TWI417295B - 高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法 - Google Patents

高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法 Download PDF

Info

Publication number
TWI417295B
TWI417295B TW097107016A TW97107016A TWI417295B TW I417295 B TWI417295 B TW I417295B TW 097107016 A TW097107016 A TW 097107016A TW 97107016 A TW97107016 A TW 97107016A TW I417295 B TWI417295 B TW I417295B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
reaction
temperature
solvent
Prior art date
Application number
TW097107016A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200844104A (en
Inventor
Hiroyuki Miyata
Yukinori Wada
Naoyuki Yokota
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39738173&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI417295(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd, Ube Industries filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW200844104A publication Critical patent/TW200844104A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI417295B publication Critical patent/TWI417295B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法
本發明為有關高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法。
如下式化合物 為以普拉斯克列而公知，普拉斯克列及其藥理容許鹽已知具有血小板凝集抑制作用，作為醫藥(尤其抗血栓劑或抗栓塞劑)之有效成分而有用(專利文獻1或2)。但欲將普拉斯克列或其藥理容許鹽作為醫藥使用，必須將普拉斯克列或其藥理容許鹽以高濃度製造之技術。
如下式所示普拉斯克列鹽酸鹽 可依下述製法製造。於專利文獻3揭示工程i至iii，於專利文獻2揭示工程iv。但對副生成物CATP，任何公報皆 無記載。
[式中R為羥基之保護基。]
【專利文獻1】特開平6－41139號公報 【專利文獻2】特開2002－145883號公報 【專利文獻3】國際公開WO96/11203號小冊
但本發明者等發現依上述製法大量製造普拉斯克列鹽酸鹽，則於最終製品混入以往未知之副生成物CATP。
本發明之課題為使如此CATP副生成物之含量減低，而提供高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法。
本發明者等就減低副生成物CATP等不純物含量之高純度普拉斯克列鹽酸鹽之製法反複致力研究之結果，發現控 制前述製法中工程i之氯化工程中反應溫度，則可減低最終目的物普拉斯克列鹽酸鹽中副生成物CATP之含量，終於完成本發明。
對於工程i之氯化工程之反應條件，於國際公開WO96/11203號小冊之參考例12－1及12－2記載「保持液溫不超過5℃以上」，並將氯化劑「滴下而徐徐使液溫上昇至室溫(20℃)後，攪拌1.5小時來反應」。即以往認為滴下或添加氯化劑後之反應溫度以室溫以上較佳。對此本發明不僅滴下或添加氯化劑時之溫度，並將氯化劑滴下或添加後之反應溫度也控制於低溫，而得以減低最終目的物普拉斯克列鹽酸鹽中之副生成物CATP之含量。
本發明為以控制前述製造工程i至iv中工程i之反應溫度為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽之製法，提供依該製法所得高純度之普拉斯克列鹽酸鹽，含有以高純度之普拉斯克列鹽酸鹽為有效成分之醫藥組成物(尤其由血栓或栓塞引起之疾病之預防藥或治療藥)，供製造前述醫藥組成物之高純度普拉斯克列鹽酸鹽之使用，投與含有藥理有效量高純度普拉斯克列鹽酸鹽之前述醫藥組成物給溫血動物(尤其人)之疾病(尤其血栓症或栓塞症)之預防或治療方法。
本發明為： (1)於包括：(工程i)將化合物(III)於溶劑中滴下或添加氯化劑來氯化、(工程ii)所得化合物(IV)於溶劑中有鹼之存在下，與化 合物(V)或其鹽反應、(工程iii)所得化合物(II)於溶劑中有鹼及醯化觸媒之存在下，與乙醯基化劑反應來乙醯基化、(工程iv)所得化合物(I)於溶劑中添加鹽酸來製造普拉斯克列鹽酸鹽之製法中，其特徵為工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為－20℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為－20℃至5℃之普拉斯克列鹽酸鹽之製法，(2)工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為－10℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為－10℃至5℃為特徵之(1)記載之製法，(3)工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為－5℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為－5℃至5℃為特徵之(1)記載之製法，(4)工程i中反應終了後之後處理之溫度為－20℃至15℃為特徵之(1)至(3)中任一項記載之製法，(5)工程i中反應終了後之後處理之溫度為－10℃至15℃為特徵之(1)至(3)中任一項記載之製法，(6)工程i中反應終了後之後處理之溫度為0℃至15℃為特徵之(1)至(3)中任一項記載之製法，(7)氯化劑為氯氣之(1)至(6)中任一項記載之製法。(8)R為如下式所示基 [式中R1 、R2 及R3 獨立為碳數1至10之烷基或芳基]之(1)至(7)中任一項記載之製法，(9)R1 、R2 及R3 獨立為碳數1至5之烷基或苯基之(8)記載之製法，(10)R為第三丁基二甲基矽烷基之(1)至(7)中任一項記載之製法，(11)工程ii中，將所得化合物(1I)由醚類或腈類再結晶為特徵之(1)至(10)中任一項記載之製法，(12)工程ii中，將所得化合物(II)由乙腈再結晶為特徵之(1)至(10)中任一項記載之製法，(13)乙醯基化劑為乙酸酐之(1)至(12)中任一項記載之製法，(14)工程iii中，所得化合物(I)不精製而供其次工程iv使用為特徵之(1)至(13)中任一項記載之製法，(15)由(1)至(14)記載之製法製造之CATP含量為0.3%以下為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(16)由(1)至(14)記載之製法製造之CATP含量為0.1%以下為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(17)由(1)至(14)記載之製法製造之CATP含量為0.04%以下為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(18)由(1)至(14)記載之製法製造之CATP含量為0.03%以下為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(19)(1)至(14)記載之製法製造之CATP含量為0.02%以下為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽， (20)以含有0.3%以下之CATP為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(21)以含有0.1%以下之CATP為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(22)以含有0.04%以下之CATP為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(23)以含有0.03%以下之CATP為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(24)以含有0.02%以下之CATP為特徵之普拉斯克列鹽酸鹽，(25)含有(15)至(24)記載之普拉斯克列鹽酸鹽為有效成分之醫藥組成物，(26)含有(15)至(24)記載之普拉斯克列鹽酸鹽為有效成分之溫血動物用之由血栓或栓塞引起之疾病之預防藥或治療藥，(27)含有以(15)至(24)記載之普拉斯克列鹽酸鹽為有效成分之人用之血栓症或栓塞症之預防藥或治療藥。
本發明中，「羥基之保護基」只要為反應之際能安定保護羥基則無特限，具體而言，指能以氫解、水解、電解及光分解等化學方法開裂之保護基，可為例如「甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、特戊醯基、戊醯基、異戊醯基、辛醯基、醯基、癸醯基、3－甲基醯基、8－甲基醯基、3－乙基辛醯基、3,7－二甲基辛醯基、十一醯基、十二醯基、十三醯基、十四醯基、十五醯基、 十六醯基、1－甲基十五醯基、14－甲基十五醯基、13,13－二甲基十四醯基、十七醯基、15－甲基十六醯基、十八醯基、1－甲基十七醯基、十九醯基、二十醯基或二十一醯基等烷醯基」、「丁二醯基、戊二醯基或己二醯基等有羧基取代之烷羰基」、「氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基等有鹵原子取代之烷羰基」、「環丙基羰基、環丁基羰基、環戊羰基、環已羰基、環庚羰基或環辛羰基等飽和環狀烴－羰基」、「甲氧乙醯基等有低烷氧基取代之烷基羰基」、或「(E)－2－甲基－2－丁烯醯基等不飽和烷基羰基」等脂肪族醯基；「苄醯基、α－萘甲醯基、β－萘甲醯基、吡啶甲醯基、噻吩甲醯基或呋喃甲醯基等芳羰基」、「2－溴苄醯基或4－氯苄醯基等鹵芳羰基」、「2,4,6－三甲基苄醯基、4－甲苯甲醯基等低烷基取代之芳羰基」、「4－甲氧苯甲醯基等低烷氧基化芳羰基」、「2－羧基苄醯基、3－羧基苄醯基或4－羧基苄醯基等羧基取代之芳羰基」、「4－硝苄醯基、2－硝苄醯基等硝基化芳羰基、2－(甲氧羰基)苄醯基等低烷氧基羰基取代之芳羰基」或「4－苯基苄醯基等芳基取代之芳羰基」等芳香族醯基；「(5－甲基－2－氧－1,3－二茂烯－4－基)甲基或(5－苯基－2－氧－1,3－二茂烯－4－基)甲基等氧二茂烯甲基」等羰氧烷基；丁二酸之半酯鹽殘基；磷酸酯鹽殘基；胺基酸等酯形成殘基；胺甲醯基；有1或2個低烷基取代之胺甲醯基；特戊醯氧甲氧羰基等羰氧烷氧羰基；或「三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三丙基矽烷基、三異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基或第三丁 基二苯基矽烷基等矽烷基」等。這些中宜為矽烷基，更宜為如下式所示基 [式中R1 、R2 及R3 為獨立為碳數1至10之烷基或芳基，宜獨立為碳數1至5之烷基或苯基]，更宜為第三丁基二甲基矽烷基。
本發明中，「碳數1至10之烷基」可為例如甲基、乙基、丙基(包括異構物)、丁基(包括各異構物)、戊基(包括各異構物)、己基(包括各異構物)、庚基(包括各異構物)、辛基(包括各異構物)、基(包括各異構物)或癸基(包括各異構物)等、碳數1至10個之直鏈或分枝鏈烷基，宜為碳數1至5之烷基，更宜為甲基、乙基、丙基(包括異構物)或丁基(包括各異構物)，更宜為甲基或第三丁基。
本發明中，「芳基」為例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、萘基、蒽基或菲基，宜為碳數6至8之芳基，更宜為苯基。
本發明之化合物也有分子內有不對稱碳之情形，而有基於此之光學異構物(包括非對映體)存在之情形，這些各異構物也包括於本發明之化合物。
本發明中，化合物(V)之鹽可為例如鹽酸或硫酸等礦酸鹽；對甲苯磺酸或甲磺酸等有機磺酸鹽；或乙酸或丙酸等有機羧酸鹽，宜為礦酸鹽或有機磺酸鹽，更宜為鹽酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
本發明中，「CATP」為如下式所示 係2－乙醯氧基－5－[5－氯－1－(2－氟苯基)－2－氧戊基]－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶。本發明中於CATP有不對稱碳存在，而有基於此之光學異構物存在，其異構物及這些混合物也包括於本發明中CATP。
依本發明，可提供副生成物CATP等不純物含量減低之高純度普拉斯克列鹽酸鹽。尤其依本發明可將副生成物CATP比構造類似之其他副生成物大大減低。
 (實施發明之最佳形態)
本發明之工程i所用出發原料之化合物(III)可依國際公開WO96/11203號小冊記載之方法製造。本發明之工程ii所用出發原料之化合物(V)可依例如國際公開WO96/11203號小冊等記載之方法製造。
實施本發明而得高純度普拉斯克列鹽酸鹽之製法如下。
(工程i)
本工程為將化合物(III)於溶劑中滴下或添加氯化劑來氯化而製造化合物(IV)之工程。
本工程所用氯化劑可為例如氯氣或呋喃甲基氯，宜為氯 氣。
本工程所用溶劑只要能溶解出發物質某程度而阻礙不反應則無特限，可為例如四氫呋喃、乙醚或二烷等醚系溶劑；二氯甲烷或1,2－二氯乙烷等鹵系溶劑；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈、丙腈或苄腈等腈系溶劑；或二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基咪唑啶酮等醯胺系溶劑，宜為鹵系溶劑，更宜為二氯甲烷。
本工程所用氯化劑之量為對化合物(III)1莫耳，通常為0.5至3莫耳，宜為0.8至2莫耳，更宜為0.9至1.5莫耳。
本工程中滴下或添加氯化劑時之反應液之溫度依試藥或溶劑等而變化，通常為－20℃至5℃，宜為－10℃至5℃，更宜為－5℃至5℃。
本工程中滴下或添加氯化劑之時間依氯化劑之種類和量而變，通常為30分至24小時，宜為1小時至12小時，更宜為1小時至6小時。
本工程中滴下或添加氯化劑後之反應溫度依試藥或溶劑等而變化，通常為－20℃至5℃，宜為－10℃至5℃，更宜為－5℃至5℃。
本工程中滴下或添加氯化劑後之反應時間依試藥、溶劑或反應溫度等而變化，通常為30分至12小時，宜為1小時至6小時，更宜為1小時至3小時。
本工程之反應終了後，可依有機合成化學之領域通常施行之手法來單離化合物(IV)。也可不單離，而就反應液供 其次工程ii使用。
本工程中反應終了後之後處理時之溫度通常為－20℃至15℃，宜為－10℃至15℃，更宜為0℃至15℃。
(工程ii)
本工程為將化合物(IV)於溶劑中有鹼之存在下，與化合物(V)或其鹽反應來製造化合物(II)之工程。
本工程中化合物(IV)之量為對化合物(V)1莫耳，通常為0.5至3莫耳，宜為0.8至2莫耳，更宜為0.9至1.2莫耳。
本工程所用溶劑只要能溶解出發物質某一程度而不阻礙反應則無特限，可為例如四氫呋喃、乙醚或二烷等醚系溶劑；二氯甲烷或1,2－二氯乙烷等鹵系溶劑；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈、丙腈或苄腈等腈系溶劑；或二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基咪唑啶酮等醯胺系溶劑，宜為醚系溶劑、鹵系溶劑、腈系溶劑或醯胺系溶劑，更宜為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或二甲基乙醯胺。
本工程所用鹼則無特限，宜為三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺等三烷基單胺類；或二吖雙環辛烷、二吖雙環十一碳烯或四甲基乙基二胺等三烷基二胺類等三級胺類，更宜為三烷基單胺類，更宜為三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺。
本工程所用鹼之量為對化合物(V)1莫耳，通常為0.5至3莫耳，宜為0.5至2莫耳，更宜為0.7至1.5莫耳。
本工程中於反應系內有銨鹽或四級銨鹽等之存在，則可期待反應促進作用。
此等反應促進添加劑可為例如四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基溴化銨等具有碳數1至20之烷基之四烷基鹵化銨、或具有三甲苄基氯化銨或三乙苄基氯化銨等碳數1至20之烷基之三烷基單苄基鹵化銨等四級銨鹽；溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀或溴化銫等鹼金屬溴化物；或碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀或碘化銫等鹼金屬碘化物，宜為四乙基溴化銨、四丁基溴化銨或碘化鈉。
本工程所用反應促進添加劑之量若為四級銨鹽之情形，對化合物(VI)1莫耳，通常為0.01至5莫耳，宜為0.1至2莫耳，若為鹼金屬溴化物或鹼金屬碘化物之情形，對化合物(VI)1莫耳，通常為0.001至0.6莫耳，宜為0.01至0.5莫耳。
本工程之反應溫度依試藥或溶劑等而變化，通常為－20℃至100℃，宜為－10℃至70℃，更宜為0℃至60℃。
本工程之反應時間依試藥、溶劑或反應溫度等而變化，通常為30分至24小時，宜為1小時至12小時，更宜為1小時至10小時。
本工程之反應終了後，可依有機合成化學之領域通常施行之手法來單離化合物(II)。也可不單離而就反應液供其次工程iii使用，但宜以再結晶來單離精製化合物(II)較佳。由此使本發明最終生成物之普拉斯克列鹽酸鹽中副生成 物CATP含量更降低，可期待得更高純度之普拉斯克列鹽酸鹽。
可用於化合物(II)之再結晶之溶劑，只要能溶解化合物(II)某一程度而不與化合物(II)反應則無特限，可為例如四氫呋喃、乙醚或二烷等醚系溶劑；二氯甲烷或1,2－二氯乙烷等鹵系溶劑；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈、丙腈或苄腈等腈系溶劑；或二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基咪唑啶酮等醯胺系溶劑，宜為醚系溶劑或腈系溶劑，更宜為乙腈。
再結晶時之溫度通常為30℃至80℃，宜為40℃至70℃，更宜為40℃至60℃。溶解後，徐徐冷却溶液，但宜於30℃添加貧溶劑(宜為水)，更冷却至－5℃~10℃，而攪拌1小時至6小時較佳。必要時也可添加種晶。
(工程iii)
本工程為將化合物(II)於溶劑中有鹼及醯化觸媒之存在下，與乙醯基化劑反應而乙醯基化來製造化合物(I)之工程。
本工程所用醯化觸媒可為例如4－二甲胺基吡啶、4－二乙胺基吡啶或4－二丙胺基吡啶等4－二烷胺基吡啶類，宜為4－二甲胺基吡啶。
本工程所用醯化觸媒之量為對化合物(II)1莫耳，通常為0.1至10莫耳%，也可過剩使用。
本工程所用乙醯基化劑可為例如乙酸酐或乙醯氯，宜為乙酸酐。
本工程所用乙酸酐之量為對化合物(II)1莫耳，通常為1 至10莫耳，宜為1至5莫耳。
本工程所用溶劑只要能溶解出發物質某一程度而不阻礙反應則無特限，可為例如四氫呋喃、乙醚或二烷等醚系溶劑；二氯甲烷或1,2－二氯乙烷等鹵系溶劑；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙腈、丙腈或苄腈等腈系溶劑；或二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或二甲基咪唑啶酮等醯胺系溶劑，宜為醚系溶劑、鹵系溶劑、腈系溶劑或醯胺系溶劑，更宜為四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈或二甲基乙醯胺。
本工程所用鹼則無特限，可為三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺等三烷基單胺類、或二吖雙環辛烷、二吖雙環十一碳烯或四甲基乙基二胺等三烷基二胺類等三級胺類，宜為三烷基單胺類，更宜為三乙胺。
本工程所用鹼之量為對化合物(II)1莫耳，通常為1至10莫耳，宜為1至5莫耳。
本工程之反應溫度依試藥或溶劑等而變化，通常為－50℃至50℃，宜為－30℃至30℃，更宜為－20℃至20℃。
本工程之反應時間依試藥、溶劑或反應溫度等而變化，通常為30分至24小時，宜為1小時至12小時，更宜為1小時至6小時。
本工程之反應終了後，可依有機合成化學之領域通常施行之手法來單離化合物(I)。也可不單離而就此反應液供其次工程iv使用。
(工程iv)
本工程為將化合物(I)於溶劑中，滴下或添加鹽酸來製造普拉斯克列鹽酸鹽之工程。
本工程中鹽酸之滴下或添加可作一次或分二至數次滴下或添加。
本工程所用溶劑只要能溶解出發物質某一程度而不阻礙反應則無特限，可為例如己烷、環己烷、庚烷或石油英或石油醚等脂肪族烴類；苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2－二氯乙烷、氯苯或二氯苯等鹵化烴類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧乙烷或二乙二醇二甲基醚等醚類；丙酮、丁酮或戊酮等酮類；乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯等酯類；乙酸或丙酸等羧酸類；或乙腈或丙腈等腈類，宜為醚類、酮類、酯類、羧酸類或腈類，更宜為四氫呋喃、二烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，更宜為四氫呋喃、二烷、乙酸或丙酮，最好為丙酮。
本工程之反應溫度依試藥或溶劑等而變化，通常－20℃至100℃，宜為0℃至70℃，更宜為30℃至60℃，最好為40℃至55℃。
本工程之反應時間依試藥、溶劑或反應溫度等而變化，通常5分至10小時，宜為10分至5小時。
本工程中適宜之態樣為將化合物(I)溶解於丙酮，於0℃至70℃(宜為35℃至60℃)將濃鹽酸之必要量(通常為對噻吩并吡啶體為等莫耳)之一半以2分至10分滴下，必要時添加種晶，於同溫度反應30分至2小時，更將濃鹽酸之 剩下之必要量以30分至2小時滴下，於0℃至70℃(宜為25℃至55℃)反應1小時至3小時之方法。
本工程之反應終了後，本發明之普拉斯克列鹽酸鹽可依常法由反應混合物採集。例如反應終了後，濾取析出之結晶，或反應終了後，蒸除溶劑而得目的化合物。所得目的化合物必要時可依常法，例如再結晶、再沈澱或層析等來更精製。
本發明之普拉斯克列鹽酸鹽放置於大氣中或再結晶，則吸收水分、附著吸附水而成為水合物之情形，此等含水之化合物也包含於本發明之普拉斯克列鹽酸鹽。更含有任意量溶劑之溶劑合物也包括於本發明之普拉斯克列鹽酸鹽。
普拉斯克列鹽酸鹽中之CATP含量為換算為普拉斯克列自由體中之CATP含量，而以依液體層析法測定之面積百分率(%)表示。
本發明中高純度普拉斯克列鹽酸鹽中之CATP含量通常為0.3%以下，宜為0.1%以下，更宜為0.04%以下，更宜為0.03%以下，特宜為0.02%以下。
普拉斯克列鹽酸鹽之純度，即普拉斯克列含量可與CATP含量同樣測定。
本發明中高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之純度通常為95%以上，宜為97%以上，更宜為99%以上。
本發明所得高純度普拉斯克列鹽酸鹽具有優異之經口吸收性、代謝活性化及血小板凝集抑制作用、毒性弱，更具有優異之保存及取扱安定性，故作為醫藥[宜為因血栓或栓 塞引起之疾病之預防藥或治療藥(尤其治療藥)，更宜為血栓症或栓塞症之預防藥或治療藥(尤其治療藥)]有用。上述醫藥宜為溫血動物用，更宜為人用。
將本發明之高純度普拉斯克列鹽酸鹽作為上述疾病之治療藥或預防藥使用時，可以其本身或混合適宜之藥理容許之賦形劑、稀釋劑等、而以錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經口或以注射劑或坐劑等非經口投與。
這些製劑可用賦形劑(例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α－澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或輕質矽酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑、滑澤劑(例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D,L－白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生物等)、結合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與賦形劑同樣之化合物)、崩壞劑(例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基澱粉、羧甲基澱粉鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮等化學修飾之澱粉．纖維素類；或上述澱粉衍生物)、乳化劑(例 如例如膨土或矽酸鎂鋁等膠性黏土；氫氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑)、安定劑(例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸)、矯味矯臭劑(例如通常使用之甘味料、酸味料或香料等)、稀釋劑等添加劑依周知之方法製造。
其使用量依症狀、年齡等而異，經口投與之情形，每回下限0.1mg(宜為1mg)，上限1000mg(宜為500mg)，靜脈內投與之情形，每回下限0.01mg(宜為0.1mg)，上限500mg(宜為250mg)，對成人每日1至7回依症狀而投與。即對體重60kg之人每回之使用量為經口投與之情形為下限0.0017mg/kg(宜為0.017mg/kg)，上限17mg/kg(宜為8.3mg/kg)，靜脈內投與之情形為下限0.00017mg/kg(宜為0.0017mg/kg)，上限8.3mg/kg(宜為4.2mg/kg)。
(實施例)
以下舉實施例，參考例及試験例更詳細説明本發明，但本發明不受這些限制。
實施例1
(1)2－氟－α－環丙基羰苄基氯(工程(i)) 將環丙基2－氟苄基甲酮100g與二氯甲烷886g之混合物以冰邊冷却邊攪拌而得混合溶液。所得混合溶液保持液溫 不超過5℃而以20分吹入氯氣3.98g(0.1當量)，於同溫度攪拌0.5小時。更於同溫度以220分吹入氯氣39.8g(1當量)，而於同溫度攪拌1小時來反應。
反應終了後，於所得反應液攪拌下保持液溫不超過15℃而滴下3%硫代硫酸鈉水溶液236g。滴下後攪拌10分後，施行分液操作。所得有機層以預先冷却之8%碳酸氫鈉水溶液589g及預先冷却之水168g順序洗淨後，減壓濃縮而得油狀之標題化合物145g(純品95.4g，產率80%)。這些操作之間液溫保持0℃至15℃。
(2)2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶(工程(ii)) 於5,6,7,7a－四氫－4H－噻吩并[3,2－c]吡啶－2－酮．對甲苯磺酸鹽115g、第三丁基二甲基氯矽烷60.7g及二氯甲烷277g之混合物加三乙胺40.7g，於25℃攪拌1小時，得混合溶液。於所得混合溶液加(1)所得2－氟－α－環丙基羰苄基氯78.1g、三乙胺70.8g及碘化鈉1.57g，於45℃攪拌1小時，於52℃攪拌5小時而反應。
反應終了後，於所得反應溶液加由KH2 PO4 9.50g及Na2 HPO4 ．12H2 O0.95g加蒸餾水來調製成總重量為358g之磷酸緩衝液全量後，施行分液操作，水層以二氯甲烷116g來反萃取。合併所得有機層，殘渣減壓濃縮至218mL，加476g之乙腈，殘渣減壓濃縮至517mL。於所得殘渣加乙腈238g，於30℃攪拌30分，次加水122g，於0℃攪拌3小時。濾取析出之結晶，以預先冷却之乙腈69.0g洗淨後， 減壓乾燥而得標題化合物131g。
(3)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶(工程(iii)) 於(2)所得2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶15.0g、三乙胺5.10g、4－二甲胺基吡啶41.3mg及乙腈75g之混合物，滴下溶解乙酸酐4.13g之乙腈溶液3.90g，於0℃攪拌1小時而反應。
反應終了後，於所得反應溶液加冷水50.6g，於－15℃攪拌30分。濾取析出之結晶，以乙腈15.1g及水11.9g之混合液洗淨後，減壓乾燥而得標題化合物10.8g。
熔點：122－124℃。
(4)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶鹽酸鹽(工程(iv)) 於(3)所得2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶8.00g及活性白土398mg加丙酮43g，於32℃攪拌。將反應溶液濾過，以丙酮4.41g洗淨後，於52℃以1分滴下36%濃鹽酸1.12g，添加依特開2002－145883公報記載之方法所得B2結晶238mg作為種晶，於同溫度攪拌1小時。更將36%濃鹽酸1.07g以1小時滴下，於40℃ 2小時，更於30℃ 1小時之攪拌後，濾取析出之結晶，以丙酮15.8g洗淨後，於50℃減壓乾燥5小時，得標題化合物8.03g。
熔點：194－197℃。
實施例2
(1)2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶(工程(ii)) 於實施例1－(2)所得無再結晶操作之化合物(II)40.0g加乙腈252g，於50℃攪拌10分後，冷却為30℃。次於同溫度以30分滴下水40g後，冷却為0℃，於同溫度攪拌3小時。濾取析出之結晶，以預先冷却之乙腈30g洗淨後，減壓乾燥而得標題化合物37.6g。
(2)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶(工程(iii)) 用(1)所得2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶22.5g，仿實施例1(3)反應及後處理，得標題化合物16.4g。
熔點：122－124℃。
(3)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶鹽酸鹽(工程(iv)) 用(2)所得2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶8.00g，仿實施例1(4)反應及後處理得，標題化合物8.01g。
熔點：192－196℃。
參考例1
(1)2－氟－α－環丙基羰苄基氯(工程(i)) 將環丙基2－氟苄基甲酮100g與二氯甲烷886g之混合物以冰冷却並攪拌而得混合溶液。所得混合溶液保持液溫不 超過5℃，並以20分吹入氯氣3.98g(0.1當量)，於同溫度攪拌0.5小時。更於同溫度以220分吹入氯氣39.8g(1當量)，次徐徐昇液溫至20℃，攪拌1小時來反應。
反應終了後，所得反應液攪拌而滴下預先冷却之水500mL，滴下後攪拌10分後，施行分液操作。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液833mL及水333mL順序洗淨後，減壓濃縮而得油狀之標題化合物129g(純品96.1g，產率81%)。
(2)2－乙醯氧基－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶鹽酸鹽(工程(ii)至(iv)) 用(1)所得2－氟－α－環丙基羰苄基氯105g(純品78.3g)，仿實施例1(2)至(4)反應及後處理，得標題化合物8.10g。
熔點：194－196℃。
參考例2：(不純物CATP標品之製造)
(1)5－氯－1－(2－氟苯基)戊烷－2－酮 於環丙基2－氟苄基甲酮5.00g加36%濃鹽酸25mL，於100℃攪拌2.5小時。反應終了後，將反應溶液冷却，加水50mL及二氯甲烷50mL，施行分液操作。所得有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液50mL洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得油狀標題化合物6.70g。
(2)1,5－二氯－1－(2－氟苯基)戊烷－2－酮 於與(1)同樣方法所得5－氯－1－(2－氟苯基)戊烷－2－酮9.44g加二氯甲烷63mL，保持液溫15℃並以1分吹入氯氣119mL，於同溫度攪拌0.5小時。更於同溫度以10分吹入 氯氣1.19L，次於同溫度攪拌1.5小時來反應。
反應終了後，於所得反應溶液加3%亞硫酸鈉水溶液22mL，施行分液操作。所得有機層以8%碳酸氫鈉水溶液56mL及水16mL順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，施行減壓濃縮。將所得殘渣減壓蒸餾，得含有目的物之劃份(100℃－105℃/48Pa)3.80g。更以矽膠柱層析(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝19/1(V/V))精製，得標題化合物1.21g。
(3)2－乙醯氧基－5－(5－氯－1－(2－氟苯基)－2－氧戊基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶 用(2)所得1,5－二氯－1－(2－氟苯基)戊烷－2－酮1.21g，仿實施例1(2)及(3)反應及後處理，得含有標題化合物之粗體1.71g。更以矽膠柱層析(溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝5/1→3/1(V/V))精製，得油狀之標題化合物0.77g。
質譜(CI,m/z)：410[M＋H]＋ 。
1 H－NMR譜(400MHz,CDCl3 )δ ppm：1.97－2.05(m,2H),2.26(s,3H),2.66－2.76(m,3H),2.79(t,J＝5.4Hz,2H),2.85－2.90(m,1H),3.43－3.59(m,4H),4.74(s,1H),6.25(s,1H),7.10－7.20(m,2H),7.31－7.36(m,1H),7.42－7.47(m,1H)。
試験例1
(普拉斯克列鹽酸鹽中之普拉斯克列含量及CATP含量之測定方法) 普拉斯克列鹽酸鹽中之普拉斯克列含量及CATP含量測定如下。
將普拉斯克列鹽酸鹽150mg溶解於乙腈－水混合液(7：3) 成100mL。就此溶液10 μL用以下之條件依液體層析法測定。
測定條件(液體層析法) 檢出器：紫外吸光光度計(測定波長；240nm) 分析柱：Cadenza CD－C18、內徑；4.6mm、長；15cm、粒徑；3 μm 護柱：無 柱溫度：40℃ 移動相：0.01mol/L磷酸二氫鉀水溶液：四氫呋喃：乙腈＝13：5：2(V/V/V) 流量：1.0mL/min。
普拉斯克列含量及CATP含量為以依前述液體層析法測定之面積百分率(%)表示。實施例1及2及參考例1所得普拉斯克列鹽酸鹽之液體層析之結果各如第1、2及3圖 。
將工程i之氯氣之添加及添加後之反應以低溫施行之實施例1及2，與將氯氣添加後之反應於室溫施行之參考例1比較，則最終生成物普拉斯克列鹽酸鹽中CATP之含有量顯著減低。又將工程ii中所得2－(第三丁基二甲基矽烷氧基)－5－(α－環丙基羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶再結晶而精製之實施例2，與無再結晶之實施例1比較，則最終生成物普拉斯克列鹽酸鹽中CATP之含量更減低。
(產業上之利用可能性)
由本發明，得副生成物CATP等不純物含量減低之高純度普拉斯克列鹽酸鹽及其製法。
第1圖為由實施例1所得普拉斯克列鹽酸鹽之液體層析結果。
第2圖為由實施例2所得普拉斯克列鹽酸鹽之液體層析結果。
第3圖為由參考例1所得普拉斯克列鹽酸鹽之液體層析結果。

Claims (14)

  1. 一種普拉斯克列鹽酸鹽之製法，其包括：(工程i)將如下式化合物(III) 於溶劑中滴下或添加氯化劑來氯化，(工程ii)所得如下式化合物(IV) 於溶劑中有鹼之存在下，與如下式化合物(V)或其鹽反應 [式中R為羥基之保護基]，(工程iii)所得如下式化合物(II) [式中R同前所定義]，於溶劑中有鹼及醯化觸媒之存在下，與乙醯基化劑反應來乙醯基化， (工程iv)所得如下式化合物(I) 於溶劑中滴下或添加鹽酸來製造如下式(Ia) 普拉斯克列鹽酸鹽之製法中，其特徵為工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為-20℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為-20℃至5℃。
  2. 如申請專利範圍第1項之製法，其中工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為-10℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為-10℃至5℃。
  3. 如申請專利範圍第1項之製法，其中工程i中滴下或添加氯化劑時之溫度為-5℃至5℃，滴下或添加氯化劑後之反應溫度為-5℃至5℃。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中工程i中反應終了後之後處理之溫度為-20℃至15℃。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中工程i中反應終了後之後處理之溫度為-10℃至15℃。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中工程i中反應終了後之後處理之溫度為0℃至15℃。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中氯化劑為氯氣。
  8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中R為如下式所示基 [式中R1 、R2 及R3 獨立為碳數1至10之烷基或芳基]。
  9. 如申請專利範圍第8項之製法，其中R1 、R2 及R3 獨立為碳數1至5之烷基或苯基。
  10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中R為第三丁基二甲基矽烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其工程ii中將所得化合物(II)由醚類或腈類再結晶。
  12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其工程ii中將所得化合物(II)由乙腈再結晶。
  13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其中乙醯基化劑為乙酸酐。
  14. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之製法，其工程iii中所得化合物(I)不精製而供其次工程iv使用。
TW097107016A 2007-03-02 2008-02-29 高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法 TWI417295B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007053093 2007-03-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200844104A TW200844104A (en) 2008-11-16
TWI417295B true TWI417295B (zh) 2013-12-01

Family

ID=39738173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097107016A TWI417295B (zh) 2007-03-02 2008-02-29 高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20100094013A1 (zh)
EP (1) EP2123656B1 (zh)
JP (1) JP5363307B2 (zh)
KR (1) KR101505212B1 (zh)
CN (2) CN102424686A (zh)
AU (1) AU2008222000B2 (zh)
BR (1) BRPI0808034A2 (zh)
CA (1) CA2679925C (zh)
CO (1) CO6210821A2 (zh)
CY (1) CY1115518T1 (zh)
DK (1) DK2123656T3 (zh)
ES (1) ES2487190T3 (zh)
HK (1) HK1136278A1 (zh)
HR (1) HRP20140668T1 (zh)
IL (1) IL200647A (zh)
MX (1) MX2009009413A (zh)
MY (1) MY151726A (zh)
NZ (1) NZ579993A (zh)
PL (1) PL2123656T3 (zh)
PT (1) PT2123656E (zh)
RU (1) RU2435776C2 (zh)
SI (1) SI2123656T1 (zh)
TW (1) TWI417295B (zh)
WO (1) WO2008108291A1 (zh)
ZA (1) ZA200906850B (zh)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160033792A (ko) 2007-04-27 2016-03-28 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법
WO2009062044A2 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Processes for the preparation of prasugrel, and its salts and polymorphs
CN103936756B (zh) * 2008-09-22 2017-09-19 广州赫尔氏药物开发有限公司 具有抗凝血作用的化合物
CN101684124B (zh) * 2008-09-22 2013-11-13 广州赫尔氏药物开发有限公司 新的具有抗凝血作用的化合物
CN101486635B (zh) * 2009-02-27 2012-10-10 上海医药工业研究院 α-环丙基羰基-2-氟苄基卤素的制备方法
PL3100728T3 (pl) 2009-05-13 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania
CN101993447A (zh) * 2009-08-26 2011-03-30 浙江华海药业股份有限公司 一种人工合成普拉格雷的方法
HU229031B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel and its intermediate
HU229035B1 (en) 2009-12-21 2013-07-29 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Process for producing prasurgel
CN101735241A (zh) * 2009-12-24 2010-06-16 浙江普洛家园药业有限公司 普拉格雷中间体及其制备方法
EP2545059A1 (en) 2010-03-09 2013-01-16 Synthon BV A process for making prasugrel
US20130053569A1 (en) * 2010-03-23 2013-02-28 Jayaraman Venkat Raman Process for the preparation of prasugrel hcl salt
WO2012001486A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-05 Mayuka Labs Pvt. Ltd. An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates
US20130274284A1 (en) * 2010-08-06 2013-10-17 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of prasugrel hydrochloride
CN101948479B (zh) * 2010-09-29 2013-01-30 横店集团家园化工有限公司 普拉格雷中间体及其制备方法
HUP1000565A2 (en) 2010-10-22 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyrt Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers
CN102101827B (zh) * 2010-11-15 2013-07-03 山东新华制药股份有限公司 一种普拉格雷中间体α-环丙羰基-2-氟苄基卤的制备方法
JP5695797B2 (ja) * 2011-04-14 2015-04-08 グァンツォ ハース ファーマ デベロップメント シーオー．，エルティーディー． 新規抗血小板化合物の付加塩
CN102746318A (zh) * 2011-04-20 2012-10-24 上海信谊药厂有限公司 用于制备普拉格雷盐酸盐的方法
CN102276623A (zh) * 2011-06-13 2011-12-14 安徽省虹升生物科技有限公司 一种利用有机硅保护剂进行制备普拉格雷的新方法
CN102838618A (zh) 2011-06-22 2012-12-26 广东东阳光药业有限公司 一种制备普拉格雷的方法及普拉格雷盐酸盐新晶型
WO2013024399A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Improved method for quantitative determination of prasugrel hydrochloride
CN102977115B (zh) * 2012-11-16 2015-01-21 江苏先声药业有限公司 普拉格雷游离碱的合成新方法
CN105085541A (zh) * 2014-05-07 2015-11-25 江苏先声药业有限公司 一种普拉格雷类似物的制备方法
HU231079B1 (hu) 2016-06-23 2020-06-29 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás nagytisztaságú Prasugrel előállítására bromopentil szennyezés eltávolításával
CN112047959A (zh) * 2020-10-21 2020-12-08 深圳市祥根生物科技有限公司 一种普拉格雷开环氯代杂质的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
EP1298132A1 (en) * 2000-07-06 2003-04-02 Sankyo Company, Limited Hydropyridine derivative acid addition salts

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
JP4001199B2 (ja) * 2000-07-06 2007-10-31 第一三共株式会社 ヒドロピリジン誘導体酸付加塩
PL206138B1 (pl) * 2000-12-25 2010-07-30 Daiichi Sankyo Company Limiteddaiichi Sankyo Company Limited Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę oraz zestaw i zastosowanie składników kompozycji
JP4029974B2 (ja) * 2001-12-21 2008-01-09 第一三共株式会社 ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬
EP1660183A2 (en) * 2003-05-05 2006-05-31 Eli Lilly and Company Treating cardiovascular diseases with a compound of formula 1 (cs 747 - prasugrel; rn 150322-43-4)
TWI318571B (en) * 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
TWI392681B (zh) * 2006-04-06 2013-04-11 Daiichi Sankyo Co Ltd 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874581A (en) * 1994-10-07 1999-02-23 Ube Industries, Ltd. 2-silyloxy-tetrahydrothienopyridine, salt thereof and process for preparing the same
EP1298132A1 (en) * 2000-07-06 2003-04-02 Sankyo Company, Limited Hydropyridine derivative acid addition salts

Also Published As

Publication number Publication date
IL200647A (en) 2015-02-26
BRPI0808034A2 (pt) 2014-06-17
CN102424686A (zh) 2012-04-25
EP2123656A4 (en) 2011-05-04
KR101505212B1 (ko) 2015-03-23
RU2009136445A (ru) 2011-04-10
RU2435776C2 (ru) 2011-12-10
HRP20140668T1 (hr) 2014-10-10
CN101675058A (zh) 2010-03-17
MY151726A (en) 2014-06-30
JPWO2008108291A1 (ja) 2010-06-17
US20100094013A1 (en) 2010-04-15
PT2123656E (pt) 2014-09-08
EP2123656A1 (en) 2009-11-25
CO6210821A2 (es) 2010-10-20
CA2679925A1 (en) 2008-09-12
TW200844104A (en) 2008-11-16
KR20090127267A (ko) 2009-12-10
EP2123656B1 (en) 2014-06-11
NZ579993A (en) 2012-06-29
DK2123656T3 (da) 2014-09-08
MX2009009413A (es) 2009-09-11
ZA200906850B (en) 2010-06-30
AU2008222000B2 (en) 2012-06-14
IL200647A0 (en) 2010-05-17
CA2679925C (en) 2012-10-02
PL2123656T3 (pl) 2014-11-28
WO2008108291A1 (ja) 2008-09-12
CY1115518T1 (el) 2017-01-04
HK1136278A1 (zh) 2010-06-25
AU2008222000A1 (en) 2008-09-12
ES2487190T3 (es) 2014-08-20
JP5363307B2 (ja) 2013-12-11
SI2123656T1 (sl) 2014-09-30
US20130345428A1 (en) 2013-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI417295B (zh) 高純度之普拉斯克列鹽酸鹽之製法
TWI392681B (zh) 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
JPH08512046A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症ジアリール化合物
JPH0395144A (ja) アミノフェノール誘導体の製造方法
JP2007513889A (ja) 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
JP4550884B2 (ja) 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
HUT65627A (en) Process for producing of alkynyl-derivatives of indolyl-methoxybenzoyl-benzenesulphonemide compounds and pharmaceutical compositions comprising them
TW201546045A (zh) 新穎結晶性芳烷基胺化合物及其製造方法
EP0297019A1 (en) Famotidine polymorphic form and preparation thereof
JP2003516403A (ja) 複素環誘導体
EP4303211B1 (en) Industrial process for the preparation of hexanoic acid, 6(nitrooxy)-,(1s,2e)-3-[(1r,2r,3s,5r)-2-[(2z)-7-(ethylamino)-7-oxo-2-hepten-1-yl]3,5-dihydroxycyclopentyl]-1-(2-phenyl ethyl)-2-propen-1-yl ester and high pure product
JP2024515230A (ja) キノリン誘導体化合物の調製方法
KR100535836B1 (ko) 엘도스테인의 제조 방법
TW202208331A (zh) 製備拉坦前列烯布諾德（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔｅｎｅ ｂｕｎｏｄ）之方法及其中間物與包含其之組合物
JPH0832688B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH1149779A (ja) チオビニルセファロスポリン誘導体の製造法
WO2001009130A1 (fr) COMPOSES TRICYCLIQUES A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
WO1999046256A1 (en) CHROMAN DERIVATIVES HAVING UNSATURATED BOND AT THE β-POSITION IN SIDE CHAIN
JP2005314357A (ja) ４級アンモニウム化合物、その製造方法及び脳血管障害治療剤