidos son estructuras que incrementan la citotoxicidad o incrementan la inhibición del crecimiento celular, la proliferación, la metástasis o la neoplasia. Tales sustituyentes adicionales incluyen el grupo aziridina y diversas otras estructuras alifáticas, aromáticas, mezclas alifático-aromáticas o heterocíclicas multianillo.
Más específicamente, un análogo de poliamina o derivado de la presente invención incluye uno citotóxico y de fórmula general:
R_{1}-X-R_{2}
en la que
R_{1} y R_{2} son independientemente H o una fracción seleccionada de entre el grupo constituido por aromático multianillo, alifático sustituido con arilo multianillo, aromático multianillo sustituido con alifático, heterocíclico multianillo, alifático sustituido con heterocíclico multianillo y formas halogenadas de los mismos; y
X es una poliamina con dos grupos amino terminales.
Preferentemente, la poliamina es lineal o seleccionada de entre espermina, espermidina o putrescina. R_{1} y R_{2} pueden ser idénticos o diferentes y preferentemente no son simultáneamente grupos bencílicos no sustituidos. Los grupos halogenadas incluyen las sustituidas con flúor, cloro, bromo o yodo.
Los análogos de poliamina bisustituidas, que preferentemente también contienen un grupo marcador, se pueden también utilizar como sondas para ensayos bioquímicos.
Una vez identificada una poliamina citotóxica, se puede optimizar todavía más mediante comparaciones estructurales y funcionales con otros análogos de poliaminas con el fin de mejorar su utilidad. Los ejemplos de tales mejoras incluyen, aunque sin quedar limitado a ellos, el incremento de la citotoxicidad, el incremento de la estabilidad metabólica, el incremento de la especificidad, la facilidad de manejo y administración, la no incorporación en el depósito celular de poliaminas y la disminución de los efectos secundarios.
La presente invención se refiere asimismo a composiciones que comprenden análogos de una poliamina. Preferentemente, la composición es una formulación farmacéutica de utilidad en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en la que es deseable la inhibición del crecimiento o proliferación celular, que comprende una composición tal como se describió anteriormente y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede incluir además compuestos citotóxicos adicionales o un inhibidor de la síntesis de poliaminas, tal como DFMO. Otras combinaciones incluyen las composiciones farmacéuticas anteriores y uno o más agentes adicionales conocidos en el tratamiento de dicha enfermedad o afección.
La presente invención también proporciona un procedimiento destinado a inhibir el crecimiento o la proliferación celular que comprende tratar la(s) célula(s) con un análogo de la invención. Tales procedimientos incluyen tratar una enfermedad o trastorno en un sujeto asociada con una proliferación celular indeseada mediante la administración a dicho sujeto de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica tal como se describió anteriormente. La proliferación celular indeseada puede estar asociada con la proliferación de las células del sistema inmune, con las células de la neoíntima vascular, con las células tumorales o una angiogénesis indeseable. Las enfermedades tratadas preferentemente como se indica anteriormente incluyen el cáncer y los daños postangioplásticos.
Por consiguiente los análogos de la presente invención, solos o en combinaciones con otros agentes, pueden ser de utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades con proliferación celular indeseable, que incluyen la angiogénesis y el crecimiento celular siguiente a las heridas. Preferentemente dichos tratamientos funcionan mediante la inhibición del crecimiento celular o mediante la inducción de apoptosis. Como tales, pueden actuar mediante mecanismos citostáticos y/o citotóxicos. Los análogos de la presente invención, individualmente o en combinación con o sin otros agentes, se pueden utilizarse también en el tratamiento de la hipertensión, lo osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la isquemia, la enfermedad autoinmune, la psicosis, la depresión, la apoplejía, las enfermedades cardiovasculares, las alergias, el asma, el rechazo de los tejidos durante el trasplante, las infecciones de microorganismos y parásitos, así como también los patógenos vegetales, que incluyen los hongos. Los análogos de la presente invención también pueden ser eficaces como agentes antidiarreicos, antiperistálticos, antiespasmódicos, antivíricos, antipsoriáticos, e insecticidas.
La presente invención está asimismo dirigida a una serie de análogos de las poliaminas de utilidad como composiciones diagnósticas. Se describen además los procedimientos de síntesis de tales compuestos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1A muestra un esquema de reacción para la producción de análogos de poliamina dentro del alcance de la presente invención.
La Figura 1B muestra la síntesis de análogos mono y asimétricamente disubstituidos.
La Figura 2 muestra las estructuras de los análogos de poliamina Ori 1313 y Ori 1327.
La Figura 3 es una tabla que contiene los análogos de poliamina preferidos de la presente invención en los que la estructura general del análogo se muestra en la parte superior de la tabla. Se encuentran incluidos los análogos (o "Ori") 1313 y 1327. Todas las estructuras mostradas son derivados de la putrescina (1,4-diaminobutano) a menos que se indique de otro modo.
La Figura 4 es una tabla que contiene los análogos de poliamina adicionales de la presente invención.
Las Figuras 5A y 5B muestran la citotoxicidad de ORI 1313 (- \blacksquare -) y ORI 1327 (- \blacklozenge -) contra líneas celulares tumorales (ver el Ejemplo 1 de la presente memoria).
Las Figuras 6A y 6B muestran los cursos temporales de acción de la citotoxicidad de ORI 1313 y ORI 1327 (ver el Ejemplo II de la presente memoria).
Las Figuras 7A a 7C muestran la inducción de apoptosis mediante los análogos de poliamina ORI 1313 y ORI 1327.
Las Figuras 8A y 8B muestran la citotoxicidad de los análogos de poliamina ORI 1313 y ORI 1327 en células tumorales que expresan MDR-1.
La Figura 9 muestra que los análogos de poliamina ORI 1317 y ORI 1327 no alteran los niveles celulares de poliaminas.
La Figura 10 muestra que la citotoxicidad del análogo de poliamina ORI 1313 implica a la caspasa 3 (ver el Ejemplo VI en la presente memoria).
La Figura 11 es una tabla que contiene los análogos de poliaminas, incluyendo los análogos halogenados, de la presente invención.
La Figura 12 muestra análogos de poliaminas simétricas adicionales de la presente invención, incluyendo análogos halogenados.
La Figura 13 es una gráfica que ilustra la inhibición de crecimiento tumoral en xenoinjertos en ratón del melanoma humano A375 tratado con ORI 1313 (ver el Ejemplo IX de la presente invención).
Descripción detallada de la invención
En la presente invención se han diseñado nuevos compuestos de análogos de poliaminas que muestran citotoxicidad tanto in vivo como in vitro. Dichos compuestos son de utilidad como fármacos en una multiplicidad de enfermedades, particularmente en el cáncer. También se pueden utilizar como un componente en nuevas combinaciones de fármacos con, por ejemplo, un inhibidor de la síntesis de poliaminas tal como DFMO (que inhibe la ornitina decarboxilasa) o con otros agentes citotóxicos. Un compuesto de la presente invención es generalmente de utilidad en enfermedades y trastornos en los que se desea la inhibición del crecimiento celular y también tienen una utilidad agrícola y ambiental basada en su citotoxicidad.
Los inventores descubrieron que se pueden unir múltiples grupos a una poliamina para conferirle propiedades ventajosas como inhibidores del crecimiento y/o proliferación celular.
En una forma de realización preferida de la presente invención, los análogos son ventajosos en el tratamiento del melanoma humano. El melanoma humano es un problema creciente de la salud pública en los Estados Unidos y gran parte del mundo. El incremento en la exposición a la radiación solar debida al agotamiento de la capa de ozono hace de tal enfermedad una preocupación creciente en una población que envejece y para generaciones futuras. El melanoma maligno se considera un tumor refractario a la quimioterapia y los fármacos antineoplásicos actuales no parecen modificar la prognosis de la enfermedad metastático [Serrone, L. et al., The chemoresistance of human malignant melanoma: an update. Melanoma Res. 9:51-59 (1999)]. Se ha descubierto que las formas de realización preferidas de los análogos de poliaminas de la presente invención muestran una selectividad dramática contra las líneas celulares de melanoma.
Definiciones
En la presente memoria, el término "poliamina" incluye poliaminas naturales, tales como putrescina, espermina y espermidina, así como también otras poliaminas naturales, tales como caldopentamina, homocaldopentamina, N^{4}-bis(aminopropil)norspermidina, termopentamina, N^{4}-bis(aminopropil)espermidina, caldohexamina, homotermohexamina y homocaldohexamina, cadaverina, aminopropilcadaverina, homoespermidina, caldina (norespermidina), 7-hidroxiespermidina, termina (norespermina), termoespermina, canalvamina, aminopropilhomoespermidina y aminopentilnorspermidina.
El término comprende asimismo las poliaminas lineales más largas, las poliaminas ramificadas y semejantes, que pueden tener entre 2 y aproximadamente 10 átomos de nitrógeno. Los átomos de nitrógeno están generalmente separados por entre 2 y 6 átomos de carbono a lo largo de la cadena lineal. También se encuentran incluidas en esta definición los derivados de las poliaminas o análogos que comprenden una cadena básica de poliamina con cualquiera número de grupos funcionales unidos de modo covalente a un átomo C o a un átomo de N interno o terminal. Estos incluyen los análogos N^{1}-sustituidos de las poliaminas, así como la sustitución de átomos de carbono en posición a relativa a los nitrógenos secundarios y la acilación de los nitrógenos para retardar la degradación mediante la poliamina oxidasa. La monosustitución primaria selectiva de las poliaminas se conoce [Krapcho, A.P. et al., Monoprotected diamines. N-tert-butoxicarbonil-\alpha-\omega-alcanediamines from \alpha,\omega-alkanediamines. Syn. Comm. 20:2559-2564 (1990); Blagbrough, I.S. et al., Practical Synthesis of unsymmetrical polyamine amides. Tetrahedron Lett., 39:439-442 (1998)]. Por el contrario, se pueden introducir grupos metilo en posición a relativa a los grupos amino terminales de la espermina [Lakanen, J.R., et al., J. Med. Chem., 35:724-734 (1992)].
También se pueden sintetizar con facilidad diversos análogos de poliaminas alquiladas en carbonos internos. La 5-carboxiespermina, tetra tBoc-5-carboxiespermina y su cloruro ácido se sintetizan según Huber, H. et al., J Biol. Chem. 271:27556-27563 (1994). El cloruro ácido resultante se puede hacer reaccionar a continuación con múltiples reactivos nucleofílicos para producir análogos de poliamina carboxi-sustituidos una vez eliminado el grupo tBoc. Por el contrario, se puede reducir el carboxilo intermedio a un intermedio que se utiliza para la síntesis de numerosos análogos adicionales.
Una "fracción marcadora" es una fracción química que forma parte de una sonda que hace que la sonda sea detectable (directamente o, por ejemplo, mediante una amplificación enzimática) y en consecuencia permite la localización de la sonda. Un marcador es detectable porque emite, por si mismo, una señal detectable o en virtud de su afinidad por una molécula colaboradora detectable específica para el marcador o porque se vuelve así mediante la unión a, o la reacción con un marcador.
Los múltiples compuestos análogos de las poliaminas dados a conocer en la presente memoria se identifican mediante un sistema numérico (que utiliza números de cuatro dígitos para el compuesto, solos o en combinación con el identificador "ORI" o "Ori"). Independientemente del sistema de identificación utilizado, el identificador representa únicamente la estructura molecular real del compuesto identificado y no supone limitación alguna sobre dicho compuesto.
Estructura y síntesis de análogos de poliamina
Los análogos de poliamina de la presente invención son generalmente formas sustituidas o derivatizadas de poliaminas ya existentes o nuevas. Preferentemente, los análogos son derivados de la espermina, espermidina o putrescina. Más preferentemente, los análogos están sustituidos en por lo menos uno o los dos átomos de nitrógeno en posiciones terminales (alfa, o \alpha y omega, o \omega) de la poliamina subyacente. Los análogos están preferentemente sustituidos en las dos posiciones. Los análogos más preferidos son los análogos con un IC_{50} contra las células tumorales en el intervalo micromolar (comprendido entre 1 y aproximadamente 600, 1 y aproximadamente 300, 1 y aproximadamente 200, 1 y aproximadamente 100, 1 y aproximadamente 50, 1 y aproximadamente 20, 1 y aproximadamente 15, 1 y aproximadamente 10, 1 y aproximadamente 9, 1 y aproximadamente 8, 1 y aproximadamente 7, 1 y aproximadamente 6, 1 y aproximadamente 5, 1 y aproximadamente 4, 1 y aproximadamente 3 y 1 y aproximadamente 2 \muM) y en el intervalo submicromolar (que comprende entre aproximadamente 0,01 y 1, entre aproximadamente 0,1 y 1, entre aproximadamente 0,2 y 1, entre aproximadamente 0,3 y 1, entre aproximadamente 0,4 y 1, entre aproximadamente 0,5 y 1, entre aproximadamente 0,6 y 1, entre aproximadamente entre 0,7 y 1, entre aproximadamente entre 0,8 y 1 y aproximadamente entre 0,9 y 1 \muM).
La Figura 1A muestra el Esquema 1 de reacción ejemplar para la producción de poliaminas sustituidas que tienen 3, 4 o 5 átomos de carbono separando dos grupos amino terminales en una cadena lineal. Tal reacción es un procedimiento sintético extremadamente directo y se puede realizar en un único recipiente de reacción. El reactivo de poliamina ejemplar de 4 átomos de carbono es la putrescina. El producto de la reacción utilizando putrescina es N^{1},N^{4}-dibencilputrescina. A continuación de la reacción, los análogos de poliamina se purifican rápidamente mediante cromatografía de columna o cristalización.
Se pueden realizar reacciones semejantes con espermina, espermidina y otras poliaminas para producir los análogos de la presente invención. Tales reacciones de adición se conocen en la materia y pueden incluir las etapas adecuadas para proteger grupos funcionales en las estructuras de las poliaminas grandes tales como la espermina y la esper-
midina.
El esquema de reacción en la Figura 1A se puede modificar fácilmente con el fin de producir los análogos citotóxicos de las poliaminas de la presente invención mediante la utilización de aldehídos diferentes del aldehído aromático ejemplar indicado. Por consiguiente, se pueden utilizar las reacciones con aldehídos que contienen grupos cíclicos o alifáticos, así como las formas sustituidas de los mismos para producir análogos adicionales de la presente invención. Los grupos cíclicos pueden, desde luego, ser homocíclicos o heterocíclicos, así como también aromáticos o arílicos, para permitir la producción de los análogos de la presente invención. Los grupos alifáticos pueden, desde luego, contener uno o más heteroátomos no-carbono.
Los ejemplos de grupos cíclicos incluyen grupos multianillo y múltiples anillos únicos así como también los enlaces o grupos de cadena lineal que unen diferentes estructuras de anillo en un grupo de múltiples anillos de cabecera. Los ejemplos de tales grupos para el enlace covalente de una estructura de anillo son los enlaces amida, sulfonamida, éter, tioéter, éster, -C-C- y -C-N- y -N-N-. Las estructuras de anillo pueden estar asimismo individualmente
sustituidas.
Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, bifernilo, furanilo, pirrolilo, 1,2-diazolilo, imidazolilo, 1H,1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,3,4-tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidilo, 1,2-diacinilo, 1,4-diacinilo, 1,3,5-tricinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, 1,3-benzodiacinilo, fenacinilo, fenoxacinilo, fenotiacinilo, pirano, cromenilo, xantenilo, indolicinilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ptericinilo, carbazolilo, \beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, isotiazolinilo, furazanilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclindinilo y
biotinilo.
Los ejemplos de grupos aromáticos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, fenil naftilo, 1-, 2-, o 3-bifenilo, indenilo, acenaftilenilo, antracenilo, fenantrenilo, fenalenilo, trifenilenil pirenilo y difenilmetilenilo.
Los ejemplos de grupos alifáticos incluyen, pero sin quedar limitados a éstos, cadena lineal, hidrocarburos de cadena ramificada y cíclica; alcanos C_{2-10}, alquenos C_{3-10} con 1 a 3 insaturaciones; alquinos C_{3-10} con 1 a 3 insaturaciones; alcanos, alquenos y alquinos C_{3-10} ramificados, hidrocarburos policíclicos alifáticos y sistemas de anillos de tipo esteroide que incluyen C_{3-8} cicloalquilo, adamantilo, camforilo y colesterilo.
Además, los reactivos de poliamina utilizados en reacciones semejantes a las ejemplificadas en la Figura 1A pueden estar derivatizados en una o más de las posiciones internas de nitrógenos y/o carbonos a lo largo del esqueleto lineal mediante fracciones químicas de bajo peso molecular. Los ejemplos de dichos grupos se encuentran en la siguiente lista:
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Halógeno ciclohexilo etoxilo propiléster
Metilo cicloheptilo propoxilo isopropiléster
Etilo ciclooctilo tiol ciano
Propilo ciclononilo metiltio isocianato
Isopropilo ciclodecilo etiltio trifluorometilo
Butilo hexilo propiltio triclorometilo
Isobutilo 2-hexilo butiltio tribromometilo
Ter-butilo 3-hexilo isopropiltio azida
Pentilo alilo nitro acetoxi
2-pentilo vinilo amino carboxamida
3-pentilo acetilénico acetamida N-metilcarboxamida
neopentilo propargílico formamida N,N-dimetilcarboxamida
ciclopentilo homopropargílico carboxílico N-etilcarboxamida
ciclopropilo hidroxilo metiléster N,N-diestilcarboxamida
ciclobutilo metoxi etiléster
La presente invención comprende formas mono y multisustituidas de estos grupos.
Análogos y derivados de poliaminas preferidos
Una forma de realización preferida consiste en un análogo muy citotóxico de utilidad farmacéutica como agente quimioterapéutico anticanceroso. Los análogos preferidos con tal actividad incluyen los compuestos 1313 y 1327 que tiene las estructuras mostradas en la Figura 2. Tales análogos son más potentes que la N^{1},N^{4}-dibencilputrescina, como agente citotóxico para las células tumorales a bajas concentraciones micromolares, parecen producir apoptosis en las líneas tumorales y demuestran eficacia a en tan poco como una hora de tratamiento. Además, los análogos parecen inducir apoptosis en líneas celulares tumorales y son inesperadamente capaces de inhibir el crecimiento de las líneas celulares tumorales que expresan resistencia a múltiples fármacos. Además, estos análogos son de particular especificidad y eficacia en la inhibición del crecimiento celular y la proliferación de las células de melanoma.
Los compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los análogos de la putrescina que disponen de los grupos R indicados como se muestra en la Figura 3 con excepción de los análogos "1191" y "1192". Los análogos listados por número en la Figura 3 son derivados de la putrescina en los que cada grupo R indicado se encuentra en las dos posiciones de los átomos de nitrógeno terminal. Los valores IC_{50} indicados son para la línea celular de tumor mamario humano MDA-MB-231 ("MDA") y para la línea tumoral de próstata humana PC-3.
Otros análogos de la presente invención incluyen los análogos de 1,3-diaminopropano, espermidina, espermina y otras poliaminas derivatizadas con los grupos R de la Figura 3. Para todos los análogos de poliaminas lineales, incluyendo los análogos de la putrescina de la presente invención que contienen tales grupos R, la derivatización no tiene que encontrarse en ambos extremos del esqueleto de poliamina, pero puede encontrarse en uno solo de los extremos.
En la Figura 4 se muestran análogos adicionales de la presente invención. Es evidente que los análogos son todos de fórmula general R_{1}-X-R_{2} tal como se indicó anteriormente. Por consiguiente cada grupo "R_{1}" y "R_{2}" de la Figura 4 se puede considerar independientemente una fracción para la derivatización de una poliamina cualquiera, que incluye, pero sin quedar limitada a la 1,3-diaminopropano, putrescina, espermidina y espermina.
En las Figuras 11 y 12 se muestran otros compuestos preferidos. De entre ellos, es relevante advertir que los compuestos 1441 y 1436 no contienen una poliamina lineal como núcleo. También, el compuesto 1429 contiene sustituyentes adicionales en los átomos de carbono interno de la poliamina. Los compuestos 1367, 1366, 1364 y 1363 comprenden -(CH_{2})_{3}-NH- como núcleo. También se los puede considerar como análogos asimétricos de poliamina. En particular, el compuesto 1367 también se puede utilizar como sonda para estudiar el mecanismo de acción de los compuestos citotóxicos análogos de las poliaminas. Otros análogos asimétricos de las poliaminas incluyen los compuestos 1317 y 1303.
Los compuestos análogos preferidos de la presente invención incluyen los derivados de los compuestos mostrados en las Figuras 3, 4, 11 y 12 así como también los que tienen utilidad farmacéutica quimioterapéutica como anticancerosos, antivirales, antimicrobianos, antibacterianos, antiparasíticos o antifúngicos debido a sus propiedades citotóxicas.
Se puede lograr todavía más derivatización u optimización de los compuestos con la actividad deseada mediante comparaciones estructurales y funcionales con otros análogos de las poliaminas y derivados de la presente invención para incorporar elementos estructurales particulares de otros análogos en el compuesto que se optimiza. Los elementos estructurales se seleccionaran con base en la esperanza de mejorar funciones tales como, pero sin quedar limitado a éstas, citotoxicidad, estabilidad metabólica, especificidad, manejo y administración, afinidad de unión, no incorporación en el acúmulo de poliaminas celulares y la disminución de los efectos secundarios.
Los compuestos resultantes modificados mediante la introducción de tales elementos estructurales pueden tener una estructura cualquiera, incluyendo las que se encuentran dentro de los límites de los análogos de poliamina y estructuras derivadas definidas en la presente solicitud. En otras palabras, los compuestos resultantes pueden tener uno o más átomos o grupos funcionales adicionales y/o la eliminación de uno o más átomos o grupos funcionales después de la optimización, generando un compuesto que se encuentra dentro o más allá de los límites de los análogos de poliamina y estructuras derivadas definidas en la presente memoria.
Se pueden realizar múltiples repeticiones para optimizar los compuestos con actividades preferidas para mejorar todavía más los análogos de las poliaminas.
Utilizaciones analíticas y diagnósticas
Los análogos de poliamina y derivados de la presente invención también se pueden utilizar como moléculas trazadoras y sondas para ensayar su localización con factores celulares que pueden ser otras dianas farmacéuticas. Tales factores incluyen membranas, proteínas solubles e insolubles y ácidos nucleicos.
Composiciones y aplicaciones farmacéuticas y terapéuticas
Los análogos de poliaminas y derivados de la presente invención, así como también las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se pueden formular en composiciones farmacéuticas. Las sales de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos se forman cuando es adecuado con ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos fuertes o moderadamente débiles en presencia de la amina básica mediante procedimientos conocidos en la materia. Son ejemplos de las sales de ácidos que se incluyen en la presente invención las sales de maleato, fumarato, lactato, oxalato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, tartrato, citrato, clorhidrato, bromohidrato, sulfato, fosfato y nitrato. Los ácidos ejemplares adicionales que forman sales adecuadas incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, alfa-cetoglutárico, alfa-cetocaproico, alfa-cetoisocaproico, alfa-cetoisovalérico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinnímico, salicílico y 2-fenoxibenzoico; y los ácidos sulfónicos tales como el ácido mentansulfónico y 2-hidroxietansulfónico. Las sales ácidas de los metales tales como el ortofosfato de sodio nonohidrógeno y el sulfato de hidrógeno potasio también se incluyen. Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de la presente invención poseen propiedades citotóxicas que se explotan en el tratamiento de múltiples enfermedades y trastornos, principalmente el cáncer. Una composición de la presente invención puede ser activa por sí misma o puede actuar como un "profármaco" que se convierte en la forma activa in vivo.
Los compuestos de la presente invención, así como también las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden incorporar en formas de dosis convenientes, tales como cápsulas, obleas impregnadas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se pueden utilizar vehículos sólidos y líquidos farmacéuticamente aceptables. También se pueden formular composiciones farmacéuticas diseñadas para la liberación controlada.
Opcionalmente, las composiciones pueden contener antioxidantes, surfactantes y/o glicéridos. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, aunque a título no limitativo, BHT, vitamina E y/o C. Los ejemplos de glicéridos incluyen, aunque a título no limitativo, uno o más seleccionados de entre monoglicéridos acetilados o insustituidos; triglicéridos de cadena media, tales como los encontrados en los aceites y en los glicéridos caprilocaproil macrogol-8.
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se administran sistémicamente, p. ej., mediante inyección o administración oral. Cuando se utiliza, la inyección puede ser mediante una cualquiera de las vías conocidas, preferentemente intravenosa, subcutánea, intramuscular, intracraneal o intraperitoneal. Los inyectables se pueden preparar de modo convencional, como disoluciones o suspensiones, en forma sólida adecuada para la disolución o suspensión en líquidos previamente a la inyección, o como emulsiones.
Los vehículos sólidos comprenden el almidón, lactosa, dihidrato de sulfato cálcico, terra alba, sucrosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen suero, aceite de cacahuete, aceite de oliva, disolución salina isotónica, agua, dextrosa, glicerol y semejantes. De modo similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prologada, tal como gliceril monoesterato o gliceril diestearato, solo o con una cera. Cuando se utiliza un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula de gelatina blanda, cápsula que contiene líquido, líquido inyectable estéril (p.ej., una disolución), tal como una ampolla, o una suspensión liquida acuosa o no acuosa. Un sumario de tales composiciones farmacéuticas se puede encontrar en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton Pensylvania (Gennaro 18th ed. 1990).
Las preparaciones farmacéuticas se producen siguiendo procedimientos convencionales de química farmacéutica que implican etapas tales como mezclar, granular y comprimir, cuando sea necesario para las formas en comprimidos, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes, tal como sea necesario, para dar los productos necesarios para la administración oral. También se pueden realizar preparaciones para la administración tópica, transdermal, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intracraneal, intraocular, intraaural y rectal. Las composiciones farmacéuticas también pueden contener cantidades mínimas de sustancias no tóxicas tales como agentes emulgentes y humectantes y agentes tamponantes del pH.
Aunque las vías de administración preferidas son sistémicas, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente o transdermalmente, p.ej., como un ungüento, crema o gel; oralmente; rectalmente, p.ej., como un supositorio, parenteralmente, mediante inyección o continuamente mediante infusión; intravaginalmente, intranasalmente; intrabronquialmente; intracranealmente; intraauralmente o intraocularmente.
Para las aplicaciones tópicas, el compuesto se puede incorporar a un vehículo de aplicación tópica tal como un bálsamo o ungüento. El vehículo para el ingrediente activo puede estar en forma rociable o no rociable. Las formas no rociables pueden ser formas semisólidas o sólidas que comprenden un vehículo indígena a la aplicación tópica con una viscosidad dinámica preferentemente superior a la del agua. Las formulaciones adecuadas incluyen, sin por ello ser limitativo, disoluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos, linimentos, bálsamos y semejantes. Si se desea, se pueden esterilizar o mezclar con agentes auxiliares, p. ej., preservantes, estabilizantes, agentes mojantes, tampones o sales para influenciar la presión osmótica y semejantes. Los vehículos preferidos para las preparaciones tópicas no rociables incluyen bases de ungüento, p.ej., polietilenglicol-1000 (PEG-1000); cremas convencionales; geles, así como también gelatina de petróleo.
También son adecuados para la aplicación tópica las preparaciones de aerosoles rociables en los que los compuestos, preferentemente en combinación con un material de vehículo inerte sólido o líquido, se acondicionan en botellas exprimibles o en una mezcla con un volátil comprimible, normalmente un propelente gaseoso. Las preparaciones de aerosol pueden contener disolventes, tampones, surfactantes, perfumes y/o antioxidantes además de los compuestos de la presente invención.
Para las aplicaciones tópicas preferidas, especialmente las destinadas a seres humanos, es preferible administrar una cantidad efectiva del compuesto a una diana, p. ej., la superficie de la piel, membranas mucosas, ojos, etc. Dicha cantidad estará generalmente comprendida entre 0,001 mg y aproximadamente 1 g por aplicación, dependiendo del área que se debe tratar, la gravedad de los síntomas y la naturaleza del vehículo tópico utilizado.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o más compuestos adicionales que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad o trastorno. Para el tratamiento del cáncer, los análogos de las poliaminas y derivados se pueden administrar en combinación con agentes antitumorales, tales como inhibidores mitóticos, p.ej., vinblastina,; agentes alquilantes, p.ej., ciclofosfamida; inhibidores de folato, p.ej., metotrexato, pritrexim o trimetrexato; antimetabolitos, p.ej., 5-fluorouracilo y citosina arabinósido; antibióticos intercalantes, p.ej., adriamicina y bleomicina; enzimas o inhibidores enzimáticos, p.ej., esparraginasa; inhibidores de la topoisomerasa, p.ej., etopósido; o modificadores de la respuesta biológica, p.ej., interferón. De hecho, las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier agente terapéutico anticanceroso en combinación con los análogos de poliamina y derivados dados a conocer en la presente memoria se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos presentes también se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la síntesis de poliaminas tal como DFMO.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender uno o más medicamentos tales como agentes antiinfecciosos que incluyen antibacterianos, antifúngicos, antiparasíticos, antivíricos y anticoccidiosis.
Las formas de dosis unitarias típicas de los compuestos de la presente invención se encuentran comprendidas entre aproximadamente 1 ng y aproximadamente 1 g/kg de peso corporal. La dosis se encuentra comprendida preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal y, más preferentemente, entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Para la administración tópica, se sugieren dosis del compuesto comprendidas entre aproximadamente 0,01 y 20%, comprendidas preferentemente entre el 1 y el 5%. Para la administración oral se prefiere una dosis diaria total comprendida entre aproximadamente 1 y 200 mg. Los intervalos de dosis anteriores son, sin embargo, sugerencias, ya que el número de variables que intervienen en los regímenes de tratamiento individuales es grande y se pueden esperar considerables variaciones a partir de los valores recomendados y se pueden realizar rutinariamente por parte de los expertos en la materia.
Las cantidades efectivas o dosis de los compuestos para el tratamiento de una enfermedad o afección se pueden determinar utilizando sistemas in vitro reconocidos o modelos animales in vivo para la enfermedad o trastorno concreto. En el caso del cáncer, se conocen muchos modelos reconocidos en la materia que son representativos de un amplio espectro de tumores humanos. Se puede ensayar la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento celular en cultivo utilizando procedimientos estándar de ensayo con una cualquiera de entre la multitud de líneas celulares tumorales de origen humano o animal no humano. Muchas de estas estrategias, incluyendo los modelos animales, se describen con detalle en Geran, R.I. et al., "Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems (Third Edition)", Canc. Chemother. Reports, Part 3, 3:1-112.
La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto a partir de la descripción haciendo referencia a los ejemplos siguientes que son proporcionados a título ilustrativo y no limitativo de la presente invención, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplo I Citotoxicidad de los análogos de la putrescina
ORI 1313 y ORI 1327 mostraron una actividad tóxica significativa contra las líneas celulares SK-MEL-5 y MDA (véase la Figura 5A y 5B, ORI 1327 - \blacklozenge -; ORI 1313 - \blacksquare -). En resumen, se sembraron las células a 1500 (SK-MEL-5) o 5000 (MDA) células/pocillo en una placa de 96 pocillos y se permitió que se adhiriesen durante 1 día. Se añadieron los análogos indicados y se incubaron las células durante 3 días, cuando se evaluó el crecimiento celular mediante el ensayo MTS (Promega). El eje vertical representa el número de células como % de los controles no tratados con el fármaco. Además, se observó una actividad significativa contra células PC-3 (ver las Figura 4 y 11).
Estos dos agentes representan una mejora significativa en potencia en comparación con N^{1},N^{4}-dibencilputrescina. Los valores IC_{50} contra células SK-MEL-5 fueron 4,1 \muM y 0,71 \muM para ORI 1313 y ORI 1327 respectivamente. Los datos muestran que ORI 1313 y ORI 1327 muestran valores IC_{50} 12 \muM y 0,65 \muM contra las células MDA de carcinoma mamario, respectivamente. N^{1},N^{4}-dibencilputrescina mostró un IC_{50} de 192 \muM cuando fue ensayado contra células MDA. Por consiguiente ORI 1313 y ORI 1327 mostraron un incremento de 16 veces o 295 veces, respectivamente, sobre N^{1},N^{4}-dibencilputrescina, en potencia de actividad citotóxica contra células MDA.
El análogo N^{1},N^{3}-dibencilo del 1,3-diaminopropano también se ensayó y se determinó que presentaba un valor IC_{50} 28,8 \muM contra las células MDA.
Ejemplo II Curso temporal de la citotoxicidad de los análogos de poliamina en células tumorales
Incluso solamente después de una hora de tratamiento, los análogos de poliamina muestraron una citotoxicidad significativa en las células MDA (ver las Figuras 6A y 6B). En resumen, se sembraron células MDA-MB-231 en 5.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se permitió que se adhiriesen durante 1 día. Se añadieron los análogos indicados y se incubaron las células durante varios momentos tal como se indica. A continuación se lavaron las células y se añadió medio de cultivo libre de análogo. Después de un total de 3 días, se valoró el crecimiento celular mediante el ensayo MTS (PROMEGA). El eje vertical representa el número de células como % de los controles no tratados con el fármaco.
Estos descubrimientos sugieren que los análogos de poliaminas pueden inducir citotoxicidad sin la necesidad de una prolongada depleción de las poliaminas y la eliminación de las poliaminas del medio no permite que las células se recuperen o vuelvan a crecer. Esta observación puede tener implicaciones significativas para la utilización clínica de tales agentes. Dada una selectividad suficientemente elevada hacia las células de cáncer en comparación con las células normales, el contacto con una concentración umbral del análogo durante un período relativamente corto inducirá la muerte de las células tumorales sin la necesidad de mantener la concentración del análogo. Por consiguiente, pueden no ser necesarios niveles sostenidos de análogo o tratamientos prolongados para una terapia antitumoral efectiva con tales compuestos.
Ejemplo III Los análogos citotóxicos de las poliaminas inducen apoptosis
El análisis del ciclo celular se realizó mediante utilización de citometría de flujo (FCS) en células MDA tratadas con análogos de poliamina (ver las Figuras 7A a 7C). En resumen, se cultivaron células MDA-MB-231 en presencia de ORI 1313 o ORI 1327 durante varios momentos a continuación se fijaron en etanol y se tiñeron con yoduro de propidio. Las células se analizaron mediante FACS, las áreas en el histograma designan el contenido en ADN y la fase en el ciclo celular: M1, G1; M2, S; M3, G2/M; M4, < 2N (células apoptóticas). La Figura 7A muestra los resultados con células no tratadas; 7B muestra los resultados del tratamiento de 32 \muM ORI 1313 durante 48 horas; y 7C muestra los resultados del tratamiento de 3 \muM ORI 1327 durante 11 horas.
El análisis mostró una fracción apoptótica elevada después del tratamiento con ORI 1313 (el tratamiento con 32 \muM, 11 horas produjo 21%, 24 horas produjo 49% y 48 horas produjo 30% con contenido de ADN <2N) y demostró un número moderado de células apoptóticas después del tratamiento con ORI 1327 (el tratamiento con 3 \muM, 11 horas produjo 15% con contenido de ADN < 2N). Estos datos muestran que los análogos inducen potentemente los mecanismos de muerte celular de las células tumorales.
Ejemplo IV Los análogos citotóxicos de las poliaminas son citotóxicos para las células tumorales MDR
Una observación inesperada realizada durante la caracterización celular de ORI 1313 y ORI 1327 fue su actividad inhibitoria del crecimiento contra la línea celular de sarcoma uterino resistente a múltiples fármacos (MDR), MES-SA/Dx5 (ver las Figuras 8A y 8B). En resumen, se sembraron las células a una concentración de 1000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se dejaron adherir durante 1 día. Se añadió el análogo indicado y se incubaron las células durante 3 días a los que se valoró el crecimiento celular mediante el ensayo MTS (Promega). El eje vertical representa el número de células como % de los controles no tratados con el fármaco.
La línea celular MES-SA/Dx5 se desarrolló mediante la selección con doxorrubicina que hace superexpresar el mARN del gen de resistencia a múltiples fármacos (MDR-1). Las células son por consiguiente mucho menos sensibles a los fármacos exportados mediante la proteína-P (P-gp). Ver Harper, W.G. et al., Multi-drug (pleiotropic) resistance in doxorrubicin-selected variants of the human sarcoma cell line MES-SA. Cancer Research, 45:4091-4096 (1985). La similitud en las curvas de inhibición del crecimiento de las líneas maternas y las líneas resistentes (Figuras 8A y 8B) sugiere que ORI 1313 y ORI 1327 no son sustratos del exportador de múltiples fármacos P-gp. Esto será particularmente ventajoso en las situaciones que impliquen células diana que expresan MDR-1.
Ejemplo V Los análogos citotóxicos de las poliaminas no alteran los niveles celulares de poliamina
Con el fin de determinar los efectos del tratamiento con análogos de poliamina sobre los niveles celulares de poliaminas, se midieron los niveles intracelulares de poliaminas mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC) después de 11 horas de tratamiento con ORI 1313 (32 \muM) u ORI 1327 (3 \muM). Los resultados no demostraron un efecto significativo sobre los niveles de poliamina después del tratamiento con el fármaco (ver la Figura 9). Tal observación es consistente con las observaciones anteriores en la materia. Además, la medición de actividad SSAT en las células tratadas no demostró inducción de dicho enzima (datos no representados).
Un experimento de seguimiento demostró que el tratamiento simultáneo con una concentración 50 veces superior de putrescina no bloqueó los efectos citotóxicos del tratamiento con ORI 1313 u ORI 1327. El tratamiento simultáneo con 1 mM DFMO no alteró los resultados observados con ORI 1313 u ORI 1327. El tratamiento simultáneo con un inhibidor potente del transporte de las poliaminas, ORI 1202 (con un valor K_{i} de 32 \pm 15 nM y 29 \pm 9 nM contra la adquisición de ^{3}H-espermidina y ^{3}H-putrescina, respectivamente, en células MDA, que gasta efectivamente la putrescina y la espermidina celular cuando se utiliza en combinación con un inhibidor de la biosíntesis de poliaminas tal como el DFMO), tampoco alteró la inhibición del crecimiento celular observada con ORI 1313 y ORI 1327.
El mecanismo de adquisición celular para estos análogos de poliamina se exploró todavía más mediante la inhibición de la adquisición de ^{3}H-putrescina. Previamente se había demostrado que la adquisición en células MDA tenía una K_{m} de 12,4 \muM. ORI 1313 demostró una K_{iapp} de 28,3 \muM contra la adquisición de putrescina en células MDA y de 24,1 \muM en células PC-3. ORI 1327 demostró una K_{iapp} de 14,3 \muM contra la adquisición de putrescina in células PC-3. Estos resultados sugieren que el transportador de poliamina es una posible forma de adquisición de estos análogos por las células. Sin embargo, ya que el tratamiento simultáneo con un exceso de putrescina de 50 veces, el tratamiento simultáneo con el inhibidor de la biosíntesis de poliaminas DFMO (que anteriormente se demostró estimulaba la adquisición de los análogos de poliaminas mediante el transportador de poliaminas) y el tratamiento simultáneo con el potente inhibidor del transportador de poliaminas ORI 1202, todos ellos fracasaron en modificar los efectos de los análogos, parecería que los análogos podrían entrar en las células mediante mecanismos de adquisición alternativos.
Como se ha establecido que las células tumorales tienen una mayor necesidad de poliaminas y que esta mayor necesidad se satisface mediante el incremento de la adquisición y biosíntesis de poliaminas [ver Heston, W.D.W. et al., Differential effect of alpha-difluorometilomitine on the in vivo uptake of C-14 labeled polyamines and methylglyoxal bis(guanylhydrazone) by a rat prostate-derived tumor. Cancer Res., 44:1034-1040 (1984); Minchin, R.F. et al., Paraquat is not accumulated in B16 tumor cells by the polyamine transport-system, Life Sci., 45:63-69 (1989); McCormack, S.A. et al., Putrescine uptake and release by colon cancer cells. Am. J. Physiol., 256:G868-G877 (1989) y Dave, C., et al., Studies in the mechanism of cytotoxicity of methylglyoxal bis(guanylhydrazone) in cultured leukemia L1210 cells. Adv. Polyamine Res., 1:153-171 (1978)], la naturaleza de análogo de poliamina de ORI 1313 y ORI 1327 puede resultar en su acumulación selectiva en las células tumorales. Byers y colaboradores demostraron que la adquisición de una serie de análogos bencilados de la espermina con propiedades antimalaria utilizaba un sistema de transporte diferente al de las poliaminas [ver Byers, T.L. et al., Bis(benzyl)polyamine analogues are substrates for a mammalian cell transport system which is distinct from the polyamine-transport system. Biochem. J., 269:35-40 (1990)].
Ejemplo VI Implicación de la caspasa-3 en la citotoxicidad de los análogos de las poliaminas
La implicación del enzima proapoptótico caspasa-3 en la acción de ORI 1313 se demostró mediante el experimento representado en la Figura 10. En resumen, se sembraron células PC-3 a una densidad de 1000 células/pocillo en placas de 96 pocillos y se permitió que se adhiriesen durante 1 día. Se añadió 10 \muM de ORI 1313 y 0,5 o 15 \muM del inhibidor de las caspasas Z-DEVD-fmk, y se incubaron las células durante 3 días. Se evaluó el crecimiento celular mediante el ensayo MTS (Promega). El eje vertical representa el número de células como % de los controles no tratados con el fármaco.
El tratamiento con 10 \muM ORI 1313 solamente causó un 46% de inhibición en el crecimiento de células de cáncer de próstata PC-3. Cuando se trató a las células simultáneamente con 10 \muM ORI 1313 y 5 o 15 \muM del inhibidor de caspasas Z-DEVD-fmk la inhibición del crecimiento disminuyó al 19% y 10% respectivamente. Ello indica que la inhibición del enzima caspasa redujo la citotoxicidad de ORI 1313, lo que sugiere que tal enzima tiene una función en el mecanismo citotóxico de ORI 1313.
En un experimento diferente, se midió la actividad de proteasa de la caspasa-3 en células PC-3 tratadas con ORI 1313 (30 \muM) y ORI 1327 (2 \muM) durante 14 horas. Se utilizó doxorrubicina (5 \muM) como control positivo. Se utilizó el equipo ApoAlert Caspase-3 Assay Kit de Clontech Laboratorios con el fin de monitorizar la actividad proteolítica. Se determinó que las células control no tratadas tenían 10,2 \pm 0,3 unidades/2x10^{6} células de actividad caspasa-3. Las células tratadas con doxorrubicina mostraron 13,5 \pm 0,2 unidades/2x10^{6} células de actividad caspasa-3. ORI 1313 y ORI 1327 mostraron 12,7 \pm 1,2 y 11,6 \pm 0,8 unidades/2x10^{6} células de actividad. Estos resultados confirmaron la activación de la actividad de caspasa-3 en las células PC-3 después del tratamiento con ORI 1313 u ORI 1327. Las alteraciones en la concentración de los análogos de poliamina y el tiempo de tratamiento pueden incrementar todavía más la actividad de caspasa por encima de la observada con doxorrubicina.
Sin resultar impuesto por la teoría, los análogos de las poliaminas de la presente invención pueden participar en una función apoptótica teniendo un efecto sobre la transición de la permeabilidad de las mitocondrias que afecta a la membrana mitocondrial interna donde se induce la liberación de citocromo-c. Esto se basa en comparaciones con publicaciones recientes sobre los efectos de las poliaminas en la transición de la permeabilidad de la mitocondria. Si un análogo de poliamina de la presente invención actúa mediante tal mecanismo, representaría un único mecanismo de acción en comparación con otros agentes citotóxicos de poliamina. La confirmación experimental de estos mecanismos está disponible mediante 1) la medición de la adquisición y la localización de estos agentes utilizando análisis por HPLC; 2) la medición de la transición de la permeabilidad en mitocondrias aisladas utilizando procedimientos de dispersión de luz; 3) mediante análisis por transferencia Western de la liberación de citocromo-c de mitocondrias aisladas y células enteras, y 4) explorando la secuencia de etapas y el tiempo de inducción de la apoptosis con estos agentes y comparando con agentes estándar inductores de la apoptosis. Estos experimentos se basarían en procedimientos bien establecidos en la literatura y no requerirían experimentación innecesaria.
Ejemplo VII Selectividad de los análogos de poliamina 1313 y 1327 por las células de melanoma
ORI 1313 y ORI 1327 fueron evaluados por el National Cancer Institue (NCI) mediante un cribado en 60 líneas celulares. Se observó eficacia sorprendente de ORI 1313 contra 6 de las 8 líneas de melanoma ensayadas, lo que coincide con las observaciones anteriores con N^{1},N^{4}-dibencilputrescina en un modelo animal de xenoinjerto de melanoma (ver Frydman et al.) y sugiere una selectividad dramática por lo menos por las líneas celulares de melanoma. La comparación de los valores IC_{50} determinados por los presentes inventores y NCl confirma estos datos: ORI 1313 en células MDA, 12 contra 2,3 \muM, en células PC-3, 20 contra 11,2 \muM; ORI 1327 en células MDA, 0,65 contra 0,005 \muM, en células PC-3, 0,65 contra 0,81 \muM.
Ejemplo VIII Solubilidad y toxicidad in vivo de los análogos de poliamina
La sal del clorhidrato de ORI 1313 es soluble en 5% DMSO (dimetilsulfóxido) hasta por lo menos 40 mM. ORI 1327 tiene una solubilidad más limitada. La solubilidad máxima de la sal de lactato de ORI 1327 es 5 mM. La sal del clorhidrato es menos soluble. Se hicieron mejoras considerables en la solubilidad mediante la utilización de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (45% peso/volumen H\betaC en H_{2}O). De este modo se produjo una disolución 40 mM de ORI 1327.
La tolerancia de los ratones al tratamiento con el fármaco se valoró para ORI 1313 y ORI 1327. Se valoró la toxicidad aguda después de una única inyección intraperitoneal (i.p.) de ORI 1313 o ORI 1327 en ratones BALB/c. ORI 1313 se toleró a 93 mg/kg. Una dosis de 186 mg/kg produjo la muerte de los animales (los ratones tuvieron apariencia letárgica y el pelaje alborotado antes de la muerte). ORI 1327 se toleró a 37 mg/kg y una dosis de 75 mg/kg produjo la muerte de los animales. Las toxicidades crónicas se valoraron administrando inyecciones i.p. diarias durante 5 días consecutivos. ORI 1313 y ORI 1327 se toleraron en dosis de 40 mg/kg y 7,5 mg/kg, respectivamente. Las dosis de 80 y 30 mg/kg, respectivamente, probaron ser letales. Estos datos, en comparación con los anteriores experimentos in vitro, indican que las dosis potencialmente eficaces de estos compuestos son toleradas por los ratones. Las dosis máximas toleradas aproximadas en un régimen de una inyección i.p. diaria durante 5 días fueron de 40 mg/kg para ORI 1313 y 7,5 mg/kg para ORI 1327.
Ejemplo IX Citotoxicidad de los análogos contra los xenotransplantes de tumores humanos en ratones desnudos
ORI se ensayó en modelos de xenotransplantes de tumores de melanoma en ratones desnudos BALB/c. Se seleccionó la línea de melanoma humano A375 debido a la buena actividad del análogo contra esta línea en el ensayo de 60 líneas celulares del NCI y al bajo valor de IC_{50} determinado contra esta línea celular (ORI 1313, 4,1 \muM). El estudio de eficacia en xenotransplantes se realizó con dos concentraciones de fármaco. Hubo cuatro grupos de 10 ratones. Los grupos de tratamiento recibieron la dosis máxima tolerada (MTD) o ½ MTD para cada análogo. En comparación con un grupo de control negativo tratado con dextrosa al 5%, ORI 1313 inhibió el crecimiento del melanoma A375: inhibición del crecimiento del 36% a los 25 días y un retraso de 6,2 días en el crecimiento del tumor (ver la Figura 13). El fármaco se toleró bien hasta 7 semanas. Después de 7 semanas se observaron algunas ulceraciones transitorias en la piel y pérdida de peso. Con el fin de validar este sistema modelo tumoral se trató un grupo control positivo con decarbacina DTIC (dosis de 180 mg/kg i.p. diaria durante 5 días).
El animal huésped de los xenotransplantes humanos fue ratones hembra BALB/c nu/nu atímicos de 20 gramos. El procedimiento de administración fue inyección i.p. con 9 mM o 4 mM ORI 1313 una vez al día durante el estudio (el punto final fue cuando los tumores control alcanzaron 2000 mg). El modo de administración y el programa de dosis se pueden optimizar todavía más mediante procedimientos de rutina. DITC se administró mediante inyecciones i.p. diarias durante 5 días. El tratamiento comenzó cuando los tumores alcanzaron un tamaño de 5 mm x 5 mm (50 mg). El peso de los ratones y el tamaño de los tumores se midieron dos veces por semana. Las medidas de los tumores mediante un calibre se convirtieron en mg de volumen tumoral mediante la fórmula L^{2} x W/2. Una vez los tumores control alcanzaron los 2.000 mg se pesaron tanto los ratones control como los tratados, se sacrificaron y se extrajeron los tumores. Se utilizó entonces el verdadero peso de los tumores para calcular el porcentaje de inhibición del crecimiento para cada uno de los análogos utilizando la fórmula: % de inhibición de crecimiento = (peso medio de los tumores tratados/peso medio de los tumores control X 100) -100.

Claims (13)

1. Análogo de poliamina que presenta la estructura
R_{1}-NH-(CH_{2})_{m}-NH-R_{2}
en la que
R_{1} y R_{2} son independientemente H o una fracción seleccionada de entre uno o más de los grupos siguientes:
a) aromático multianillo o aromático multianillo sustituido con alifático, en el que la parte aromática se selecciona de entre el grupo constituido por: fenilnaftilo; 1-, 2-, o 3-bifenilo; indenilo; acenaftilenilo; antracenilo; fenantrenilo; fenalenilo; trifenilenilpirenilo y difenilmetilenilo;
b) alifático sustituido con heterocíclico multianillo o alifático sustituido con arilo multianillo, en el que la fracción alifática se selecciona de entre el grupo constituido por hidrocarburos de cadena lineal, ramificados o cíclicos; alcanos C_{2-10}; alquenos C_{3-10} que contienen 1 a 3 insaturaciones; alquinos C_{3-10} que contienen 1 a 3 insaturaciones; alcanos, alquenos y alquinos C_{3-10} ramificados; hidrocarburos alifáticos policíclicos y sistemas de anillos de tipo esteroide que presentan grupos C_{3-8} cicloalquilo, adamantilo, canforilo o colesterilo,
c) heterocíclico multianillo o heterocíclico multianillo sustituido con alifático, en el que la fracción heterocíclica se selecciona de entre el grupo constituido por pirrolidinilo; piperidinilo; piperacinilo; morfolinilo; furanilo; pirrolilo; 1,2-diazolilo; imidazolilo, 1H,1,2,3-triazolilo; 1H-1,2,3,4-tetrazolilo; tiazolilo; oxazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo; piridinilo; pirimidilo; 1,2-diazinilo; 1,4-diazinilo; 1,3,5-triazinilo; dibenzofuranilo; 2,1,3-benzotiadiazole; isoquinolinilo; quinolinilo; benzofuranilo; isobenzofuranilo; 1,3-benzodiacinilo; fenacinilo; fenoxacinilo; fenotiacinilo; pirano; cromenilo; xantenilo; indolicinilo; isoindolilo; indolilo; purinilo; ftalacinilo; naftiridinilo; quinoxalinilo; quinazolinilo; cinnolinilo; ptericinilo; carbazolilo; \beta-carbolinilo; fenantridinilo; pirimidinilo; fenantrolinilo; isotiazolilo; furazanilo; indolinilo; isoindolinilo; quinuclidinilo y biotinilo,
y las formas halogenadas de los mismos;
en las que m es 2-6 y R_{1} y R_{2} no son simultáneamente H;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Análogo según la reivindicación 1, en el que dicha estructura se selecciona de entre el grupo constituido por los análogos siguientes:
1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
3. Análogo según la reivindicación 2, en el que dicha estructura es:
9
4. Análogo según la reivindicación 2, en el que dicha estructura es:
10 
\newpage
5. Análogo según la reivindicación 2, en el que dicha estructura es:
11
6. Composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad o afección en la que es deseable la inhibición del crecimiento o de la proliferación celular, que comprende
un análogo de poliamina según la reivindicación 1, y
un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Composición según la reivindicación 6, que comprende además uno o más agentes adicionales que es sabido son útiles para el tratamiento de dicha enfermedad o afección.
8. Utilización de una cantidad efectiva de un análogo de poliamina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para su utilización en un procedimiento destinado a tratar una enfermedad o afección en un sujeto asociado con un crecimiento o una proliferación celular indeseable.
9. Utilización según la reivindicación 8, en la que dicho/a crecimiento o proliferación celular indeseable se encuentra asociado con la proliferación de células del sistema inmune, células de la neoíntima vascular, células tumorales o con angiogénesis indeseada.
10. Utilización según la reivindicación 9, en la que dicha enfermedad o afección es cáncer o una lesión postangioplastia.
11. Composición según la reivindicación 6 o utilización según la reivindicación 8, en la que dicha enfermedad es la osteoporosis.
12. Composición según la reivindicación 6 formulada para la administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, intracraneal, intraperitoneal, tópica, oral, transdermal, intravaginal, intranasal, intrabronquial, intraocular, intraaural o rectal.
13. Composición según la reivindicación 6 formulada como un ungüento, crema, gel, solución, suspensión, emulsión, polvo, linimento o bálsamo.
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