CN100471840C - 制备罗氟司特的方法 - Google Patents

制备罗氟司特的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100471840C
CN100471840C CNB2004800012164A CN200480001216A CN100471840C CN 100471840 C CN100471840 C CN 100471840C CN B2004800012164 A CNB2004800012164 A CN B2004800012164A CN 200480001216 A CN200480001216 A CN 200480001216A CN 100471840 C CN100471840 C CN 100471840C
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxy
difluoro
dichloropyridine
amino
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB2004800012164A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1701062A (zh
Inventor
B·科尔
B·米勒
W·帕洛施
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
Nycomed GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32981730&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100471840(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nycomed GmbH filed Critical Nycomed GmbH
Publication of CN1701062A publication Critical patent/CN1701062A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100471840C publication Critical patent/CN100471840C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度的罗氟司特的方法。该方法包括用4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(I)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(II)反应，其特征是：所述的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为1.5至3，优选1.8-2.7，进一步优选2-2.5，最优为2.2。

Description

制备罗氟司特的方法
技术领域
本发明涉及一种新型的制备N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特(Roflumilast))的改进方法.
背景技术
国际专利申请WO95/01338描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺(包括罗氟司特)的制备方法及其作为PDE4抑制剂的用途.国际专利申请WO94/02465和WO93/25517也描述了二烷氧基取代的苯甲酰胺的制备.国际专利申请WO03/070279记载了含罗氟司特的口服制剂.国际专利申请WO03/099334描述了含罗氟司特的局部药用制剂.OrganicProcess Research & Development 2，157-168(1998)公开了3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN：吡拉米司特(Piclamilast))的改进合成法。
在国际专利申请WO94/02465和WO93/25517中，二烷氧基取代的苯甲酰胺由如下通式的苯甲酸活性衍生物与通式为R3NH2的胺反应制得.
所述的活性苯甲酸衍生物为酰卤，尤其是酰氯，或酸酐.该反应可在碱，如有机碱，例如三乙胺，在环状碱，例如N-甲基吗啉或吡啶，或者在碱金属氢化物，例如氢化钠的存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行.
在WO93/25517中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN：吡拉米司特)由已经用N-甲基吗啉去质子化的3-环戊基-4-甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶在四氢呋喃中反应得到.在WO94/02465中，3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN：吡拉米司特)是通过将3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯甲酰氯与4-氨基-3，5-二氯吡啶混合并随后熔融制得的.
在WO95/01338描述的罗氟司特的制备方法中，将0.0275mol 3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液滴加到0.03mol4-氨基-3，5-二氯吡啶和0.066mol NaH(在矿物油中)的四氢呋喃悬浮液中，反应温度为15-20℃。
在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中所述的3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN：吡拉米司特)的改进合成法中，首先将0.218mol的KOtBu在90℃下加入到0.22mol的4-氨基-3，5-二氯吡啶中，然后加入0.2mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯的溶液.混合物在回流温度下沸腾一段时间后，再次冷却至90℃，再加入0.218mol的KOtBu，然后将混合物再次在回流温度下沸腾，此后，用本领域技术人员公知的方法对反应混合物进行后处理.
不论是WO93/25517和WO94/02465所述的制备吡拉米司特的方法，还是WO95/01338所述的制备罗氟司特的方法，看起来都不适合于在工业上制备高纯度的罗氟司特.
虽然，在Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中记载的用于制备3-(环戊氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(INN：吡拉米司特)的改进方法已经优化得在工业上具有可操作性，但是将该方法类似地应用于制备罗氟司特时，会导致形成大于3％重量的副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺，该副产物甚至在多次重结晶后都不能减少.
发明内容
令人惊奇的是，现在已经发现，当3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物与过量的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子反应时，副产物，尤其是以上提到的副产物的形成能够充分得到避免。
因此，本发明的第一个方面，涉及制备罗氟司特的方法，它是通过使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反应得到的，其特征是：所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物的摩尔比为至少1.5且至多为3，优选至少1.8且至多2.7，进一步优选至少2且至多2.5，最优选2.2。
式(1)中A+为阳离子，例如，碱金属阳离子，优选钾离子.式(2)中的LG为合适的离去基团，优选氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基基团.LG特别优选为氯原子.
在式OC(O)-C1-4烷基中，C1-4烷基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团.可以提及的实例是丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基.
4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应可在所有常规的惰性溶剂中完成，例如二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮.优选使用二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，特别优选使用二甲基甲酰胺。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的一种制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺或N·甲基吡咯烷酮的溶剂中反应，优选在二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中反应，特别优选在二甲基甲酰胺中反应。
用于转化的反应温度为0℃到所用溶剂的沸点.转化优选在15-40℃，进一步优选在20-30℃的温度下进行.
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)在0℃到所用惰性溶剂的沸点之间的温度下反应，优选15-40℃，特别优选20-30℃.
在4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应中，可以或者将4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)、或者将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)加到相应的另外一种反应物中。但是，优选将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物作为第二反应物加入到4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子(1)中.
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)可以是例如，相应的酰卤，特别是酰氯或酸酐(此时，LG相当于Cl、Br或OC(O)-C1-4烷基)。在此方面，优选酰卤，更进一步优选酰氯。
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰卤，尤其是3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
选自KOtBu、NaOtBu和LiOtBu的强碱特别适合于制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选使用KOtBu.
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，使用选自KOtBu、NaOtBu或LiOtBu的碱来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子，优选KOtBu.
在此情况下，所用碱与4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩尔比，有利的是为0.8-1.1，优选0.9-1.0.
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，在形成阴离子时，所用的碱与4-氨基-3，5-二氯吡啶的摩尔比为0.8-1.1，优选0.9-1.0.
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物是通过本领域技术人员熟知的方法制备的.
例如，优选使3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与亚硫酰氯在催化量的二甲基甲酰胺存在下，在惰性溶剂中反应制备相应的酰氯.惰性溶剂的实例是甲苯或二甲苯；氯化反应通常在70-90℃下进行.
通过上述方法制备的罗氟司特的超群之处在于其纯度≥99重量％.经过在异丙醇/水(比例：85:15至100:0体积％，优选90:10到95:5重量％)中结晶后，其纯度可进一步达到≥99.8重量％.
因此，本发明的另一方面，涉及一种上述的制备罗氟司特的方法，其特征是，反应所得的产物在异丙醇和水的混合物(异丙醇:水的比例为85:15至100:0体积％，优选90:10到95:5体积％)中重结晶.
应当提及的本发明的再一方面是：
通过上述方法之一制备的罗氟司特，其特征是，其纯度≥99重量％，优选≥99.8重量％.
通过上述方法之一制备的罗氟司特，其特征是，副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺的含量小于0.1重量％，优选小于0.05重量％.
根据本发明所述的罗氟司特的制备方法特别适合于大规模制备罗氟司特，高纯度的罗氟司特，其制备规模可达到约5-500kg/批.
由上述方法之一制备的罗氟司特可用在用于治疗和预防例如以下疾病的人和兽药中：急性或慢性的(尤其是炎性以及过敏原引起的)不同原因的呼吸道病症(支气管炎、过敏性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、CPOD)；皮肤病(特别是增殖性、炎性和过敏性类型)，诸如牛皮癣(寻常)、毒性和过敏性接触性皮炎，播散性神经性皮炎、脂溢性湿疹，单纯型苔藓病，晒斑，肛门与生殖区域骚痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、小囊和广泛性脓皮病，内源性和外源性痤疮、红斑痤疮及其它增殖性、炎性和过敏性皮肤病；基于TNF和白细胞三烯过度释放的病症，例如关节炎型疾病(类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎及其它关节炎症状)、免疫系统病症(AIDS、多发性硬化)，各种休克(脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓血症、中毒性休克综合症以及ARDS(成人呼吸窘迫综合症)以及在胃肠区域的弥散性炎症(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)；在上呼吸道区域(咽、鼻子)和相邻区(鼻窦、眼睛)基于过敏性和/或慢性、免疫学非正常反应的病症，如过敏性鼻炎/鼻窦炎，慢性鼻炎/鼻窦炎、过敏性结膜炎以及鼻息肉；还有可通过PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心力衰竭，或可以由于PDE抑制剂的组织舒张作用而得到治疗的病症，如勃起机能不良或肾绞痛以及与肾结石有关的输尿管绞痛；或中枢神经系统疾病，如忧郁症或动脉硬化性痴呆.
因此，本发明进一步涉及由上述任一种方法制备的罗氟司特在治疗和/或预防疾病，特别是治疗和/或预防上述疾病方面的用途.
此外，本发明还涉及由上述任一种方法制备的罗氟司特在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的用途.所述疾病优选是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿和COPD)，皮肤病以及关节炎(例如，风湿性关节炎、风湿性脊椎炎和骨节炎).
本发明进一步涉及治疗遭受到上述疾病之一的哺乳动物，包括人的方法.该方法的特征在于将有效治疗量的由上述方法之一制备的罗氟司特和常规助剂和/或赋形剂一起对患病的哺乳动物给药。所述疾病优选是急性或慢性呼吸道疾病(例如，哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、肺气肿和COPD)，皮肤病以及关节炎(例如，风湿性关节炎、风湿性脊椎炎和骨节炎).
根据本发明的药物组合物的给药可以用本领域普遍接受的任何给药形式进行。适合的给药形式的示范性例子包括静脉注射、口服、经鼻、肠胃外给药、局部、透皮以及直肠给药。优选口服.
所述的药物组合物通过本身已知的且本领域技术人员熟悉的方法制备.作为药物组合物，根据上述任一方法制备的罗氟司特可原样使用，或优选与合适的药物助剂和/或赋形剂结合，例如以片剂、包衣片、胶囊、囊形包衣片、栓剂、乳剂、混悬液、凝胶或溶液的形式使用，活性物质含量有利地在0.1至95％之间，并且，其中通过适当选择助剂和/或赋形剂，可以获得正好适合于活性物质和/或适合于所需的开始作用的药物给药形式(例如缓释或肠溶形式).在国际专利申请WO03/070279中描述过包括罗氟司特的口服制剂。
所属领域的技术人员基于他/她的专业知识熟悉适合于所需药物制剂的助剂或赋形剂.除溶剂外，可以使用凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、螯合剂或透皮促进剂.
对于呼吸道病症的治疗，根据上述方法之一制备的罗氟司特还优选通过吸入气雾剂形式给药；固体、液体或混合组合物中的气雾剂粒子优选其直径为0.5-10μm，有利的是2-6μm。
气雾剂的生成可以通过例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器进行，但有利的是，推进剂驱动的计量气雾剂或不含推进剂的从吸入胶囊释放微粒化活性物质的给药方式.
根据使用的吸入剂体系，除活性物质外，给药形式还含有需要的赋形剂，诸如推进剂(例如在计量气雾剂情况下使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、香味剂、填料(例如在粉末吸入剂的情况下使用乳糖)，或者如有必要，还有其它活性物质.
为了吸入目的，可使用许多装置来生成最佳粒径的气雾剂并给药，所使用的吸入技术对于患者而言应尽可能地恰当.除了使用控制阀(隔环、膨胀器)和梨形容器(例如Nebulator 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
、Volumatic 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
)以及放出气雾的自动装置(Autohaler 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
)以外，对于计量的气雾剂，特别是在粉末吸入剂的情况下，可采用多种技术方案(例如Diskhaler 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
、Rotadisk 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
、Turbohaler 
Figure C200480001216D0013125439QIETU
或欧洲专利申请EP0505321中所述的吸入器)，使用它们可以实现活性物质的最佳给药.
为了治疗皮肤病，根据上述方法之一制备的罗氟司特特别是以适合于局部施用的药剂形式给药。为了制备药物组合物，根据上述任一方法制备的罗氟司特优选与合适的药物助剂混合，并进一步加工得到合适的药物制剂.合适的药物制剂有例如粉末、乳状液、混悬液、喷剂、油剂、软膏、油膏、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液。在国际专利中请WO03/099334中，描述了含罗氟司特的可局部施用的药物制剂.
根据上述任一方法制备的罗氟司特的剂量是通常用于PDE抑制剂的数量级，对于日剂量而言，可以分一个或多个单元剂量.罗氟司特的通常剂量参见例如WO95/01338.通常情况下，口服剂量为每一剂量单位包含0.01mg-5mg，优选0.05mg-2.5mg，进一步优选0.1mg-0.5mg的罗氟司特.局部用药的剂量为每一剂量单位包含0.005mg-5mg，优选0.01mg-2.5mg，特别优选0.1mg-0.5mg的罗氟司特。本发明的药物组合物，每一剂量单位包含0.01mg，0.1mg，0.125mg，0.25mg或0.5mg的罗氟司特。
以下实施例用于进一步举例说明本发明，而不是对本发明的限制.罗氟司特的合成——偶合步骤
将处于DMF中的4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐悬浮液(2-2.5当量)加入到反应容器中.向该悬浮液中加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯(1当量)的DMF溶液，与此同时在15-40℃，优选20-30℃的温度下剧烈搅拌.反应完全后，在15-25℃搅拌下缓慢加入水，用盐酸将pH值调节到2-3之间.
固体经离心或过滤分离，水洗，再悬浮在NaOH溶液中(pH＝9-10)，再离心或过滤分离并水洗。如果需要，所得的粗湿产物可以在异丙醇/水混合物(比例为85:15至100:0，优选95:5体积％)中重结晶，所得产物由离心或过滤分离，并在不超过60℃下真空干燥.
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯的合成
在反应容器中加入甲苯，催化量的DMF(占所使用的亚硫酰氯的1-5重量％)和1当量的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸.在搅拌下，在70-90℃下，缓慢加入1-4当量的亚硫酰氯。
反应完成后，反应混合物在45-60℃下真空浓缩，用DMF代替甲苯作溶剂，所得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯溶液不需纯化就直接用于随后的偶合步骤.
4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐的合成
在反应容器中加入DMF和4-氨基-3，5-二氯吡啶(1当量)，在剧烈搅拌下，把KOtBu(0.8-1.1，优选0.9-1.0当量)在15-30℃的温度下分批加到反应体系中.由此得到4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子的钾盐悬浮液，无需纯化即直接用于随后的偶合步骤.
方法A：使用上述标准方法：即，用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与1当量的KotBu合成4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐.
方法B：与方法A不同的是：用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与0.91当量的KotBu制备4-氨基-3，5-二氯吡啶的钾盐.
方法C：与标准方法不同的是：在偶合步骤和4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐的制备步骤中使用N-甲基吡咯烷酮代替DMF作溶剂。
方法D：与标准方法不同的是，在偶合步骤中使用1.8当量而不是2-2.5当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐.
方法E：与标准方法不同的是，在偶合步骤中使用2.7当量而不是2-2.5当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐。
方法F：与标准方法不同的是，使用1当量的4-氨基-3，5-二氯吡啶与1.83当量的KOtBu制备4-氨基-3，5-二氯吡啶钾盐。
方法G：用类似Organic Process Research & Development 2，157-168(1998)中记载的合成吡拉米司特的方法(偶合步骤)制备罗氟司特.
 
方法 在异丙醇/水中重结晶后的纯度(重量百分比)   副产物N-(3，5-二氯吡啶-4-)-3环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酰胺的含量(重量百分比)      
A ≥99.8 <0.05
B ≥99.8 <0.05
C ≥99.8 <0.05
D ≥99.8 <0.05
E ≥99.8 <0.05
F ≥98.2 0.8
G ≥95.4 3.47

Claims (36)

1.制备罗氟司特的方法，其是通过使式(1)中的4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)反应而制备，
Figure C200480001216C00021
其中，式(1)中的A+为钾离子，式(2)中的LG为合适的离去基团，其选自氯原子、溴原子或式OC(O)-C1-4烷基的基团，
其特征是：
(a)所使用的4-氨基-3，5-二氨吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为至少1.8和至多2.7，
(b)4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在选自二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行，
(c)4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在0℃到40℃之间的温度下进行，和
(d)使用KOtBu来制备4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子。
2.根据权利要求1的方法，其特征是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为至少2和至多2.5。
3.根据权利要求1的方法，其特征是，所使用的4-氨基-3，5-二氯吡啶阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的摩尔比为2.2。
4.根据权利要求1的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在二甲基甲酰胺的溶剂中进行。
5.根据权利要求2的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在二甲基甲酰胺中进行。
6.根据权利要求3的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在二甲基甲酰胺中进行。
7.根据权利要求1的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行。
8.根据权利要求2的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行。
9.根据权利要求3的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在N-甲基吡咯烷酮的溶剂中进行。
10.根据权利要求1的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
11.根据权利要求2的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
12.根据权利要求3的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
13.根据权利要求4的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
14.根据权利要求5的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
15.根据权利要求6的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
16.根据权利要求7的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
17.根据权利要求8的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
18.根据权利要求9的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在15℃到40℃之间的温度下进行。
19.根据权利要求1的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
20.根据权利要求2的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
21.根据权利要求3的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
22.根据权利要求4的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
23.根据权利要求5的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
24.根据权利要求6的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
25.根据权利要求7的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
26.根据权利要求8的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
27.根据权利要求9的方法，其特征是，4-氨基-3，5-二氯吡啶的阴离子与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)的反应在20℃到30℃之间的温度下进行。
28.根据权利要求1-27中任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯。
29.根据权利要求1-27任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰溴。
30.根据权利要求1-27任一项的方法，其特征是，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的活性衍生物(2)为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸C1-4烷基酯。
31.根据权利要求28的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为85:15至100:0体积％。
32.根据权利要求29的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为85:15至100:0体积％。
33.根据权利要求30的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为85:15至100:0体积％。
34.根据权利要求28的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为90:10到95:5体积％。
35.根据权利要求29的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为90:10到95:5体积％。
36.根据权利要求30的方法，其特征是，该方法所得的产物在异丙醇和水的混合物中重结晶，其中异丙醇/水的比例为90:10到95:5体积％。
CNB2004800012164A 2003-03-10 2004-03-08 制备罗氟司特的方法 Expired - Lifetime CN100471840C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP03005245.0 2003-03-10
EP03005245 2003-03-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1701062A CN1701062A (zh) 2005-11-23
CN100471840C true CN100471840C (zh) 2009-03-25

Family

ID=32981730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800012164A Expired - Lifetime CN100471840C (zh) 2003-03-10 2004-03-08 制备罗氟司特的方法

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7470791B2 (zh)
EP (1) EP1606261B1 (zh)
JP (1) JP4742026B2 (zh)
KR (1) KR101179012B1 (zh)
CN (1) CN100471840C (zh)
AR (1) AR043531A1 (zh)
AT (1) ATE447555T1 (zh)
AU (1) AU2004220357B2 (zh)
BR (1) BRPI0406427B8 (zh)
CA (1) CA2503290C (zh)
CY (1) CY1109580T1 (zh)
DE (1) DE602004023921D1 (zh)
DK (1) DK1606261T3 (zh)
EA (1) EA009985B1 (zh)
ES (1) ES2335498T3 (zh)
HK (1) HK1085480A1 (zh)
HR (1) HRP20050399B1 (zh)
IL (1) IL168170A (zh)
IS (1) IS2723B (zh)
ME (1) ME00524B (zh)
MX (1) MXPA04008070A (zh)
NO (1) NO329301B1 (zh)
NZ (1) NZ539542A (zh)
PL (1) PL1606261T3 (zh)
PT (1) PT1606261E (zh)
RS (2) RS20050669A (zh)
SI (1) SI1606261T1 (zh)
TW (1) TWI340741B (zh)
WO (1) WO2004080967A1 (zh)
ZA (1) ZA200503191B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CN103570610A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
CN104245672A (zh) * 2012-03-07 2014-12-24 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的新方法

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
JP2007536350A (ja) * 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN102311382B (zh) * 2010-06-29 2014-05-21 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 罗氟司特的晶态及其制备方法
WO2012147098A2 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 Glenmark Generics Limited Novel process for the preparation of 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy) benzamide
CN102775345A (zh) * 2011-05-13 2012-11-14 上海特化医药科技有限公司 制备罗氟司特的方法及中间体
CN102336703B (zh) * 2011-07-20 2013-09-25 华润赛科药业有限责任公司 一种制备罗氟司特的方法
CN102351787B (zh) * 2011-08-18 2014-08-13 天津市汉康医药生物技术有限公司 高生物利用度的罗氟司特化合物
CN103012255B (zh) * 2011-09-21 2014-06-11 天津康鸿医药科技发展有限公司 罗氟司特晶型化合物、其制备方法、组合物及应用
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CN102336705B (zh) * 2011-10-28 2013-03-27 成都苑东药业有限公司 一种制备n-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺的方法
CN102603623A (zh) * 2011-12-26 2012-07-25 北京赛林泰医药技术有限公司 制备高纯度罗氟司特的方法
CN102617340B (zh) * 2012-03-05 2014-03-26 山西仟源制药股份有限公司 制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
WO2013131255A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Scinopharm (Changshu) Pharmaceutical, Ltd. Preparation method of roflumilast
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
ES2625417T3 (es) 2012-10-17 2017-07-19 Interquim, S.A. Procedimiento para preparar roflumilast
CN103319333B (zh) * 2013-07-15 2014-12-10 天津南开允公医药科技有限公司 一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰氯化合物的方法
AU2014307803A1 (en) * 2013-08-16 2016-03-10 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor
CA2921297A1 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Universiteit Maastricht Treatment of cognitive impairment with combination therapy
CN103536582A (zh) * 2013-10-12 2014-01-29 云南龙海天然植物药业有限公司 罗氟司特干粉吸入剂
CN104892500A (zh) * 2015-05-18 2015-09-09 武汉利宝瑞医药科技有限公司 罗氟司特的合成工艺
WO2018003867A1 (ja) * 2016-07-01 2018-01-04 久光製薬株式会社 Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－ｎ－メチル－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドの製造方法
US11129818B2 (en) 2017-06-07 2021-09-28 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Topical roflumilast formulation having improved delivery and plasma half life
US9895359B1 (en) 2017-06-07 2018-02-20 Arcutis, Inc. Inhibition of crystal growth of roflumilast
US11534493B2 (en) 2017-09-22 2022-12-27 Arcutis Biotherapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents
DK4197528T3 (da) 2021-07-09 2024-05-06 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Sammensætninger, fremgangsmåder og systemer til indgivelse af medicin med aerosol
WO2023119093A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Astrazeneca Ab Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065142A (en) 1958-07-30 1962-11-20 Armour Pharma Gastric resistant medicinal preparation
US4006227A (en) 1973-11-15 1977-02-01 Gallegos Alfred J Compositions and methods for fertility control
US4024240A (en) 1975-07-18 1977-05-17 Eli Lilly And Company Antibiotic A-32390 compositions
US4343804A (en) 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
NZ196700A (en) 1980-04-18 1983-04-12 Smith & Nephew Ass Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4464372A (en) 1982-08-16 1984-08-07 Schering Corporation Imidazo[1,2-b]pyridazines
GB8305245D0 (en) 1983-02-25 1983-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
GB8415540D0 (en) 1984-06-18 1984-07-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazoisoquinoline compounds
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US5286494A (en) 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
GB8621425D0 (en) 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4791117A (en) 1986-09-22 1988-12-13 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers
US4833149A (en) 1986-09-22 1989-05-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines
EP0264883A3 (en) 1986-10-21 1990-04-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridine derivatives
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
JP2656101B2 (ja) 1987-07-16 1997-09-24 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規ジアゾール
GB8717644D0 (en) 1987-07-24 1987-09-03 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8722488D0 (en) 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound
GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US4900775A (en) 1988-02-29 1990-02-13 Gaf Chemicals Corporation Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone
US5011843A (en) 1988-05-31 1991-04-30 Iolab Corporation Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors
CA2011086A1 (en) 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
GB8908229D0 (en) 1989-04-12 1989-05-24 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DE3917232A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3917233A1 (de) 1989-05-26 1990-11-29 Basf Ag 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel
DE3943385A1 (de) 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
FR2657257B1 (fr) 1990-01-19 1994-09-02 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de medicaments sous forme de perles.
DK0480052T3 (da) 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5041442A (en) 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
SE9100920D0 (sv) 1991-03-27 1991-03-27 Astra Ab New active compounds
DK0587744T3 (da) 1991-05-28 2003-10-20 Mcneil Ppc Inc Tygbar sammensætning til frigørelse af et lægemiddel
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
JP3038064B2 (ja) 1991-10-07 2000-05-08 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
DK0609328T3 (da) 1991-10-25 1999-10-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Pyrrolo-pyridaziner med gastro-intestinal beskyttelsesvirkning
US5262171A (en) 1991-11-25 1993-11-16 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate
EP0617612B1 (en) 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
GB9201693D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
DK0607373T3 (da) 1992-06-15 1997-10-13 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituerede phenylderivater som selektive phosphodiesterase IV-inhibitorer.
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
CA2140441C (en) 1992-07-28 2006-11-21 Garry Fenton Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf
US5891904A (en) 1992-09-14 1999-04-06 Wolf-Georg Forssmann Use of inhibitors of phosphodiesterase IV
JP3284622B2 (ja) 1992-10-23 2002-05-20 ソニー株式会社 ディスク装置
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
KR0144833B1 (ko) 1992-12-28 1998-07-15 김태훈 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법
IL108520A (en) 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PT695303E (pt) 1993-04-22 2002-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Sais de piridinio e seu emprego no combate as bacterias helicobacter
CZ290266B6 (cs) 1993-07-02 2002-06-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Substituované benzamidy, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP3284686B2 (ja) 1993-08-30 2002-05-20 株式会社明電舎 ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式
UA48122C2 (uk) 1993-10-11 2002-08-15 Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ
SK197A3 (en) 1994-07-28 1997-06-04 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
JP3031280B2 (ja) 1994-08-19 2000-04-10 東陶機器株式会社 便器洗浄装置
GB9514473D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
SE512835C2 (sv) 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
US5677302A (en) 1996-02-26 1997-10-14 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors
US6114537A (en) 1996-02-26 2000-09-05 Apotex Inc. Process for scavenging thiols
FR2746800B1 (fr) 1996-03-29 1998-06-05 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4
US5972381A (en) 1996-06-28 1999-10-26 Schering Corporation Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability
US5762953A (en) 1996-08-22 1998-06-09 Theratech, Inc. Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease
DE69835594T2 (de) 1997-02-17 2007-08-16 Altana Pharma Ag Zusammensetzungen zur behandlung von irds oder ards die 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy) benzamid und lungensurfactant enthalten
SE9700661D0 (sv) 1997-02-25 1997-02-25 Astra Ab New compounds
US6624181B1 (en) 1997-02-28 2003-09-23 Altana Pharma Ag Synergistic combination
JP2001526703A (ja) 1997-05-28 2001-12-18 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 縮合ジヒドロピラン
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
PL195266B1 (pl) 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 Astra Ab New compounds
NZ508013A (en) 1998-05-07 2003-08-29 Corixa Corp Adjuvant composition for use with an antigen in a vaccine composition
AU4543899A (en) 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
SE9802794D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE9802793D0 (sv) 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
AU754379B2 (en) 1998-08-26 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Therapies for treating pulmonary diseases
PL193616B1 (pl) 1998-09-23 2007-02-28 Altana Pharma Ag Tetrahydropirydoetery
TR200200971T2 (tr) 1998-09-29 2002-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piridopirazan bileşiğinin yeni tuzları ve bunların kristalleri.
EP1120120A4 (en) 1998-10-05 2009-04-29 Eisai R&D Man Co Ltd TABLETS DISSOLVING DIRECTLY IN MOUTH
US20020006418A1 (en) 1998-10-13 2002-01-17 John Kung Composition to enhance permeation of topical skin agents
ATE386742T1 (de) 1998-11-03 2008-03-15 Nycomed Gmbh Imidazonaphthyridine
US6417190B1 (en) 1998-12-17 2002-07-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
US6270807B1 (en) 1999-03-02 2001-08-07 L. Perrigo Company Taste-masked pharmaceutical composition
PT1161239E (pt) 1999-03-10 2005-02-28 Altana Pharma Ag 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-n-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida para o tratamento da esclerose multipla
CN1126468C (zh) 1999-04-08 2003-11-05 王力田 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法
CA2370231A1 (en) 1999-04-17 2000-10-26 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Haloalkoxy imidazonaphthyridines
KR100328972B1 (ko) 1999-04-23 2002-03-20 서경배 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물
CA2372850C (en) 1999-05-04 2011-01-18 Ulrich Kilian Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
KR20060093355A (ko) 1999-08-03 2006-08-24 릴리 아이코스 엘엘씨 베타-카르볼린 약학 조성물
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
US6174878B1 (en) 1999-08-31 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain
US6375968B1 (en) 1999-10-22 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads
CA2356343A1 (en) 1999-10-25 2001-05-17 Sony Corporation Method for managing content data
DZ3249A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Smithkline Beecham Corp Procédé d'administration d'un inhibiteur phosphodiesterase 4
US7250174B2 (en) 1999-12-07 2007-07-31 Schott Ag Cosmetic, personal care, cleaning agent, and nutritional supplement compositions and methods of making and using same
US6348602B1 (en) 1999-12-23 2002-02-19 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6258833B1 (en) 1999-12-23 2001-07-10 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6379682B1 (en) 2000-02-07 2002-04-30 Color Access, Inc. Clear water-in-oil emulsions
US20030207845A1 (en) 2001-02-08 2003-11-06 Keating Elizabeth T. Method and compositions for treating an inflammatory disease
AU6196201A (en) 2000-05-25 2001-12-03 Merck Frosst Canada Inc Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
EP1161950A1 (en) 2000-06-09 2001-12-12 Warner-Lambert Company Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US20040005995A1 (en) 2001-07-26 2004-01-08 Edelson Jeffrey D Method for reducing exacerbations associated with copd
EP1199074A1 (en) 2000-09-15 2002-04-24 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7357943B2 (en) 2000-12-07 2008-04-15 Nycomed Gmbh Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
DE10061137B4 (de) 2000-12-07 2016-10-06 Takeda Gmbh Neue pharmazeutische Zubereitung
CA2430816C (en) 2000-12-07 2012-05-15 Altana Pharma Ag Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient
NZ527585A (en) 2001-02-15 2005-04-29 Tanabe Seiyaku Co Tablets quickly disintegrated in oral cavity
ATE391496T1 (de) 2001-03-05 2008-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen
FR2821745B1 (fr) 2001-03-09 2004-07-02 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules et granules enrobes au gout masque
US6702796B2 (en) 2001-03-26 2004-03-09 The Procter & Gamble Company Absorbent interlabial device having an improved tab
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
US20030092706A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Johannes Barsig Combination
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6756392B2 (en) 2002-02-11 2004-06-29 Pfizer Inc Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1511516B1 (en) 2002-05-28 2008-12-17 Nycomed GmbH Topically applicable pharmaceutical preparation
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
NZ555692A (en) 2002-07-19 2009-02-28 Abbott Biotech Ltd Treatment of TNF alpha related disorders
US20030018071A1 (en) 2002-08-09 2003-01-23 Rennard Stephen I. Method and compositions for treating fibrotic diseases
JP4555684B2 (ja) 2002-08-10 2010-10-06 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン
WO2004019944A1 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
RU2005109909A (ru) 2002-09-04 2006-10-10 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (In) Лекарственные формы с замаскированным вкусом и способы их получения
US6822114B1 (en) 2002-10-08 2004-11-23 Albemarle Corporation Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates
WO2004047829A1 (en) 2002-11-27 2004-06-10 Altana Pharma Ag New synergistic combination comprising roflumilast and formoterol
CA2506956C (en) 2002-11-27 2012-10-02 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and (r,r)-formoterol
EP1581197A1 (en) 2002-12-11 2005-10-05 Ranbaxy Laboratories, Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
EP1587496B1 (en) 2003-01-30 2009-10-07 Ethypharm Taste-masking coated particles, process for the preparation thereof and orodispersible tablets containing said coated particles
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
CA2519679C (en) 2003-03-28 2012-08-28 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
WO2004103407A2 (en) 2003-05-22 2004-12-02 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
US20050026883A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
JP2007501810A (ja) 2003-08-11 2007-02-01 メルク フロスト カナダ リミテツド 一段階被覆法を用いて作製された着香味遮蔽製薬製剤
BRPI0413881A (pt) 2003-08-28 2006-10-24 Sandoz Ag composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto
EP1670742A1 (en) 2003-09-12 2006-06-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of roflumilast
EP1677778A2 (en) 2003-10-09 2006-07-12 Inverseon, Inc. Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists
JP2007509154A (ja) 2003-10-21 2007-04-12 ファルマシア・コーポレーション ホスホジエステラーゼ４阻害剤と組み合わせたシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤による呼吸器炎症のの治療または予防のための方法およびその組成物
JP2007536350A (ja) 2004-05-10 2007-12-13 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用
EP1778716A1 (en) 2004-08-12 2007-05-02 Sicor Inc. Process for the preparation of 3-oximino steroids
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006094640A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 F.Hoffmann-La Roche Ag Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
USD580547S1 (en) 2007-07-31 2008-11-11 Nycomed Gmbh Tablet
JP2009167052A (ja) 2008-01-16 2009-07-30 Kyocera Corp 単結晶シリコン粒子の製造方法
JP5271070B2 (ja) 2008-12-24 2013-08-21 エスアイアイ・プリンテック株式会社 ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development,Vol.2 No.3. 1998 *
Process Development of the PDE IV Inhibitor3-(cyclopentyloxy)-N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-methoxybenzamide. David C. Cook, et al.Organic Process Research & Development,Vol.2 No.3. 1998
Process Development of the PDE IV Inhibitor3-(cyclopentyloxy)-N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-4-methoxybenzamide. David C. Cook, et al.Organic Process Research &amp *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617457A (zh) * 2011-01-28 2012-08-01 天津药物研究院 一种制备罗氟司特的新方法
CN104245672A (zh) * 2012-03-07 2014-12-24 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的新方法
CN104245672B (zh) * 2012-03-07 2016-05-18 神隆医药（常熟）有限公司 制备罗氟司特的方法
CN103570610A (zh) * 2012-07-18 2014-02-12 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法
CN103570610B (zh) * 2012-07-18 2017-08-11 重庆华邦制药有限公司 一种罗氟司特微粒的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR043531A1 (es) 2005-08-03
NZ539542A (en) 2007-09-28
JP2006519818A (ja) 2006-08-31
ZA200503191B (en) 2006-02-22
DK1606261T3 (da) 2010-01-18
ATE447555T1 (de) 2009-11-15
US20090171096A1 (en) 2009-07-02
BRPI0406427B8 (pt) 2021-05-25
PT1606261E (pt) 2010-01-11
CA2503290A1 (en) 2004-09-23
CN1701062A (zh) 2005-11-23
AU2004220357A1 (en) 2004-09-23
ES2335498T3 (es) 2010-03-29
US8604064B2 (en) 2013-12-10
US7470791B2 (en) 2008-12-30
BRPI0406427B1 (pt) 2019-05-14
IS7810A (is) 2005-04-19
NO20051957L (no) 2005-10-06
SI1606261T1 (sl) 2010-03-31
EP1606261B1 (en) 2009-11-04
JP4742026B2 (ja) 2011-08-10
RS20050669A (en) 2008-04-04
EA009985B1 (ru) 2008-04-28
RS52908B (en) 2014-02-28
US20130224299A1 (en) 2013-08-29
IS2723B (is) 2011-03-15
KR101179012B1 (ko) 2012-09-03
NO329301B1 (no) 2010-09-27
TWI340741B (en) 2011-04-21
KR20050106392A (ko) 2005-11-09
EP1606261A1 (en) 2005-12-21
US20060004061A1 (en) 2006-01-05
CA2503290C (en) 2012-12-04
TW200508201A (en) 2005-03-01
US8618142B2 (en) 2013-12-31
ME00524B (me) 2011-10-10
WO2004080967A1 (en) 2004-09-23
BRPI0406427A (pt) 2005-10-04
MXPA04008070A (es) 2004-11-26
CY1109580T1 (el) 2014-08-13
US8536206B2 (en) 2013-09-17
HK1085480A1 (en) 2006-08-25
NO20051957D0 (no) 2005-04-21
PL1606261T3 (pl) 2010-04-30
DE602004023921D1 (de) 2009-12-17
HRP20050399B1 (hr) 2013-09-30
EA200501350A1 (ru) 2006-04-28
IL168170A (en) 2010-12-30
US20120294942A1 (en) 2012-11-22
US20130231374A1 (en) 2013-09-05
HRP20050399A2 (en) 2006-08-31
AU2004220357B2 (en) 2010-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100471840C (zh) 制备罗氟司特的方法
CA2695580C (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
TWI459945B (zh) 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶基烷基醇衍生物
EP2225205B1 (en) Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors
EP2855450B1 (en) Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors
CN106715415A (zh) 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮
CN102333761B (zh) Scriptaid电子等排体及其在治疗中的用途
CN104271133A (zh) 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其治疗应用
JP2001525793A (ja) ソマトスタチンの作動因子及び拮抗因子
CA2962863C (en) Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases
JP2017529402A (ja) 自己免疫疾患の処置
CN101384593A (zh) 用作tlr7调节剂的3-脱氮嘌呤衍生物
US20150051199A1 (en) Pharmaceutical compounds
CN108137597A (zh) TGFβ受体拮抗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1085480

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1085480

Country of ref document: HK

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NYCOMED INC.

Free format text: FORMER NAME: NYCOMED GMBH

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Konstanz

Patentee after: NYCOMED GmbH

Address before: Konstanz

Patentee before: Nycomed GmbH

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TAKEDA GMBH

Free format text: FORMER NAME: NYCOMED INC.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Konstanz

Patentee after: TAKEDA GmbH

Address before: Konstanz

Patentee before: Nycomed GmbH

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NYCOMED GERMANY HOLDING GMBH

Free format text: FORMER OWNER: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH

Effective date: 20150619

Owner name: NYCOMED ASSET MANAGEMENT GMBH

Free format text: FORMER OWNER: TAKEDA GMBH

Effective date: 20150619

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: TAKEDA GMBH

Free format text: FORMER NAME: NYCOMED GERMANY HOLDING GMBH

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Konstanz

Patentee after: TAKEDA GmbH

Address before: Konstanz

Patentee before: Nycomed Germany holding LLC

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150619

Address after: Konstanz

Patentee after: Nycomed Germany holding LLC

Address before: Konstanz

Patentee before: Nycomed asset management LLC

Effective date of registration: 20150619

Address after: Konstanz

Patentee after: Nycomed asset management LLC

Address before: Konstanz

Patentee before: TAKEDA GmbH

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20170105

Address after: Swedish Suo de Jie

Patentee after: ASTRAZENECA AB

Address before: Konstanz

Patentee before: TAKEDA GmbH

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20090325