ES2625417T3 - Procedimiento para preparar roflumilast - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IV): **Fórmula** donde L es (a) 1H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (e) N,N'-diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-(dimetilamino)propil)-N-etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi, o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi, que comprende: i) activación de un compuesto de fórmula (II): **Fórmula** con un agente activante seleccionado, respectivamente, de (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1'-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y una combinación de uno de los anteriores con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida, en un disolvente adecuado, y opcionalmente ii) aislar el compuesto de fórmula (IV).

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para preparar roflumilast 5 Campo de la invencion
La presente invencion esta comprendida dentro de los procedimientos de obtencion del roflumilast, un compuesto inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
10 Estado anterior de la tecnica
El compuesto roflumilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa IV, de aplicacion clfnica como un antialergico y antiasmatico. Corresponde qufmicamente a la 3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloropiridina-4-il)-4-(difluorometoxi)- benzamida y su formula estructural es:
15
imagen1
La preparacion del roflumilast se ha descrito en los siguientes documentos de patente: WO9501338, WO2004033430, WO2004080967, WO2005026095 y IN478/MUM/2004.
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En el documento WO9501338 la reaccion del 3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxi-benzaldehfdo con clorodifluorometano en presencia de hidroxido sodico y cloruro de benciltrimetilamonio (BTMA) en dioxano/agua, conduce al 3- (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzaldehfdo, que por oxidacion con clorito sodico y acido sulfamico da el acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico. La cloracion de este acido con cloruro de tionilo en tolueno a 25 reflujo proporciona el correspondiente cloruro de acilo, que finalmente se condensa con la 3,5-dicloropiridina-4-amina en presencia de hidruro sodico en tetrahidrofurano, para llegar asf al roflumilast (I). Este procedimiento se expone en el esquema 1.
imagen2
El procedimiento reivindicado en el documento WO2004080967 se basa en la reaccion de un derivado activado del 5 acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-difluorometoxi-3-metoxibenzoico (preferiblemente cloruro de acilo) y una sal alcalina de la 3,5-dicloropiridina-4-amina (preferiblemente sal de potasio), caracterizada porque la relacion molar de la sal alcalina de la 3,5-dicloropiridina-4-amina y el derivado activado es 1,5-3, preferiblemente 1,8-2,7. La reaccion se lleva a cabo preferiblemente en ferc-BuOK y dimetilformamida o N-metilpirrolidona.
10 El documento WO2005026095 describe un procedimiento donde la alquilacion del 3,4-dihidroxi-benzoato de metilo con bromometilciclopropano en presencia de carbonato potasico en acetona, conduce al 3-(ciclopropilmetoxi)-4- hidroxi-benzoato de metilo, el cual por reaccion con clorodifluorometano en presencia de hidroxido sodico y bromuro de tetrabutilamonio en tolueno/agua, da el 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoato de metilo. La hidrolisis del grupo ester metflico con hidroxido sodico en agua, proporciona el correspondiente acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4- 15 (difluorometoxi)-benzoico. Este ultimo, por tratamiento con cloruro de tionilo en presencia de dimetilformamida catalftica a 90°C, proporciona el correspondiente cloruro de acido. La reaccion del cloruro de acido con 3,5- dicloropiridina-4-amina en presencia de hidruro sodico en tetrahidrofurano conduce al roflumilast (I). Estos procedimientos se exponen en el esquema 2.
imagen3
Roflumilast (I)
El documento WO2004033430 describe la preparacion de roflumilast (I) de acuerdo con el esquema 3.
imagen4
El documento IN478/MUM/2004 describe la preparacion de roflumilast (I) por tratamiento del 3,45 dihidroxibenzaldehfdo con exceso de sal alcalina de formula YCF2COOA, donde Y es halogeno y A es un metal alcalino, en sulfolano humedo, seguido de reaccion del 4-(difluorometoxi)-3-hidroxi-benzaldel"Hdo asf formado con bromometilciclopropano en presencia de carbonato potasico en dimetilformamida. El 3-(ciclopropilmetoxi)-4- (difluorometoxi)-benzaldel"ndo obtenido, despues se somete a oxidacion con clorito sodico en un medio acido. El acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico resultante se hace reaccionar con cloruro de tionilo para 10 formar el correspondiente cloruro de acido, que posteriormente se hace reaccionar con 3,5-dicloropiridina-4-amina en presencia de hidruro sodico en tetrahidrofurano para llegar al roflumilast (I). Estos procedimientos se exponen en el esquema 4.
imagen5
Finalmente, la variacion de los procedimientos anteriores se ha propuesto en los documentos CN102276522 5 CAPLUS 2011:1626719, CN102336703 CAPLUS 2012:170113, CN102336704 CAPLUS 2012:170199,
CN102336705 CAPLUS 2012:170217 y CN102351787 CAPLUS 2012:242538.
En resumen, las rutas conocidas hasta la fecha implican el uso de bases muy fuertes, como en el caso del hidruro sodico o terc-BuOK, que no son aconsejables en procedimientos industriales debido al peligro implicado en su 10 manipulacion. Otra desventaja de los procedimientos del estado de la tecnica anterior es la formacion del compuesto intermedio cloruro de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)benzoilo (II); por su estructura, este compuesto intermedio se considera que implica un potencial riesgo de genotoxicidad, que conducirfa a limitar su contenido en el producto final de acuerdo con la normativa para este tipo de compuestos. Ademas, se usa cloruro de tionilo, un
reactivo toxico, en la formacion de este compuesto intermedio. Finalmente, el documento WO2004080967 destaca la necesidad de usar un gran exceso de 3,5-dicloropiridina-4-amina, lo que representa un inconveniente economico y ambiental.
5 Por lo tanto, de acuerdo con los procedimientos descritos hasta la fecha, se concluye que deberfa disponerse de un nuevo procedimiento para obtener roflumilast (I) de forma industrial, que use bases mas aceptables en una logica industrial, evite la formacion de compuestos intermedios y el uso de reactivos que pueden ser toxicos, y limite el exceso de 3,5-dicloropiridina-4-amina.
10 Breve descripcion de la invencion
Esta invencion proporciona un nuevo procedimiento ventajoso para obtener roflumilast (I), que se puede implementar industrialmente, que usa formas activadas de acido distintas del cloruro de acido, que se considera, debido a su estructura, que es un compuesto con actividad genotoxica, evitando asf tambien el uso de cloruro de tionilo, un 15 agente toxico, corrosivo, en la preparacion de estas formas activadas. Como una ventaja adicional, el procedimiento de la presente invencion permite obtener roflumilast con rendimientos mayores de 80%.
Por lo tanto, en una primera realizacion esta invencion va destinada a un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IV):
20
imagen6
donde L es (a) 1 H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (e) N,N'- diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-(dimetilamino)propil)-N- 25 etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi, o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi, que comprende:
i) activacion de un compuesto de formula (II):
30
con un agente activante seleccionado, respectivamente, de (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4- triazol) (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), y una 35 combinacion de uno de los anteriores con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida, en un disolvente adecuado, y opcionalmente
ii) aislar el compuesto de formula (IV).
Los compuestos de formula (IV) permiten obtener roflumilast por un procedimiento que incluye, como ventaja 40 principal, el uso de bases alternativas al hidruro sodico o terc-BuOK, que son mucho mas aconsejables en un procedimiento industrial, donde no es necesario usar un exceso alto de 3,5-dicloropiridina-4-amina. De hecho, este procedimiento puede funcionar adecuadamente con 1-1,5 equivalentes de 3,5-dicloropiridina-4-amina por cada equivalente de acido, lo que implica ahorro de costes en el procedimiento y una mejora ambiental. Todas estas caracterfsticas proporcionan ventajas de seguridad, ambientales y economicas frente a los procedimientos 45 conocidos en el estado de la tecnica.
Por lo tanto, una realizacion adicional de esta invencion va destinada al uso de compuestos de formula (IV) para
imagen7
obtener roflumilast.
Otra realizacion adicional de la invencion va destinada a un procedimiento para obtener roflumilast que comprende la preparacion de un compuesto de formula (IV), como se ha descrito previamente, y la posterior reaccion del 5 compuesto de formula (iV) con 3,5-dicloropiridina-4-amina, compuesto de formula (III):
imagen8
en presencia de una base inorganica seleccionada entre hidroxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y fluoruros 10 alcalinos, en un disolvente adecuado, y opcionalmente en presencia de un agente de secado.
Una realizacion adicional de esta invencion se refiere a un compuesto intermedio de formula (IV):
imagen9
15
donde L se selecciona de entre (a) 1 H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi y (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi,
Breve descripcion de los dibujos
20
La figura 1 muestra el diagrama de difraccion de rayos X de polvo para el roflumilast obtenido por el procedimiento de esta invencion. La intensidad, en el eje y, se expresa en una escala lineal de cuentas. La abscisa corresponde al angulo 20°.
25 Descripcion detallada de la invencion
El procedimiento para obtener el compuesto de formula (IV) responde al siguiente esquema (I):
30
imagen10
donde:
AA significa un agente activante seleccionado de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) 35 (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1'-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), y una combinacion de uno de los anteriores (a)-(g) con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida;
L significa respectivamente (a) 1H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin- 1-ilo, (e) N,N'-diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-(dimetilamino)propil)-N- etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi y (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi.
5 La tabla 1 muestra el significado de los agentes activantes AA y de los correspondientes grupos L.
Agente activante AA Grupo L
a)
carbonildiimidazol (CDI) O 0”A,0 1H-imidazol-1-ilo —1^1 \^N
b)
1,1'-carbonil-di- (1,2,4-triazol) (CDT) O 1H-1,2,4-triazol-1 -ilo
c)
1,1'-carbonil-bis- (2-metilimidazol) h3c o ^H3^N 2-metil-1H-imidazol- 1 -ilo 'O H3C
d)
1,1'-carbonil- dipiperidina O piperidina-1-ilo -0
e)
N,N'-diciclohexil- carbodiimida (DCC) cHx N^ CNcHx N,N'-diciclohexil- carbamimidoiloxi cHx HN^ xo-CNcHx
f)
N,N'-diisopropil- carbodiimida (DIC) ^iPr C^'lPr N,N'-diisopropil- carbamimidoiloxi H^iPf '"OC^-iPr
g)
1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) ^C2H5 C^^/-NCH3 CH3 N'-(3- (dimetilamino)propil)- N-etil- carbamimidoiloxi HN^5 CH3
o \\ O \\
h)
N- hidroxisuccinimida ho-nJ 2,5-dioxopirrolidin-1- iloxi 'h
6 r
O \\ O
i)
N-hidroxiftalamida 1,3-dioxoisoindolin- 2-iloxi v$0
En una realizacion preferida, el agente activante se selecciona de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1 '-carbonil- di-(1,2,4-triazol) (cDt), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, y una combinacion de uno de los anteriores (a)-(d) con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida; mas preferiblemente el agente activante se selecciona de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT) y (c) 1,1'-carbonil-bis-(2- 5 metilimidazol). En una realizacion mas preferida, el agente activante es (a) carbonildiimidazol (CDI) o (b) 1,1'- carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), y el compuesto intermedio activado resultante es el compuesto de formula (IV) donde L es (a) 1H-imidazol-1-il (IVa) o (b) 1H-1,2,4-triazol-1 -il (IVb), respectivamente.
En otra realizacion preferida, el disolvente de la etapa (i) se selecciona de entre dimetilsulfoxido, dimetilformamida, 10 dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, y mezclas de los mismos.
En una realizacion mas preferida, el disolvente de la etapa (i) se selecciona de entre tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido y mezclas de los mismos.
15
En una realizacion incluso mas preferida, el disolvente de la etapa (i) es dimetilsulfoxido.
Opcionalmente, el compuesto de formula (IV) se puede aislar por procedimientos convencionales conocidos para el experto en la materia.
20
Los compuestos de partida de formula (II) se pueden preparar por procedimientos conocidos para un experto en la materia, tales como los descritos en los documentos del estado de la tecnica mencionados en los antecedentes de esta invencion. Los ejemplos 1 y 2 expuestos en este documento describen tambien un procedimiento para obtenerlos.
25
Los compuestos de formula (IV) se pueden usar como reactivos para la preparacion de roflumilast como se ha descrito antes.
Por lo tanto, un aspecto adicional de esta invencion se refiere a un procedimiento para obtener roflumilast que 30 comprende:
i) activacion de un compuesto de formula (II):
imagen11
35
con un agente activante seleccionado de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'- diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), y una combinacion de uno de los anteriores con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida, en un disolvente adecuado, para dar un compuesto 40 activado de (II), de formula general (IV):
imagen12
donde L es, respectivamente, (a) 1 H-imidazol-1 -ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) 45 piperidin-1-ilo, (e) N,N'-diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-
(dimetilamino)propil)-N-etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi; ii) opcionalmente, aislar el compuesto de formula (IV); y
iii) reaccion del compuesto de formula (IV) con 3,5-dicloropiridina-4-amina, en presencia de una base inorganica seleccionada entre hidroxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y fluoruros alcalinos, en un disolvente adecuado, y opcionalmente, en presencia de un agente de secado.
5 Este procedimiento tiene el siguiente esquema (II):
imagen13
Esquema II
10 donde AA y L son como se han definido antes.
En una realizacion preferida, el agente activante se selecciona de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1 '-carbonil- di-(1,2,4-triazol) (cDt), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, y una combinacion de uno de los anteriores (a)-(d) con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida. Mas preferiblemente, el agente activante 15 se selecciona de entre (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-( 1,2,4-triazol) (CDT) y (c) 1,1'-carbonil-bis-(2- metilimidazol). En una realizacion mas preferida, el agente activante es (a) carbonildiimidazol (CDI) o (b) 1,1'- carbonil-di-( 1,2,4-triazol) (CDT), y el compuesto intermedio activado resultante es el compuesto de formula (IV) donde L es (a) 1H-imidazol-1-ilo (IVa) o (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo (IVb), respectivamente.
20 En otra realizacion preferida, el disolvente de la etapa (i) se selecciona de entre dimetilsulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, y mezclas de los mismos.
En una realizacion mas preferida, el disolvente de la etapa (i) se selecciona de entre tetrahidrofurano, 25 dimetilsulfoxido y mezclas de los mismos.
En una realizacion incluso mas preferida, el disolvente de la etapa (i) es dimetilsulfoxido.
Opcionalmente, el compuesto de formula (IV) se puede aislar por procedimientos convencionales conocidos para el 30 experto en la materia.
En una realizacion preferida, el porcentaje del compuesto de formula (III) es 1-1,5 equivalentes con respecto al compuesto de formula (II).
35 En otra realizacion preferida, en la etapa (iii) los hidroxidos alcalinos se seleccionan de hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de cesio.
En otra realizacion preferida, los carbonatos alcalinos se seleccionan de carbonato de potasio y carbonato de cesio.
En otra realizacion preferida, el fluoruro alcalino es fluoruro de cesio.
En otra realizacion preferida, la base inorganica de la etapa (iii) es hidroxido de sodio o carbonato de cesio, en 5 presencia de un agente de secado, o fluoruro de cesio. Mas preferiblemente, la base inorganica es fluoruro de cesio.
En otra realizacion preferida, la relacion molar de la base inorganica de la etapa (iii) respecto al acido 3- (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) es 1,2-3 y preferiblemente 2,4-2,8 equivalentes de base con respecto a (II).
10
En otra realizacion preferida, el disolvente de la etapa (I) se selecciona de entre dimetilsulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente, el disolvente de la etapa (iii) es dimetilsulfoxido.
15 En otra realizacion preferida, cuando es necesaria la presencia del agente de secado, se selecciona de entre sulfato de magnesio y sulfato de sodio.
En otra realizacion preferida, la base inorganica es fluoruro de cesio y el disolvente es dimetilsulfoxido (DMSO), evitando asf el uso de dimetilformamida, un disolvente mas toxico que el DMSO.
20
Otro objeto de esta invencion es un compuesto de formula general (IV):
imagen14
25 donde L es (a) 1H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (h) 2,5- dioxopirrolidin-1-iloxi o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi.
Mas preferiblemente, los compuestos de formula general (IV) tambien son objeto de esta invencion, donde L es (a) 1H-imidazol-1-ilo, de formula (IVa)
30
imagen15
o L es (b) 1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo, de formula (IVb)
imagen16
Esta invencion se ilustra ademas mediante los siguientes ejemplos, que no se pretende que limiten su alcance. EJEMPLOS
Ejemplo 1: Preparacion de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzaldehfdo
Se cargaron 55 g de 4-(difluorometoxi)-3-hidroxibenzaldeh[do, 42,42 g de K2CO3 (1,05 eq), 4,86 g de KI (0,1 eq) y 5 220 ml de dimetilsulfoxido (DMSO) en un reactor. La mezcla se calento a 70°C y se mantuvo durante 1 h. Se anadio una mezcla previamente preparada de 42,65 g de bromometilciclopropano (1,08 eq) y 110 ml de DMSO durante 1 h. La reaccion se mantuvo durante 3 h a 70°C y despues se enfrio a temperature ambiente. Una vez alcanzada la temperature, se anadieron 375 ml de tolueno. La suspension se filtro para separar el K2CO3 que quedaba, y despues se enfrio a 0-5°C, y se cargaron 375 ml de agua desionizada. Se separaron las fases y la fase organica se 10 lavo dos veces con 55 ml de agua desionizada. El disolvente se separo a presion reducida, obteniendo 70 g (rendimiento de 99%) de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzaldehfdo, en forma de un lfquido amarillento viscoso.
Ejemplo 2: Preparacion de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II)
15
Se cargaron 40 g de 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzaldehfdo, 160 ml de acido acetico glacial y 32,0 g de acido sulfamico (2,0 eq) en un reactor. La mezcla se enfrio a 5-10°C y no se dejo que la temperatura superara 20°C, anadiendo lentamente una disolucion previamente preparada de 44,77 g de cloruro sodico y 61 ml de agua desionizada. Despues de la adicion, la reaccion se mantuvo durante 1 h a 15-20°C. Se cargaron 450 ml de agua 20 desionizada y despues se enfrio a 0-5°C y se mantuvo durante 1 h a esta temperatura. El solido se filtro y se lavo cuatro veces con 200 ml de agua desionizada. El producto se seco durante 15 h a 40°C, obteniendose 36 g (85% de rendimiento) de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) en forma de solido.
Ejemplo 3: Preparacion de roflumilast (I)
25
Preparacion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa)
Se anadieron 50 ml de tetrahidrofurano (THF) a 5,0 g de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) y 3,46 g de CDI (1,1 eq). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Despues se separo el THF por 30 destilacion, obteniendose la (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa) en forma de un aceite viscoso.
RMN 1H (DMSO-D6): 8,07 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,64-7,57(m, 2H), 7,27-7,12 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,95-3,92 (d, 2H, J= 12 Hz), 1,30-1,19, (m, 1H), 0,60-0,34 (dm, 4H).
35 RMN 13C (DMSO- D6): 167,44 (C), 149,53(C), 143,12 (C), 135,27 (CH), 130,59 (C), 122,38 (CH), 121,57 (CH), 120,31 (CH), 116,68 (CH), 114,99 (CH), 112,58 (CH), 73,28 (CH2), 10,11 (CH2), 3,18 (CH).
Formacion de roflumilast
40 Se anadieron 60 ml de DMSO a 3,79 g de 3,5-dicloropiridin-4-amina (III) (1,2 eq) y 0,891 g de NaOH (1,15 eq). La mezcla se agito a una temperatura de 50°C durante 2 h. Se obtuvo una suspension a la que se anadieron 7,426 g de Na2SO4 anhidro como agente de secado.
La (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1 -il)-metanona 45
(IVa) se disuelve en 40 ml de DMSO y esta disolucion se anade lentamente sobre la mezcla previa durante 30 min a una temperatura de 25-30°C. La reaccion se dejo que reaccionara a esta temperatura durante 16 h. Una vez completada la reaccion, se anadieron 150 ml de agua y el pH se ajusto a pH = 7,0 con HCl 1 N. Se observo la precipitacion de producto y se aislo por filtracion. El solido filtrado se lavo consecutivamente con 100 ml de NaHCO3 50 al 5%,100 ml de HCl 0,01N y 100 ml de H2O. El solido lavado se seco en un horno de vacfo durante 14 h a 50°C. Se obtuvieron 5,44 g de producto bruto y se recristalizo con una mezcla de isopropanol-agua al 90%. El solido recristalizado se seco en un horno de vacfo a 50°C. Se obtuvieron 4,90 g de roflumilast (63% de rendimiento).
Rayos X (valores de angulos 2-zeta ((0)): 5,5; 12,3; 16,1; 16,6; 18,1; 22,4; 22,6; 24,1; 24,4; 24,7 y 26,9 medido en 55 difractometro de rayos X con radiacion del Cu Ka(1,5406 A) (Fig. 1).
Ejemplo 4: Preparacion de roflumilast (I)
Preparacion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa)
Se anadieron 30 ml de DMSO a 10,0 g de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) y 7,54 g de CDI (1,2 eq). La mezcla se agito durante 3 h a temperature ambiente. Despues, se separo el THF por destilacion y se sustituyo por 40 ml de DMSO. Se obtuvo asf una disolucion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(lH- 5 imidazol-1-il)-metanona (IVa) en DMSO.
Formacion de roflumilast
Se anadieron 50 ml de DMSO a 7,58 g de 3,5-dicloropiridin-4-amina (III) (1,2 eq) y 16,47 g de CsF (2,8 eq). La 10 mezcla se agito a una temperature de 90°C durante 3 h. Se obtuvo una suspension.
Se cargo lentamente una disolucion en DMSO de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)- metanona (IVa) sobre la suspension previa durante 30 min a una temperature de 90-95°C. La reaccion se dejo que reaccionara a esta temperatura durante 6 h. Una vez completada la reaccion, se anadieron 100 ml de agua y el pH 15 se ajusto a pH = 5,0 con HCl 1 N. Se observo la precipitacion de producto y se aislo por filtracion. El solido filtrado se lavo con 100 ml de H2O. Despues el solido lavado se seco en un horno de vacfo durante 14 h a 50°C. Se obtuvieron 15,3 g de producto bruto y se recristalizo con una mezcla de isopropanol-agua al 90%. El solido recristalizado se seco en un horno de vacfo a 50°C. Se obtuvieron 13,90 g de roflumilast (88% de rendimiento).
20 El diagrama de difraccion de rayos X concuerda con el del ejemplo 3.
Ejemplo 5: Preparacion de roflumilast (I)
Preparacion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa)
25
Se anadieron 30 ml de THF a 5,0 g de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) y 3,77 g de CDI (1,2 eq). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Despues, se separo el THF por destilacion y se sustituyo por 30 ml de DMSO. Se obtuvo asf una disolucion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H- imidazol-1-il)-metanona (IVa) en DMSO.
30
Formacion de roflumilast
Se anadieron 50 ml de DMSO a 4,42 g de 3,5-dicloropiridin-4-amina (III) (1,4 eq) y 15,14 g de Cs2CO3 (2,4 eq). La mezcla se agito a una temperatura de 90°C durante 3 h. Se obtuvo una suspension.
35
Se anadio lentamente una disolucion en DMSO de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)- metanona (IVa) en 30 min sobre la suspension previa a una temperatura de 90-95°C. La reaccion se dejo que reaccionara a esta temperatura durante 6 h. Una vez completada la reaccion, se anadieron 75 ml de agua y el pH se ajusto a pH=2,0 con HCl 1 N. Se observo la precipitacion de producto y se aislo por filtracion. El solido filtrado se 40 lavo con 100 ml de H2O. El solido lavado se seco en un horno de vacfo durante 14 h a 50°C. Se obtuvieron 5,94 g de producto bruto y se recristalizo con una mezcla de isopropanol-agua al 90%. El solido recristalizado se seco en un horno de vacfo a 50°C. Se obtuvieron 5,35 g de Roflumilast (68% de rendimiento).
El diagrama de difraccion de rayos X esta de acuerdo con el del ejemplo 3.
45
Ejemplo 6: Preparacion de roflumilast (I)
Preparacion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metanona (IVb)
50 Se anadieron 15 ml de DMSO a 5,0 g de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) y 3,81 g de CDT (1,2 eq). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se obtuvo asf una disolucion de (3- (ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metanona (IVb) en DMSO.
Formacion de roflumilast 55
Se anadieron 25 ml de DMSO a 3,79 g de 3,5-dicloropiridin-4-amina (III) (1,2 eq) y 8,23 g de CsF (2,8 eq). La mezcla se agito a una temperatura de 90°C durante 3 h. Se obtuvo una suspension.
Se cargo lentamente una disolucion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-1,2,4-triazol-1-il)-metanona
(IVb) en DMSO sobre la suspension previa en DMSO a una temperature de 90-95°C. La reaccion se dejo que reaccionara a esta temperature durante 3 h. Una vez completada la reaccion, se anadieron 50 ml de agua y el pH se ajusto a pH = 4,5 con HCl 1 N. Se observo la precipitacion de producto y se aislo por filtracion. El solido filtrado se lavo con 100 ml de H2O. El solido lavado se seco en un horno de vacfo durante l4 h a 50°C. Se obtuvieron 6,55 g 5 de producto bruto y se recristalizo con una mezcla de isopropanol-agua al 90%. El solido recristalizado se seco en un horno de vacfo a 50°C. Se obtuvieron 6,15 g de Roflumilast (79% de rendimiento).
El diagrama de difraccion de rayos X esta de acuerdo con el del ejemplo 3.
10 Ejemplo 7: Preparacion de roflumilast (I)
Preparacion de (3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa)
Se anadieron 32 ml de DMSO a 4,0 g de acido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-benzoico (II) y 3,02 g de CDI
15 (1,2 eq). La mezcla se agito durante 2 h a temperatura ambiente. Se obtuvo asf una disolucion de (3-
(ciclopropilmetoxi)-4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa) en DMSO.
Formacion de roflumilast
20 Se cargaron 2,78 g de 3,5-dicloropiridin-4-amina (III) y 6,59 g de CsF sobre una disolucion de (3-(ciclopropilmetoxi)- 4-(difluorometoxi)-fenil)(1H-imidazol-1-il)-metanona (IVa) en DMSO, a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 90°C y se dejo a esta temperatura durante 6 h. Despues de completarse la reaccion, se anadieron 100 ml de agua y el pH se ajusto a 6,0 con HCl 1 N. Se observo la precipitacion de producto y se aislo por filtracion. El solido filtrado se lavo con 100 ml de H2O. El solido lavado se seco en un horno de vacfo durante 14 h a 50°C.
25 Se obtuvieron 5,30 g de producto bruto y se recristalizo con una mezcla de isopropanol-agua al 90%. El solido
recristalizado se seco en un horno de vacfo a 50°C. Se obtuvieron 4,35 g de Roflumilast (70% de rendimiento).
El diagrama de difraccion de rayos X esta de acuerdo con el del ejemplo 3.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula (IV):
    5
    imagen1
    donde L es (a) 1 H-imidazol-1 -ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (e) N,N'- diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-(dimetilamino)propil)-N- etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1 -iloxi, o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi,
    10 que comprende:
    i) activacion de un compuesto de formula (II):
    imagen2
    15
    con un agente activante seleccionado, respectivamente, de (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4- triazol) (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y una combinacion de uno de los anteriores con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida, en un disolvente 20 adecuado,
    y opcionalmente
    ii) aislar el compuesto de formula (IV).
  2. 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, donde el agente activante se selecciona de entre (a)
    25 carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4-triazol) (CDT) y (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol).
  3. 3. El procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el disolvente de la etapa (i) se selecciona de entre dimetilsulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metil- tetrahidrofurano, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, y mezclas de los mismos.
    30
  4. 4. Uso de los compuestos de formula (IV) como se define en la reivindicacion 1, para la preparacion del compuesto roflumilast.
  5. 5.
    35
    Un procedimiento para preparar roflumilast (I):
    imagen3
    que comprende:
    i) activacion de un compuesto de formula (II):
    imagen4
    5 con un agente activante seleccionado, respectivamente, de (a) carbonildiimidazol (CDI), (b) 1,1'-carbonil-di-(1,2,4- triazol) (CDT), (c) 1,1'-carbonil-bis-(2-metilimidazol), (d) 1,1 '-carbonil-dipiperidina, (e) N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), (f) N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), (g) 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y una combinacion de uno de los anteriores con (h) N-hidroxisuccinimida o (i) N-hidroxiftalimida, en un disolvente adecuado, para dar el compuesto activado de (II), de formula general (IV):
    10
    imagen5
    donde L es, respectivamente, (a) 1 H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (e) N,N'-diciclohexilcarbamimidoiloxi, (f) N,N'-diisopropilcarbamimidoiloxi, (g) N'-(3-
    15 (dimetilamino)propil)-N-etilcarbamimidoiloxi, (h) 2,5-dioxopirrolidin-1-iloxi o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi;
    ii) opcionalmente, aislar el compuesto de formula (IV); y
    iii) reaccion del compuesto de formula (IV) con 3,5-dicloropiridin-4-amina de formula (III),
    imagen6
    en presencia de una base inorganica seleccionada entre hidroxidos alcalinos, carbonatos alcalinos y fluoruros alcalinos, en un disolvente adecuado, y opcionalmente, en presencia de un agente de secado, donde las etapas (i) y (ii) se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
    25 6. El procedimiento segun la reivindicacion 5, donde la proporcion del compuesto de formula (III) esta en
    el intervalo de 1 a 1,5 equivalentes con respecto al compuesto de formula (II).
  6. 7. El procedimiento segun la reivindicacion 5 o 6, donde los hidroxidos alcalinos se seleccionan de hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio e hidroxido de cesio.
    30
  7. 8. El procedimiento segun la reivindicacion 5 o 6, donde los carbonatos alcalinos se seleccionan de carbonato de potasio y carbonato de cesio.
  8. 9. El procedimiento segun la reivindicacion 5 o 6, donde el fluoruro alcalino es fluoruro de cesio.
    35
  9. 10. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, donde la base inorganica es hidroxido de sodio o carbonato de cesio, en presencia de un agente de secado, o fluoruro de cesio.
  10. 11. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, donde el disolvente en la etapa (iii) 40 se selecciona de entre dimetilsulfoxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano,
    acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, diclorometano, y mezclas de los mismos.
  11. 12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, donde el agente de secado se
    selecciona de entre sulfato de magnesio y sulfato de sodio.
    5 13. Un compuesto de formula general (IV):
    imagen7
    donde L es (a) 1 H-imidazol-1-ilo, (b) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, (c) 2-metil-1H-imidazol-1-ilo, (d) piperidin-1-ilo, (h) 2,510 dioxopirrolidin-1-iloxi o (i) 1,3-dioxoisoindolin-2-iloxi.
  12. 14. El compuesto segun la reivindicacion 13, donde L es (a) 1H-imidazol-1-ilo, de formula (IVa):
    imagen8
    15
  13. 15. El compuesto segun la reivindicacion 13, donde L es (a) 1H-1,2,4-triazol-1-ilo, de formula (IVb):
    imagen9
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