ES2331220A1 - Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores a1 de adenosina. - Google Patents
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Abstract
Nuevos compuestos como antagonistas de los receptores A{sub,1} de adenosina. Estos compuestos corresponden a la fórmula (I), donde: R{sup,1} representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior, lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi inferior, lineal o ramificado, ciano, CO{sub,2}R'', siendo R'' un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, lineal o ramificado; R{sup,2} representa: a) un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno; b) un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y opcionalmente sustituido por átomos de halógeno; c) un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituidoopcionalmente por átomos de halógeno.
Description
Nuevos compuestos como antagonistas de los
receptores A_{1} de adenosina.
La presente invención se refiere entonces a
nuevos compuestos derivados del
2-amino-5-ciano-1,3-tiazol
como antagonistas selectivos del receptor A_{1} de adenosina.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un
procedimiento para preparar dichos compuestos; composiciones
farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos
compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un
medicamento para tratar afecciones patológicas o enfermedades que
pueden mejorar por antagonismo del receptor de adenosina A_{1},
concretamente enfermedades tales como la insuficiencia cardiaca, el
fallo renal agudo, el asma, la hipertensión arterial o la
hipotensión
intradialítica.
intradialítica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los efectos de la adenosina están mediados a
través de al menos cuatro receptores de membrana específicos que se
clasifican como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3} y
pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteínas G.
Los receptores A_{1}, y A_{3} disminuyen los niveles de cAMP
celular mediante su acoplamiento a las proteínas G_{i} que
inhiben la adenilato ciclasa. En contraste, los receptores A_{2A},
y A_{2B} se acoplan a las proteínas GS que activan la adenilato
ciclasa e incrementan los niveles de cAMP intracelular. A través de
dichos receptores, la adenosina regula un amplio abanico de
funciones fisiológicas.
Así, en el sistema cardiovascular la activación
de los receptores A_{1} protege a los tejidos cardíacos de los
efectos de la isquemia y la hipoxia. Un efecto protector similar se
produce mediante el antagonismo de los receptores A_{2A} que
mejora las respuestas adrenérgicas inducidas por los receptores
A_{1} y puede ser de utilidad en el tratamiento de la isquemia
aguda de miocardio y de las arritmias supraventriculares (Norton GR
et al. Am J Physiol. 1999; 276(2
Pt2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J
Physiol. 1999; 276(3 Pt
2):H1113-6).
En el riñón, la adenosina ejerce una acción
bifásica, induciendo vasodilatación a altas concentraciones y
vasoconstricción a bajas concentraciones. Por ello, la adenosina
juega un papel en la patogénesis de algunas formas de fallo renal
agudo que pueden ser mejoradas por antagonismo de los receptores A,
(Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin
North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91;
Gottlieb SS., Drugs 2001; 61(10):
1387-93).
Existen varios estudios clínicos y preclínicos
que demuestran la efectividad de los antagonistas selectivos del
receptor Al como diurético para tratar enfermedades como la
hipertensión o la insuficiencia cardíaca o el fallo renal agudo
(Expert Opin. Investg. Drugs; 2002; 11(11):
1553-62; Circulation. 2002; 105:
1348-53; J. Med. Chem.; 1999,
42(5): 779-83).
Por otra parte, en el sistema respiratorio la
adenosina induce broncoconstricción, modula la inflamación de las
vías respiratorias y promueve la quimiotaxis de los neutrófilos.
Por ello, los antagonistas de adenosina, y particularmente del
receptor A1 de adenosina serían particularmente útiles en el
tratamiento del asma (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;
315 (1): 329-36).
Diferentes derivados de
2-amino-1,3-tiazoles
han sido sintetizados y descritos como antagonistas de los
receptores de adenosina (W09964418; WO0242298; WO05063743; J.
Med. Chem. 2001, 44: 749-62).
Los autores de la presente invención han
encontrado ahora que si se introduce un grupo ciano en la posición
5 de los
2-amino-1,3-tiazoles
se obtienen nuevos compuestos que no solo son potentes antagonistas
del receptor humano de adenosina A_{1}, sino que son muy
selectivos frente a los otros receptores humanos de adenosina
A_{2a}, A_{3} y A_{2b}. Además, si al grupo amino de los
2-amino-1,3-tiazoles
se enlaza en forma de amidas con determinados ácidos dicarboxílicos
y policarboxílicos, se obtienen antagonistas potentes y selectivos
del receptor A1 de adenosina, que contienen un grupo COOH libre.
Este grupo le confiere a estos derivados y sus sales una buena
solubilidad en agua. Esta última propiedad hace que: a) la
biodisponibilidad oral de estos derivados sea alta y b) facilita
también su posible administración intravenosa.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevos
derivados del
2-amino-5-ciano-1,3-tiazol
de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- -
-
\vtcortauna
- -
-
\vtcortauna
- a)
- un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más de grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
- b)
- Un grupo cicloalquilo, que está sustituido por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno sustituido por uno o más de grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
- c)
- Un grupo cicloalquilalquilo o alquilcicloalquilo, que esta sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
\vskip1.000000\baselineskip
Otros aspectos de la presente invención son: a)
sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos b)
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de
dichos compuestos, c) el uso de dichos compuestos en la preparación
de un medicamento para tratar enfermedades que pueden mejorar por
antagonismo de un receptor de adenosina A_{1} d) procedimientos
de tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo
de un receptor de adenosina comprendiendo dichos procedimientos la
administración de los compuestos de la invención a un sujeto que
necesite el tratamiento.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término grupo alquilo incluye radicales lineales o
ramificados, sustituidos opcionalmente, que tienen de 3 a 8,
preferiblemente de 3 a 6 a átomos de carbono.
Los ejemplos incluyen radicales metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, sec-butilo y
tert-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
isopentilo, 1-etilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo, n-hexilo,
1-etilbutilo, 2-etilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo e iso-hexilo.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término cicloalquilo incluye cicloalquilos
saturados o monoinsaturados que contienen de 3 a 12,
preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término alcoxi inferior incluye radicales que
contienen el grupo oxi, lineales o ramificados, sustituidos
opcionalmente, que tienen cada uno partes alquilo de 1 a 8,
preferiblemente de 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono.
Los radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término radical arilo incluye, típicamente, un
radical arilo C_{5}-C_{14} monocíclico o
policíclico como por ejemplo fenilo o naftilo, antranilo o
fenantrilo. El preferido es fenilo. Cuando un radical arilo lleva 2
o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término radical heteroarilo incluye, típicamente,
un sistema de anillo de 5 a 14 miembros que comprende, al menos, un
anillo heteroaromático y que contiene, al menos, un heteroátomos
seleccionado entre O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser un
anillo sencillo o dos o más anillos condensados, conteniendo al
menos uno anillo un heteroátomo.
Los ejemplos incluyen radicales piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, -1,3-tiazolilo,
tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo,
benzo-1,3-tiazolilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
cinnolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo,
isoindolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los radicales preferidos
son piridinilo, -1,3-tiazolilo y furanilo
opcionalmente sustituidos.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más
sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o
ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están
"sustituidos opcionalmente". Esto significa que estos átomos,
radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar insustituidos o
sustituidos en cualquier posición por uno o más, por ejemplo 1, 2,
3 o 4 sustituyentes, en los que los átomos de hidrógeno unidos a
los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos insustituidos están
sustituidos por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos
químicamente aceptables. Cuando hay presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término átomo de halógeno incluye átomos de cloro,
flúor, bromo o iodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo,
más preferiblemente cloro o flúor. El término halo, cuando se usa
como prefijo tiene el mismo significado.
Tal y como se usa en la presente memoria
descriptiva, el término sal farmacéuticamente aceptable engloba
sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos
farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos, por
ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico,
bromhídrico, iodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo
ácido cítrico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico,
bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases
farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales
alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio y metales alcalinotérreos
(por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo
alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas según la invención son
compuestos de amonio cuaternario en los que se asocia un
equivalente de un anión (X-) con la carga positiva del átomo de N.
X- puede ser un anión de diversos ácidos minerales como por ejemplo,
cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de
un ácido orgánico, como por ejemplo acetato, maleato, fumarato,
citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
trifluoracetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X- es, preferiblemente, un
anión seleccionado entre cloruro, bromuro, ioduro, sulfato, nitrato,
acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoracetato. Más
preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoracetato o
metanosulfonato.
Según una realización de la presente invención
en los compuestos de fórmula (I), R1 representa un grupo arilo o
heteroarilo monociclico seleccionado del grupo constituido por
grupos fenilo, furilo, tienilo, -1,3-tiazolilo,
oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, imidazolilo,
triazolilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos están sustituidos
opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un
grupo arilo o heteroarilo monocíclico seleccionado del grupo
constituido por grupos fenilo, furilo,
-1,3-tiazolilo y piridilo; dichos grupos están
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Según una realización preferida de la presente
invención, en los compuestos de fórmula (I), R^{1} representa un
grupo fenilo o piridilo; dichos grupos están sustituidos
opcionalmente por uno o más sustituyentes.
Compuestos particulares individuales de la
invención incluyen:
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-4-metilpentanoico
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido
3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
Ácido
(1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
Ácido
cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-4-[5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido
(R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido
(S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
Ácido
3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanoico
Ácido
3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido
(R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido
(S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido
3-[(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]butanoico
Ácido
5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,3-ciclohexanodicarboxílico
Ácido
4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetilciclohexanocarboxílico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido
trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido
cis-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
(R)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
(S)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
(R)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
(S)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido
trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
Ácido
cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
(R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
(S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
(R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
(S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido
3-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
3-[5-ciano-4-piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-ciano-4-(piridin-3-il)-1,
3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
Ácido
3-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
Ácido
4-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar mediante los procedimientos descritos a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cianocetonas de formula (III) pueden
obtenerse por la reacción entre derivados de ácidos comerciales de
fórmula (II), donde X representa Cl, Br, alkoxilo, metoximetilamino
(amida de Weinreb), o un activante de ácido carboxílico como por
ejemplo N-succinimidoxilo o imidazoilo y R^{1}
representa a un grupo arilo o heteroarilo como fue definido
anteriormente, con ácido cianoacético o con acetonitrilo en
presencia de una base. La reacción entre los derivados de ácido
mencionados anteriormente con ácido cianoacético para producir
3-cianocetonas (III), se puede llevar a cabo en
presencia de una base fuerte, preferiblemente butillitio en un
disolvente aprótico como por ejemplo dietileter o tetrahidrofurano
(Turner J., et al. Synthesis. 1983:
308-9). La reacción con acetonitrilo se puede
realizar con ayuda de bases fuertes como hidruro de sodio, metóxido
de sodio o tert-butóxido de sodio o potasio, en un
disolvente como por ejemplo benceno, tolueno, éter etílico,
tetrahidrofurano, dioxano, etanol o metanol y a una temperatura de
40ºC a 120ºC dando las 3-cianocetonas sustituidas de
fórmula (III) (Dorsch M, et al. J. Am. Chem. Soc.
1932, 54: 2960-63; Turner J., et al.
J. Org. Chem.. 1989; 54: 4229-31). También
los nitrilos aromáticos de formula (V) donde R1 tiene el
significado antes mencionado puede ser utilizado en la obtención de
los oxonitrilos (III) haciéndolos reaccionar con acetonitrilo en
presencia de una base fuerte como hidruro de sodio, metóxido de
sodio, tert-butóxido de sodio o potasio o
bis(trimetilsilil)amiduro de litio en un disolvente
como tetrahidrofurano, dioxano o éter etílico (Polivka, Z, et
al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49:
621-36).
Por otra parte la bromación o cloración de las
metilcetonas (I) con N-bromo- o
N-clorosuccinimida da lugar a las halocetonas (IV),
que al ser alquiladas con cianuro de potasio dan también las ciano
cetonas sustituidas de fórmula (III) (Reidlinger, C, et al.,
Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207-12; Compton,
V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992,
2029-32). Estas pueden ser sintetizadas también a
través de la acilación de Friedel-Craft de los
arilos o heteroarilos R^{1}-H (I.G.
Farbenindustrie DE 544886).
La reacción entre las cianocetonas de fórmula
(III) con iodo y tiourea a temperaturas entre 40º a 100ºC da lugar
a la formación de los
2-amino-4-ciano-1,3-tiazoles
de fórmula (VI) según se muestra en el esquema 2. Los compuestos de
fórmula (VI) se pueden acilar mediante un acilo activado
XOCR^{2}COX, como por ejemplo un cloruro de ácido (X = Cl) para
dar las amidas de formula (VIII). Los cloruros de ácido de fórmula
(VII) necesarios para la síntesis de las amidas de fórmula (VIII)
pueden sintetizarse de forma sencilla a partir de los
correspondientes ácidos carboxílicos comerciales utilizando métodos
de síntesis descritos en la literatura (Burdett, K.A.,
Síntesis, 1991, 441-42).
\newpage
Esquema
2
Las membranas humanas para los receptores de
adenosina recombinantes se compraron en Receptor Biology, Inc.
(EE.UU.).
Los ensayos de competitividad se llevaron a cabo
por incubación de las membranas a partir de receptores humanos de
A_{1} transfectados a células CHO,
[^{3}H]-DPCPX, tampón (HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl
100 mM, MgCl_{2} 10 mM, 2 unidades/ml de adenosina desaminasa),
y ligando sin marcar en un volumen total de 0,2 ml durante 60 min a
25ºC. Se usó R-PIA para determinar la unión no
específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52
(impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un
colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3
x 250 \mul de HEPES 20 mM (pH=7,4), NaCl 100 mM, MgCl_{2} 10
mM.
Los ensayos de competitividad frente al receptor
A_{2a} se llevaron a cabo por incubación de las membranas a
partir de receptores humanos de A2a transfectados a células HeLa,
[^{3}H]-ZM241385, tampón (Tris-HCl
50 mM (pH=7,4), MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, 2 unidades/ml de
adenosina desaminasa), y ligando sin marcar en un volumen total de
0,2 ml durante 30 min a 25ºC. Se usó NECA para determinar la unión
no específica. Se filtró sobre filtros Schleicher&Schuell GF/52
(impregnados previamente con un 0,5% de polietilenimina) en un
colector celular Brandel. El radioligando sin unir se eliminó con 3
x 250 \mul de Tris-HCl 50 mM (pH=7,4), MgCl_{2}
10 mM y EDTA 1 mM.
En la Tabla 1 se muestran las constantes de
inhibición del receptor A_{1} y A_{2a} de adenosina obtenidas
para algunos ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
De los resultados anteriores puede concluirse
que los compuestos de fórmula (I) reivindicados por la presente
invención son antagonistas potentes del receptor A_{1} de
adenosina y selectivos frente al receptor A_{2a} de adenosina.
Los derivados de la invención son útiles en el
tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe que pueden
mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor de
adenosina A_{1}. Dichas enfermedades o afecciones patológicas son:
hipertensión, insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia
supraventricular, fallo renal agudo o cualquier otra enfermedad
producida por la retención de fluidos, daños de reperfusión
miocardial, asma, reacciones alérgicas incluyendo pero no limitadas
a la rinitis, urticaria, artritis por escleroderma y otras
enfermedades autoinmunes.
En consecuencia, los derivados de la invención,
las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y las
composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto y/o las
sales del mismo, se pueden usar en un procedimiento de tratamiento
de trastornos del cuerpo humano que comprende administrar a un
sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz del
derivado de
2-amino-5-ciano-1,3-tiazol
de la invención o a sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente
activo, al menos un derivado de
2-amino-4-ciano-1,3-tiazol
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como por
ejemplo un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede
comprender del 0,001% al 99% en peso, preferiblemente del 0,01% al
90% en peso de la composición, dependiendo de la naturaleza de la
formulación y de si se realiza una dilución adicional antes de la
aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una
forma apropiada para administración oral, tópica, nasal, rectal,
percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que
se mezclan con el compuesto activo, o las sales de dicho compuesto,
para formar las composiciones de esta invención se conocen bien
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del procedimiento pretendido de administración de las
composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan,
preferiblemente, para administración inyectable y per os. En
este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar
la forma de comprimidos, comprimidos de acción prolongada,
comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación,
disoluciones para inhalación, polvo seco para inhalación o
preparaciones líquidas, como por ejemplo mezclas, elixires, jarabes
o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la
invención; dichas preparaciones se pueden preparar mediante
procedimientos conocidos en la técnica.
Los diluyentes que se pueden usar en la
preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y
sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si así se desea. Los comprimidos
o cápsulas pueden contener, convenientemente, entre 2 y 500 mg del
ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del
mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral
puede estar en forma de disoluciones o suspensiones. Las
disoluciones pueden ser disoluciones acuosas de una sal soluble u
orto derivado del compuesto activo junto con, por ejemplo, sacarosa
para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un
compuesto activo insoluble de la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con agua, junto
con un agente de suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral se
pueden preparar a partir de sales solubles, que pueden secarse o no
por congelación y que se pueden disolver en un medio acuoso exento
de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están, normalmente, en el
intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por
día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más
tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustra en mayor medida
mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos sólo tienen
propósito ilustrativo y no se pretende que sean limitantes.
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios que se usan en ella se ilustran mediante los
siguientes Ejemplos (1 a 142), incluyendo la preparación de los
intermedios, que no limitan en modo alguno el alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos, productos de partida, y disolventes
fueron adquiridos de fuentes comerciales. El término
"concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un
rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción fueron
purificados por cromatografía "flash" en silica gel
(40-63 \mum) con el sistema de disolventes
indicado. Los datos espectroscópicos fueron medidos en el
Espectrómetro Varian Gemeni 300. Los puntos de fusión fueron
medidos en un equipo Büchi 535. Los HPLC-MS fueron
realizados en un instrumento Gilson equipado con una bomba de pistón
Gilson 321, un degasificador a vacío Gilson 864, un módulo de
inyección Gilson 189, un Gilson 1/1000 splitter, una bomba Gilson
307, un detector Gilson 170, y un detector Thermoquest Fennigan
aQa.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cloruros de ácido de fórmula (VII) se han
sintetizado a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos
comerciales utilizando el método de síntesis descrito en la
literatura (Burdett, K.A., Síntesis, 1991,
441-42). A continuación se describe la síntesis del
tricloruro de ácido 1,3,5 ciclohexiltricarboxílico:
0,5 g (2,3 mmol) de ácido 1,3,5
ciclohexiltricarboxílico se suspenden en 5 ml de
1,2-dicloroetano, se añaden 0,001 g (3 \mumol) de
cloruro de benziltrietilamonio y 0,562 ml (7,7 mmol) de cloruro de
tionilo. La suspensión se agita a reflujo durante 16 horas. El
disolvente y el exceso de cloruro de tionilo se evaporan en un
rotavaporador. El cloruro de ácido así obtenido se utiliza en el
próximo paso de síntesis sin purificaciones adicionales.
\newpage
Intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 g (34.0 mmol) de
3-oxo-3-(3-fluorofenil)-propanonitrilo
se disuelven en 30 ml de piridina y se añaden 5 g (68,0 mmol) de
tiourea y 8,70 g (34,40 mmol) de iodo. La disolución se calienta
durante 12 horas a 100ºC. La disolución se deja enfriar a
temperatura ambiente y se vierte sobre 500 ml de agua con hielo. El
precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se
recristaliza de etanol acuoso. Se obtienen 6,3 g (91%) de un sólido
amarillo.
1H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta = 7.55 (m, 3H), 7.92 (d,
2H), 8.27 (s, 2H).
Los siguientes intermedios fueron sintetizados
utilizando el procedimiento descrito para el intermedio 1 a partir
de los oxonitrilos correspondientes.
- Intermedio 2:
- 2-Amino-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.35 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 3:
- 2-Amino-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.51 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.27 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 4:
- 2-Amino-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.57 (d, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.31 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 5:
- 2-Amino-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.35 (m, 1H), 7.58 (q, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.29 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 6:
- 2-Amino-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.36 (dd, 2H), 7.96 (dd, 2H), 8.25 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 7:
- 2-Amino-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.44 (m, 1H), 7.56 (dq, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 8:
- 2-Amino-4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.82 (m, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 9:
- 2-Amino-4-[4-(metoxicarbonil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 3.88 (s, 3H), 8.07 (m, 4H), 8.32 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 10:
- 2-Amino-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.83 (d, 2H), 8.36 (s, 2H), 8.74 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 11:
- 2-Amino-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.46 (m, 1H), 7.93 (m, 2H), 8.23 (s, 2H), 8.67 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 12:
- 2-Amino-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 2.53 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.19 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 13:
- 2-Amino-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 7.44 (m, 1H), 7.56 (dq, 2H), 8.35 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 14:
- 2-Amino-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.05 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 15:
- 2-Amino-4-(2-furan-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 4.04 (s, 2H), 6.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 16:
- 2-Amino-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = .91 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.34 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Intermedio 17:
- 2-Amino-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
- \quad
- 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7.29 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.18 (s, 2H), 8.54 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
El Intermedio 1 (200 mg, 1.0 mmol) se disuelve
en diclorometano (20 ml) y se le adiciona trietilmina (1 ml) y
tricloruro de ácido 1,3,5 ciclohexiltricarboxílico. La solución se
agita durante 12 horas a temperatura ambiente y se evapora el
disolvente. El residuo se suspende en tetrahidrofurano (10 ml) y se
le añade una disolución de hidróxido de potasio (1M, 3 ml) y se
agita a temperatura ambiente durante 12 h. La disolución se vierte
sobre 30 ml de agua fría. El precipitado resultante se filtra, y la
disolución acuosa resultante se extrae varias veces con
dicloromentano (3 x 10 ml), se enfría y se neutraliza con ácido
clorhídrico 1M. El precipitado resultante se filtra, se lava con
agua fría y se recristaliza de etanol. El produjo deseado (350 mg,
88%) se obtiene como sólido amarillo pálido.
NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta = 2.15 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.92 (m, 3H), 7.58 (m, 3H),
8.00 (m, 2H), 12.01 (s, 1H), 13.06 (s, 1H).
Los siguientes ejemplos fueron sintetizados
utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1 a partir de
los productos intermedios correspondientes usando los cloruros de
ácido correspondientes en cada caso.
- Ejemplo 2:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.15 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 3:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 7.56 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 12.07 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 4:
- Ácido (1R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.91 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.10 (m,1 H), 7.58 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 5:
- Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 6:
- Ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 7:
- Ácido trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 8:
- Ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.34 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 9:
- Ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 10:
- Ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 11:
- Ácido trans-4-[5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.58 (d, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.14 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 12:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 13:
- Ácido (R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 14:
- Ácido (S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 15:
- Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.61 (m, 3H), 8.01 (m, 2H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 16:
- Ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.98 (m, 2H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 17:
- Ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 18:
- Ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 19:
- Ácido 3-(5-ciano-4-fenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 20:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 21:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 22:
- Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetilciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.41 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 7.99 (m, 2H), 12.06 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 23:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.34 (s, 3H) 2.6 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.99 (dd, 2H), 12.2 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 24:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.28 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.79 (m, 4H), 12.30 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 25:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 2.01 (m, 5H), 2.40 (t, 1H), 7.78 (m, 4H), 12.05 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 26:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.23 (t, 2H), 7.80 (m, 4H), 12.09 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 27:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.25 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.98 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 28:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 29:
- Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 30:
- Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 31:
- Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 32:
- Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 33:
- Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 34:
- Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 35:
- Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 36:
- Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 37:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 38:
- Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 39:
- Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 40:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 41:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 42:
- Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.970000\baselineskip
- Ejemplo 43:
- Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.96 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 44:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 45:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 46:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.98 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 47:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.26 (s, 6H), 1.95 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.68 (m, 3H), 12.20 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 48:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.85 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 49:
- Ácido 3-[(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)metil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.11 (d, 3H), 2.05 (d, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.30 (d, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 50:
- Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.72 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (di, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 51:
- Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.66 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.07 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 52:
- Ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.35 (m, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 53:
- Ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.36 (m, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 54:
- Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.31 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.90 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.22 (s, 1H), 13.03 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 55:
- Ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.30 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.87 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.21 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
- Ejemplo 56:
- Ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (m, 4), 2.22 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.20 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 57:
- Ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.96 (m, 4), 2.23 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.18 (s, 1H), 13.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 58:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 59:
- Ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.16 (d, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.16 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 60:
- Ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.17 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 61:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.23 (s, 6H), 2.77 (s, 2H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.02 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 62:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.38 (dt, 1H), 7.62 (q, 1H), 7.73 (dt, 1H), 7.84 (dt, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 63:
- Ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.18 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.25 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 64:
- Ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.17 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 7.40 (dt, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.87 (dt, 1H), 12.26 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 65:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.51 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.99 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 66:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.54 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 67:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.52 (m, 4H), 1.91 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 68:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.49 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.95 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 69:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.54 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 70:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3-triflorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.52 (m, 4H), 1.91 (t, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.97 (m, 2H), 12.05 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 71:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metoxicarbonilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.51 (m, 4H), 1.98 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.71 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 12.09 (s, 1H), 12.80 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 72:
- Ácido 3-[5-ciano-4-piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.43 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 7.47 (m, 1 H), 8.02 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.02 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 73:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.47 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 8.88 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 74:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.46 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 7.45 (m, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.80 (m, 1H) 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 75:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.79 (m, 1H), 12.30 (s, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 76:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.80 (m, 1H), 12.10 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 77:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.45 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.78 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 78:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.01 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 7.26 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 12.31 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 79:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.93 (t, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 12.10 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 80:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(6-metilpiridin-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.41 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.20 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 12.15 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 81:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.25 (s, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 12.30 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 82:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 2.01 (m, 5H), 2.43 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 12.12 (s, 1H), 12.86 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 83:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.38 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.21 (t, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 12.13 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 84:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.93 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 12.1 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 85:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.21 (m, 1ºH), 7.48 (1, 2H), 12.10 (s, 1H), 13.11 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 86:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.12 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 6.32 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.95 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 87:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.49 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 6.30 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 88:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(furan-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.97 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 6.29 (d, 2H), 7.52 (m, 1H), 12.14 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 89:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.15 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 90:
- Ácido 3-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.32; 1.47 (m, 6H), 1.91 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.1 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 91:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfuran-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.42 (m, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.95 (s, 3h), 2.25 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 12.09 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 92:
- Ácido 4-[5-ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.24 (s, 6H), 2.08 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 13.05 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 93:
- Ácido 3-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta = 1.40 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.22 (t, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 13.07 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
- Ejemplo 94:
- Ácido 4-[5-Ciano-4-(piridin-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclohexanocarboxílico
- \quad
- NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): = 1.42 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 2.26 (t, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.83 (d, 1H), 13.07 (s, 1H).
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en el
que:
R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo constituido por átomos de halógeno, alquilo inferior,
lineal o ramificado, sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alcoxi
inferior, lineal o ramificado, ciano, -CO_{2}R', en las que R'
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior,
lineal o ramificado;
R^{2} representa:
- a)
- un grupo alquilo de 3 a 8 átomos de carbono, lineal o ramificado, que está sustituido por uno o más grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
- b)
- un grupo cicloalquilo, que esta sustituido opcionalmente por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno
- c)
- un grupo alquilcicloalquilo o cicloalquilalquilo, que esta sustituido opcionalmente por uno o mas grupos carboxilos (-COOH) y sustituido opcionalmente por átomos de halógeno.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{1} representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico
seleccionado del grupo constituido por grupos fenilo, furilo,
tienilo, -1,3-tiazolilo, oxazolilo, pirazinilo,
pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo y piridilo; dichos grupos
están sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{1} representa un grupo fenilo o piridilo sustituido
opcionalmente por halógenos o grupos alquilo inferior.
4. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{2} representa un grupo alquilo ramificado de 4 a 6 átomos
de carbono sustituido por uno o mas grupos carboxilo (-COOH).
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{2} representa un grupo cicloalquilo de 4 a 7 átomos de
carbono sustituido por uno o mas grupos carboxilo (-COOH).
6. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{2} representa un grupo cicloalquilalquilo o
alquilcicloalquilo de 5 a 12 átomos de carbono sustituido por uno o
mas grupos carboxilo (-COOH).
7. Un compuesto según la reivindicación 1 a 6
para usar en el tratamiento de una enfermedad o afección patológica
en el que la enfermedad o afección patológica es hipertensión,
insuficiencia cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo
renal agudo o cualquier otra enfermedad producida por la retención
de fluidos, daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones
alérgicas incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria,
artritis por escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
8. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 mezclado con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la preparación de
un medicamento para tratar una enfermedad o afección patológica
susceptible de mejora por antagonismo del receptor Al de la
adenosina.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que la
enfermedad o afección patológica es hipertensión, insuficiencia
cardíaca, isquemia, arritmia supraventricular, fallo renal agudo o
cualquier otra enfermedad producida por la retención de fluidos,
daños de reperfusión miocardial, asma, reacciones alérgicas
incluyendo pero no limitadas a la rinitis, urticaria, artritis por
escleroderma y otras enfermedades autoinmunes.
11. Un producto de combinación que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y otro
compuesto seleccionado de (a) inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ACE), (b) antagonistas del receptor de
angiotensina, (c) estatinas, (d) beta blockers, (e) antagonistas de
calcio, (f) diuréticos.
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| MUIJLWIJK-KOEZEN VAN J. E et al.: "{}Thiazole and thiadiazole analogues as a novel class of adenosine receptor antagonists"{}. Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, n$^{o}$ 5, páginas 749-762, tabla 3, compuestos 17F-17J. * |
| MUIJLWIJK-KOEZEN VAN J. E et al.: "Thiazole and thiadiazole analogues as a novel class of adenosine receptor antagonists". Journal of Medicinal Chemistry, 2001, vol. 44, nº 5, páginas 749-762, tabla 3, compuestos 17F-17J. * |
| TILBURG VAN E. W. et al.: "{}Substituted 4-phenyl-2- (phenylcarboxamido) 1,3-thiazol derivatives as antagonists or the adenosine A1 receptor"{}. Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, 2001, vol. 11, 1 enero, páginas 2017-2019, tabla 1, compuestos 17-26. * |
| TILBURG VAN E. W. et al.: "Substituted 4-phenyl-2- (phenylcarboxamido) 1,3-thiazol derivatives as antagonists or the adenosine A1 receptor". Bioorganic & Medicinal Chemistry letters, 2001, vol. 11, 1 enero, páginas 2017-2019, tabla 1, compuestos 17-26. * |
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