KR101144776B1 - 광학 활성 벤젠설폰아마이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 벤젠설폰아마이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성의 벤젠설폰아마이드 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 5-(2-아미노프로필)-2-알콕시벤젠설폰 아마이드 또는 그의 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112004056715787-pat00001
상기식에서, R 은 C1-4알킬이다.

Description

광학 활성 벤젠설폰아마이드 유도체의 제조방법{Process for preparing optically active benzenesulfonamide derivatives}
본 발명은 광학 활성의 벤젠설폰아마이드 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 1 의 구조를 갖는 5-(2-아미노프로필)-2-알콕시벤젠설폰아마이드 또는 그의 염산염의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
R 은 C1-4알킬이다.
상기 화학식 1 의 화합물은 유럽 특허 제0,257,787호에 공지된 화합물로서, 고혈압, 울혈성 심부전, 협심증 또는 전립선 비대증에 대하여 치료 효과가 우수한 탐술로신(tamsulosin)의 중간체로 사용된다. 상기 특허에 개시된 화학식 1 의 화합물의 제조 방법은 다음과 같다.
Figure 112004056715787-pat00003
그러나, 상기 방법은 광학활성의 화합물을 얻기 위해 고가의 광학활성 물질과 금속(Pt/O2, Pd/C)을 이용할 뿐만 아니라 광학활성 비율을 높이기 위해 재결정 과정을 반복(3회 이상)하기 때문에 수율이 매우 낮아(51-53%), 비용이 증가하므로 경제적으로 바람직한 제조방법이라 할 수 없다.
이에 본 발명자들은 수율이 높고, 정제 방법이 용이한 신규 제조방법을 개발하기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 자연에서 쉽게 구할 수 있고 경제적으로도 매우 값싼 하기 화학식 2의 아미노산 유도체로부터 상기 화학식 1 의 화합물을 제조하는 경우, 수율이 높고, 정제가 용이하며, 대량 생산도 가능한 경제적?효율적인 방법임을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다:
Figure 112004056715787-pat00004
상기식에서, R 은 C1-4알킬이다.
따라서, 본 발명의 목적은 광학 활성의 벤젠설폰아마이드 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 1 화합물 또는 그의 염산염의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112004056715787-pat00005
상기식에서, R 은 C1-4알킬이다.
본 발명은
i) 하기 화학식 2 의 화합물을, 임의로 용매중에서 클로로설포닐 및 이어서 암모니아와 반응시켜 설폰아마이드가 도입된 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고;
ii) 생성된 화학식 3의 화합물을 용매중에서 환원제 존재하에 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 후;
iii) 생성된 화학식 4의 화합물을 염기 존재하에 하기 화학식 5의 화합물로 전환시키며;
iv) 생성된 화학식 5의 화합물을 환원제 존재하에 용매중에서 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고;
v) 생성된 화학식 6의 화합물에서 아민의 보호기를 용매중에서 탈보호시켜 하기 화학식 1 의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염산염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004056715787-pat00006

[화학식 2]
Figure 112004056715787-pat00007

Figure 112004056715787-pat00008
Figure 112004056715787-pat00009
Figure 112004056715787-pat00010
Figure 112004056715787-pat00011
상기식에서,
R은 C1-4알킬을 나타내고,
R'은 이탈기로서, 바람직하게는 할로, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 설포닐옥시 그룹, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 파라톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등을 나타낸다.
상기 반응을 도식화하면 하기 반응식 1 과 같다.
Figure 112004056715787-pat00012
본 발명에 따른 방법은 다섯 단계의 반응으로 진행되는데 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다:
?제 1 단계 : 화학식 3 의 화합물의 제조
상기 화학식 2 의 화합물을 클로로설폰산과 반응시킨 후 암모니아와 반응시켜 설폰아마이드를 도입하여 화학식 3의 화합물을 제조한다.
상기 방법에서, 클로로설폰산을 사용하는 반응은 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매, 또는 용매사용 없이 가능하며, 바람직한 용매로는 메틸렌클로라이드(M.C.), 클로로포름 등이 있다. 특히, 용매를 사용하지 않는 것이 가장 바람직하다. 반응의 온도는 약 -10 내지 20℃가 적합하다.
암모니아를 사용하는 반응의 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 테트라하이드로퓨란이 가장 바람직하다. 반응의 온도는 약 0 내지 30℃가 적합하다.
?제 2 단계 : 화학식 4 의 화합물의 제조
상기 제 1 단계에서 수득한 화학식 3 의 화합물을 용매 중에서 환원제로 환원시켜 화학식 4 의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 메탄올, 에탄올 등이 있고, 특히, 에탄올이 가장 바람직하다.
환원제로는 보란(Borane), 다이이소부틸알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드, 소디움보로하이드라이드-요오드(sodium borohydride-iodine) 또는 소디움 보로하이드라이드-황산 등을 사용하고, 약 2-6 당량 사용한다.
이 때, 환원 반응의 온도는 약 0-80℃가 적합하고, 환원반응은 약 12-24시간 진행시킨다.
?제 3 단계 : 화학식 5 의 화합물의 제조
상기 제 2 단계에서 수득한 화학식 4 의 화합물의 하이드록시기를 용매 중에서 염기 존재하에 이탈기로 변환시켜 화학식 5 의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 메틸렌 클로라이드(M.C.), 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF) 등이 있고, 특히, M.C.가 가장 바람직하다.
이탈기로는 메탄설포닐 클로라이드, 파라톨루엔설포닐 클로라이드, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 등을 사용하고, 약 1-2 당량 사용한다.
상기 반응에서 염기로는 트리알킬아민, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 다이이소프로필에틸아민 또는 무기 염기, 예를 들어, K2CO3, Na2CO 3, KHCO3 또는 NaHCO3 등과 같은 통상의 염기가 사용될 수 있고, 특히, 트리에틸아민이 적합하다.
이 때, 반응의 온도는 약 0-20℃가 적합하고, 반응시간은 약 1-24시간 진행시킨다.
?제 4 단계 : 화학식 6 의 화합물의 제조
상기 제 3 단계에서 수득한 화학식 5 의 화합물을 용매 중에서 환원시켜 화학식 6 의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 THF, 다이메톡시에탄, 다이메틸포름아마이드 등이 있고, 특히, THF가 가장 바람직하다.
환원제로는 금속 하이드라이드, 아연, 니켈 등을 약 1-5 당량으로 사용한다. 금속 하이드라이드는 소듐보로하이드라이드(NaBH4), L-셀렉트라이드(L-Selectride), N-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드 및 트리부틸틴하이드라이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 환원제는 첨가제와 함께 사용될 수 있으며, 이러한 첨가제로는 소디 움 아이오다이드, 요오드 등이 있고, 약 2-6 당량 사용한다.
이 때, 반응의 온도는 약 50-100℃가 적합하고, 반응시간은 약 1-24시간 진행시킨다.
?제 5 단계 : 화학식 1 의 화합물의 제조
상기 제 4 단계에서 수득한 화학식 6 의 화합물을 용매 중에서 아민보호기를 탈보호화 하여 화학식 1 의 화합물을 제조한다.
상기 반응에서, 용매로는 반응에 영향을 주지 않는 극성 용매나 비극성 용매 모두 사용 가능하며, 바람직한 용매로는 THF, 다이메톡시에탄, 다이메틸포름아마이드 등이 있고, 특히, THF가 가장 바람직하다.
아민의 탈보호화제로는 하이드로브롬산, 아이오도트리메틸실란, 트리클로로메틸실란 등을 사용하고, 약 2-5당량 사용한다.
이 때, 반응의 온도는 약 50-100℃가 적합하고, 반응시간은 약 1-24시간 진행시킨다.
이러한 방법에 따라 수득한 화학식 (1)의 화합물에 대해 통상의 전환 방법을 적용하면 화학식 (1)의 염산염을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 수율이 높고, 정제가 용이하며, 고가의 금속을 사용하지 않고, 출발물질도 매우 저렴한 아미노산 유도체를 사용하므로 매우 경제적인 제조방법이라 할 수 있다. 또한, 출발물질이 광학 활성 물질이므로, 목적하는 화합물의 광학 활성 비율 또한 공지의 화합물보다 매우 좋다는 장점이 있다.
본 발명이 이하의 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화학식 3 의 화합물의 제조
클로로설폰산 600g을 0℃로 냉각하고 (S)-에틸 2-(에톡시카보닐아미노)-3
-(4-메톡시페닐)프로파노에이트 60g을 천천히 적가하고 2시간동안 교반한다. 반응이 종결되면 6 L의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조, 여과, 감압농축 후 THF 120 mL에 용해시킨 후 암모니아수 180 mL를 천천히 적가하고 1시간 교반 후, 생성된 고체를 여과하여 60g의 (S)-에틸 2-(에톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로파노에이트(수율: 90%)를 얻었다.
실시예 2 : 화학식 4 의 화합물의 제조
60g의 (S)-에틸 2-(에톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로파노에이트를 에탄올 500 mL에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 소디움 보로하이드라이드 12.12g을 천천히 가하였다. 상온에서 12시간동안 교반하고 반응이 종결되면 염수 500 mL를 가하고 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조, 여과, 감압농축 후 메탄올로 재결정하여 47.9g의 (S)-에틸 1-하이드록시-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로판-2-일카바메이트(수율: 90%)를 얻었다.
실시예 3 : 화학식 5 의 화합물의 제조
47.9g의 (S)-에틸 1-하이드록시-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로판-2-일카바메이트를 M.C. 500 mL에 용해시킨 후 트리에틸아민 29.1g을 가하고 0℃로 냉각한다. 메탄설포닐 클로라이드 33g을 적가 후 1시간동안 상온에서 교반하고 반응이 종결되면 5% 염산 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 순서대로 세척한 후, 건조, 여과, 감압 증류하여 56.2g의 (S)-2-(에톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로필 메탄설포네이트(수율: 95%)를 얻었다.
실시예 4 : 화학식 6 의 화합물의 제조
56.2g의 (S)-2-(에톡시카보닐아미노)-3-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로필 메탄설포네이트를 500 mL의 THF에 용해시킨 후 소디움 아이오다이드 102.6g, 아연 44.7g을 가하고 4시간동안 가열 환류한 후 반응종결 확인 후 상온으로 냉각 후 고체를 여과하고 감압증류 후 에틸 아세테이트를 가하고 5% 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 건조, 여과, 감압증류 후 메탄올로 재결정하여 (R)-에틸 1-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로판-2-일카바메이트 40g(수율: 90%)을 얻었다.
실시예 5 : 화학식 1 의 화합물의 제조
(R)-에틸 1-(4-메톡시-3-설파모일페닐)프로판-2-일카바메이트 40g을 THF 500 mL에 용해시킨 후 트리에틸아민 64g, 트리클로로메틸실란 94.6g을 가하고 60℃에서 24시간동안 교반한 후, 반응종결을 확인하고 0℃로 냉각 후 물 500 mL를 천천히 적 가하였다. 유기층을 분리하고 물층에 탄산칼슘을 넣고 생성된 고체를 여과한 후, 물로 재결정하여 (R)-5-(2-아미노프로필)-2-메톡시벤젠설폰아미드 28.7g(수율 : 93%)을 얻었다.
상기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 제조 방법은 수율이 높고, 크로마토그래피와 같은 분리 단계 없이 정제가 가능하고, 매우 값싼 아미노산 유도체를 출발물질로 이용하므로 공지의 제조방법에 비해 경제적이고, 효율적으로 광학활성의 벤젠설폰아마이드 유도체를 대량 생산할 수 있다.

Claims (13)

  1. (1) 하기 화학식 2 의 화합물을 용매의 존재 또는 부재중에 클로로설포닐 및 이어서 암모니아와 반응시켜 설폰아마이드가 도입된 하기 화학식 3의 화합물을 수득하고;
    (2) 생성된 화학식 3의 화합물을 용매중에서 환원제 존재하에 환원시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득한 후;
    (3) 생성된 화학식 4 의 화합물의 하이드록시기를, 트리알킬아민 또는 무기 염기 존재하에, 메탄설포닐 클로라이드, 파라톨루엔설포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 이탈기로 변환시켜 화학식 5 의 화합물을 제조하며;
    (4) 생성된 화학식 5의 화합물을 환원제 존재하에 용매중에서 환원시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고;
    (5) 생성된 화학식 6의 화합물에서 아민의 보호기를 용매중에서 탈보호시켜 하기 화학식 1 의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 의 화합물 또는 그의 염산염의 제조 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112011069677652-pat00013
    [화학식 2]
    Figure 112011069677652-pat00014
    [화학식 3]
    Figure 112011069677652-pat00015
    [화학식 4]
    Figure 112011069677652-pat00016
    [화학식 5]
    Figure 112011069677652-pat00017
    [화학식 6]
    Figure 112011069677652-pat00018
    상기식에서,
    R 은 C1-4알킬을 나타내고,
    R'은 이탈기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R'가 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 파라톨루엔설포닐옥시 및 트리플루오로메탄설포닐옥시로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 단계 (2)에서, 환원제가 보란, 다이이소부틸알루미늄하이드라이드, 소디움보로하이드라이드, 소디움보로하이드라이드-요오드 및 소디움 보로하이드라이드-황산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 트리알킬아민이 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 무기 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산수소나트륨으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 (4)에서, 환원제가 금속 하이드라이드, 아연 및 니켈로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 금속 하이드라이드가 소듐보로하이드라이드(NaBH4), L-셀 렉트라이드(L-Selectride), N-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드 및 트리부틸틴하이드라이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 단계 (5)에서 탈보호 과정에 하이드로브롬산, 아이오도트리메틸실란 및 트리클로로메틸중에서 선택된 탈보호화제를 사용하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계의 제 1 반응을 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름중에서 선택된 용매중에서 수행하고 제 1 단계의 제 2 반응을 테트라하이드로퓨란중에서 수행하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계를 메탄올 및 에탄올중에서 선택된 용매중에서 수행하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계를 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아미드중에서 선택된 용매중에서 수행하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 제 4 단계를 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄 및 다이메틸포름아마이드중에서 선택된 용매중에서 수행하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 제 5 단계를 테트라하이드로퓨란, 다이메톡시에탄 및 다 이메틸포름아마이드중에서 선택된 용매중에서 수행하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR880001583A (ko) * 1986-07-21 1988-04-25 모리오까 시게오 광학적 활성 벤젠설폰아미드 유도체의 제조방법

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