CN103012255B - 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种罗氟司特新的晶型化合物，并采用有机溶剂与水混合体系来制备该化合物，得到了较高的收率与较好的质量，具体操作采用本领域技术人员通用的热溶冷析精制方法，将罗氟司特粗品溶于有机溶剂溶液中，加热至回流温度溶解，热过滤，滤液冷却，加入水，析出晶体，过滤后真空干燥。

Description

罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及罗氟司特的一种晶型化合物，还涉及所述晶型化合物的制备方法、包含该晶型化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种使呼吸困难的严重肺部疾病，其症状可包括气短、慢性咳嗽和过多痰。一次患病可能持续几周，并导致肺功能衰退，增加死亡风险，而且可能伴有严重焦虑。美国心、肺和血液研究所的研究结果表明吸烟是COPD的主要病因；在美国，由疾病导致死亡排名第四位的死亡原因即为COPD。

COPD的常规治疗方法基本上是通过吸入用抗胆碱能药和吸入用β2-肾上腺素能受体激动剂进行支气管扩张的缓解症状治疗，然而皮质类固醇对于COPD并不像对哮喘那样快速有效。另一类用于治疗炎症性呼吸系统疾病的药物是以磷酸二酯酶(PDE)抑制剂为代表的，特别是磷酸二酯酶4型(PDE4)抑制剂，现已被广泛研究。PDE4是参与免疫、炎性和呼吸道平滑肌细胞中cAMP代谢的主要酶，由于cAMP可导致支气管平滑肌松弛和肺部炎症反应，因此抑制PDE4可减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。近来，选择性抑制PDE4已被确定为一个新的治疗靶点，PDE4抑制剂在临床前研究中表现出扩张支气管、消炎双重作用及抑制LPS所致血清TNF-α的增加(从而降低肺损伤和死亡率)和阻止细胞素的释放从而减弱多形核中性粒细胞(PMNL)的作用。

第一代PDE4抑制剂(如Rotlipram)因有胃肠副作用，而限制了其临床应用。PDE4存在两种形式的同工酶，即HPDE4和LPDE4，对前者的抑制会导致胃肠不良反应，而对后者的抑制则可产生预期的治疗作用。基于此，目前开发出第二代PDE4抑制剂对于LPDE4具有较高的亲合力，用于治疗哮喘和COPD而表现出较小的胃肠不良反应。

罗氟司特是最具代表性的第二代PDE4抑制剂，它具有良好的疗效和安全性，被用于治疗COPD、哮喘和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。美国FDA证实罗氟司特每日一片能减少严重的COPD急性发作频率，减缓症状恶化。

公开号为WO2005026095A1、WO2004080967A1、US2009171096A1、和CN101490004A的专利文件均公开了罗氟司特的合成制备方法，但目前为止尚未有相关晶型数据的文献报道及专利公开。

发明内容

由于目前罗氟司特的给药途径为口服，而且该化合物本身水溶性很差，口服溶出度比较低，其晶型及粒度对于其药用价值具有很重要的意义，故此我们对罗氟司特晶型投入大量精力进行了研究，从而发现并制备了目前从未公开报道的一种罗氟司特新晶型，用该新晶型制备的片剂具有良好的溶出度。因此，本发明的一个目的是提供一种新的罗氟司特晶型化合物，本发明的另一个目的是提供所述晶型化合物的制备方法，本发明的再一个目的是提供所述晶型化合物在制备治疗COPD及哮喘的药物中的应用，本发明的又一个目的是提供含有所述晶型化合物的药物组合物及其应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供了一种罗氟司特晶型化合物，其中，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.58°±0.2°和22.40°±0.2°；优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：16.66°±0.2°和24.72°±0.2°；更优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱中还包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：21.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.42°±0.2°、25.42°±0.2°、26.86°±0.2°和28.40°±0.2°；最优选地，所述罗氟司特晶型化合物的X射线衍射图谱如图2所示。

进一步，根据前述的晶型化合物，其中，所述晶型化合物的单晶晶胞参数为：

α＝90deg；

β＝92.736(2)deg；

γ＝90deg；晶胞体积

晶胞内分子数Z＝12；晶体尺寸0.24×0.20×0.16mm。

另一方面，本发明提供了制备上述罗氟司特晶型化合物的方法，其中，所述方法包括：将罗氟司特粗品溶于有机溶剂中，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入水，冷却，析出晶体，过滤后真空干燥。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述有机溶剂的体积与罗氟司特粗品的重量之比为：4～20ml∶1g。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述滤液中加入水的量为有机溶剂量的10～50vol％；优选10～20vol％。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂；优选选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。

更进一步，根据前述的制备方法，其中，所述有机溶剂为乙醇，且加入乙醇的体积与罗氟司特粗品的重量之比为10ml∶1g，加入水的量为乙醇量的10vol％。

进一步，根据前述的制备方法，其中，所述加热溶解的温度为60～85℃，优选为80℃；所述冷却析晶的温度优选为5℃。

又一方面，本发明提供了上述罗氟司特晶型化合物在制备用于治疗COPD及哮喘疾病的药物中的应用。

再一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中，所述药物组合物包含上述任一种罗氟司特晶型化合物。

进一步，根据前述的药物组合物，其中，所述药物组合物优选还包含一种或多种药学上可接受的辅料。

进一步，根据前述的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为片剂、胶囊；优选地，所述药物组合物为每个剂量含有0.1-5mg罗氟司特晶型化合物的片剂、胶囊；更优选地，所述药物组合物为每个剂量含有0.2-1mg罗氟司特晶型化合物的片剂、胶囊。

此外，本发明还提供所述药物组合物在制备用于治疗COPD及哮喘疾病的药物中的应用。

本发明提供的罗氟司特晶型化合物为一种新的晶型化合物，其对热和湿稳定，且具有较好的质量和良好的溶出度，可用于制备成稳定的片剂、胶囊等剂型的药物。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1为罗氟司特新晶型化合物的分子晶胞堆积图；

图2为罗氟司特新晶型化合物的X-射线晶体粉末衍射图；

图3为罗氟司特新晶型化合物的热重-热差(TG-DTA)图谱；

图4为罗氟司特新晶型化合物的红外图谱。

具体实施方式

实施例1～9中，罗氟司特粗品依照WO2005026095中实施例1、2、3中公开的方法，以3，4-二羟基苯甲酸甲酯为起始物，先与环丙甲基溴反应，再与二氟氯甲烷反应，最后与4-氨基-3，5-二氯吡啶成酰胺制得，其中3，4-二羟基苯甲酸甲酯、环丙甲基溴、二氟氯甲烷和4-氨基-3，5-二氯吡啶均由商业途径购得，纯度均大于95％。

实施例1～9中所用甲醇、乙醇及其他有机溶剂均为化学纯试剂。

实施例1

罗氟司特粗品140g加入乙醇1400ml，加热至80℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水140ml，搅拌均匀，5℃冰箱放置析晶，冷却4h后过滤，乙醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体125g。

实施例2

罗氟司特粗品5g加入甲醇40ml，加热至75℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水5ml，搅拌均匀，5℃冰箱放置析晶，冷却4h后过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体4.5g。

实施例3

罗氟司特粗品27g加入异丙醇200ml，加热至82℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水20ml，搅拌均匀，5℃冰箱放置析晶。冷却4h后过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体23g。

实施例4

罗氟司特粗品1g加入丙酮4ml，加热至60℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水1ml，5℃冰箱放置析晶，溶液中析出柱状透明结晶，过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体0.7g。

实施例5

罗氟司特粗品1g加入乙腈20ml，加热至80℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水3ml，5℃冰箱放置析晶，溶液中析出针状透明结晶，过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体0.4g。

实施例6

罗氟司特粗品1g加入乙酸乙酯10ml，加热至80℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水2ml，5℃冰箱放置析晶，溶液中析出柱状透明结晶，过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体0.4g。

实施例7

罗氟司特粗品1g加入乙醇2ml、丙酮2ml，加热至80℃搅拌溶解，热过滤，滤液中加入纯水2ml，5℃冰箱放置析晶，溶液中析出柱状透明结晶，过滤，甲醇洗，40℃真空干燥箱真空干燥24h，得白色罗氟司特晶体0.8g。

实施例8

将实施例1制得的罗氟司特晶体500mg研磨过200目筛网，加入泊洛沙姆0.4g、淀粉30g、乳糖200g，混合均匀后，用10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液做粘合剂，制粒，干燥后，加入2g硬脂酸镁混匀，压片制成1000片片剂。

实施例9

将实施例1制得的罗氟司特晶体500mg研磨过200目筛网，加入十二烷基硫酸钠0.4g、淀粉20g、乳糖150g，混匀后，用10％的PVP水溶液做粘合剂，制粒，干燥后，加入1.7g硬脂酸镁混合均匀，装入胶囊，制成1000粒胶囊。

实施例10

本实施例是对本发明罗氟司特晶型化合物的详细描述。实施例1制得的的新晶型化合物的特征包括以下几个方面：

1、单晶晶胞参数：

仪器型号：Rigaku MM-007 Satum742

测定方法：用Rigaku Satum742 CCD面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，人工多层膜聚焦镜，准直管φ＝0.30mm，晶体与CCD距离为45mm，管压50kv，管流24mA，ω扫描，最大2θ角为60°，扫描范围为0-180°，回摆角度为1°，间隔为1°，扫描速度为2s/°。

本发明罗氟司特新晶型化合物的分子晶胞堆积图如图1所示，其中：

α＝90deg.

β＝92.736(2)deg.

γ＝90deg.

晶胞体积

晶胞内分子数Z＝12，单位晶格的独立区域中有3个分子

晶体尺寸0.24×0.20×0.16mm

2、X-射线晶体粉末衍射：

仪器型号：日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪

靶：Cu-Ka辐射，

2θ＝2-40°

管压：40KV

管流：100mA

滤片：石墨单色片

本发明罗氟司特新晶型化合物的X-射线晶体粉末衍射图如图2所示，具体地，其主要特征峰见表1。

表1罗氟司特晶型化合物主要特征峰

峰数	2θ角度	峰相对强度(％)	峰数	2θ角度	峰相对强度(％)
						1	5.58	100	6	24.42	8
2	16.66	16	7	24.72	10
						3	21.58	6	8	25.42	9
4	22.40	43	9	26.86	8
						5	24.20	7	10	28.40	8

3、热重-热差分析：

仪器名称：日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪

TG量程：5.0mg

温度范围：室温-300℃

升温速率：10℃/min

DTA量程：±25μV

参比物：Al₂O₃

TG-DTA分析，吸热开始于154℃，峰值于158℃，熔点前没有失重。本发明罗氟司特新晶型化合物的TG-DTA图谱如图3所示。

4、红外图谱：

测试仪器：德国BRUKER公司生产的ALPHA-T型红外光谱仪

本发明罗氟司特新晶型化合物的红外图谱如图4所示，具体地，R-MNTX新晶型化合物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm^-1)为：3260，3093，3028，2926，2878，1861，1811，1736，1652，1597，1556，1483，1401，1305，1280，1199，1155，1008，871，807，748，681，570。

Claims (19)

1.一种罗氟司特晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物的X射线衍射图谱中包括以下2θ角所示的X射线衍射峰：5.58°±0.2°、22.40°±0.2°、16.66°±0.2°、24.72°±0.2°、21.58°±0.2°、24.20°±0.2°、24.42°±0.2°、25.42°±0.2°、26.86°±0.2°和28.40°±0.2°。 

2.根据权利要求1所述的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物的X射线衍射图谱如图2所示。 

3.根据权利要求1或2所述的晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物的单晶晶胞参数为：a=5.5684(6)

，α=90deg；b=28.958(3)

，β=92.736(2)deg；c=31.292(4)

，γ=90deg；晶胞体积V=5040.1(10)

3；晶胞内分子数Z=12；晶体尺寸0.24×0.20×0.16mm。 

4.一种制备权利要求1至3中任一项所述罗氟司特晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：将罗氟司特粗品溶于有机溶剂中，加热溶解，趁热过滤，滤液中加入水，冷却，析出晶体，过滤后真空干燥。 

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积与罗氟司特粗品的重量之比为：4～20ml:1g；所述滤液中加入水的量为有机溶剂量的10～50vol%。 

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述滤液中加入水的量为有机溶剂量的10～20vol%。 

7.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。 

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇，且加入乙醇的体积与罗氟司特粗品的重量之比为10ml:1g，加入水的量为乙醇量的10vol%。 

10.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其中，所述加热溶解的温度为60～85℃。 

11.根据权利要求10所述的制备方法，其中，所述加热溶解的温度为80℃。 

12.根据权利要求4至6中任一项所述的制备方法，其中，所述冷却析晶的温度为5℃。 

13.根据权利要求1至3中任一项所述罗氟司特晶型化合物在制备用于治疗COPD及哮喘疾病的药物中的应用。 

14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述罗氟司特晶型化合物。 

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。 

16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊。 

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为每个剂量含有0.1-5mg罗氟司特晶型化合物的片剂或胶囊。

18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为每个剂量含有0.2-1mg罗氟司特晶型化合物的片剂或胶囊。 

19.根据权利要求14至18中任一项所述药物组合物在制备用于治疗COPD及哮喘疾病的药物中的应用。 

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