ES2366075T3 - Nuevos compuestos como antagonistas de receptores a1 de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de formula (I): **Fórmula** en la que: R 1 representa un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en atomos de halogenos, radicales de alquilo lineales o ramificados opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 8 atomos de carbono, radicales cicloalquilo, hidroxi, radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos rectos o ramificados, cada uno de los cuales tiene partes alquilo de 1 a 8 atomos de carbono, ciano o CO2R', en la que R' representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, recto o ramificado R 2 representa un grupo seleccionado entre: a) un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 atomos de carbono sustituido por uno o varios grupos carboxilicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, b) un grupo cicloalquilo sustituido por uno o varios grupos carboxilicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno, c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxilicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno.
Description
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas de receptores de adenosina, en particular antagonistas del subtipo del receptor A1 de adenosina, a la utilización de dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades susceptible de ser aliviadas por el antagonismo de receptores de adenosina, en particular en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, renales y respiratorias, que se sabe que mejoran mediante la utilización de antagonistas de receptores A1 de adenosina, más específicamente enfermedades tales como fallo cardiaco congestivo, fallo renal, hipertensión intradialítica, hipotensión, isquemia, arritmia supraventricular, daños por reperfusión del miocardio, asma, COPD y rinitis alérgica, haciendo referencia también a las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos.
Los efectos de la adenosina son mediados con intermedio de, como mínimo, cuatro receptores específicos de la membrana celular, identificados hasta el momento y clasificados como receptores A1, A2A, A2B y A3 pertenecientes a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Los receptores A1 y A3 regulan de forma descendentes los niveles celulares de cAMP a través de su acoplamiento a las proteínas G, lo que inhibe la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A2A y A2B se acoplan a las proteínas G que activan la adenilato ciclasa e incrementan los niveles intracelulares de cAMP. A través de estos receptores, la adenosina regula un amplio rango de funciones fisiológicas.
Por ejemplo, en el sistema cardiovascular la activación del receptor A1 protege los tejidos cardiacos contra los efectos de isquemia e hipoxia (Norton GR y otros Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2):H3419; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H11136). El potencial de los antagonistas A1 para el tratamiento de fallos cardíacos congestivos está bien documentado en la literatura (Jacobson K, Gao Z, Nature Rev. Drug. Disc. 2006; 5, 247264) y también validado clínicamente por los resultados positivos de pruebas clínicas de fase II con los compuestos BG9719 (Gottlieb SS y otros, Circulation, 2002, 105, 13491353; Biogen idec, Website), BG9928 (Greenberg BH y otros, Circulation, 2003, 108, Abs 1602) y KW3902 (Coletta A y otros, Eur. J. Heart Failure, 2006, 8, 54749; Novacardia, Website 2006). En el riñón, la adenosina ejerce una acción bifásica induciendo vasodilatación con elevadas concentraciones y vasoconstricción a concentraciones bajas. De este modo, la adenosina juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal agudo que se pueden mejorar por antagonistas de receptores A1 (CostelloBoerrigter LC, y otros Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 47591; Gottlieb SS., Drugs. 2001; 61(10): 138793). Recientemente, el potencial de los antagonistas A1 para el tratamiento de hipotensión intradialítica se ha demostrado en pruebas clínicas (E. Imai; M.Fuji, y otros Kydney International, 2006, 69, 877883).
Además, el antagonista receptor de A1 de adenosina, nuevo, potente y selectivo FR194921 ejerce actividad de incremento cognitivo y actividad ansiolítica sugiriendo potencial terapéutico de dichos compuestos para enfermedades de demencia y ansiedad (Maemoto T; Tada M, J. Pharmacol. Sci., 2004, 96, 4252).
Un informe reciente ha dado a conocer una intensa expresión del receptor A1 de adenosina situada predominantemente en el epitelio bronquial y en los músculos lisos bronquiales. La sensibilidad de los asmáticos a la adenosina inhalada acoplada con una expresión incrementada del receptor A1 de adenosina implica un papel para estos receptores en la patofisiología de asma y otras enfermedades respiratorias (Page C, Eur Respir J, 2007, 31(2):3119).
Algunos derivados del 2amino1,3tiazol son conocidos como antagonistas del receptor de adenosina (Moro S, y otros Med. Res. Rev., 26, 131159). Algunas solicitudes de patentes han reivindicado selectivamente antagonistas receptores de A2b y A3 (WO9964418, WO0242298, WO05063743) y A2a selectivo (WO06032273) basados en derivados de 2amino1,3tiazol. Un informe (Ijzerman P, y otros J. Med. Chem. 2001, 44, 749762) ha descrito antagonistas A1 selectivos basados en estas estructuras, pero la potencia y selectividad que se han dado a conocer eran modestos y los resultados fueron obtenidos utilizando ratas en vez de receptores de adenosina humanos.
Otros moduladores del receptor de adenosina se dan a conocer en la publicación US 2005/0 004 134 y en la publicación Bioorg. & Med. Chem. Lett. 11 ((2001)), 2017.
Se ha descubierto ahora de manera sorprendente que nuevos derivados de 5ciano2amino1,3tiazol son potentes y selectivos del receptor A1 de adenosina y, por lo tanto, pueden ser utilizados en el tratamiento o prevención de enfermedades susceptibles de mejora por el antagonismo del receptor A1 de adenosina. Además, se ha descubierto que la introducción de un grupo ciano en la posición 5 del anillo tiazol juega un papel esencial en la actividad de los compuestos reivindicados en la presente invención contra el receptor A1 de adenosina, tal como se puede demostrar en el ejemplo siguiente.
Constante de inhibición (Ki) contra el receptor A1 de Constante de inhibición (Ki) contra el receptor A1 de adenosina > 1 µM adenosina = 17 nM (ejemplo 8 de la presente solicitud)
Otros objetivos de la presente invención son dar a conocer un método para la preparación de dichos compuestos;
5 composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos; utilización de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina; métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina,
10 comprendiendo la administración de los compuestos de la invención a un individuo que necesita tratamiento y la combinación de dichos compuestos con uno o varios de los siguientes medicamentos:
(a) inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina (inhibidores ACE), (b) antagonistas del receptor de
angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) betabloqueantes, (e) antagonistas del calcio y (f) diuréticos, (g) 15 antagonistas de leucotrienos, (h) corticosteroides, (i) antagonistas de aldosterona, (j) antagonistas de histamina,
(k) antagonistas de CRTh2, (l) inhibidores de renina, (m) antagonistas de vasopresina
20 Por lo tanto, la presente invención está destinada a derivados de 2amino5ciano1,3tiazol de fórmula (I)
En la que: R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende átomos de halógenos, grupos alquilo, cicloalquilo, hidroxi, de cadena recta o
25 ramificada, opcionalmente sustituidos, grupos alcoxi inferior, ciano, de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituidos, CO2R’, en la que R’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido, R2 representa un grupo seleccionado entre:
a) grupo alquilo inferior recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno b) grupo cicloalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno c) grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y sustituido opcionalmente por uno o varios átomos de halógeno
Otros aspectos de la presente invención son: a) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de dichos compuestos, b) utilización de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular por antagonismo del receptor A1 de adenosina; c) métodos de tratamiento de enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo de un receptor de adenosina, en particular del antagonismo del receptor A1 de adenosina y d) métodos que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un individuo que necesita tratamiento y combinaciones de dichos compuestos con uno o varios de los siguientes medicamentos: (a) inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (inhibidores ACE), (b) antagonistas receptores de angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) betabloqueantes, (e) antagonistas del calcio y (f) diuréticos, (g) antagonistas de leucotrienos, (h) corticosteroides, (i) antagonistas de aldosterona, (j) antagonistas de histamina, (k) antagonistas de CRTh2, (l) inhibidores de renina, (m) antagonistas de vasopresina.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término alquilo inferior abarca opcionalmente radicales de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los ejemplos se incluyen metilo, etilo, npropilo, ipropilo, nbutilo, secbutilo y tertbutilo, npentilo, 1metilbutilo, 2metilbutilo, isopentilo, 1etilpropilo, 1,1dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, nhexilo, 1etilbutilo, 2etilbutilo, 1,1dimetilbutilo, 1,2dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, 2,2dimetilbutilo, 2,3dimetilbutilo, 2metilpentilo, 3metilpentilo y radicales isohexilo.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término alcoxi inferior abarca radicales que contienen oxi de cadena recta
o ramificada, opcionalmente sustituidos, cada uno de los cuales tiene porciones alquilo de 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 y más preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los radicales alcoxi preferentes se incluyen metoxi, etoxi, npropoxi, ipropoxi, nbutoxi, secbutoxi, tbutoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2hidroxietoxi o 2hidroxipropoxi.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término grup arilo comprende típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico C5C14, tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El fenilo es preferente. Cuando un radical arilo lleva dos o más sustituyentes, los sustituyentes suelen ser iguales o distintos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término grupo heteroarilo abarca de manera típica un sistema cíclico de 5 a 14 miembros, comprendiendo, como mínimo, un anillo heteroaromático y conteniendo, como mínimo, un heteroátomo seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un anillo único o dos o más anillos fusionados en los que por lo menos un anillo contiene un heteroátomo.
Entre los ejemplos se incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo y pirazolilo. Los radicales preferentes son tienilo y furilo opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados opcionalmente sustituidos y, si no se especifica de otro modo, un radical cicloalquilo tiene, de manera típica, de 3 a 7 átomos de carbono.
Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Preferentemente ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o distintos.
Tal como se utiliza en esta descripción, algunos de los átomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención son “opcionalmente sustituidos”. Esto significa que estos átomos, radicales, fracciones, cadenas o ciclos pueden ser sustituidos o no sustituidos en cualquier posición por uno o varios sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, de manera que los átomos de hidrógeno unidos a los átomos no sustituidos, radicales, fracciones, cadena o ciclos son sustituidos por átomos químicamente aceptables, radicales, fracciones, cadenas o ciclos. Cuando se encuentran presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyentes puede ser igual o distinto.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, fluor, bromo o yodo, típicamente un átomo de fluor, cloro o bromo, más preferentemente cloro o fluor. El término halo, cuando se utiliza como prefijo, tiene el mismo significado.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico difosfórico, bromhídrico yodídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico o ptoluensulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptable incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo, alquil aminas, arilalquil aminas y aminas heterocíclicas.
Las sales preferentes según la invención son sales de metales alcalinas tales como sales de sodio o potasio.
De acuerdo con una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I) R1 representa un grupo arilo o heteroarilo seleccionado entre el grupo que consiste en grupos fenilo, furilo, tienilo, 1,3tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo, triazolilo, pirimidinilo y piridilo que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes.
De acuerdo con una realización preferente de la presente invención, en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado entre los grupos que consisten en fenilo, tienilo o furilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes.
Entre los compuestos individuales específicos de la invención se incluyen: Ácido 5(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexan1,3dicarboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)4metilpentanoico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico Ácido (1R,3S)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico Ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico Ácido cis2(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido trans2(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido cis3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido trans3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil) ciclohexancarboxílico Ácido cis4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido trans4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico Ácido (R)4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico Ácido (S)4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico Ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico Ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico Ácido (R)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico Ácido (S)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico Ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octan1carboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)1,4dimetil ciclohexancarboxílico Ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico Ácido 3[5ciano4(3metilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico Ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico Ácido cis2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (R)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (S)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (R)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (S)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico Ácido cis2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido trans2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (R)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (S)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (R)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (S)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico Ácido cis2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido cis4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (R)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (S)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (R)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido (S)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octan1carboxílico Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico Ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico Ácido cis2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido cis4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido trans4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (R)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico Ácido (S)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
Ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
Ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
Ácido (R)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
Ácido (S)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
5 Ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
Ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano1carboxílico
Ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
Ácido 3[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
10 Ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico Ácido 3[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 3[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
15 Ácido 4[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(3trifluorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano1carboxílico Ácido 3[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico
20 Ácido 4[5ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico Ácido 3(5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico Ácido 3[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
25 Ácido 4[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico Ácido 3[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
30 Ácido 3[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico Ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados por uno de los compuestos que se describen a continuación. 35
Las cianocetonas de fórmula (III), en las que R1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido en lo anterior, se pueden obtener por reacción de un derivado de ácido carboxílico de fórmula (II), en la 40 que X es un grupo cedente, tal como, por ejemplo, un halógeno o Oalquilo con acetonitrilo o ácido cianoacético en presencia de una base. La base seleccionada para esta reacción podría ser butil litio en un disolvente aprótico, tal como dietiléter o tetrahidrofurano (Turner J., y otros Synthesis, 1983, 3089), o hidruro sódico, metóxido sódico o tertbutóxido potásico en un disolvente tal como tolueno, dietiléter, tetrahidrofurano, dioxanos, etanol o metanol a
una temperatura comprendida entre 40ºC y 120ºC. (Dorsch M, y otros J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 296063; Turner J., y otros J. Org. Chem.. 1989; 54, 422931).
Las cianocetonas de fórmula (III), en la que R1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se
5 ha definido anteriormente, se pueden alterar también por reacción de nítrilos aromáticos de fórmula (IV) con acetonitrilo en presencia de una base fuerte, tal como hidruro sódico, metóxido sódico, tertbutóxido potásico o bis(trimetilsilil)amida de litio en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, dioxanos o dietiléter (Polivka, Z, y otros, Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49, 62136).
10 De manera alternativa, los compuestos de fórmula (III) pueden ser obtenidos por un procedimiento de dos etapas (esquema 1) empezando de las metilcetonas de fórmula (V) comercialmente disponibles, en la que R1 se ha definido anteriormente. En la primera etapa, se efectúa el bromado o iodado de compuestos de fórmula (V) utilizando Nbromosuccinimida o Nyodosuccinimida en condiciones estándar, obteniendo cetonas de bromo o yodo de fórmula (IV). El átomo de halógeno de estas halocetonas de fórmula (VI) puede ser sustituido por un grupo ciano utilizando
15 cianuro sódico o potásico, conduciendo a las cianocetonas deseadas de fórmula (III) (Reidlinger, C, y otros, Monatsh. Chem., 1998, 129: 120712; Compton, V, y otros J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 202932).
Por otra parte, compuestos de acilación de fórmula (VII) con ácido cianoacético o un derivado activado en condiciones de FriedelCraft constituye un método alternativo para sintetizar las cianoacetonas intermedias de
20 fórmula (III) (I.G. Farbenindustrie DE 544886).
Los derivados de 2amino5ciano1,3tiazol de fórmula (VIII), en la que R1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se ha definido en lo anterior, pueden ser obtenidos por reacción de las cianoacetonas de fórmula (III) con yodo y tiourea en un disolvente tal como piridina o dimetilformamida a una
25 temperatura comprendida entre 80ºC y 120ºC (esquema 2).
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden se acilados utilizando un derivado de cloruro de ácido carboxílico de R3
fórmula (IX) o anhídrido de ácido carboxílico de fórmula (X), en la que se ha definido en lo anterior, 30 proporcionando los derivados de amida de fórmula (XI) que son casos particulares de los compuestos reivindicados por la presente invención.
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA
5 Ensayo de unión de radioligando de competición del subtipo del receptor de adenosina
Se adquirieron membranas humanas de receptores de adenosina recombinantes de Receptor Biology, Inc. (USA).
Se llevaron a cabo ensayos de competición por incubación de membranas de receptores hA1 transfectados a células
10 CHO, [3H]DPCPX como radioligando, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 2 unidades/ml de adenosina deaminasa) y ligando no etiquetado en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min a 25°C. Se utilizó RPIA para determinar unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (preimpregnados con 0,5% polietilenimina) en un recolector de células Brandel. Se retiró el radioligando no unido con HEPES 30 mM (3 x 250 µl), NaCl (100 mM) y MgCl2 (10 mM).
15 Se llevaron a cabo ensayos de competición por incubación de membranas de receptores hA2a transfectados a células HEK293, [3H]ZM241385 como radioligando, tampón (50 mM TrisHCl (pH=7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EMA, 2 unidades/ml adenosina deaminasa) y ligando sin etiquetar en un volumen total de 0,2 ml durante 90 min a 25°C. Se utilizó NECA para determinar unión no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52 (preimpregnados
20 con 0,5% polietilenimina) en un recolector de células Brandel. Se eliminó el radiolignado no unido con 3x3 ml de 50 mM TrisHCl (pH=7,4), 0,9% NaCl enfriado con hielo.
Los compuestos de la invención no han mostrado ninguna afinidad relevante para los receptores A3 y A2b de adenosina. Las constantes de inhibición (Ki) de algunos compuestos reivindicados de la presente invención para los 25 receptores A1 y A2a de adenosina se muestran en la tabla 1:
- COMPUESTOS
- Antagonismo A1 (Ki nM) Antagonismo A2a (Ki nM)
- Ejemplo 2: ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)4metilpentanoico
- 43 >10000
- Ejemplo 5: ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico
- 6,4 940
- Ejemplo 8: ácido cis3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico
- 17 >1200
- Ejemplo 10: ácido cis4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico
- 7 1082
- Ejemplo 26: ácido cis3[ 4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
- 31 3670
- Ejemplo 36: ácido trans4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
- 25 487
- Ejemplo 50: ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
- 16 >1300
- Ejemplo 68: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
- 51 >4000
- Ejemplo 75: ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
- 14 1841
- Ejemplo 77: ácido cis4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
- 6 776
- Ejemplo 114: ácido 3[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
- 32 >10000
- Ejemplo 126: ácido 3[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
- 1100 >10000
Se puede apreciar de la tabla 1 que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del subtipo receptor A1 de adenosina y selectivos contra el receptor A2a de adenosina. Los derivados de 2amino5ciano1,3tiazol de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que son susceptibles de mejora
5 por tratamiento con un antagonista de un receptor de adenosina, en particular, las susceptibles de mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor A1 de adenosina. Estas enfermedades son, por ejemplo, fallo cardiaco congestivo, hipertensión, isquemia, arritmias supraventriculares, fallo renal agudo, daños por reperfusión de miocardio, hipotensión intradialítica, demencia, desórdenes por ansiedad y enfermedades respiratorias, tales como asma y rinitis alérgica.
10 De acuerdo con ello, los derivados de 2amino5ciano1,3tiazol de la invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o sus sales, se pueden utilizar en un método de tratamiento de desórdenes del cuerpo humano que comprende la administración, a un individuo que los requiere, de dicho tratamiento con una cantidad efectiva de un derivado de 2amino5ciano1,3
15 tiazol de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención da a conocer también composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, como mínimo, un derivado de 2amino5ciano1,3tiazol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un portador o un
20 diluyente. El ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 99%, preferentemente de 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y de si se tendrá que realizar otra dilución antes de la aplicación. Preferentemente, las composiciones están constituidas en una forma adecuada para administración oral tópica nasal, rectal, percutánea o inyectable.
25 Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o sales del compuesto para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos en sí mismos y los excipientes reales utilizados dependen, entre otros factores, del método previsto de administración de las composiciones.
Las composiciones de la presente invención están adaptadas preferentemente para administración o inyectable y
30 por vía bucal. En este caso, las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de tabletas, tabletas de retardo, tabletas sublinguales, cápsulas, aerosoles de inhalación, soluciones de inhalación, inhalación de polvo seco o preparados líquidos, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; estos preparados pueden ser realizados por métodos bien conocidos en la técnica.
35 Los diluyentes que pueden ser utilizados en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes sólidos y líquidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con colorantes o agentes de sabor, en caso deseado. Las tabletas o cápsulas pueden contener, de manera conveniente, entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de sal del mismo. La composición líquida adaptada para utilización oral puede adoptar forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas o una sal soluble u otro derivado del
40 compuesto activo en asociación, por ejemplo, con sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua junto con un agente de suspensión o un agente de sabor.
Las composiciones para inyección parenteral pueden ser preparadas a partir de sales solubles, que pueden ser
45 liofilizadas o no y que puede ser disueltas en un medio acuoso libre de pirógenos u otro fluido de inyección parenteral apropiado.
Las dosis efectivas están comprendidas normalmente en el rango de 22000 mg de ingrediente activo por vía, la dosificación diaria se puede administrar en uno o varios tratamientos, preferentemente de 1 a 4 tratamientos por día.
50 La presente invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos. Los ejemplos tienen carácter ilustrativo y no limitan el ámbito de la invención en modo alguno. La síntesis de los compuestos de la invención se ha ilustrado por los siguientes ejemplos (1 a 136) incluyendo la preparación de los intermediarios que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
55 Generalidades. Los reactivos, materiales iniciales y disolventes fueron adquiridos a suministradores comerciales y utilizados tal como se recibieron. La concentración se refiere a evaporación en vacío utilizando un evaporador rotativo Büchi. Los productos de reacción se purificaron en caso necesario por cromatografía flash sobre gel de sílice (4063 µm) con el sistema de disolvente indicado. Los datos espectroscópicos fueron registrados en un
60 espectrómetro Varian Gemini 200, espectrómetro Varian Gemini 300, espectrómetro Varian Inova 400 y espectrómetro Brucker DPX250. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Büchi 535. Se llevó a cabo HPLCMS en un instrumento Gilson equipado con una bomba de émbolo Gilson 321, desgasificador de vacío Gilson 864, manipulador de líquido Gilson 215, módulo de inyección Gilson 189, un equipo Gilson Valvemate 7000, un divisor 1/1000, una bomba de llenado Gilson 307, un detector por conjunto de diodos Gilson 170 y un detector Thermoquest Finnigan aQa. Las purificaciones semipreparativas fueron llevadas a cabo utilizando una columna de fase inversa Symmetry C18 (100 Å, 5 µm, 19 x 100 mm, adquirida de WATERS) y agua/formiato amónico (0,1%, pH=3) y acetonitrilo/formiato amónico (0,1 %, pH=3) como fase móvil.
Intermediario 1: 2Amino4fenil1,3tiazol5carbonitrilo
10 Se disolvieron 5 g (34,0 mmol) de 3oxo3(3fluorofenil)propanonitrilo en piridina (30 ml) y tiourea (5 g, 68,0 mmol) y yodo (8,70 g, 34,40 mmol) que se añadieron sucesivamente. La solución fue agitada a 100°C durante 12 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y vertida en agua helada (500 ml). El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua y recristalizado a partir de etanol consiguiendo 7,0 g (91%) de un sólido de color amarillo.
15 NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,52 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (s, 2H).
Los siguientes intermediarios han sido sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el intermediario 1 empezando de los cetonitrilos correspondientes. 20
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2,37 (s, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,24 (s, 2H). 25 Intermediario 3: 2Amino4(2clorofenil)1,3tiazol5carbonitrilo NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,49 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,28 (s, 2H).
30 NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,57 (d, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,31 (s, 2H).
Intermediario 5: 2Amino4(2fluorofenil)1,3tiazol5carbonitrilo
35 NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,32 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,24 (s, 2H).
Intermediario 6: 2Amino4(3fluorofenil)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,35 (m, 1H), 7,59 (q, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,31 (s, 2H). 40
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,32 (t, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,30 (s, 2H). 45 Intermediario 8: 2Amino4(3,4difluorofenil)1,3tiazol5carbonitrilo NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,63 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,32 (s, 2H).
50 NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,45 (m, 1H), 7,57 (dd, 2H), 8,35 (s, 2H).
Intermediario 10: 2Amino4(2,5difluorofenil)1,3tiazol5carbonitrilo
55 NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,47 (m, 3H), 8,33 (s, 2H).
Intermediario 11: 2Amino4(3trifluorometilfenil)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,80 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,36 (s, 2H).
Intermediario 12: 2Amino4(piridin4il)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,38 (d, 2H), 8,29 (s, 2H), 8,50 (d, 2H).
Intermediario 13: 2Amino4(piridin3il)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,57 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,68 (d, 1H), 9,10 (s, 1H).
Intermediario 14: 2Amino4(piridin2il)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 7,45 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,28 (s, 2H), 8,69 (m, 1H).
Intermediario 15: 2Amino4(furan2il)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 6,69 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (s, 2H).
Intermediario 16: 2Amino4(4metilfuran3il)1,3tiazol5carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2,57 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (s, 2H).
Se sintetizaron cloruros de ácido carboxílico no disponibles comercialmente a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos utilizando procesos estándar (Burdett, K.A., Sintesis, 1991, 44142) tal como se indica en los ejemplos siguientes:
0,5 g (2,3 mmol) de ácido 1,3,5ciclohexancarboxílico se disolvieron en 1,2dicloroetano (5 ml). A esta solución se añadió a continuación cloruro de bencil trietil amonio (0,001 g, 3 µmol) y cloruro de tionilo (0,562 ml, 7,7 mmol). La suspensión se agitó a 90°C durante 16h. La solución fue concentrada y el residuo fue utilizado en la reacción de acilación sin otra purificación.
Síntesis de los anhidros de ácido carboxílico:
3oxabiciclo[3.3.1]nonano2,4diona (anhídrido del ácido cis1,3ciclohexandicarboxílico):
10 g (58,2 mmol) de ácido 1,3ciclohexan dicarboxílico fueron suspendidos en anhídrido acético (40 ml) y sometidos a reflujo durante 5 h. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y los disolventes fueron retirados en vacío. El residuo fue disuelto en una mezcla de heptano (20 ml) y tolueno (20 ml) y la solución fue enfriada a 4ºC. El sólido precipitado fue recogido por filtrado y lavado con pentano consiguiendo 5,9 g del compuesto del título en forma de agujas blancas.
Se disolvió el intermediario 1 (200 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml), y se añadió trietilamina (1 ml) y cloruro de ciclohexan 1,3,5tricarbonilo (0,2 ml, 1,5 mmol). La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 12 h. Los disolventes fueron evaporados. El residuo fue disuelto en metanol, una solución de hidróxido sódico 4 M (1 ml) fue añadida y se agitó la mezcla a 60°C durante 12 h. La solución fue vertida en agua helada (50 ml). La solución resultante fue lavada con diclorometano (2x15 ml). La fase de agua fue llevada pH = 3 utilizando una solución fría de 1 M de ácido clorhídrico. El sólido precipitado fue filtrado, lavado con agua fría y secado consiguiendo 290 mg (68%) del compuesto deseado en forma de sólido de color amarillo pálido.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,12 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 12,01 (s, 2H), 13,06 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos han sido sintetizados utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 utilizando el intermediario correspondiente y el cloruro o anhídrido de ácido carboxílico como materiales iniciales.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,85 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 7,57 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,15 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,37 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,78 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,20 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,40 (s, 1H), 12,93 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,38 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,25 (s, 1H), 13,02 (s, 1H).
Ejemplo 8: ácido cis3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,18(s, 1H), 13,07 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,30 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,21 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 4), 1,96 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,56 (d, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,15 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2), 1,97 (t, 4), 2,23 (t, 1H), 2,54 (t, 1H), 7,57 (d, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,14 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Ejemplo 14: ácido (S)4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 15: ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 16: ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,33 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Ejemplo 17: ácido (R)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,46 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,30 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Ejemplo 18: ácido (S)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,32 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Ejemplo 19: ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 21: ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,49 (m, 6H), 1,83 (m, 6H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,06 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 22: ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)1,4dimetilciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,06 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 23: ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,96 (d, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 2 (R1 = 3METILFENIL)
Ejemplo 24: ácido cis3[5ciano4(3metilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 12,2 (s, 1H), 13,1 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 3 (R1 = 2CLOROFENIL)
Ejemplo 25: ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,93 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 7,60 (m, 4H), 12,16 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).
Ejemplo 26: ácido cis3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,57 (m, 4H), 12,17 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 27: ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,46 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 12,15 (s, 1H), 13,07 (s, 1H).
Ejemplo 28: ácido 3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,24 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,60 (m, 4H), 12,29 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 4 (R1 = 3CLOROFENIL)
Ejemplo 29: ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 28: ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 29: ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,89 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 30: ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 31: ácido cis2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,46 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
Ejemplo 32: ácido trans2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
Ejemplo 33: ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 34: ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 35: ácido cis4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,97 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,01 (s, 1H).
Ejemplo 36: ácido trans4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,03 (s, 1H).
Ejemplo 37: ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Ejemplo 38: ácido (R)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
Ejemplo 39: ácido (S)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Ejemplo 40: ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 41: ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Ejemplo 42: ácido (R)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,46 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Ejemplo 43: ácido (S)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Ejemplo 44: ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 45: ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,41 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 12,22 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Ejemplo 46: ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): 8 = 1,47 (m, 6H), 1,81 (m, 6H), 7,63 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 5 (R1 = 2FLUOROFENIL)
Ejemplo 47: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 48: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,14 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 49: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,96 (d, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 50: ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,89 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,35 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 51: ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 52: ácido cis2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,36 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,35 (s, 1H), 12,96 (s, 1H).
Ejemplo 53: ácido trans2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,04(s, 1H).
Ejemplo 54: ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 55: ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 56: ácido cis4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,55 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,23 (t, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 57: ácido trans4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 58: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Ejemplo 59: ácido (R)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,14 (s, 1H).
Ejemplo 60: ácido (S)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,15 (d, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Ejemplo 61: ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,28 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 62: ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,31 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Ejemplo 63: ácido (R)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,21 (s, 1H).
Ejemplo 64: ácido (S)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,28 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
Ejemplo 65: ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 66: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 67: ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,46 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,05 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 6 (R1 = 3FLUOROFENIL)
Ejemplo 68: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,66 (q, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,19 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Ejemplo 69: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 70: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,96 (d, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 71: ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,89 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,39 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).
Ejemplo 72: ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 73: ácido cis2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,938 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,42 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
Ejemplo 74: ácido trans2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,39 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Ejemplo 75: ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 76: ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,10 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 77: ácido cis4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,95 (m, 2), 2,22 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 78: ácido trans4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,34 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65(q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 79: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,15 (s, 1H).
Ejemplo 80: ácido (R)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,14 (s, 1H).
Ejemplo 81: ácido (S)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Ejemplo 82: ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 83: ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,21 (s, 1H).
Ejemplo 84: ácido (R)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,31 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Ejemplo 85: ácido (S)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Ejemplo 86: ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,25 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 87: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,47 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 88: ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,50 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,08 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 7 (R1 = 4FLUOROFENIL)
Ejemplo 89: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Ejemplo 90: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 7,39 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 91: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0,96 (d, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,19 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 92: ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,38 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
Ejemplo 93: ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,78 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,21 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 94: ácido cis2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,38 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,42 (s, 1H), 12,97 (s, 1H).
Ejemplo 95: ácido trans2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,38 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,27 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Ejemplo 96: ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 97: ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,31 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 98: ácido cis4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,95 (m, 2), 2,22 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,6 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 99: ácido trans4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2), 1,96 (m, 4), 2,23 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 100: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,19 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Ejemplo 101: ácido (R)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,14 (s, 1H).
Ejemplo 102: ácido (S)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Ejemplo 103: ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,35 (s, 1H), 13,10 (s, 1H),
Ejemplo 104: ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,34 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Ejemplo 105: ácido (R)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,31 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Ejemplo 106: ácido (S)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,04 (m, 2H), 12,32 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Ejemplo 107: ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,37 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 108: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,04 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 109: ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,50 (m, 6H), 1,83 (m, 6H), 7,40 (t, 2H), 8,06 (m, 2H), 12,07 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 8 (R1 = 3,4DIFLUOROFENIL)
Ejemplo 110: ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,69 (q, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Ejemplo 111: ácido cis3[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28(m, 1H), 2,63(m, 1H), 7,69(q, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 12,24 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 112: ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,51 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,69 (q, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 9 (R1 = 3,5DIFLUOROFENIL)
Ejemplo 113: ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,64 (dd, H), 12,16 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Ejemplo 114: ácido cis3[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,34 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Ejemplo 115: ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,50 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 10 (R1 = 2,5DIFLUOROFENIL)
Ejemplo 116: ácido 4[5ciano4(2,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Ejemplo 117: ácido cis3[5ciano4(2,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,34 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 118: ácido 4[5ciano4(2,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,50 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 11 (R1 = 3(TRIFLUOROMETIL)FENIL)
Ejemplo 119: ácido cis3[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,91 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Ejemplo 120: ácido 4[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 4H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Ejemplo 121: ácido 4[5ciano4(3trifluorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,87 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,08 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 12 (R1 = PIRIDIN4Il)
Ejemplo 122: ácido cis3[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,07 (s, 1H).
Ejemplo 123: ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 124: ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano1carboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,46 (m, 6H), 1,85 (m, 6H), 7,46 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 12,08 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 13 (R1 = PIRIDIN3IL)
Ejemplo 125: ácido 4[5ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,25 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Ejemplo 126: ácido cis3[5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,33 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Ejemplo 127: ácido 4[5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,47 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,25 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,13 (s, 1H), 12,84 (s, 1H).
Ejemplo 129: ácido cis3[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,34 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Ejemplo 130: ácido 4[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,47 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 15 (R1 = FURAN2IL)
Ejemplo 131: ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,22 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 6,76 (q, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,14 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Ejemplo 132: ácido cis3[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,23 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Ejemplo 133: ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,47 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,08(dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DEL INTERMEDIARIO 16 (R1 = 4(METIL)FURAN3IL)
Ejemplo 134: ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,24 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Ejemplo 135: ácido cis3[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
El compuesto ha sido sintetizado utilizando el anhídrido como agente de acilación.
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Ejemplo 136: ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico
NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 1,48 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Compuesto de formula (I):
imagen1 5en la que: R1 representa un grupo arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógenos, radicales de alquilo lineales o ramificados opcionalmente10 sustituidos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, radicales cicloalquilo, hidroxi, radicales que contienen oxi lineales o ramificados, opcionalmente sustituidos rectos o ramificados, cada uno de los cuales tiene partes alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ciano ó CO2R’, en la que R’ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior opcionalmente sustituido, recto o ramificado R2 representa un grupo seleccionado entre:15 a) un radical alquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno,b) un grupo cicloalquilo sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, 20 c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo recto o ramificado sustituido por uno o varios grupos carboxílicos (COOH) y opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno. - 2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclicoseleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, 25 pirimidinilo y piridilo, cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o varios sustituyentes.
- 3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo fenilo, tienilo o furilo, opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes.30 4. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R2 representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada de 4 a 8 átomos de carbono sustituido por un grupo carboxílico (COOH).
- 5. Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R2 representa un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbonosustituido por un grupo carboxílico (COOH). 35
-
- 6.
- Compuesto, según la reivindicación 3, en el que R2 representa un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido por un grupo carboxílico (COOH).
-
- 7.
- Compuesto, según la reivindicación 1, que es uno de:
40 ácido 5(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexan1,3dicarboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)4metilpentanoico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico ácido (1R,3S)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclopentancarboxílico45 ácido cis2(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans2(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido cis3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil) ciclohexancarboxílico ácido cis4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido trans4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico ácido (R)4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico ácido (S)4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)pentanoico ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico ácido (R)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico ácido (S)3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)butanoico ácido 3(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)ciclohexancarboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octan1carboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)1,4dimetil ciclohexancarboxílico ácido 4(5ciano4fenil1,3tiazol2ilcarbamoil)3metilbutanoico ácido 3[5ciano4(3metilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 3[4(2clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido cis2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans2[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (R)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (S)3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 3[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[4(3clorofenil)5ciano1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido trans2[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (R)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (S)3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 3[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(2fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans2[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido cis3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido cis4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (R)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (S)3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 3[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octan1carboxílico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclopentancarboxílico ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclopentancarboxílico ácido cis2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans2[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido cis4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido trans4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]pentanoico ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]3metilbutanoico ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (R)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido (S)3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]butanoico ácido 3[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(4fluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano1carboxílico ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 3[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3,4difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 3[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3,5difluorofenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 3[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3triflorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(3trifluorometilfenil)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano1carboxílico ácido 3[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(piridin4il)1,3tiazol2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octan1carboxílico ácido 4[5ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico ácido 3(5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5Ciano4(piridin3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico ácido 3[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5Ciano4(piridin2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metil pentanoico ácido 3[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(furan2il)1,3tiazol2ilcarbamoil]ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil]4metilpentanoico ácido 3[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico ácido 4[5ciano4(4metilfuran3il)1,3tiazol2ilcarbamoil] ciclohexancarboxílico - 8. Compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 7, para su utilización en el tratamiento de un estado patológicoo enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A1 de adenosina.
- 9. Compuesto, según la reivindicación 8, para su utilización en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad en el que el estado patológico o enfermedad es hipertensión, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, fallo cardíaco congestivo o cualquier otro desorden debido a retención de fluidos, daños por reperfusión del miocardio, demencia, desórdenes por ansiedad, reacciones alérgicas incluyendo, sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, artritis esclerodérmica y enfermedades respiratorias tales como asma y COPD.5 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
- 11. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de unmedicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo de 10 receptores A1 de adenosina.
- 12. Utilización de un compuesto, según la reivindicación 11, en el que el estado patológico o enfermedad es hipertensión, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo, fallo cardíaco congestivo o cualquier otro desorden debido a retención de fluidos, daños por reperfusión del miocardio, demencia, desórdenes por ansiedad,15 reacciones alérgicas incluyendo, sin que ello sea limitativo, rinitis, urticaria, artritis esclerodérmica y enfermedades respiratorias tales como asma y COPD.
- 13. Producto de combinación que comprende un compuesto, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y otro compuesto seleccionado entre (a) inhibidores de la enzima que convierten la angiotensina (inhibidores ACE), (b)20 antagonistas del receptor de angiotensina (ARB), (c) estatinas, (d) betabloqueantes, (e) antagonistas del calcio y (f) diuréticos, (g) antagonistas de leucotrienos, (h) corticosteroides, (i) antagonistas de aldosterona, (j) antagonistas de histamina, (k) antagonistas de CRTh2, (l) inhibidores de renina, (m) antagonistas de vasopresina.
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