CN102850266B - 罗氟司特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种罗氟司特的制备方法。其以高锰酸钾为氧化剂在碱性条件下将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在二甲基甲酰胺（DMF）中生成（3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯基）（1H-咪唑-1-基）甲酮，在N,N'-羰基二咪唑存在下与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成目标产物。本发明工艺流程简单、操作方法简便，制得的产品的含量和收率高，而且能够大大降低工业三废排放量的罗氟司特的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种罗氟司特的制备方法。
背景技术
罗氟司特（Roflumilast）是由Nycomed公司开发的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。临床主要用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。欧盟已于2010年7月批准上市。罗氟司特是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。慢性阻塞性肺病(COPD)是一种进行性和威胁生命的肺病，据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病。预计到2020年，COPD将成为全球第三大死亡因素。罗氟司特作为新一类的COPD的治疗药物，在未来拥有广阔的市场前景。罗氟司特化学结构如下：
现有技术中罗氟司特的合成方法众多，其中专利WO2004/22536和CN94192659中报道了合成式I化合物（罗氟司特）的方法，如下式所示：
该方法以亚氯酸钠为氧化剂在酸性条件下将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在亚硫酰氯中生成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰氯，在氢化钠存在下与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成罗氟司特。
但上述方法中存在着氧化反应不完全，酰化反应中需要使用大量的亚硫酰氯和氢化钠，而这些物质成分在反应后的处理过程繁琐且处理成本高，稍有不慎则会对环境造成严重的危害。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作方法简单，产品的含量和收率高且能大大降低工业三废排放量的罗氟司特的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
以高锰酸钾为氧化剂在碱性条件下将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛氧化成3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，然后在DMF（二甲基甲酰胺）中与N,N'-羰基二咪唑反应生成（3 -（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯基）（1H-咪唑-1-基）甲酮，再与3,5-二氯-4-氨基吡啶反应生成目标产物。
其反应过程可表示如下：
所述罗氟司特的制备方法具体包括如下步骤：
（1）将3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛加入15～20倍于其质量的质量百分比浓度为2～3%的氢氧化钠溶液中，然后按3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛摩尔量的1～1.5倍分批向其中加入高锰酸钾，室温条件下搅拌反应，确认反应完全后滤过，调节滤液pH值至2～3（如可以用10%的盐酸来调节）；
（2）以有机溶剂分次萃取上步所得滤液，合并各次有机相，再依次用1～4倍于所合并有机相总体积数的水、饱和食盐水洗涤，干燥除水后滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入1～4倍于所得干余物体积量的石油醚洗涤，过滤得固体，真空干燥得类白色结晶状固体；
（3）将上步所得固体溶于6～12倍于其质量的DMF（二甲基甲酰胺）中，溶解完全后按3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸摩尔量的1.1～1.5倍分批加入N,N'-羰基二咪唑，升温至40～50℃保温反应3～4小时；
（4）确认上步反应进行完全后再滴入质量百分比浓度为20～25%的3,5-二氯-4-氨基吡啶的DMF溶液中，滴毕升温至60～75℃搅拌反应，待反应完全后再依次加入水（加水量一般可为上述反应液体积的1.5～2.5倍）、乙酸乙酯（加入量一般可为上述反应液体积的0.5～1.5倍）提取，合并有机相后，再依次以5%碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤；最后干燥除水，滤过后减压蒸除溶剂得类白色固体，即为目标产物。
在所述步骤（2）中，在加入高锰酸钾之前先加入3～5%催化剂[以3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛的质量计]；所用催化剂可以为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、苄基三乙基溴化铵的至少一种。
在上述步骤（2）中，所用有机溶剂为乙酸乙酯。
本发明具有积极有益的效果：
生产工艺流程简单、操作方法简便，且能够避免危险品氢化钠、亚硫酰氯等的大量使用，能有效提高产品的含量和收率，并大大降低了工业三废的排放量。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步阐述本发明。下述实施例中所涉及的原料或试剂，如无特别说明，均为市售。
实施例1 一种罗氟司特的制备方法：
向1000ml单口瓶中加入纯水380ml，氢氧化钠8g，振荡使全部溶解，降至室温后加入3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛24.2g、催化剂（四丁基溴化铵）1g，再加入19g高锰酸钾，室温条件下搅拌过夜。TLC跟踪，确认反应完全后滤过，滤液加入10%盐酸调节pH值至2～3，以乙酸乙酯300ml分3次萃取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入100ml石油醚，搅拌分散，分散均匀后滤过，石油醚洗涤， 真空干燥得类白色结晶状固体21.9g，收率85%，含量（HPLC）≥98.5%。
将上步所得固体21.9g加入210ml DMF中，溶解完全后分批加入N,N'-羰基二咪唑17.9g，升温至40℃保温反应3～4小时，确认反应完全后滴入3,5-二氯-4-氨基吡啶的DMF溶液中（20.8g 3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解在60ml的DMF中），滴毕，升温至70℃搅拌过夜；确认反应完全后依次加入500ml纯水、以乙酸乙酯200ml分2次提取，合并各次提取的有机相，再用5%碳酸氢钠50ml、饱和食盐水50ml依次洗涤有机相；再以无水硫酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂得类白色固体29.8g；收率87%，含量（HPLC）≥99%。所得产物的核磁检测数据如下：
｛H-NMR(CDCl3)：0.40(2H),0.69(2H),1.33(1H),3.96(2H),6.75(1H),7.28（1H）,7.46(1H),7.59(1H),7.68(1H),8.58(2H）｝
实施例2 一种罗氟司特的制备方法：
向1000ml单口瓶中加入纯水400ml，氢氧化钠8g，振荡使全部溶解，降至室温后加入3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛24.2g，再加入16g高锰酸钾，室温条件下搅拌过夜；TLC跟踪，确认反应完全后滤过，滤液加入10%盐酸调节PH值至2～3，乙酸乙酯240ml分3次萃取，合并有机相，再依次用纯水、饱和食盐水洗涤所得有机相，然后以无水硫酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入80ml石油醚，搅拌分散，分散均匀后滤过，石油醚洗涤，真空干燥得类白色结晶状固体20.1 g，收率78%，含量（HPLC）≥98.5%。
将上步所得固体20.1g加入200ml DMF中，溶解完全后缓慢加入N,N'-羰基二咪唑17.7g，升温至50℃保温反应3～4小时，确认反应完全后滴至3,5-二氯-4-氨基吡啶的DMF溶液中（19.0g 3,5-二氯-4-氨基吡啶溶解在60ml的DMF中）；滴毕，升温至70℃搅拌过夜；确认反应完全后加入500ml纯水、乙酸乙酯200ml分2次萃取，合并各次所得有机相，5%碳酸氢钠100ml、饱和食盐水100ml依次洗涤；以无水硫酸钠干燥除水，滤过，再以乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相；减压蒸除溶剂得类白色固体26.7g，收率85%，含量（HPLC）≥98.5%。所得产物的核磁检测数据如下：
｛H-NMR(CDCl3)： 0.38(2H),0.72(2H),1.37(1H),3.98(2H),6.77 (1H),7.31（1H）7.43 (1H),7.59(1H),7.65(1H),8.56(2H）｝。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (1)
1.一种罗氟司特的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）向1000ml单口瓶中加入纯水380ml，氢氧化钠8g，振荡使全部溶解，降至室温后加入3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲醛24.2g、催化剂四丁基溴化铵1g，再加入19g高锰酸钾，室温条件下搅拌过夜；TLC跟踪，确认反应完全后滤过，滤液加入10%盐酸调节pH值至2～3；
（2）以乙酸乙酯300ml分3次萃取上步所得滤液，合并各次有机相，再依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂至近干，加入100ml石油醚，搅拌分散，分散均匀后滤过，真空干燥得类白色结晶状固体21.9g；
（3）将上步所得固体21.9g加入210ml DMF中，溶解完全后分批加入N,N'-羰基二咪唑17.9g，升温至40℃保温反应3～4小时；
（4）确认反应完全后再滴入3,5-二氯-4-氨基吡啶的DMF溶液中，滴毕，升温至70℃搅拌过夜；确认反应完全后依次加入500ml纯水、以乙酸乙酯200ml分2次提取，合并各次提取的有机相，再依次用5%碳酸氢钠50ml、饱和食盐水50ml依次洗涤有机相；再以无水硫酸钠干燥，滤过，减压蒸除溶剂得类白色固体29.8g，即为罗氟司特。
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