CN109311907B - 高纯度普拉格雷的制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract
本发明领域涉及一种新的适于工业规模制备的高纯度的式(I)的5‑[2‑环丙基‑1‑(2‑氟苯基)‑2‑氧代乙基]‑4,5,6,7‑四氢噻吩并[3,2‑c]吡啶‑2‑基乙酸酯，普拉格雷的制备方法。特别地在大规模生产中，杂质堆积的主要原因之一是使用醚溶剂，因此，在该方法的每个步骤中都排除醚类。在我们的方法的不同步骤中，避免醚类得到了生产中间体的新条件。测定条件，以便从开始的每个步骤都有助于使终产物的杂质含量最小。
Description
发明领域
本发明涉及一种适于工业规模制备的高纯度的式(I)的5-[2-环 丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -2-基乙酸酯，普拉格雷(Prasugrel)的制备方法。
现有技术
普拉格雷是一种药物，其起血小板抑制剂的作用且用于预防血栓 形成，已被批准用于减少患有急性冠状动脉综合征的人群中血栓形成 的心血管事件。普拉格雷首次描述在日本专利JP2683479B2、其欧洲 和美国同族：EP0542411B1、US5288726A中。普拉格雷最初由Daiichi Sankyo Co.开发，并由Ube Industries Ltd生产。
对于普拉格雷的制备，可获得一些工业可用的方法。合成通常是 由简单且相对便宜的分子出发且由多个步骤构建终产物，可能出现大 量杂质。生产商的主要努力旨在将这些杂质的量阻止在必需的限制下。 在EP2003136A4和EP2367831A1中，发明人揭示了一种生产高纯度普 拉格雷的方法，减少了称为OXTP的杂质的量。US2008/0176893(Eli Lilly&Co.)描述了用于减少普拉格雷片剂贮存期间出现的亚氨氨鎓 盐(iminium salt)以及OXTP1和OXTP2的量的方法。在EP2123656B1 中，发明人描述了一种阻止一种重要的杂质2-乙酰氧基-5-[5-氯 -1(2-氟苯基)-2-氧代戊基(oxopentil)]-4,5,6,7-四氢噻吩并 -[3,2-c]吡啶，氯代戊基杂质(也称为CATP)的量的方法。在本说明书 中，出现了溴代戊基类似物(此处为式(X))。WO2012/153348(Glenmark Pharm.Ltd.)揭示了一种抑制1,5-二溴戊基衍生物(式(IX))(式(X)的 前体)的方法。M.Cybulski等人公布了用于不同杂质的HPLC方法∶ http://science24.com/paper/31051), http://science24.com/event/mknol2014/。
方案1.
卫生管理局对于潜在基因毒性的杂质限定了特别严格的规定(欧 洲药品管理局(European Medicines Agency)，关于基因毒性杂质限 制的指南)。基因毒性杂质的极限浓度一般落入ppm范围。实际极限 浓度由这类杂质的数量和活性成分的日剂量决定。
大量已知方法的反应方案可由文献获得。方案1是基于 EP0542411B1、EP1298132B1、US2007/0243243A1中应用的方法，在 数个已公开的文件中都使用类似的方案。
步骤-a
式(V)的中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮可以经由Grignard 化合物制备，所述Grignard化合物由芳香族组分或包括环丙基片段的 靶分子的其它部分形成。US5288726A1描述了由所述芳香族部分形成 Gr ignard化合物的方法，类似的方案公开在WO2009/122440A1(Torrent Pharm.Ltd.)、WO2009/66326A2(MSN Labs.Ltd.)、US2007/243243(Cogentus Pharm.Inc.)、 WO2009/68923A2和WO2014/114964A2(EGIS Pharm.Ltd.)文件中。
在WO20114/2918A2；US2012/202066A1专利申请(MSN Labs Ltd) 中，揭示了其中由环丙基片段形成Gr ignard化合物的方法。另一种类 型的方法公开在WO2011/42918A2(MSN Labs Ltd)和 WO2012/1486A1(Mayuka Labs Pvt.Ltd.)文件中：不是偶联分子部分形成Grignard化合物，而是使用异丙基溴化镁作为碱用于制备式(V) 的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮∶
方案2
在所有这些方法中，都使用醚溶剂，其对危险的过氧化反应负责， 并且是后面杂质的主要来源，而且醚类产生了工业规模反应停滞 (freeze)(Grignard化合物形成的开始不是即时的)的风险。
步骤-b
在用于形成式(III)的2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的专利 申请WO2009/122440A1(Torrent Pharm.Ltd)中，使用1,3-二溴-5,5- 二甲基-乙内酰脲作为卤化剂，并使用2,2’-偶氮-二-异丁腈 (izobutyronitrile)作为催化剂。在WO2012/52788A1专利申请(EGIS Pharm.Ltd.)中，在对-甲苯-磺酸催化下，使用N-溴丁二酰亚胺进行 溴化反应。在专利申请WO2012/1486A1(Mayuka Labs.PVT.Ltd.)中 使用类似的方法：应用二苯甲酰基过氧化物作为催化剂。根据 WO2013/14295A(Labs.Lesvi)的方法，由元素溴进行卤化得到式(III) 的2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。
WO2012/153348PCT申请(Glenmark Pharm.Ltd.)揭示了一种用 于减少杂质的量的方法。对于溴化反应，使用在四氢呋喃(THF)中的溴 化季铵和甲醇得到了具有1-2％和0.5％二溴衍生物的产物。然而，这些 量仍然远高于可接受的极限。
步骤-c
式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐产 物可以根据方案3制备，使式(VIII)的N-三苯甲基(tritil)-4,5,6,7- 四氢噻吩并[2,3-c]吡啶与己基-锂、三丁基-硼酸盐和过氧化氢在THF 中反应，经(通常分离的)中间体(称为三苯甲基氧代噻吩并吡啶)，其 与氯化氢形成式(IV)。
方案3
表1概述了已知方法的数据(每个参照方法仅公开了实验室规模 数据)
表1:
步骤-d
根据US5288726A专利申请(实施例12，34)，可以由式(III)的2- 溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮和式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并 [3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐进行缩合反应得到式(II)的5-[α-环 丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡 啶。在实施例34中，式(II)的盐酸盐是通过从二乙醚中结晶制备的。 该反应也在多个后面的出版物中得到应用。
方案4
步骤-e
根据US5288726A，实施例23，粗的式(I)的5-[2-环丙基-1-(2- 氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯 (普拉格雷)可以由式(II)的5-[α-环丙基羰基-2-氟苯偶酰 (fluorobenzil))-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶氧 代化合物制备。由二异丙醚得到晶体。
方案5
也在大量后面的专利文献中使用了类似但改善的方法。
步骤-f(普拉格雷的纯化)
一种显而易见的粗普拉格雷纯化方法包括成盐、盐的结晶、过滤 晶体、将其溶解并再转化成碱、及结晶化、再次过滤。即使该双重结 晶方法有效，也只有当在既定的情形进行所有前述步骤的情况下。
在EP2003136A1(Daiichi Sankyo Co.)中，报道了一种清除显著 污染问题的方法，改变了之前的方法，通过结晶从普拉格雷中除去了 中间体(OXTP)，从而使不需要的组分的浓度减少为2-300ppm。
EP2112155B1(Sandoz AG)和EP2325187A1(Lunan Pharm.Co Ltd.)揭示了用于普拉格雷硫酸盐成盐的实施例。
发明简述
本发明提供了一种高纯度的式(I)的5-[2-环丙基-1-(2-氟苯 基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯，普 拉格雷的工业上可用的经济的制备方法。在我们方法(方案1)的所有 步骤中，从开始就使用这样的条件用于限制终产品中所有已知的杂质。
根据本发明的方法，从式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮出 发，在严格排除醚溶剂(二乙醚、THF、二异丙醚等)下制备每个反应产 物。
通过调节式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的溴化反应的条 件，限制了产生式(X)的杂质的副产物的量。与通常应用的文献方法相 反，在我们的方法中，在没有醚溶剂下制备式(IV)的5,6,7,7a-四氢 噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐，从而避免了高浓度副产物的形 成，特别是在工业规模化期间。
本发明提供一种改善的清洁操作(cleaning operat ion)，仅在其 中中间体分析结果表明插入该操作进一步抑制潜在危险的杂质的情形 中应用。在清洁反应中，该杂质转化成容易除去的高极性化合物。
发明内容
在我们的方法中，按照基本上根据US5288726A中公开的方法(实 施例23，化合物190)的方案-1中用示意图显示的路线制备粗普拉格 雷。特别地在大规模生产中，令人惊奇地感受到杂质堆积的主要原因 之一是使用醚溶剂，因此，在该方法的每个步骤中严格地排除醚类。 避免醚类产生了生产中间体的新条件：在步骤-a中，在无醚媒介中使 用LiH作为碱，在步骤-d中进行偶联反应形成式(II)的5-[α-环丙基 羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶是 新的和独特的，也以新的方式开发活性物的纯化。测定条件，以便从 开始的每个步骤都有助于使终产物的杂质含量最小。
步骤-a
我们从WO2011/42918A2、WO2012/1486A1专利申请的方法出发， 其中对于式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的制备，不是偶联分子 部分形成Grignard化合物，使用异丙基镁溴化物仅作为碱。我们检查 了在非醚溶剂中用其它碱性化合物是否进行该反应。令人惊奇地，观 察到使用Grignard化合物(其通常也必须使用醚)不是必需的。该反 应在其它溶剂中发生，例如在NaH的存在下在甲苯和二甲亚砜的混合 物中，而且，随着优化各组分的比例，产率优异。
方案6
氢化钠的碱性可以用溶剂混合物的组成良好地调节。在纯二甲亚 砜中，式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮实际上变成了微量组分。 如果仅使用甲苯，则反应甚至不会进行。当溶剂混合物的二甲亚砜含 量超过50％时，产率增加，并且随着二甲亚砜含量的减少产物的纯度 提高。依据我们的数据，甲苯-二甲亚砜的混合物的可使用比例为1:1 至98:2，9:1是优选的，并且比例95:5是最优选的。
实施该路线的反应步骤比已知的其它方法更经济，确保了更安全 的工业规模制备，而且，其是稳定的(robust)：采用20kg的批量规 模，得到高纯中间体，产率87％。
步骤-b
我们再现和研究了WO2009/122440A1、WO2012/52788A1、 WO2012/1486A1和WO2013/14295A中公开的方法，可以表明副产物式 (IX)的1,5-二溴-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮的量随工业规模扩大而显 著增加。虽然在5-10g规模下，其浓度仅为0.3％，但是在250-300g 水平下，其浓度为0.59％，和在4-5000g规模下，其浓度为1.6％。式 (IX)的杂质需要特别关注，因为溶解性特征，用结晶不能从终产物中 除去5-[5-溴-1-(2-氟苯基)-2-氧代戊基(oxopentil)]-4,5,6,7-四 氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯的前体式(X)的溴戊基杂质。
方案7
依据我们的结果，即使在实验室环境中，用N-溴丁二酰亚胺或 1,3-二溴-5,5-二甲基-乙内酰脲溴化的产物含有1-5％不期望的式(IX) 的1,5-二溴-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮。
我们用结构鉴定和偶联分离技术的分析研究证实了也可能出现其 它痕量杂质。
因为即使再现WO2012/153348A2的溴化方法，仍然出现5-10,000 ppm的潜在杂质，我们研究了防止式(IX)的1,5-二溴-1-(2-氟苯基) 戊烷-2-酮形成的可能性。令人惊奇地感受到，优化该方法的反应温度、 摩尔比和其它条件，即使在半工业规模(17kg)下，可以产生含有不超 过0.05％的式(IX)的1,5-二溴-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮的式(III)的 2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮。为了最好的结果，应用同等量的 溴，反应温度为20-25℃，后处理温度保持在0-5℃之间，并且用碱吸 收形成的溴化氢。
步骤-c
我们采用表1概述的条件，在实验室和半工业(10kg)规模都再现 了步骤-c。尽管相同的加入时间和温度，在半工业规模的情况下，式 (XI)的未知副产物的浓度从实验室规模的2-3％增加到18-20％，并且根 据偶联分离技术和结构鉴定，甚至出现了两种以上的副产物式(XII, XIII)∶
虽然从文献(M.Schlosser,Organometallics in Syntehesis, John Wiley&Sons1994,W.Weiβ,EP0753520 B1)已知，在较高的 温度下，己基锂与THF反应，但是在0-5℃的温度下，预期不到这样 的反应，即使在这样的高数量下。
方案8
副产物不仅降低了产率，而且阻止获得药典的及更高的质量。一 些生产者使用极低温度，其可减少质量问题，但是增加了支出。在我 们的研究中，我们尝试阻止不想要的反应，以避免使用迄今为止根据 文献使用的极低温度和复杂的温度循环(表1)。特别地在较大规模下， 进一步的优点是如果反应混合物的后处理不需要应用额外的溶剂(在 例如水可溶混的THF的情况下，这是不可避免的)。
我们研究了避免醚溶剂的可能性。考虑到己基锂和式(VII)的N- 三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶等的溶解性能，尝试了甲 苯，并且我们得知仅在甲苯中，反应根本就不进行。从文献已知，醚 溶剂破坏了己烷中的己基-锂凝聚物，从而使其反应性更强。为了增加 反应性，也可以在THF中使用N,N,N’,N’-四甲基-乙烯基-二胺(简称： TMED)(J.Am.Chem.Soc.,92,4664,1970)。由文献还已知，以这种 方式，活化的丁基锂(可以被认为非常类似于己基-锂)能够使苯、甲苯 等金属化(metallate)，形成合适的芳基锂盐(J.Am.Chem.Soc.,88,460,1966)。令人惊奇地，据发现该反应也可 以在没有THF或其它醚下进行。如果将式(VII)的N-三苯甲基 -4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶溶解在甲苯中，接着加入TMED，并 在温度0-5℃下滴加己基-锂在己烷中的溶液，可以发生锂交换反应。 形成的N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-锂盐可以与硼 酸三丁基酯反应，在其氧化之后，所形成的、未分离的中间体由氯化 氢分解，从而得到式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -2(4H)-酮盐酸盐，产率良好。
作为一个进一步的优点，该方法不需要额外的溶剂用于提取。该 方法使在通常使用的0-5℃的温度范围下经济地锂化(litiation)成 为可能，避免了根据文献通常使用的冷却-温热循环(参见表1)。避免 中间体N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-酮的分离降 低了开支，并且由于抑制了不期望的副反应，在除去保护基之后，得 到了合适纯度的式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)- 酮盐酸盐。
步骤-d和步骤-e
我们使用根据从文献已知的方法合并的这两个步骤，但是排除使 用醚溶剂。
步骤-f
前述方法的步骤通常确保这样的纯粗普拉格雷在该纯化步骤中采 用结晶形成盐，过滤出盐晶体，重复形成普拉格雷碱，并过滤出该碱 以确保高纯的普拉格雷终产物。根据式(X)的1,5-二溴-1-(2-氟苯基) 戊烷-2-酮在粗普拉格雷中的浓度，可以在纯化步骤中插入进一步的纯 化方法。
该方法是基于令人惊奇地认识到式(X)的杂质5-[5-溴-1-(2-氟 苯基)-2-氧代戊基(oxopentil)]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶 -2-基乙酸酯可以被带入这样的反应中，即使在相当敏感的普拉格雷 (活性酯！)的存在下，其中形成了容易除去的式(Xb)的高极性季碘化物 化合物。
根据方案9认识到，两步转化是优选的，首先溴被小心地交换为 碘，因为该碘-碳键具有形成水溶性季盐的更好的反应能力。为了该目 的，乙腈、具有少量碳原子(≤6)的酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基 -异丁基-酮等是合适的溶剂。
方案9
反应在低温下进行，但是温热会加速反应。根据方案9，在室温 下24小时，在40℃下6小时，是完成转化所必需的。
优选地，反应在水可混溶溶剂中进行，因为用水稀释反应混合物， 纯化的产物沉淀，并且杂质被转化成季铵碘化物化合物，保留在水相 中。该特殊的清洁操作的产物：清除了94-96％溴代戊基杂质的粗普拉 格雷。
不含溴代戊基杂质的粗普拉格雷通过下述方式纯化：形成并结晶 并分离硫酸盐，将所述盐再转化成普拉格雷碱，并且再次结晶和分离 所述碱。在我们的条件下，得到吸湿的混合的硫酸盐，根据滴定分析 的结果，其为普拉格雷-硫酸氢盐和普拉格雷-硫酸盐的混合物(在该相 中，均质晶体形式不是必需的)。无需完全干燥，将分离的硫酸盐溶解 在用碳酸氢钠溶液处理的二氯甲烷中，然后更换溶剂，进一步结晶和 分离，得到不含初始(genetic)杂质和其它杂质的高纯度的普拉格雷 碱。
实施例
下述实施例仅仅是示例性实施例，提供其使本领域技术人员能够 实施本发明。实施例不应当被认为是限制本发明的范围。
实施例1：式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的制备
由228l的甲苯和12l的二甲亚砜制备溶剂混合物。向120l 如此制备的溶剂混合物中，称量加入21.12kg的氢化钠，然后剧烈搅 拌，加入24.66kg的2-氟-苯基乙酸在80l的溶剂混合物中的溶液。 在加入完成之后，反应混合物的温度升高至95-100℃，然后加入30l的溶剂混合物和23.2l(0.195mol)的环丙烷-羧酸-乙酯。升高温度 至108-110℃，在该温度下搅拌反应混合物1.5小时。向反应混合物 中加入24l的二甲亚砜，然后将混合物冷却，并加入到240l的水中。 在20-25℃温度下，搅拌该乳液3小时。相分离，并用40l的甲苯洗 涤水相。用蒸馏水洗涤合并的有机相，然后，在0.9Pa的减压和在 130-138℃下从油浴蒸发，并干燥。
得到25.1kg的标题化合物(产率∶88％)。
实施例2：式(III)的2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮的制备
向230l的甲醇中，称量加入17.82kg的1-环丙基-2-(2-氟苯 基)乙酮。向连续搅拌2-2.5小时时间的反应混合物中，逐渐加入15.98 kg的溴，将反应混合物冷却至0-5℃的温度，然后加入230l的二氯 甲烷和8.4kg的碳酸氢钠及230l的水。相分离，并用100l的二氯甲烷洗涤水相。将合并的有机相用100l的水洗涤，干燥并在减压下 蒸发。
得到26.11kg的标题化合物(含量校正为：24.62kg，产率∶ 95.8％))。式(IX)的1,5-二溴-1-(2-氟苯基)戊烷-2-酮的浓度不超过 0.05％(采用毛细管气相色谱)。
实施例3∶式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)- 酮盐酸盐的制备
向165 l的甲苯中称量加入26.14kg的N-三苯甲基-4,5,6,7- 四氢噻吩并[2,3-c]吡啶和15.5l的的N,N,N’,N’-四甲基乙烯基-二 胺。在搅拌下，将得到的溶液在0±3℃下冷却，然后在30-60分钟期 间逐渐加入50.0l的2.47mol/L浓度的己基锂。在加入完成之后，在0±3℃下搅拌黄色溶液30分钟，然后加入37.2l的硼酸三丁酯和 37.2l的甲苯，接着在0±3℃下另外搅拌溶液1小时。向反应混合物 中加入30.7l的30％浓度的过氧化氢。使温度升高至20-25℃，并在 该温度下进一步搅拌混合物1小时。首先用50l的水洗涤甲苯相，然后用3×30l的水洗涤。将有机相干燥，蒸发，然后加入110l的丙 酮。向悬浮液中加入7.0l的36％氯化氢。在搅拌1小时之后，过滤 出产物，用1×20.0l的丙酮洗涤，并干燥。
如此，得到11.31kg的标题化合物(产率∶86.1％)。
实施例4：式(I)的粗普拉格雷碱的制备
向52l的甲基异丁基酮中，称量加入17.8kg的无水碳酸钠和 10.0kg 96％的式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)- 酮盐酸盐，然后加入13.4kg 96％的式(III)的2-溴-1-环丙基-2-(2- 氟苯基)乙酮。在40℃下，搅拌混合物10小时，然后冷却，并过滤出 无机化合物。向滤液中加入300g的二甲基氨基吡啶和22.4l的三乙 胺，冷却至0-5℃，然后滴加11.0l的乙酸酐。在2小时之后，向混 合物中滴加40l的乙酸乙酯，然后滴加40l的水。在分离之后，将 有机相干燥，然后蒸干。将2×40l的乙醇倾倒在残余物上，然后蒸干。将油性残余物溶解在40l的乙醇中。首先在20-25℃下搅拌结晶 物质1小时，然后在0-5℃下进一步搅拌1小时，之后过滤，用8l 冷却的乙醇洗涤，并干燥。
如此，得到11.4kg的粗普拉格雷碱(产率∶61％)。
实施例5:不含式(X)的溴代戊基杂质的粗普拉格雷碱的制备
向44.0l的丙酮中，称量加入11.0kg的粗普拉格雷碱和1.1kg 的碘化钠。将混合物加热至60℃，在该温度下搅拌6小时，然后加入 44.0l的水。将混合物冷却至0-5℃，然后过滤出纯的粗普拉格雷， 用水洗涤，并干燥。
如此，得到10.5kg的标题化合物(通过GC，杂质总量：0.48％， 每种单一杂质小于0.19％)。
实施例6：高纯度普拉格雷碱的制备
向150.0l的丙酮中，称量加入10.0kg的不含式(X)的溴代戊基 杂质的普拉格雷碱。将得到的溶液冷却至-5至-10℃，滴加新鲜制备 的1.5L的95-97％硫酸溶液和40.0l的丙酮。在搅拌3小时之后， 过滤出产物，并洗涤。将湿硫酸盐产物溶解在45l的二氯甲烷中，然 后用60l饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。在干燥之后，蒸发有机相，溶剂 更换为乙醇。将残余物从33l的乙醇中结晶，过滤并干燥。
得到8.6kg高纯度的普拉格雷碱(通过HPLC，杂质总量：0.13％， 每种单一杂质小于0.1％，式(X)的化合物的浓度小于150ppm.)。
Claims (1)
1.式(I)的5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(普拉格雷)的制备方法，
包括下述步骤：
a)在碱的存在下，式(VI)的(2-氟苯基)-乙酸与式(VII)的环丙烷羧酸乙酯反应，
其中所述步骤a)的反应在氢化钠碱的存在下且在甲苯和二甲亚砜溶剂的混合物中进行，其中甲苯和二甲亚砜溶剂的混合物为95:5比例的混合物，
b)然后，使用Br2溴化得到的式(V)的1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，得到式(III)的2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮碱，
其中所述步骤b)的溴化在24-27℃范围的温度下用同等量的溴进行，在0-5℃的温度下，在水相中使用碱除去形成的溴化氢，并蒸发有机相，得到2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，
c)式(VIII)的N-三苯甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶与己基锂反应，然后与硼酸三丁酯反应，最后与过氧化氢反应，
形成式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐，
其中根据步骤c)的锂化在甲苯中在N,N,N’,N’-四甲基乙二胺的存在下在0-5℃范围的温度下进行，
d)在碳酸钠的存在下，式(III)的2-溴-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮碱与式(IV)的5,6,7,7a-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2(4H)-酮盐酸盐反应，
得到式(II)的5-[α-环丙基羰基-2-氟苄基)-2-氧代-2,4,5,6,7,7a-六氢噻吩并[3,2-c]吡啶，
e)使用Ac2O将式(II)的化合物乙酰化，制得如此得到的粗的式(I)的5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基乙酸酯(普拉格雷)，
f)最后，粗普拉格雷通过结晶形成盐，过滤出盐晶体，重复形成普拉格雷碱，并过滤出该碱的方式纯化，
其中从所述方法的每个步骤中都排除使用醚溶剂。
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