CN103288751A - 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸尼非卡兰的制备方法，将6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶胺解后，形成1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶;1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶磺酸酯化后,与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮；对硝基苯丙醇磺酸酯化后，形成4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯；1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮进行反应，形成尼非卡兰；尼非卡兰与盐酸反应成盐后，形成盐酸尼非卡兰。本发明操作流程简单，操作简便，可制得高纯度盐酸尼非卡兰。
Description
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法。
背景技术
盐酸尼非卡兰（nifekalant hydrochloride，6-[[N-(2-羟乙基)-N-(4-硝基苯基丙基)氨基]乙基氨基]-1,3-二甲基-2,4-嘧啶二酮盐酸盐），是新型Ⅲ类抗心律失常药。由日本Mitsui公司研制开发，1999年6月首次在日本上市。
盐酸尼非卡兰用于室性心动过速，室性纤维颤动。尼非卡兰对原发性或心梗后的室性心动过速和心室颤动均有效，尤其是可用于其他抗心律失常药物治疗无效的难治性心律失常；尼非卡兰单次静脉注射可迅速终止室速和室颤发作（总有效率71.4%），维持治疗可有效预防再次发作（有效率48.4%），从而预防心脏性猝死。
专利US5008267提供了一种制备盐酸尼非卡兰的方法，以二甲基脲为起始原料合成6-（1-乙撑亚胺）-1，3-二甲基-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，以对硝基苯丙酸为起始原料合成N-(2-羟乙基)-3-（4-硝基苯基）丙胺，6-（1-乙撑亚胺）-1，3-二甲基-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮与N-(2-羟乙基)-3-（4-硝基苯基）丙胺反应得盐酸尼非卡兰（总收率20%）。其中，以二甲基脲为起始原料制备6-（1-乙撑亚胺）-1，3-二甲基-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮的工艺路线较长、收率较低（30%左右）、成本高，且制备时使用的三氯氧磷、氢化钠等强腐蚀性试剂对环境有害，不利于工业化生产；以对硝基苯丙酸为起始原料制备N-(2-羟乙基)-3-（4-硝基苯基）丙胺时使用二氯亚砜，反应时放出大量有害气体，对环境造成污染较大，且过量的二氯亚砜后处理成本较高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高，纯度高且操作简便，对环境无害的制备药物盐酸尼非卡兰的方法。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种盐酸尼非卡兰的制备方法，包括以下步骤：
A、将摩尔比为1:1～5的6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂存在下高温胺解制得1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶，即式2化合物：
B、在溶剂中，将摩尔比为1:1～4的步骤A得到的1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，制得1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式3化合物：
C、在惰性溶剂中，将步骤B得到的1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮经无机碱处理后按照摩尔比1:1～4与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式4化合物
D、在溶剂中,将对硝基苯丙醇磺酸酯化，形成4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯，即式6化合物；
E、在惰性溶剂中，将摩尔比为1:1~3的步骤C得到的1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮经无机碱处理后与步骤D得到的4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯反应，形成尼非卡兰；
F、在惰性溶剂中，将质量体积比为3～1.5:1的步骤E中得到的尼非卡兰与盐酸反应，形成盐酸尼非卡兰；
本发明人经过深入而广泛的研究，进行了无数次试验，改进了盐酸尼非卡兰的制备工艺，从而可高效、简便的制备高纯度的盐酸尼非卡兰。
本发明中“盐酸尼非卡兰”指结构如下式I表示化合物：
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件（如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等）。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
下面更具体的描述本流程：
（a）将6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂存在下高温胺解形成1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶（化合物2）。
在该步骤中，所使用的催化剂为氯化铵。
6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺摩尔比例为1:1～1:5，优选:1:2.5～1：4。
反应温度为140～190℃，较佳的为150～170℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～24小时，较佳的为3～10小时。
（b）在溶剂中，将化合物2磺酸酯化后,形成1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式3化合物。
在该步骤中，可使用的溶剂体系（反应体系）包括二氯甲烷、三乙胺混合溶剂，三乙胺，吡啶，一种特别优选的溶剂是吡啶。
（1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯摩尔比例为 1:1～1:4，优选1:2～1:3。
反应温度没有特别限制，通常为-5～20℃，较佳的为-5～5℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～10小时，较佳的为2～5小时。
（c）在惰性溶剂中，化合物3经无机碱处理后与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式4化合物。
在该步骤中，无机碱处理化合物3时，所使用的惰性溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，一种优选的溶剂是甲醇。
1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮与乙醇胺摩尔比例为1:1～1:4，优选1:1.5～1:2。
所使用的无机碱没有特别限制，可以采用氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠。
反应过程与后处理所使用的惰性溶剂包括二氯甲烷，三氯甲烷，优选二氯甲烷。
反应温度没有特别限制，通常为0～100℃，较佳的为50～85℃。
反应时间没有特别限制，通常为0.5～3小时，较佳的为1～2小时。
碳酸钾溶液调节pH值范围通常为7～11，较佳的为9～10
（d）在溶剂中；对硝基苯丙醇磺酸酯化后，形成4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯，即式6化合物
在该步骤中，可使用的溶剂体系（反应体系）包括二氯甲烷、三乙胺混合溶剂，三乙胺，吡啶。一种特别优选的溶剂是吡啶。
对硝基苯丙醇与对甲苯磺酰氯摩尔比例为1:1～1:4，优选1:2～1:3。
反应温度没有特别限制，通常为-5～20℃，较佳的为-5～5℃。
反应时间没有特别限制，通常为1～10小时，较佳的为1～4小时。
（e）、在惰性溶剂中，将化合物4经无机碱处理后与化合物6反应，形成尼非卡兰；
在该步骤中，无机碱处理化合物4时，所使用的惰性溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，一种优选的溶剂是甲醇。
1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮与4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯摩尔比例为1:1到1：3，优选1:1～1:1.5。
所使用的无机碱没有特别限制，可以采用氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠。
反应过程与后处理所使用的惰性溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷，优选二氯甲烷。
反应温度没有特别限制，通常为0～100℃，较佳的为50～85℃。
反应时间没有特别限制，通常为0.5～3小时，较佳的为1～2小时。
碳酸钾溶液调节pH值范围通常为7～11，较佳的为9～10
（f）在惰性溶剂中，将尼非卡兰与盐酸反应，形成盐酸尼非卡兰。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇。优选乙醇。
尼非卡兰与盐酸质量体积比例为3:1～1.5:1，优选2.5:1～1.5:1。
反应温度没有特别限制，通常为0～100℃，较佳的为40～65℃。
反应时间没有特别限制，通常为0.5～3小时，较佳的为1～1.5小时。
本发明采用新工艺制得1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，然后4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯与1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮反应制得尼非卡兰的方法，此法制备盐酸尼非卡兰的收率高，且杂质含量低，产品易纯化。制备过程中没有采用强腐蚀性试剂，不会对环境造成污染，同时有利于工业化生产。
发明人对盐酸尼非卡兰的制备方法进行了大量的研究，通过无数次的实验，我们惊讶的发现，当采用本发明所记载的盐酸尼非卡兰制备方法时，该制备方法从整体上达到了超乎预期的技术效果，有效的提高了产率和最终产品质量。
本发明的有益效果在于：
本发明构思巧妙，工艺稳定，产品质量稳定、纯度高，收率高，对环境无害。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
对比例1：1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶（化合物2）的制备
于250ml三口瓶中加入37g(0.606mol)乙醇胺，1g氯化铵，30g（0.193mol）6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶加热到150℃，在此温度下搅拌5h至均相，TLC检测反应完毕）;反应液冷至70℃，加乙醇40ml，回流溶解，过滤，滤液在0～10℃静置4h；过滤，干燥得1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶34.6g（0.174mol），收率90.2%。
实施例1：1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶（化合物2）的制备
于250ml三口瓶中加入37g(0.606mol)乙醇胺，1g氯化铵，30g（0.193mol）6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶加热到170℃，在此温度下搅拌至均相（3h）;反应液冷至70℃，加乙醇40ml，回流溶解，过滤，滤液在0～10℃静置4h；过滤，干燥得1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶35.1g（0.176mol），收率91.3%。
对比例2：1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮（化合物3）的制备
将35g（0.175mol）1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶加入到100ml二氯甲烷与100ml三乙胺组成的混合溶剂中，冰浴下，加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯，保持温度在0℃以下，加毕后，保温反应2h后，将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中，20～30℃静置析晶16h，过滤得鲜黄色结晶，干燥得1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮38g，收率61.2%。
对比例3：1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮（化合物3）的制备
将35g（0.175mol）1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶加入到100ml三乙胺中，冰浴下，加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯，保持温度在0℃以下，加毕后，保温反应2h后，将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中，20～30℃静置析晶16h，过滤得鲜黄色结晶，干燥得1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮35g，收率56.6%。
实施例2：1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮（化合物3）的制备
将35g（0.175mol）1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶加入到140ml吡啶中，冰浴下，加入83.1g(0.438mol)对甲苯磺酰氯，保持温度在0℃以下，加毕后，保温反应2h后，将反应液加入到含50g碳酸钾的冰水1000ml中，20～30℃静置析晶16h，过滤得鲜黄色结晶，干燥得1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮49g，收率79.3%
实施例3：1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮（化合物4）的制备
将49g（0.139mol） 1，3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2，4（1H，3H）-嘧啶双酮溶解在800ml乙醇中，加入4.5g氢氧化钠，于50-60℃搅拌1小时，蒸除溶剂，残留物加入二氯甲烷400ml，过滤。滤液中加16.7g（0.278mol）乙醇胺和0.6g对甲苯磺酸，混合物减压蒸馏，残留物于80℃搅拌一小时后，溶解在800ml二氯甲烷中，此溶液用1M的盐酸提取三次（300ml×3）。提取液用饱和碳酸钾溶液调pH=9～11，混合物室温搅拌4小时后过滤得淡黄色结晶27.9g（0.122mol）,收率88%
实施例4：4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯（化合物6）的制备
在500ml三颈瓶中加入36.2g（0.2mol）对硝基苯丙醇和100ml吡啶，得悬浊液。冰盐浴冷却至0℃以下，分批加入对甲苯磺酰氯95g（0.5mol）,保持温度在0℃以下，加毕后，保温反应2h后，将反应液加入到含40g碳酸钾的冰水800ml中，搅拌1h后，静置过夜。过滤，少量水洗，得浅黄色晶体53g（0.158mol）,收率：79.1%。
实施例5：尼非卡兰的制备
将40g（0.119mol）4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯溶解在800ml乙醇中，加入4.3g氢氧化钠，于50～60℃搅拌1小时，蒸除溶剂，残留物加入二氯甲烷400ml，过滤。滤液中加25g（0.11mol）1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮和0.5g对甲苯磺酸，混合物减压蒸馏，残留物于80℃搅拌一小时后，溶解在800ml二氯甲烷中，此溶液用1M的盐酸提取三次（300ml×3）。提取液用饱和碳酸钾溶液调pH=9～11，混合物室温搅拌4小时后过滤，得淡黄色固体40g（0.987mol）,收率89.7%。
实施例6：盐酸尼非卡兰的制备
10g（0.025mol） 6-{2-[-N-（2-羟乙基）-N-（3-对硝基苯基）丙基胺]乙基胺}-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮溶解在100ml乙醇中，保持温度50℃，向此溶液中加入浓盐酸5ml，搅拌（60min）后冷却，0～4℃静置24小时。过滤后，滤饼加70ml乙醇/水（16：1）溶液重结晶，得1，3-二甲基-6-{2-[-N-（2-羟乙基）-N-（3-对硝基苯基）丙基胺]乙基胺}-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮盐酸盐9.4g，收率85%。（化学纯度99.8%，最大单个杂质＜0.1%）。
实施例7：盐酸尼非卡兰的制备
重复实施例6，不同点在于滤饼采用75ml乙醇/水（20：1）溶液溶液对粗品进行精制，收率87.6%（HPLC纯度99.9%,最大单个杂质＜0.1%）。
从上述实验数据可见，本发明制备方法收率高，最终产品的纯度和杂质含量等质量参数均明显好于现有工艺，取得了意想不到的技术效果。
Claims (38)
1.一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A、将摩尔比为1:1～5的6-亚氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与乙醇胺在催化剂存在下高温胺解制得1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶，即式2化合物：
B、在溶剂中，将摩尔比为1:1～4的步骤A得到的1,3-二甲基-6-（2-羟乙基）氨基尿嘧啶与对甲苯磺酰氯进行酯化反应，制得1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式3化合物：
C、在惰性溶剂中，将步骤B得到的1,3-二甲基-6-[2-（对甲基苯磺酰氧基）乙基胺]-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮经无机碱处理后按照摩尔比1:1～4与乙醇胺缩合生成中间体1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮，即式4化合物
D、在溶剂中，将对硝基苯丙醇磺酸酯化，形成4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯，即式6化合物；
E、在惰性溶剂中，将摩尔比为1:1~3的步骤C得到的1,3-二甲基-6-{2-[(羟甲基)氨基]乙基胺}-2,4-（1H,3H）-嘧啶二酮经无机碱处理后与步骤D得到的4-甲基-（3-（4-硝基）苯丙基）-苯磺酸酯反应，形成尼非卡兰；
F、在惰性溶剂中，将质量体积比为3～1.5:1的步骤E中得到的尼非卡兰与盐酸反应，形成盐酸尼非卡兰；
2.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，还包括分离纯化形成的盐酸尼非卡兰。
3.如权利要求2所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述分离纯化为结晶法。
4.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，溶剂选自二氯甲烷、三乙胺或吡啶中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，溶剂选自二氯甲烷、三乙胺或吡啶中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
7.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，无机碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
8.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，溶剂选自甲醇，乙醇，二氯甲烷或三氯甲烷的一种或多种。
9.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，惰性溶剂选自甲醇，乙醇，二氯甲烷或三氯甲烷的一种或多种。
10.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，惰性溶剂为甲醇、异丙醇或乙醇。
11.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，催化剂为氯化铵。
12.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，反应温度为140～190℃。
13.如权利要求12所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，反应温度为150～170℃。
14.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，反应时间为1～24小时。
15.如权利要求14所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，反应时间为3～10小时。
16.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，反应温度为-5～20℃。
17.如权利要求16所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，反应温度为-5～5℃。
18.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，反应时间为1～10小时。
19.如权利要求18所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，反应时间为为2～5小时。
20.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，惰性溶剂为甲醇，乙醇或异丙醇。
21.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应温度为0～100℃。
22.如权利要求21所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应温度为50～85℃。
23.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应时间为0.5～3小时。
24.如权利要求23所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，反应时间为1～2小时。
25.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤C还包括，反应液用盐酸提取后，采用碳酸钾溶液调节pH值至7～11。
26.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，反应温度为-5～20℃。
27.如权利要求26所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，反应温度为-5～5℃。
28.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，反应时间为1～10小时。
29.如权利要求28所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，反应时间为1～4小时。
30.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，反应温度为0～100℃。
31.如权利要求30所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，反应温度为50～85℃。
32.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，反应时间为0.5～3小时。
33.如权利要求32所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤E中，反应时间为1～2小时。
34.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，反应温度为0～100℃。
35.如权利要求34所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，反应温度为40～65℃。
36.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，反应时间为0.5～3小时。
37.如权利要求36所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤F中，反应时间为1～1.5小时。
38.如权利要求1所述的一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，采用对甲苯磺酰氯对硝基苯丙醇磺酸酯化，对硝基苯丙醇与对甲苯磺酰氯摩尔比为1:1～4。
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