CN111943892A - 组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途 - Google Patents

组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途，药理实验表明，本发明化合物对HDAC6酶具有选择性抑制作用，对多种肿瘤细胞显示较高抗增殖活性，对正常细胞毒性低，潜在心脏毒性小。且对神经细胞具有保护作用，药代特征理想，具有较高的血脑屏障通特性。本发明化合物作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂具有深入开发前景。所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物结构通式如下：

Description

组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及用途
技术领域
本发明涉及一类含硫结构的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂及其在治疗肿瘤或神经退行性疾病方面的应用。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)能够催化组蛋白和非组蛋白的去乙酰化过程，和组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)共同调节细胞内乙酰化水平，从而调控基因的表达。目前，已知哺乳动物HDACs有18个亚型，分为四类：I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)；II类进一步分为IIa(HDAC4、HDAC5、 HDAC7、HDAC9)和IIb(HDAC6、HDAC10)两个亚家族；III类(Sirt1～Sirt7)；IV类(HDAC11)。
目前已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)共有5个，分别为伏立诺他(vorinostat)、贝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)和西达本胺(chidamide)，前三者均为广谱型抑制剂，后两者选择性作用于I类亚型。伏立诺他和罗米地辛用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)，贝利司他和西达苯胺用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，帕比司他与硼替佐米和地塞米松联用治疗多发性骨髓瘤(MM)。
尽管上述HDAC抑制剂在临床上已取得良好疗效，但广谱HDAC抑制剂普遍存在如下缺点：
(1)较强的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制等；
(2)基因毒性；
(3)药代动力学特性差，生物利用度低、半衰期短等。
以上缺点既为肿瘤患者造成不便，也阻碍广谱HDAC抑制剂在肿瘤治疗以外领域的应用。
目前HDACs亚型选择性抑制剂成为该领域的研究热点。其中，HDAC6亚型抑制剂备受关注。HDAC6涉及的疾病领域非常广泛，包括神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、肿瘤及细菌感染等。抑制HDAC6有望成为治疗胶质细胞瘤和克服替莫唑胺耐药的潜在策略。
HDAC6对脑胶质瘤细胞的形成、增殖、凋亡均有重要影响，具体表现在：(1)HDAC6在胶质母细胞瘤中的mRNA水平(上调3.2倍)高于正常人脑组织，且相对于其它亚型，仅有亚型HDAC6在mRNA水平上调超过2倍。与之一致，免疫组织化学和蛋白质印迹结果均表明HDAC6在胶质母细胞瘤中的蛋白水平同样异常增高；(2)HDAC6促进胶质母细胞瘤细胞的增殖和球状体形成，具体表现在：用质粒转染野生型HDAC6后的脑胶质瘤细胞生长明显快于转染突变型HDAC6的脑胶质瘤细胞，而转染HDAC6反义RNA(siHDAC6)的脑胶质瘤细胞相对于普通脑胶质瘤细胞生长明显减慢；细胞培养过程中发现导入 HDAC6基因的脑胶质瘤细胞相对于HDAC6基因被沉默的细胞球状体形成更加明显且迅速；(3)HDAC6增强胶质母细胞瘤对替莫唑胺的耐药性，因为HDAC6可以增强细胞对损伤蛋白的降解，进而减少烷化剂对细胞的损伤。
与此同时，药理学研究结果表明，HDAC6选择性抑制剂能够有效抑制胶质母细胞瘤细胞增殖并诱导其凋亡，且抑制HDAC6可以增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，提示二者有协同增效作用。具体而言，HDAC6可以调节其乙酰化底物如热休克蛋白的活性，热休克蛋白作为分子伴侣可以参与修复错误折叠蛋白及未折叠蛋白；同时，HDAC6 蛋白的ZnF-UBP结构域能以高亲和力结合泛素化的错误折叠蛋白并促进其降解。HDAC6 的分子伴侣p97/VCP能使HDAC6-泛素复合物分离，其二者之间的平衡能影响细胞在内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和未折叠蛋白质应答反应(unfolded proteinresponse,UPR)期间错误折叠和未折叠蛋白的命运。因此，HDAC6抑制剂 Tubastatin A和替莫唑胺(TMZ)的联合治疗逆转了HDAC6和p97/VCP之间的比例、减弱热休克蛋白的激活，触发了未折叠蛋白应答反应和内质网应激的促凋亡信号，并最终克服了内质网应激耐受，降低了TMZ耐药胶质瘤细胞的活力并诱导细胞凋亡。
阿尔兹海默症临床亟需有效治疗药物，中枢靶向性HDAC6抑制剂有望开发成为全新的高效低毒治疗药物。
HDAC6是细胞骨架的关键调节因子，用于阿尔兹海默症治疗依据如下15：(1)目前研究已经证明HDAC6在AD脑的海马(增加91％)和皮质(增加52％)中表达水平显着增加，并且在含有NFTs的神经元中微管蛋白乙酰化降低；(2)HDAC6参与tau过度磷酸化的过程。HDAC6与人脑组织中的tau相互作用，这种相互作用由tau上的微管结合结构域和HDAC6上的SE14结构域介导。HDAC6的抑制不影响其与tau相互作用，但减弱tau的T231磷酸化，T231是tau功能的关键调节位点；(3)HDAC6抑制改善AD小鼠的认知。
目前文献报道的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的整体结构可分为3个部分：(1)与酶催化中心结合的锌离子结合区(Zinc Binding Group,ZBG)；(2)占据狭长疏水通道的连接链(Linker)；(3)与蛋白表面相互作用的表面识别区(Cap)。其中,锌离子结合区(ZBG)是HDAC6抑制剂的必须基团，常见的为异羟肟酸结构，但该结构存在基因毒性且药代动力学特性差等缺点。Linker可以是柔性长碳链，也可以是芳环，研究表明Linker为柔性长碳链的化合物较难透过血脑屏障(洪玉等，先导化合物结构优化策略(四)——改善化合物的血脑屏障通透性，药学学报，2014,49(6):789-799))，而Linker连接链含芳环的化合物，具有较好HDAC6抑制剂选择性及脑通透率。表面识别区结构多变，与亚型选择性密切相关。
如何通过对ZBG、Linker和Cap三个结构区域的合适设计或优化，以获得高活性、高选择性、高透脑性的HDAC6抑制剂为目前该领域研究热点和难点。
专利(CN 103429574 B)报道如下结构，该类化合物对HDAC6有着较好的酶抑制活性与亚型选择性，但其异羟肟酸结构作为锌离子结合区，存在化合物极性大、血脑屏障透过率低、代谢不稳定、致突变风险高等缺点。
Figure BDA0002062916890000031
专利(CN 109384793 A)公开了如下结构化合物，该类化合物的锌离子结合区虽为非异羟肟酸结构，但其Linker为柔性长碳链结构，存在脑通透率低的缺陷。
Figure BDA0002062916890000032
文献(Chemistry Letters,1980,9(417))报道了以下含硫乙酰苯结构的化合物，但仅限于化学研究，无生物活性方面的报道。
Figure BDA0002062916890000033
本发明人前期发现一类锌离子结合区含巯基结构的化合物(专利申请号：201811052776.2)，该类化合物对HDAC6酶显示较好抑制活性，且体外对肿瘤细胞显示较好抗增殖活性、对神经元细胞具有保护作用，但此类化合物Linker区域为柔性长碳链，其酶亚型选择性和脑通透性有待进一步的提高。
Figure BDA0002062916890000041
针对现有技术的不足，本发明人采用计算机辅助药物设计等手段，根据HDAC6酶三维结构对底物的要求，进行分子对接，进一步设计获取了一系列含硫结构的化合物。药理实验表明本发明化合物可高选择性抑制HDAC6(＞2个数量级)，对多种肿瘤细胞尤其是对脑胶质瘤细胞显示抗增殖活性，且对正常细胞毒性低，潜在心脏毒性小，对神经细胞具有保护作用，药代特征理想，具有较高的血脑屏障通特性，具有作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂进一步开发的价值。
发明内容
本发明的目的是公开一种组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物及其用途，该类化合物具有较高HDAC6亚型选择性抑制活性，且具有高效、低毒、药代动力学特性理想等特征，作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂可满足临床需要。
本发明所述的硫化合物，为结构通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure BDA0002062916890000042
其中，
R1、R2为氢、烷基、环烷基、苄基、杂环烷基、芳基或杂芳基、氰基、三氟甲基、酰基、磺酰基、氨基烷基；其各个可任选被取代；
R3为氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、杂芳基甲酰基；
X1、X2为CH或N；
Y为CH或N；
n为0或1。
本发明所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代；
所述的环烷基为环丙基、环戊基或环己基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代；
所述的杂环烷基为吡咯基、吗啉基、哌啶基、四氢喹啉基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂环庚烷基或哌嗪基，其可任选被取代；
所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8-四氢异喹啉；其各个可任选被取代；
所述的酰基为乙酰基、丙酰基、异丁酰基或芳基酰基；
所述的磺酰基为甲磺酰基或芳基磺酰基；
所述的氨基烷基为二甲氨基烷基、甲基氨基烷基、哌嗪烷基、哌啶烷基；其各个可任选被取代。
本发明所述的含硫结构的化合物，也可为式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure BDA0002062916890000051
其中:
R4为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、酰基或磺酰基、氨基烷基，其各个可任选被取代；
Ar为苄基、芳基或杂芳基，其各个可任选被取代；
R5为氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、杂芳基甲酰基；
Z1、Z2为CH或N；
W为CH或N；
n为0或1；
所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代；
所述的环烷基为环丙基、环戊基或环己基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代；
所述的杂环烷基为吡咯基、吗啉基、哌啶基、四氢喹啉基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂环庚烷基或哌嗪基，其可任选被取代；
所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8-四氢异喹啉；其各个可任选被取代；
所述的酰基为乙酰基、丙酰基、异丁酰基或芳基酰基；
所述的磺酰基为甲磺酰基或芳基磺酰基；
所述的氨基烷基为二甲氨基烷基、甲基氨基烷基、哌嗪烷基、哌啶烷基；其各个可任选被取代。
所述的盐为有药物的化学上可接受的阴离子盐，优选盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、对甲苯磺酸盐或草酸盐。
本发明所述的含硫结构的化合物，包括但不限于下述化合物及其盐：
1 2-巯基-N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
2 2-巯基-N-(6-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺；
3 2-巯基-N-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)乙酰胺；
4 2-巯基-N-(2-(1-苯乙基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
5 N-(2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
6 N-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
7 2-巯基-N-(2-(甲基(邻甲苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
8 N-(2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
9 N-(2-(环丙基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
10 N-(2-(二苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
11 2-巯基-N-(6-(N-苯基乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酰胺；
12 2-巯基-N-(6-(N-苯基苯磺酰基)吡啶-3-基)乙酰胺；
13 N-(2-(苯并[d]恶唑-2-基(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
14 2-巯基-N-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
15 2-巯基-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
16 2-巯基-N-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
17 2-巯基-N-(2-(萘-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
I8 2-巯基-N-(2-(喹啉-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
19 2-巯基-N-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
20 2-巯基-N-(2-(喹唑啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
21 2-巯基-N-(2-(甲基(喹唑啉-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
22 2-巯基-N-(2-((喹啉-8-基氨基)甲基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
23 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
24 2-巯基-N-(2-((2-(甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
25 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
26 N-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)-2-巯基乙酰胺；
27 2-巯基-N-(2-((4-甲氧基苄基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
28 S-(2(-((2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰硫酯；
29 2,2'-二硫二基双(N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺)；
30 S-(2-((2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸硫酯；
31 S-(2-((2-(甲基(o-甲苯基)氨基)嘧啶-5-yl)氨基)-2-氧代乙基)丙酰硫酯；
32 S-(2-((2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰硫酯。
上述化合物的结构式见下表：
Figure BDA0002062916890000071
Figure BDA0002062916890000081
Figure BDA0002062916890000091
Figure BDA0002062916890000101
Figure BDA0002062916890000111
Figure BDA0002062916890000121
本发明的化合物可采用如下合成通法进行制备：
Figure BDA0002062916890000122
通过上述合成通法得到包括式(I)结构的化合物，其可进一步与无机酸、有机酸在溶剂中反应，冷却析出相应的式(I)结构化合物的盐。
上述制备方法中所用到的原料、化合物和试剂可以通过商业渠道购买。
药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：
1)本发明化合物对HDAC6抑制活性高(10nM级别),且具有较高选择性抑制活性(相对HDAC1选择性大于2个数量级)。
2)与现有HDAC6抑制剂相比，本发明所述化合物在有效抑制多株肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用很弱，表现出较好的选择抑制活性。
3)本发明化合物在细胞模型上对HCA诱发的神经元细胞氧化应激显示剂量依赖保护作用，提示化合物具有一定神经保护作用，可用于神经退行性疾病治疗。
4)本发明所述化合物对Herg钾通道抑制活性弱，提示其潜在心脏毒性较小；动物体内耐受性试验表明，化合物急性毒性低。
5)本发明化合物药代特征理想，具有较高的血脑屏障通特性。
综上所述，本发明所述化合物具有较高的HDAC6选择性抑制活性，对肿瘤细胞抗增殖活性强，对正常细胞毒性小，且具有较高的血脑屏障通特性，对神经元细胞具有保护作用。较之目前临床推进较快的HDAC6抑制剂Rocilinostat，本发明化合物作为高效低毒抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂更具有开发前景。
综上所述，本发明人通过对HDAC6抑制剂药效团3个片段的合理设计及有效组合，经多轮药理筛选，获得了活性强、选择性高、透脑率好、副作用小的成药性分子，较之现有技术具有显著的技术进步和应用前景。
具体实施方式
结合实例进一步阐明本发明的内容，但本发明的保护范围并不局限于这些实例。
实施例1:2-巯基-N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(1)制备
Figure BDA0002062916890000131
按照合成通法进行制备，合成路线如下：
Figure BDA0002062916890000132
Reagents and conditions:(a)HBTU,DIPEA,THF,RT,overnight；(b)TFAA,CH2Cl2,RT,3h；(c)K2CO3,DMF,120℃,6h；(d)H2,Pd/C,RT,6h.
N-甲基-5-硝基-N-苯基嘧啶-2-胺(1-2)的合成
于250ml三颈瓶中依次加入2-氯-5-硝基嘧啶(8g,50.15mmol)、碳酸钾(2eq)、N-甲基苯胺胺(1.1eq)，DMF作溶剂，在氮气保护下140℃反应6h。冷却至室温后，冰水混合物淬灭，乙酸乙酯萃取2次，有机相干燥后柱层析分离得黄色固体8.4g，收率72.76％。 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.58(s,3H),7.31–7.37(m,1H),7.37–7.43(m,2H), 7.47(t,J＝7.8Hz,2H),8.91–9.35(m,2H)。
N2-甲基-N2-苯基嘧啶-2,5-二胺(1-3)的合成
中间体2(7.50g,32.58mmol)溶于100ml甲醇，加入10％钯碳(1.73g,1.63mmol)，室温搅拌，常压氢化6h。硅藻土助滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离得黄色固体4.68g，收率71.74％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.38(s,3H),4.75(s,2H),7.05(tt,J＝7.2, 1.3Hz,1H),7.23–7.27(m,2H),7.28–7.33(m,2H),7.90(s,2H)。
N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(三苯甲基硫代)乙酰胺(1-4)的合成
三颈瓶中加入三苯甲基巯基乙酸(4.01g，11.99mmol)、TBTU(1.5eq)、DIPEA(2eq)，THF作溶剂，室温搅拌30min后，加入中间体3(2g，9.99mmol)，室温搅拌6h或过夜。加入水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得白色固体3.65g，收率70.73％。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ:3.06(s,2H),3.43(s,3H),7.18(tt,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.21–7.28(m,3H), 7.28–7.41(m,16H),8.40(s,2H),9.84(s,1H)。
2-巯基-N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(1)的合成
投料1.86g中间体4(1eq)、三氟乙酸(10eq)、三乙基硅烷(10eq)，二氯甲烷作溶剂，室温搅拌3h，体系澄清。用10％Na2CO3溶液调节pH至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得黄色固体326mg，收率33.01％，纯度96.11％。熔点:116.5～117.5℃,MS(ESI)m/z:275.1(M+),1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ:2.97(t,J＝8.1Hz,1H),3.31(d,J＝8.1Hz,2H),3.45(s,3H),7.19(tt,J＝6.9, 1.5Hz,1H),7.26–7.44(m,4H),8.54(s,2H),10.10(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ: 27.67,38.37,124.95,125.12,126.09,128.74,145.43,149.70,149.70,158.13,168.63。
实施例2 2-巯基-N-(6-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺(2)的制备
按照通法进行2制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.12–7.03(m,2H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H), 3.45(s,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,1H),MS(ESI)m/z:274.1(M+)。
实施例3 2-巯基-N-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)乙酰胺(3)的制备
按照通法进行3制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.88(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.28–7.20(m,2H),7.12–7.04(m,3H),6.72–6.66(m,2H),3.62(d,J＝6.9Hz,2H),3.37(s,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:273.1(M+)。
实施例4 2-巯基-N-(2-(1-苯乙基)嘧啶-5-基)乙酰胺(4)的制备
按照通法进行4制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.86(s,1H),9.17(s,2H),7.34–7.27(m,4H),7.27–7.20(m,1H),4.34–4.26(m,1H),3.63(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.54(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.85(t,J＝7.0Hz,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),MS(ESI)m/z:274.1(M+)。
实施例5 N-(2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(5)的制备
按照通法进行5制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.85(s,1H),8.67(s,2H),7.24(ddt,J＝6.8,4.9, 1.5Hz,3H),7.09–7.02(m,3H),3.58(d,J＝7.0Hz,3H),3.53(s,3H),2.85(t,J＝7.0Hz, 1H),MS(ESI)m/z:293.1(M+)。
实施例6 N-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(6)的制备
按照通法进行6制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.85(s,1H),8.66(s,2H),7.31–7.23(m,4H),7.05(ddd,J＝7.3,5.8,3.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:308.1(M+)。
实施例7 2-巯基-N-(2-(甲基(邻甲苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(7)的制备
按照通法进行7制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.85(s,1H),8.61(s,1H),7.28–7.18(m,2H),7.08–7.02(m,1H),6.79(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.58(d,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝6.9Hz,1H),2.27(d,J＝0.7Hz,3H),MS(ESI)m/z:289.1(M+)。
实施例8 N-(2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(8)的制备
按照通法进行8制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.87(s,1H),8.72(s,2H),7.84(s,1H),7.08(p,J＝ 0.8Hz,1H),7.09–6.99(m,3H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),2.89–2.82(m,1H),2.20(s,7H),MS(ESI)m/z:289.1(M+)。
实施例9 N-(2-(环丙基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(9)的制备
按照通法进行9制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.92(s,1H),8.68(s,2H),7.39–7.29(m,5H),7.12(tt,J＝7.0,1.8Hz,1H),3.95(p,J＝7.0Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9 Hz,1H),1.83–1.69(m,5H),MS(ESI)m/z:301.1(M+)。
实施例10 N-(2-(二苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(10)的制备
按照通法进行10制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.93(s,1H),8.66(s,2H),7.35–7.28(m,5H),7.23–7.17(m,5H),7.06(tt,J＝7.5,1.7Hz,2H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:337.1(M+)。
实施例11 2-巯基-N-(6-(N-苯基乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酰胺(11)的制备
按照通法进行11制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:8.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,1.6Hz, 1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.37–7.29(m,3H),3.58(d,J＝7.0Hz, 2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),2.32(s,2H),MS(ESI)m/z:302.1(M+)。
实施例12 2-巯基-N-(6-(N-苯基苯磺酰基)吡啶-3-基)乙酰胺(12)的制备
按照通法进行12制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:8.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.84–7.78(m,2H),7.75(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.63–7.56(m,1H),7.56–7.49(m,2H),7.39–7.28(m,6H),7.16(tt,J＝7.3,1.7Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,1H),MS(ESI)m/z:400.1(M+)。
实施例13 N-(2-(苯并[d]恶唑-2-基(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(13)的制备
按照通法进行13制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.94(s,1H),8.67(s,2H),7.55(dd,J＝7.5,1.7Hz, 1H),7.43(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.28(td,J＝7.5,1.5Hz, 1H),3.93(s,2H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:316.1 (M+)。
实施例14 2-巯基-N-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(14)的制备
按照通法进行14制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.89(s,1H),8.65(s,1H),8.36(dd,J＝7.5,1.6Hz, 1H),7.61(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.09(td,J＝7.5,1.5Hz, 1H),3.86(s,2H),3.58(d,J＝6.9Hz,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,1H),MS(ESI)m/z:276.1 (M+)。
实施例15 2-巯基-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(15)的制备
按照通法进行15制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.93(s,1H),8.71(s,1H),7.39–7.32(m,2H),7.33(dd,J＝7.6,1.8Hz,2H),7.08(tt,J＝7.1,1.8Hz,1H),3.93(p,J＝7.0Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),2.76(dt,J＝12.4,7.1Hz,2H),2.51(dt,J＝12.4,7.1 Hz,2H),2.35(s,2H),2.06–1.90(m,4H),MS(ESI)m/z:358.2(M+)。
实施例16 2-巯基-N-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(16)的制备
按照通法进行16制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.94(s,1H),8.98(s,1H),8.75(s,2H),7.94–7.89 (m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.70(dt,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55–7.44(m,3H),7.28(dd,J＝ 7.6,1.6Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:311.1 (M+)。
实施例17 2-巯基-N-(2-(萘-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(17)的制备
按照通法进行17制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.93(s,1H),8.94(t,J＝1.6Hz,1H),8.77(s,2H), 8.70(s,1H),7.82–7.72(m,4H),7.48–7.35(m,4H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝ 6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:311.1(M+)。
实施例18 2-巯基-N-(2-(喹啉-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(18)的制备
按照通法进行18制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.94(s,1H),8.72(d,J＝14.8Hz,2H),8.08(dd,J ＝7.5,1.5Hz,1H),7.80(dq,J＝7.4,1.5Hz,2H),7.67(td,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝ 7.6,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:312.1(M+)。
实施例19 2-巯基-N-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(19)的制备
按照通法进行19制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.94(s,1H),9.39(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),9.17(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.75(s,2H),7.96–7.89(m,1H),7.54–7.47(m,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z: 312.1(M+)。
实施例20 2-巯基-N-(2-(喹唑啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(20)的制备
按照通法进行20制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.94(s,1H),9.41(s,1H),8.75(s,2H),8.53(s,1H),8.17(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.98(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.73(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.51(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:313.1(M+)。
实施例21 2-巯基-N-(2-(甲基(喹唑啉-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(21)的制备
按照通法进行21制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.95(s,1H),8.67(s,2H),8.49(s,1H),8.08(dd,J ＝7.4,1.5Hz,1H),8.02(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.73(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.44(td,J＝ 7.5,1.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:327.1(M+)。
实施例22 2-巯基-N-(2-((喹啉-8-基氨基)甲基)嘧啶-5-基)乙酰胺(22)的制备
按照通法进行22制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.96(s,1H),9.17(s,2H),8.66(dd,J＝7.5,1.5Hz, 1H),8.23(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.40 (t,J＝7.4Hz,1H),7.15(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),5.88(t,J＝9.2Hz,1H),4.80(d,J＝9.2Hz, 2H),3.58(d,J＝6.9Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),MS(ESI)m/z:326.1(M+)。
实施例23 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(23)的制备
按照通法进行23制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.93(s,1H),8.67(s,2H),7.61–7.55(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.09(tt,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.12(t,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H),3.04(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,5H),MS(ESI)m/z:332.1 (M+)。
将化合物23(2.0mmol)、5％氢溴酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得23的氢溴酸盐，白色固体0.9g。
实施例24 2-巯基-N-(2-((2-(甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(24)的制备
按照通法进行24制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:9.93(s,1H),8.66(s,2H),7.61–7.55(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.10(tt,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.05(t,J＝7.1Hz,2H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.14–3.08(m,1H),3.02–2.93(m,2H),2.52(d,J＝1.3Hz,4H),MS(ESI)m/z:318.1 (M+)。
将化合物24(0.1mmol)、苹果酸(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得24的苹果酸盐，白色固体0.9g。
实施例25:N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(25)及其盐制备
Figure BDA0002062916890000181
按照合成通法进行制备，具体合成路线如下：
Figure BDA0002062916890000191
Reagents and conditions:(a)CH2Cl2,NaHB(OAc)3,RT,6h；(b)K2CO3,DMF,120℃,6h；(c)H2,Pd/C,RT, 6h；(d)HBTU,DIPEA,THF,RT,overnight；(e)TFAA,CH2Cl2,RT,3h.
N1-(4-甲氧苄基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(25-2)的合成
于500ml三口瓶中加入对甲氧基苯甲醛(10g,147mmol)、二甲氨基乙胺(15.5g,176mmol,1.2eq)、三乙酰氧基硼氢化钠(46.7g,220mmol,1,5eq)、5nl醋酸、500ml二氯甲烷室温搅拌过夜，用碳酸钾水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得油状物14.6g，直接投下一步，收率44.71％。
N1-(4-甲氧苄基)-N2,N2-二甲基-N1-(5-硝基嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(25-3)的合成
250ml三颈瓶中依次加入2-氯-5-硝基嘧啶(7.66g,48mmol)、碳酸钾(9.95g,72mmol)、中间体2(10g,48mmol)，DMF作溶剂，在氮气保护下140℃反应6h。冷却至室温后，冰水混合物淬灭，乙酸乙酯萃取2次，有机相干燥后柱层析分离得黄色油状物7.2g，收率45.26％。
N2-(2-(二甲基氨基)乙基)-N2-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2,5-二胺(25-4)的合成
中间体3(7.20g,22mmol)溶于100ml甲醇，加入10％钯碳(1.16g,1mmol)，室温搅拌，常压氢化6h。硅藻土助滤，滤液减压浓缩至干，柱层析分离的黄色油状物4.68g，收率71.74％。
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(三苯甲基硫代)乙酰胺(25-5)的合成
三苯甲基巯基乙酸(7.39g，22mmol)、TBTU(1.5eq)、DIPEA(2eq)，THF作溶剂，室温搅拌30min后，加入中间体4(5g，18mmol)，室温搅拌6h或过夜。加入水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得白色固体5.3g，收率48.94％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.06 (s,2H),3.43(s,3H),7.18(tt,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.21–7.28(m,3H),7.28–7.41(m,16H), 8.40(s,2H),9.84(s,1H)。
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺(25)的合成
投料2g中间体5(1eq)、三氟乙酸(10eq)、三乙基硅烷(10eq)，二氯甲烷作溶剂，室温搅拌3h，体系澄清。用10％Na2CO3溶液调节pH至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，柱层析纯化得油状物840mg，收率50.61％，纯度97.19％。熔点:112.5～114.1℃,MS(ESI)m/z:376.2(M+),1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ：9.94 (s,1H),8.65(s,2H),7.25(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.85–6.79(m,2H),4.61(t,J＝1.0Hz, 2H),3.81(t,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.9Hz,1H), 2.82(t,J＝7.1Hz,2H),2.33(s,5H)。
化合物25盐酸盐的制备:
将化合物25(2.0mmol)在氯化氢乙酸乙酯溶液(2.1mmol)中，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得25的盐酸盐，白色固体0.9g。
化合物25甲磺酸盐的制备:
将化合物25(0.3g)、甲磺酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得25的甲磺酸盐，白色固体0.28g。
化合物25氢溴酸酸盐的制备:
将化合物25(0.3g)、5％氢溴酸水溶液(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得25的氢溴酸盐，白色固体0.31 g。
化合物25草酸盐的制备:
将化合物25(0.3g)、草酸二水合物(0.8mmol)加入到乙醇(10mL)中，回流溶解，搅拌成盐，过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗后，干燥，得25的草酸盐，白色固体0.32g。
实施例26 N-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)-2-巯基乙酰胺(26)的制备；
按照通法进行26制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:8.71(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.5,1.5Hz, 1H),7.22(dt,J＝7.5,1.1Hz,2H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),6.85–6.79(m,2H),4.55(t,J＝ 1.0Hz,2H),3.81–3.73(m,4H),3.58(d,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,1H),2.78(t,J＝ 7.1Hz,2H),2.35(s,4H),MS(ESI)m/z:375.1(M+)。
以化合物26(2.3mmol)、富马酸(2.4mmol)为原料，采用化合物25草酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例27 2-巯基-N-(2-((4-甲氧基苄基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺(27)的制备
按照通法进行27制备。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:8.62(s,1H),7.21(dt,J＝7.5,1.1Hz,1H),6.85– 6.79(m,1H),4.58(t,J＝1.0Hz,1H),3.83(t,J＝7.1Hz,1H),3.79(s,1H),3.60(d,J＝7.0 Hz,1H),2.91(t,J＝7.1Hz,1H),2.84(t,J＝6.9Hz,0H),2.62–2.52(m,4H),2.34(s,1H), MS(ESI)m/z:431.1(M+)。
以化合物27(2.0mmol)、酒石酸(2.1mmol)为原料，采用化合物草酸盐的制备方法，得1.0g白色固体。
实施例28 S-(2(-((2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰硫酯(28)的制备
化合物(I-1)在二氯甲烷中与乙酰氯反应即可得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.75(s,3H),3.31(d,J＝8.1Hz,2H),3.45(s,3H),7.19(tt,J＝6.9,1.5Hz,1H),7.26–7.44(m,4H),8.54(s,2H),10.10(s,1H),MS(ESI)m/z:317.1(M+)。
实施例29 2,2'-二硫二基双(N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺)(29)的制备
化合物(I-1)在乙醇中与碘反应即可得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.31(d,J ＝8.1Hz,2H),3.45(s,3H),7.19(tt,J＝6.9,1.5Hz,1H),7.26–7.44(m,4H),8.54(s,2H),10.10(s,1H),MS(ESI)m/z:547.2(M+)。
实施例30 S-(2-((2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸硫酯(30)的制备
化合物(5)在二氯甲烷中与苯甲酰氯反应即可得。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.94(s,1H),8.67(s,2H),7.27–7.17(m,3H),7.04(ddd,J＝7.5,1.7,0.8Hz,1H),6.91(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.00(s,2H),3.65(s,3H),2.63(q,J＝8.0Hz,3H),2.27(d,J＝0.7Hz,4H),1.18(t,J＝8.0Hz,4H),MS(ESI)m/z:344.1(M+)。
实施例31 S-(2-((2-(甲基(o-甲苯基)氨基)嘧啶-5-yl)氨基)-2-氧代乙基)丙酰硫酯(31)的制备
化合物(7)在二氯甲烷中与丙酰氯反应即可得。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.99(s,1H),8.78(s,2H),8.04(s,1H),7.10–7.01(m,4H),3.98(s,2H),2.59(t,J＝7.1Hz,3H),2.26(s,7H),1.66(dtd,J＝15.1,8.0,7.0Hz,3H),0.93(t,J＝8.1Hz,4H),MS(ESI)m/z:358.1(M+)。
实施例32 S-(2-((2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰硫酯(32)的制备
化合物(8)在二氯甲烷中与丁酰氯反应即可得。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ9.93(s,1H),8.65(s,2H),7.90–7.84(m,3H),7.58–7.45(m,4H),7.25–7.18(m,3H),7.07 –6.99(m,3H),4.07(s,2H),3.53(s,3H),MS(ESI)m/z:396.1(M+)。
实施例33化合物对HDAC抑制活性
组蛋白去乙酰化酶体外抑制活性测定参照HDAC1及HDAC6抑制剂筛选试剂盒(Biovision公司)说明书进行，分别以Rocilinostat(ACY-1215，自制)、文献(ChemistryLetters,1980,9(417))含硫乙酰苯结构的化合物(自制)及和本发明人前期发现的化合物I-1(申请号：201811052776.2)进行比较试验。其中，Rocilinostat 为目前临床推进较快的HDAC6抑制剂，其结构如下：
Figure BDA0002062916890000221
实验结果见表：
Figure BDA0002062916890000222
Figure BDA0002062916890000231
试验结果显示:所测试化合物对HDAC6均显示较高的抑制活性(IC50<11nM)，抑制活性与阳性对照Rocilinostat相当或更优，同时，本发明化合物可选择性抑制HDAC6，与HDAC1相比，亚型选择性均大于100倍(2个数量级)，选择性优于Rocilinostat 和专利(申请号：201811052776.2)中化合物I-1。文献(Chemistry Letters,1980, 9(417))报道的含硫乙酰苯结构化合物对HDAC6及HDAC1的抑制活性很弱(IC50值分别为1298.3nM和1345.2nM)。
实施例34化合物体外对肿瘤细胞及人体正常细胞抗增殖活性测试
测定本发明化合物高浓度(10μM)条件下对脑胶质瘤细胞株U-87MG、骨髓瘤细胞株RPMI 8226、人肝癌细胞株HepG2、人肺癌细胞株A549、及MRC-5人正常胚肺成纤维细胞的抗增殖活性，通过CCK-8法(Cat#CK04-13，Dojindo)测得，选择Rocilinostat为对照。具体结果如表(单位为：Inh％in 10μM)：
Figure BDA0002062916890000241
试验结果显示：与阳性对照Rocilinostat相比，本发明化合物对多种肿瘤细胞均显示了良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性，对脑胶质瘤细胞株U-87MG、骨髓瘤细胞株RPMI8226、人肝癌细胞株HepG2、人肺癌细胞株A549具有较高的抑制活性；部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药，具有广谱高效抗肿瘤细胞增殖的特点。
同时，所测试化合物相对于对照药物Rocilinostat，对MRC-5人正常胚肺成纤维细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，说明本发明化合物在对于肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时，可能具有更低的毒副作用。
实施例35化合物对HCA诱发的神经元细胞损伤保护作用
在细胞模型上观察HCA诱发的神经元损伤以及本发明化合物可能的神经细胞保护作用。本发明分别选择阳性对照组，应用HCA诱导的神经元兴奋毒性模型(SHSY5Y细胞损伤模型)，对本发明化合物是否具有对抗HCA毒性作用进行了药效学试验。
结果显示：本发明化合物对抗HCA诱发的神经元兴奋毒性均具有一定的保护作用，其中化合物1、7、11、14、17、19和27体外活性与同剂量阳性药Tubastatin A(在研的具有一定神经细胞作用的HDAC6抑制剂)相比，保护活性更强，且显示一定量效关系，结果见表：
Figure BDA0002062916890000251
Figure BDA0002062916890000261
试验结果表明：本发明化合物具有较好的神经保护作用，可用于神经退行性相关疾病治疗。
实施例36化合物对hERG钾通道影响实验
采用hERG钾离子通道抑制试验初步考察本发明化合物1、7、11、14、17、19和 27体外潜在心脏毒副作用。实验结果如下表：
Compd hERG IC<sub>50</sub>(μM)
Rocilinostat >30
1 >30
7 >30
11 >30
14 >30
17 >30
19 >30
27 >30
实验结果显示；所测试化合物1、7、11、14、17、19和27与Rocilinostat对hERG 钾离子通道的抑制活性均大于30μM，提示本发明化合物潜在的心脏毒性较低。
实施例37化合物灌胃给药最大耐受量毒性试验
取ICR小鼠40只，雌雄各半，体重18～20g，分为4组，每组10只动物。禁食6 小时后，每组分别用灭菌塑料注射器抽取受试样品按0.3ml/10g体积口服灌胃。给药后 1、2、4小时均对动物的一般体征以及动物的死亡情况进行记录。给药后连续观察14 天，每天对动物的体重以及体征死亡情况进行观察和记录。对死亡动物进行解剖，观察动物脏器有没有出现肉眼可见的病理变化，对可疑的组织和器官进行病理学检查。
实验结果表明：采用以上方法测试，本发明化合物1、14、17和25对小鼠灌胃给药最大耐受量大于1000mg/kg，动物耐受性较好。
实施例38化合物PK测试
选择本发明化合物1,14，17，19和27经单次IV和PO给予雄性SD大鼠体内的药代动力学特性，采用LC-MS/MS法测定化合物在大鼠血浆、脑浆样品中的药物浓度，计算受试化合物的药代动力学参数和口服生物利用度。选择临床研究化合物ACY738(自制)和本发明人前期发现的化合物I-2(申请号：201811052776.2)进行比较试验。ACY738 的结构如下：
Figure BDA0002062916890000271
试验结果见表：
Figure BDA0002062916890000272
测试结果显示：所测试5个化合物药代特征较理想，脑通透性较高(B/P>1.2),显著优于阳性对照ACY738和专利(申请号：201811052776.2)中化合物I-2。
本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (19)

1.组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，为结构通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002062916880000011
其中，
R1、R2为氢、烷基、环烷基、苄基、杂环烷基、芳基或杂芳基、氰基、三氟甲基、酰基、磺酰基、氨基烷基；其各个可任选被取代；
R3为氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、杂芳基甲酰基；
X1、X2为CH或N；
Y为CH或N；
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代。
3.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的环烷基为环丙基、环戊基或环己基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代。
4.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的杂环烷基为吡咯基、吗啉基、哌啶基、四氢喹啉基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂环庚烷基或哌嗪基，其可任选被取代。
5.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8-四氢异喹啉；其各个可任选被取代。
6.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的酰基为乙酰基、丙酰基、异丁酰基或芳基酰基。
7.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的磺酰基为甲磺酰基或芳基磺酰基。
8.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的氨基烷基为二甲氨基烷基、甲基氨基烷基、哌嗪烷基、哌啶烷基；其各个可任选被取代。
9.组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，为式(III)或式(IV)所示的化合物或其药学上可接受盐：
Figure FDA0002062916880000021
其中:
R4为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基、酰基或磺酰基、氨基烷基，其各个可任选被取代；
Ar为苄基、芳基或杂芳基，其各个可任选被取代；
R5为氢、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、杂芳基甲酰基；
Z1、Z2为CH或N；W为CH或N；n为0或1。
10.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代。
11.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的环烷基为环丙基、环戊基或环己基，其可任选被取代包括但不限于所述烷基上的氢被1至3个氟取代。
12.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的杂环烷基为吡咯基、吗啉基、哌啶基、四氢喹啉基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂环庚烷基或哌嗪基，其可任选被取代。
13.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8-四氢异喹啉；其各个可任选被取代。
14.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的酰基为乙酰基、丙酰基、异丁酰基或芳基酰基。
15.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的磺酰基为甲磺酰基或芳基磺酰基。
16.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的氨基烷基为二甲氨基烷基、甲基氨基烷基、哌嗪烷基、哌啶烷基；其各个可任选被取代。
17.根据权利要求1～16任一项所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，所述的盐为有药物的化学上可接受的阴离子盐。
18.组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物，其特征在于，包括但不限于下述化合物或其盐：
18.1 2-巯基-N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
2 2-巯基-N-(6-(甲基(苯基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺；
3 2-巯基-N-(4-(甲基(苯基)氨基)苯基)乙酰胺；
4 2-巯基-N-(2-(1-苯乙基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
5 N-(2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
6 N-(2-((2-氯苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
7 2-巯基-N-(2-(甲基(邻甲苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
8 N-(2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
9 N-(2-(环丙基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
10 N-(2-(二苯基氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
11 2-巯基-N-(6-(N-苯基乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酰胺；
12 2-巯基-N-(6-(N-苯基苯磺酰基)吡啶-3-基)乙酰胺；
13 N-(2-(苯并[d]恶唑-2-基(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
14 2-巯基-N-(2-(甲基(吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
15 2-巯基-N-(2-((1-甲基哌啶-4-基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
16 2-巯基-N-(2-(萘-1-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
17 2-巯基-N-(2-(萘-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
I8 2-巯基-N-(2-(喹啉-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
19 2-巯基-N-(2-(喹啉-5-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
20 2-巯基-N-(2-(喹唑啉-4-基氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
21 2-巯基-N-(2-(甲基(喹唑啉-4-基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
22 2-巯基-N-(2-((喹啉-8-基氨基)甲基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
23 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
24 2-巯基-N-(2-((2-(甲基氨基)乙基)(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
25 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-基)-2-巯基乙酰胺；
26 N-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)-2-巯基乙酰胺；
27 2-巯基-N-(2-((4-甲氧基苄基)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺；
28 S-(2(-((2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)乙酰硫酯；
29 2,2'-二硫二基双(N-(2-(甲基(苯基)氨基)嘧啶-5-基)乙酰胺)；
30 S-(2-((2-((4-氟苯基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸硫酯；
31 S-(2-((2-(甲基(o-甲苯基)氨基)嘧啶-5-yl)氨基)-2-氧代乙基)丙酰硫酯；
32 S-(2-((2-((2,6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-5-基)氨基)-2-氧代乙基)丁酰硫酯。
19.根据权利要求1～18任一项所述的组蛋白去乙酰化酶亚型抑制剂硫乙酰芳胺类化合物在制备治疗治疗肿瘤或神经退行性疾病药物中的应用。
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