CN102311390B - L-肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种L-肌肽的制备方法，属于有机化合物制备技术领域。包括的步骤：制备肼解反应液，将邻苯二甲酰-L-肌肽与水合肼在水中回流反应脱去保护基，经酸化后，过滤除副产物，得到肼解反应液；制备L-肌肽，在卤代烃的存在下向肼解反应液中加入芳香醛类化合物与过量的水合肼作用，生成腙类化合物溶于有机溶剂，再分去有机层，对水层洗涤，而后经脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。优点：由于在卤化烃的存在下向肼解反应液中加入芳香醛类化合物，由芳香醛类化合物对肼解反应液中的残留的肼作用，从而能消除肼残留，使得到的L-肌肽产品的品质得以充分保障并且体现产品对健康的安全性。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种L-肌肽的制备方法。
背景技术
L-肌肽(CAS：305-84-0，Carnosine)是由俄国科学家Gulewitsh与Amiradzibi于1900年首次在牛肉中检测到，在哺乳动物的大脑，肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在，在动物体内的浓度约为1-20mmol/L，其化学名称为：β-丙氨酰-L-组氨酸；其结构式如下：
L-肌肽的化学本质是β-丙氨酸和L-组氨酸通过肌肽合成酶的作用而成的。肌肽由于其具有抗氧化性、自由基清除作用、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈合和抗衰老等作用，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。
目前，主流的L-肌肽的化学合成方法是这样的：β-丙氨酸与邻苯二甲酸酐反应得到邻苯二甲酰-β-丙氨酸，再与L-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-L-肌肽，中间体经过肼解反应，再脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到产品L-肌肽。典型的文献报道如公开号CN101117334A(合成L-肌肽的新方法)和CN101284862A(L-肌肽的合成方法)等等。
上述方法的优点是原料易得，工艺路线较短，总收率较高，但是，由于在生产过程中使用了水合肼，导致L-肌肽产品中有一定的肼残留量(20ppm左右)。
如业界所知之理，肼对健康有害，并且可通过吸入、食入和经皮肤吸收，出现头晕、恶心和使中枢神经系统兴奋等。因此，如何有效地降低乃至避免L-肌肽产品中的肼残留，始终是业界关注并且长期以来期望解决的技术问题，但是，迄今为止，在已公开的中外专利文献和非专利文献中均未见有相应的技术启示，为此，本申请人作了持久而有益的探索，找到了解决问题的办法，并且经对成品L-肌肽产品检测证明是行之有效的，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
发明内容
本发明的任务在于提供一种有助于消除产品中的肼残留而藉以保障产品品质和体现产品安全性的L-肌肽的制备方法。
本发明的任务是这样来完成的，一种L-肌肽的制备方法，包括以下步骤：
A)制备肼解反应液，将邻苯二甲酰-L-肌肽与水合肼在水中回流反应脱去保护基，经酸化后，过滤除副产物，得到肼解反应液；
B)制备L-肌肽，在卤代烃的存在下向肼解反应液中加入芳香醛类化合物与过量的水合肼作用，生成腙类化合物溶于有机溶剂，再分去有机层，对水层洗涤，而后经脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的酸化所用的酸为盐酸或乙酸。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的肼解反应液的pH值为5-6。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B)中所述的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的芳香醛类化合物为苯甲醛或4-(二甲氨基)苯甲醛。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤B)中所述的芳香醛类化合物与过量的水合肼的摩尔比为3-5∶1。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的脱色所用的脱色剂为活性炭或连二亚硫酸钠。
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明提供的技术方案由于在卤化烃的存在下向肼解反应液中加入芳香醛类化合物，由芳香醛类化合物对肼解反应液中的残留的肼作用，从而能消除肼残留，使得到的L-肌肽产品的品质得以充分保障并且体现产品对健康的安全性。
具体实施方式
实施例1：
A)制备肼解反应液，在1000ml的四口反应瓶中，投入作为中间体的邻苯二甲酰-L-肌肽50g(0.14mol)、水200ml、水合肼(质量百分比浓度为80％)10.8g(0.17mol)，加热至回流反应1.0h，加入乙酸调节物料pH至5.5，过滤除去副产物，得到肼解反应液；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及苯甲醛9.6g(0.09mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入甲醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.6g。产品中未检出肼残留。
实施例2：
A)制备肼解反应液，同实施例1的步骤A)得到肼解反应液；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及苯甲醛12.7g(0.12mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用60ml二氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入甲醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.5g。产品中未检出肼残留。
实施例3：
A)制备肼解反应液，内容同实施例1的步骤A)的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml三氯甲烷及苯甲醛16g(0.15mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去三氯甲烷层，水层用80ml三氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入甲醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.2g。产品中未检出肼残留。
实施例4：
A)制备肼解反应液，同对实施例1的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯乙烷及苯甲醛16g(0.15mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯乙烷层，水层用100ml二氯乙烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入异丙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.7g。产品中未检出肼残留。
实施例5：
A)制备肼解反应液，同对实施例1的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml三氯甲烷及4-(二甲氨基)苯甲醛22.4g(0.15mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去三氯甲烷层，水层用120ml三氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入乙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.6g。产品中未检出肼残留。
实施例6：
A)制备肼解反应液，同对实施例1的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及苯甲醛9.6g(0.09mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷洗涤两次后加入连二亚硫酸钠1g，室温下搅拌脱色0.5h，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入甲醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.0g。产品中未检出肼残留。
实施例7：
A)制备肼解反应液，同对实施例1的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯乙烷及苯甲醛11.7g(0.11mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯乙烷层，水层用60ml二氯乙烷洗涤两次后加入连二亚硫酸钠1.5g，室温下脱色搅拌0.5h，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入乙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品27.8g。产品中未检出肼残留。
实施例8：
A)制备肼解反应液，在1000ml的四口反应瓶中，投入作为中间体的邻苯二甲酰-L-肌肽50g(0.14mol)、水200ml、水合肼(80％)10.8g(0.17mol)，加热至回流反应1.0h，加入2mol/L的盐酸调节物料PH至5.0，过滤除去副产物，得到肼解反应液；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及苯甲醛10.6g(0.1mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入乙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.8g。产品中未检出肼残留。
实施例9：
A)制备肼解反应液，同对实施例8的描述；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及4-(二甲氨基)苯甲醛13.4g(0.09mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入乙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.2g。产品中未检出肼残留。
实施例10：
A)制备肼解反应液，在1000ml的四口反应瓶中，投入作为中间体的邻苯二甲酰-L-肌肽50g(0.14mol)、水200ml、水合肼(80％)10.8g(0.17mol)，加热至回流反应1.0h，加入乙酸调节物料pH至6.0，过滤除去副产物，得到肼解反应液；
B)制备L-肌肽，向由步骤A)得到的肼解反应液中加入100ml二氯甲烷及4-(二甲氨基)苯甲醛14.9g(0.1mol)，室温下搅拌12h后，物料静置分层，分去二氯甲烷层，水层用50ml二氯甲烷洗涤两次后加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入异丙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.4g。产品中未检出肼残留。
比较例1：
肼解液不采取除肼操作。
取实施例1中所制的肼解反应液，加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入甲醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.6g。产品中肼残留为20ppm。
比较例2：
肼解液不采取除肼操作。
取实施例8中所制的肼解反应液，加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入乙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.5g。产品中肼残留为25ppm。
比较例3：
肼解液不采取除肼操作。
取实施例8中所制的肼解反应液，加入活性炭3g及25ml氨水(18％)，60℃下脱色0.5h，过滤除活性炭，脱色液真空浓缩至有固体析出，加入异丙醇300ml结晶，搅拌2.0h后过滤，滤饼在100℃下干燥6h后得L-肌肽产品28.4g。产品中肼残留为15ppm。
实施例中肼残留的检测方法参考GB/T 5750.8-2006。
Claims (7)
1.一种L-肌肽的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A）制备肼解反应液，将邻苯二甲酰-L-肌肽与水合肼在水中回流反应脱去保护基，经酸化后，过滤除副产物，得到肼解反应液；
B）制备L-肌肽，在卤代烃的存在下向肼解反应液中加入芳香醛类化合物与过量的水合肼作用，生成腙类化合物溶于有机溶剂，再分去有机层，对水层洗涤，而后经脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。
2.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的酸化所用的酸为盐酸或乙酸。
3.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的肼解反应液的pH值为5-6。
4.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷。
5.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的芳香醛类化合物为苯甲醛或4-（二甲氨基）苯甲醛。
6.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的脱色所用的脱色剂为活性炭或连二亚硫酸钠。
7.根据权利要求1所述的L-肌肽的制备方法，其特征在于步骤B）中所述的结晶所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
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