CN104892500A - 罗氟司特的合成工艺 - Google Patents

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陈小清
郝建宏
冷静
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Abstract

本发明涉及罗氟司特的合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4-5，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得。本发明的优点在于：1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。

Description

罗氟司特的合成工艺
技术领域
本发明涉及慢性肺病药领域，具体涉及一种慢性肺病药罗氟司特的简易合成工艺。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和(或)肺气肿,可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病,与有害气体及有害颗粒的异常炎症反应有关,致残率和病死率很高,全球40岁以上发病率已高达9％～10％，已造成沉重的社会负担。2010年7月，欧盟批准罗氟司特(Roflumilast)作为辅助支气管扩张剂用于重症COPD患者的治疗。罗氟司特是十余年来全球首个获准用于COPD治疗的新型选择性磷酸二酯酶(PDE)-4抑制剂，国内外已报道的多项研究详细阐述了其合成方法。主要合成路线有以下五条：
路线一，是以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，在氢氧化钠的作用下，苄基三乙基氯化铵(BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
此路线较为常用，但存在以下几个问题：以3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲醛为原料，在氢氧化钠作用下，苄基三乙基氯化铵(BTMA)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应中使用一氯二氟甲烷，该试剂易燃易爆、运输不便，且催化剂苄基三乙基氯化铵(BTMA)用量较多，价格昂贵。
路线二，是以3，4-二羟基苯甲酸酯为原料，在无水碳酸钾存在下用环丙基溴甲烷烃化得3-环丙甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯，然后在氢氧化钠和四丁基溴化铵(TBAB)的存在下用氯二氟 甲烷进行烃化，不经分离直接加热水解得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，以甲苯为溶剂，DMF为催化剂与氯化亚砜发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
此路线较路线一稍短一些，但路线一存在的问题并没有得到改善，仍存在使用易燃易爆、运输不便的一氯二氟甲烷，且使用的催化剂四丁基溴化铵(TBAB)用量较多，价格较苄基三乙基氯化铵(BTMA)更昂贵。
路线三，是以儿茶酚为原料，用环丙基溴甲烷烃化得邻环丙甲氧基苯酚，然后溴代得3-环丙甲氧基-4-羟基溴苯，然后在四丁基溴化铵(TBAB)的存在下与一氯二氟甲烷反应得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基溴苯，最后在三乙胺、醋酸钯和三苯基膦存在下与一氧化碳反应得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，以甲苯为溶剂，与氯化亚砜发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
此路线以儿茶酚为起始原料，以乙醇为溶剂，在氢氧化钠作用下与环丙基溴甲烷作用发生烃化反应，产物需要经高真空精馏得到，此步设备要求很高；溴代反应中使用了溴素，该试剂毒性较大、对设备和环境污染严重以及运输不便；在氢氧化钠作用下，四丁基溴化铵(TBAB)作为催化剂，与一氯二氟甲烷发生烃化反应中使用一氯二氟甲烷，该试剂易燃易爆、运输不便，且催化剂四丁基溴化铵(TBAB)用量较多，价格较苄基三乙基氯化铵(BTMA)更昂贵。而且羰化反应中使用一氧化碳，此步需要高压高温，对设备要求高及反应易造成事故；另外醋酸钯价格昂贵及三苯基膦对环境污染严重。
路线四，是以对羟基苯腈为原料，在BTMAC和无水碳酸钾的存在下用一氯二氟甲烷进行烃化得对二氟甲氧基苯腈，然后用硝酸硝化、质量分数为10％的钯炭还原、重氮盐转化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯腈，再在无水碳酸钾的存在下用环丙基溴甲烷烃化和在二甲基亚砜中用双氧水氧化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾存在下与3，4，5-三氯吡啶反应得罗氟司特。
此路线避免了使用氯化亚砜及氢化钠等试剂，但路线较之其他更长了，也因此增加了操作复杂性，所以此法有待改进。
路线五，是以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料，在碳酸钾作用下与环丙基溴甲烷作用发生烃化反应，再经亚氯酸钠和氨基磺酸作用下发生氧化反应生成羧酸，以甲苯为溶剂经氯化亚砜作用发生羧酸的卤置换反应生成酰氯，最后在强碱氢化钠作用下与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰化反应，得到目标化合物罗氟司特。
该路线缩短了工艺路线，同时避免了路线一、路线二和路线三中使用一氯二氟甲烷和昂贵的催化剂，并且此合成路线中使用的原料和试剂价廉易得，而且各步反应对设备要求不高，且收率较高，操作简单，适合工业化生产。因此本方法是在该路线的基础上进行改进的。
发明内容
本发明旨在提供一种慢性肺病药罗氟司特的简易制备方法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：罗氟司特的合成工艺，其特征在于包括 有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4-5，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。
按上述方案，以摩尔比计，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：4-氨基-3,5-二氯吡啶：次氯酸钠＝1:1.0-1.2:1.8-2.2。
按上述方案，所述3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0.3mol/L-0.35mol/L。
按上述方案，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3,5-二氯吡啶的加热反应温度为100-120℃，反应时间为1-2个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为100-120℃，反应时间为10-12个小时。
按上述方案，粗品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为1g/ml。
本发明的合成方法所涉及反应方程式如下：
本发明的优点在于：
1、本方法采用一锅法，简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，适合于工业化大生产，所以本方法改进了之前方法产生的杂质很难除去，且路线操作繁复，耗时较长，所需原料过多；
2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体。且本方法采用的乙二醇，具有稳定，不易变质，无毒，良好水溶性的优点，可以和大多数药物混合制药，用乙二醇作的针剂更容易吸收，药效释放速度较快，因此乙二醇是一个优良的溶剂；
3、本方法后处理操作简单，高效，在反应液中，加入两倍量的氯化钠饱和溶液，析出固体，过滤，即得粗产品，且产率高达90％以上，粗品重结晶即得纯品，纯度高达99.6％。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器：BrukerVECTOR-22，测试条件：KBr压片)；
图2为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的核磁共振氢谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件：500MHz)；
图3为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的核磁共振碳谱图(NMR VARIANMercury Plus500型测试条件：75MHz)；
图4为本发明实施例1所得产物3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的高效液相色谱图(J&K HPLC C185μm,4.6*150mm Column,柱温30℃，波长254nm,水:甲醇＝20：80)。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1:
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(2.2g，9mmol)加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶(1.6g,9.9mmol)的乙二醇(30ml)溶液中，加热至120℃，搅拌反应1个小时，缓慢加入次氯酸钠(1.4g,18mmol)，继续反应12个小时，至反应结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品(3.8g)，用异丙醇(3ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(3.5g)。
如图1所示，在3258cm-1处为N-H峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
如图2所示，该结构中的化学环境不同的氢，分别位于8.55(2H),7.83(1H),7.58(1H),7.47(1H),7.27(1H),6.74(1H),3.95(2H),1.31(1H),0.68(2H)，0.37(2H)ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
如图3所示，该结构有14类化学环境不同的碳，分别位于163.75,150.89,148.29,143.93,139.72,130.85,128.97,122.33,119.89,115.61,114.22，74.20,10.01,3.29ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
如图4所示，在3.253min左右是主产物峰，基本无杂质峰。与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99.6％。
实施例2:
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(29.5g，120.6mmol)加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶(21.5g,132.7mmol)的乙二醇(402ml)溶液中，加热至100℃，搅拌反应2个小时，缓慢 加入次氯酸钠(18.8g,241.2mmol)，继续反应10个小时，至反应结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品(50.9g)，用异丙醇(40.2ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(46.9g)。
实施例3:
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(345.4g，1413mmol)加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶(251.2g,1554.3mmol)的乙二醇(4710ml)溶液中，加热至110℃，搅拌反应2个小时，缓慢加入次氯酸钠(219.8g,2826mmol)，继续反应12个小时，至反应结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品(596.6g)，用异丙醇(471ml)重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(549.5g)。

Claims (5)

1.罗氟司特的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛加入到4-氨基-3,5-二氯吡啶的乙二醇溶液中，加热搅拌反应，缓慢加入次氯酸钠，继续反应至结束，回收乙二醇，冰浴下缓慢滴加稀盐酸至酸性pH＝4-5，再加入饱和氯化钠溶液，析出固体，抽滤，得粗品，用异丙醇重结晶，抽滤，干燥，即得纯品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于以摩尔比计，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛：4-氨基-3,5-二氯吡啶：次氯酸钠＝1:1.0-1.2:1.8-2.2。
3.根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于所述3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的浓度为0.3mol/L-0.35mol/L。
4.根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和4-氨基-3,5-二氯吡啶的加热反应温度为100-120℃，反应时间为1-2个小时；加入次氯酸钠后的反应温度为100-120℃，反应时间为10-12个小时。
5.根据权利要求1所述的罗氟司特的合成工艺，其特征在于：粗品3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺用异丙醇重结晶的浓度为1g/ml。
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Citations (3)

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