CN102977115B

CN102977115B - 普拉格雷游离碱的合成新方法

Info

Publication number: CN102977115B
Application number: CN201210460819.7A
Authority: CN
Inventors: 林成刚; 杨新华; 王致轩; 刘飞; 林巧平
Original assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical R&D Co Ltd; Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-11-16
Filing date: 2012-11-16
Publication date: 2015-01-21
Anticipated expiration: 2032-11-16
Also published as: CN102977115A

Abstract

本发明涉及医药、农药等有机合成领域，主要提供了一种普拉格雷游离碱的合成新方法，该方法操作简便，反应收率高，适于工业化生产。

Description

普拉格雷游离碱的合成新方法

技术领域：

本发明涉及医药、农药等有机合成领域，主要为一种简便易操作且产率高，适于工业化生产的制备普拉格雷游离碱的新方法。

背景技术：

目前制备普拉格雷游离碱的方法通常如下：

流程式-1

流程式-1中所示方法需要分离获得c和e，而由e需要加酸反应才能得到f，操作繁琐，并且根据US005874581中记载，使用JP130289/1991或JP411139/1994中方法制备式（I）需要大量的酰化剂，存在产率低，反应时间长以及不适于工业化生产的缺点。

因此，有必要选择一种简便易操作且产率高，适于工业化生产的合成新方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种制备式（I）的新方法。

本发明包括以下步骤：

(i)起始原料a与化合物b在三乙胺作用下得到化合物c，继续加入化合物d作用得到化合物e，随后加水后得到化合物f，化合物c和e不需要分离，直接进行下步反应；其中化合物b与化合物a的摩尔比为1.2~1.5:1，化合物d与化合物a的摩尔比为1.0~1.2:1，三乙胺与化合物a的摩尔比为3.0~3.2:1，反应溶剂为二氯甲烷、DMF、乙醚、二氧六环中的一种或多种，反应温度为-10~40℃，反应时间为0.5-12h；优选地反应溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种或两种；

(ii)化合物f在乙酸酐、三乙胺以及DMF作用下得到式（I）化合物；其中三乙胺与化合物f的摩尔比为1.0~6.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.0~2.0:1，反应温度为-15~5℃，反应时间为1-3h；优选地三乙胺与化合物f的摩尔比为1.5~3.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.0~1.5:1；更优选地三乙胺与化合物f的摩尔比为1.5~2.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.1~1.2:1。

本发明的有益效果：

1）操作简便，中间体c和e不需分离，且不需加酸直接加水即可获得化合物f；

2）制备所得式（I）化合物产率高，适于工业化生产。

本发明中的化合物f及式（I）本身可为一种有效的抗血栓药物，其中化合物f也可以作为合成中间体，应用于抗血栓和胰肽酶E抑制剂等的制备。

具体实施方法：

下面通过非限定的实施例来对本发明进行说明，应当理解为，此处描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

第一步：

在0~10℃，氮气保护下，向1L的三口圆底烧瓶中，加入a（38.34g，0.2mol）和乙腈(306ml)，滴加三乙胺(20.22g,0.2mmol)，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加b(26.07g,0.24mol)，随后再滴加三乙胺(24.26g,0.24mol)，降温至-5~5℃；然后将d(51.42g,0.2mol)与三乙胺(20.22g,0.2mol)混合均匀后，滴加到反应体系中，控制反应体系温度在-5℃至10℃，滴加完毕后继续搅拌反应2h，反应结束，过滤，减压整除乙腈。向反应体系中加入二氯甲烷(250ml)和水(100ml)，搅拌30min后，分液，5%氯化钠溶液洗，合并有机相，加入晶种，析晶，过滤，滤饼40℃下真空干燥4h得到化合物f共46.4g（收率：70%，HPLC:98%）。

MS：[M+1]⁺=332

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.29-7.35(m,2H),7.15-7.24(m,2H),6.05-6.08(d,1H),4.87-4.90(d,1H),4.10-4.13(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.08-3.11(m,2H),2.34-2.39(m,2H),2.11-2.13(m,1H),1.90-1.94(m,1H),1.05-1.09(m,2H),0.87-0.93(m,2H)ppm

第二步：

氮气保护下，向2L的三口圆底烧瓶中加入f(180g,543mmol)和DMF(720ml)，冷却至-5~5℃，滴加乙酸酐(83.20g,652mmol)，继续滴加三乙胺(65.91g，815mmol)，控制反应体系温度不超过5℃，搅拌反应3h，反应结束后，5%NaCl溶液洗，萃取，加入晶种，继续搅拌，抽滤，洗涤，滤饼40℃真空干燥4h，得到终产品154.0g(收率76%，HPLC：99.66%)。

MS：[M+1]⁺=374

¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.47-7.52(dt,1H),7.32-7.36(m,1H),7.12-7.22(m,2H),6.29(s,1H),4.85(s,1H),3.49-3.59(m,2H),2.90-2.94(m,1H),2.77-2.84(m,3H),2.26-2.32(m,1H),2.28(s,3H),1.03-1.10(m,2H),0.88-0.91(m,2H)ppm

实施例2

第一步：

在-5~10℃，氮气保护下，向3L的三口圆底烧瓶中加入a（191.68g，1.00mol）和二氯甲烷（1500ml），滴加TEA(101.09g,1.00mol)，滴加完毕后搅拌0.5h，继续滴加b(108.60g,1.00mol)，滴加完毕后搅拌0.25h，继续滴加TEA(121.31g，1.20mol)，滴加完毕后搅拌0.5h，将d(257.10g，1.00mol)与TEA(101.09g,1.00mol)混合后，滴加到上述反应体系中，在-5~15℃下反应3h，随后向反应体系加入750ml水，继续搅拌0.5h，反应结束，分液，用5%NaCl溶液洗，合并有机相，加入晶种，析晶，过滤，滤饼40℃真空干燥得到化合物f共251.9g(收率76%，HPLC：97.6%)

第二步：

氮气保护下，向2L的三口圆底烧瓶中加入f(180.00g,543mmol)和DMF(720ml)，冷却到-5~5℃，滴加乙酸酐(60.98g,597mmol)，随后滴加三乙胺(109.89g，1086mmol)，控制反应体系温度不超过5℃，搅拌反应3h，反应结束后，5%NaCl溶液洗，萃取，加入晶种，继续搅拌，抽滤，洗涤，滤饼40℃真空干燥4h，得到终产品154g.0(收率76%，HPLC：99.66%)。

最后需要说明的是：以上所述仅为本发明的部分优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细说明，对于本领域技术人员，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中的部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.合成式I的方法，其特征在于：

步骤(1)：起始原料a与化合物b在三乙胺作用下得到化合物c，继续加入化合物d作用得到化合物e，随后加水后得到化合物f，其中，化合物c和e不需要分离，直接进行下步反应，得到化合物f，

步骤(2)：化合物f在乙酸酐、三乙胺以及DMF作用下得到式I化合物，

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，三乙胺与化合物f的摩尔比为1.0～6.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.0～2.0:1。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：三乙胺与化合物f的摩尔比为1.5～3.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.0～1.5:1。

4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：三乙胺与化合物f的摩尔比为1.5～2.0:1，乙酸酐与化合物f的摩尔比为1.1～1.2:1。

5.根据权利要求3～4中任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为-15～5℃，反应时间为1-3h。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，化合物b与化合物a的摩尔比为1.2～1.5:1，化合物d与化合物a的摩尔比为1.0～1.2:1，三乙胺与化合物a的摩尔比为3.0～3.2:1。

7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：反应溶剂为二氯甲烷、乙腈中的一种或两种。

9.根据权利要求6或8所述的合成方法，其特征在于：反应温度为-10～40℃，反应时间为0.5-12h。