DE2245392A1 - Thiolkarbonat, verfahren zu dessen herstellung und verwendung desselben - Google Patents

Description

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Nitto Boseki Co..Ltd., Gonome (Japan)

Thiolkarbonat, Verfahren zu dessen Herstellung und Verwendung

desselben

Die Erfindung betrifft ein Thiolkarbonat, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine Verwendung desselben.

Amine und Hydrazine mit geschützten Aminogruppen und/oder geschützten Aminogruppen und/oder geschützten Peptiden sind sehr geeignete Verbindungen als Ausgangsmaterialien zur künstlichen Herstellung von verschiedenen Peptiden

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die sehr geeignet als Nahrungsmittel und pharmazeutische Stoffe oder zur künstlichen Herstellung von anderen Verbindungen sind.

Vor noch nicht langer Zeit wurde allgemein festgestellt, dass bei der Synthese von N-geschützten Aminosäuren und N-geschützten Peptiden₍ t-Alkyloxykarbonylgruppen wie t-Butyloxykarbonyl- und t-Amyloxykarbonylgruppen} Benzhydroxykarbonylgruppen; und kernsubstituierte oder unsubstituierte Benzyloxykarbonylgruppen wie Benzyloxykarbonyl-, p-Methoxybenzyloxykarbonyl-,p-Nitrobenzyloxy— karbonyl-, p-Chlorbenzyloxykarbonyl- und p-Broittbenzyloxykarbonylgruppen als Schutzgruppen für Amino- und/oder Iminogruppen von Aminen und Hydrazinen, insbesondere Aminosäuren und Peptiden sehr geeignet sind. Unter diesen Schutzgruppen werden die t-Alkyloxykarbonylgruppen mittels Säuren leicht von den geschützten Amino- oder Iminogruppen abgetrennt,aber sie sind stabil gegen katalytisch« Reduktion, wogegen die Benzyloxykarbony!gruppe stabil gegen Säuren ist aber leicht durch katalytische Reduktion abgetrennt wird. Wenn man den Unterschied in der Stabilität dieser Schutzgruppen ausnützt, kann die Synthese von komplexen Peptiden sehr selektiv durchgeführt werden. Ferner wurde kürzlich von R.B. Merrifield £ Journal of American Chemical Society, 85, 2149 (1963)3 ein

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sogenanntes Festphasenverfahren zur Synthese eines Peptides bekannt. Aminosäuren, welche die obgenannten t-Alkyloxykarbonylgruppen oder kernsubstituierten oder unsubstituierten Benzyloxykarbonylgruppen als Schutzgruppen aufweisen, werden ebenfalls als Ausgangsverbindungen bei diesem Festphasenverfahren verwendet und ihre Wichtigkeit wird zunehmend grosser.

Als Acylierungsmittel zur Herstellung von solchen N-geschützten Aminen und Hydrazinen wurden bereits verschiedene Verbindungen vorgeschlagen. Zum Beispiel t-Alkylp-nitrophenylkarbonate £ Journal of American Chemical Society, 79, 6180 (1957); Chemische Berichte 95, 1 (1962)] , t-Alkyl-N-hydroxysuccinimidylkarbonate [ Tetrahydron Letters, 39,4765 (1966)] , t-Alkyl-8-hydroxychinolylkarbonat £ Liebigs Annalen der Chemie, 716', 216 (1968) ] , t-Alkyl-2,4,5-trichlorphenylkarbonate [journal of Chemical Society (C), 2632 (1967); Liebigs Annalen der Chemie, 724, 204 (1969) J , t-Alkyl-pentachlorphenylkarbonate £ Japanese Patent Publication Nos. 19.685/70 und 36.729/70 J , t-Alkyloxykarbonylsäuren [journal of American Chemical Society, 79, 442 (1957), 81,955 (1959), 82,2725 (1960); Bulletin of the Chemical. Society of Japan, 37,591 (1964); Liebigs Annalen der Chemie, 702, 188 (1967)] ,

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t-Alkylcyanoformate [Journal of Organic Chemistry, 29,2820 (1964) J , t-Alkylchlorformate [ Japanese Patent Publication No. 10/71; Bulletin of the Chemical Society of Japan, 38,1522 (1965) ] und t-Alkylfluorformate [Japanese Patent Publication No. 22,729/70 J sind bereits als t-Alkyloxykarbonylisierungsmittel und N-Hydroxypiperidylkarbonate [chemical and Industry 1722 (1966) J , p-Methoxybenzylsäureformate |_ Chemische Berichte, 95,1 (1962) J und 2,4, 5-Trichlorphenoxykarbonate [ Jjiebigs Annalen der Chemie, 724,204 (1969) J als Aralkyloxykarbonylisierungsmittel bekannt.

Jedoch weisen diese obgenanoten Alkyloxy- und Aralkyloxykarbonylisierungsmittel (nachstehend als Acylisierungsmittel bezeichnet) viele der nachstehend angeführten Nachteile auf.

Ausgangsmaterialien für die Synthese von Acylierungsmitteln sind teuer; Verfahren zur Synthese derselben sind komplex und benötigen viel Zeit, eine hohe Temperatur und .,der- .. <.. gleichen schwere Bedingungen; und die resultigrp^tilen, Acylierungsmittel selber sind unstabil. Verfahren-zum Acylieren von Aminen und Hydrazinen durch Verwendung der obgcnannten Acylierungsm.ittel sind komplex, benötigen viel Zeit, eine hohe Temperatur und dergleichen schwere

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-* 5 —

Bedingungenf die umsetzung den Acylation ist gering die Äcylieryngsmittel weise« eine solche Seleittiirität dass sie nwe mit spessifischen AiitLiteüi und H^drassiß reagieren? die Ae^Iätiöisäprödukte sind schwierig

'und its fall _t dass die zu aeyl£#i*eödeii Hydifaairte fidäsri dasi, Attfitio« wttd/oder andere aktiven ©rti^pe» aufweisen,* mtisseii die

rioeh gesehütsifc" vröedett. fiiöt2 dew ttestäiid*' dass feei Söleheft Äc^iatiöiij. insfeesörideife bei der Äcyl&klon Mtitiöä'äureu. und f eptideri die Reinigung der

e eiiie ausserst «iehtige Frage" iät_t weisen obgenannten. bekaiinteri Aeyl-ierüjsgsfttifctöl._t ins gemischte Karbonate und fhesöle de«, grosser* Kadhteil dass die Phenole, die mit förtsehteiteftder t/iftsetziiiig frei weif den, da^ti rteigen, in die AetfläfciaKSjp Ußd die ßtttferftürig Vörl eiiigedruitgertem ^heriol a ßöhwierig ist* ßie gayreärfcigeii Acflieruiigsfflittel Bind ifiöi?fiialerwei§e explosiv ynd ftsüsseh daher ttnfcer. kofttröllierfeeii Bedißgtirifeii gelagert _f gehattdhäfot reagieren gelassen werden. Ferner weisen die Benzyl- und

hiöjeformatei welche k'ertieu&stdtuiert eeitt kitefteh fiaehteil auf,· dass im Fall» ,dass sau behandelnde Amine öder Mydra2ide_f z*ß« Aminosaüreü, züsStziieh ^y des aeylierenden Αίπΐηα- ynd/oder imittogryppeii andere aktiveo.

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Gruppen aufweisen, d.h. im. Fall die Aminosäuren zu· " ' Beispiel Serin oder Threonin mit Hydroxylgruppen," Zystcin'' mit Merkaptoyruppen und Histidin mit imidaaolgcTippteii sind, reagiert das obgenannte ChI or format nicht nur »It (den' " Amino- und/oder Iminogruppen sondern auch mit diesen anderen aktiven Gruppen, so- dass fliese·'letÄtoreti vorher mittels anderer Scbutzgruppen geschlitzt werden müssen»

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Acylierung^- mittels, das die obgenannten Nachteile nicht aufweist, sowie eines Verfahrens zu'dessen Herstellung und eine

Verwendung desselben*

Gegenstand der Erfindung ist ein Thiolkarbonat der Portnel

wobei R und R individuell ein Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R eine geradkettige oder verzweig· kettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe oder

eine konsubstituierte oder unaubstifcuierte Aralkylgruppe ist«

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Dabei kann es zweckmässig sein, wenn R eine geradkettige oder verzweigkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe

CH-

die auch kernsubstituiert sein kann, ist.

Die Alkylgruppe schliefst zum Beispiel Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-,,'Allyl-, Butyl-, t-Butyl-, Amyl- und t-Amyl-Gruppen ein, und die Benzyl-Gruppe, die kernsubs'tituiert sein kann, schliesst zum Beispiel Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2 _r 4-Dimethoxybenzyl-, 2,4,6-Trimethoxybenzyl-p-nitrobenzyl-, p-Chlorbensyl- und p-Bromobenzyl-Gruppen ein.

Einige Beispiele der durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen- sind Methyli-pyriniidyl-2-thiolkärbonalt-,; · j- ■-Methy't-4-methyΓ^pγrimidy'l·-2-thiolkarbonat und methf/lr-u'^

■ i -■: ■ ,

pyrirnidyl-2-thiolkarbonat, Propyl-pyrimidyl-2-thiol-

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karbonat, Isopropyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, Allylpyrimidyl-2-thiolkarbonat, n-Butyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, t-Butyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, n-Amylpyrimidyl-2-thiolkarbonat, t-Amyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, Benzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Methoxybenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, 2,4-Dimethoxybenzylpyrimidyl-2~thiolkarbonat, 2,4,6-Trimethoxybenzylpyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Nitrobenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Chlorbenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat _f p-Brombenzyl-pyrimidyl-2~thiolkarbonat und Benzhydroxy-pyrimidyl-2-thiolkarbonat (in welchen Thiolkarbonate rait 4-Methyl- und 4,6-Dimethylsubstituenten in den Pyrimidylringen ausgelassen wurden, aber selbstverständlich mit eingeschlossen sind.

Unter den durch die Formel (I) dargestellten Thiolkarbonaten sind die t-Alkyl-, konsubstituierten oder unsubstituierten Benzyl- und Diphenylmethylkarbonate besonders wichtig als Acylierungsmittel bei der Synthese von N-geschützten Aminosäuren und N-substituierten Peptiden. Typische Beispiele von solchen Thiolkarbonaten sind t-Butyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, t-Butyl-4-methyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat und t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, und t-Amyl-

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pyrimidyl-2-thioIkarbonafc, Benzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Methoxybenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbönat, 2,^Dimethoxybenzyl-pyrimidyl-^-thiolkarbonat _r 2,4,6-Trimethoxybenzyl-pyrimidyl-2-thiolkärbonat, p-Nitrobenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Chlorbenzylpyrimidyl-2-thiolkarbonat, p-Brqmbenzyl-pyrimidyl-2·- thiolkarbonat und Benzhydroxy-pyrimidyl-2-thiolkarbonat (in welchen Thiolkarbonate mit 4-Methyl- und 4,6-Dimethylsubstituenten in den Pyrimidylringen ausgelassen wurden, aber selbstverständlich mit eingeschlossen sind).

Unter den t-Alkyl-, kernsubstituierten oder unsubstituierten Benzyl- und Diphenylmethy1thiolkarbonaten gemäss Formel (I) sind diejenigen die an den Stellen 4 und 6 eines Pyrimidylringes Methylgruppen aufweisen am besten geeignet, da sie gemässigte Reaktionsfähigkeiten in der Aminolyse von Aminosäuren oder Peptiden zeigen.

Die Thiolkarbonate gemäss Formel (I) können .leicht aus billigen industriellen Reagenzien in kommerziellem Massstab hergestellt werden« Ferner sind die Thiolkarbonate stabile Verbindungen und können daher leicht gelagert und gehandhabt werden, und überdies sind die Thiolesterteile

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derselben äusserst stark aktiv. Dementsprechen sind sie besonders geeignet als Acylierungsmittel für Verbindungen mit Amino- und/oder Iminogruppen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemassen Thiolkarbonates, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

a) ein Alkalimetallsalz gemäss der Formel

(II)

mit Phosgen reagieren lässt, um Pyrlmidyl-2-thiol· chlorformat der Formel

Cl (III)

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zu erhalten, und dann die Verbindung gemäss Formel (III) mit einem Alkohol mit der Formel

in Anwesenheit einer Base reagieren lässt; oder

b) ein 2-merkapto~4- und/oder 6-methyl-substituiertes oder unsubstituiertes Pyridin gemäss der Formel

(V)

mit einem Halogenkarbonsäureester der Formel

0
X-Lo-R₃ (VI)

in Anwesenheit einer Base reagieren lässt, wobei R.. und R in den Formeln (II), (III) und (V) und R in den Formeln (IV) und (VI) wie anhand der Formel (I) erläutert, M in Formel (II) ein Alkalimetall und X in Formel (VI) ein Halogen sind.

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Bei dem obgenannten Verfahren kann das Alkalimetallsalz gemäss Formel (II) auf einfache Weise dadurch hergestellt werden, indem man 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl-substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidin in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxydes, vorzugsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxydes, bei einer Konzentration von vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, auflöst. Nach der Auflösung wird die v/ässrige Lösung in eine grosse Menge Azeton gegeben, um das Alkalimetallsalz als ein Präzipitat

abzulagern, welches dann durch Filtration zurückge-

o
wonnen und dann z.B. bei 120 C und unter reduziertem

Druck getrocknet wird, wodurch das Alkalimetallsalz

des Pyrindins in der Form von Pulver oder Masse erhalten

werden kann.

Das obgenannte 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl-substituierte oder unsubstituierte Pyrimidin, z.B. 2-Merkaptopyrimidin oder 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin kann nach einem bekannten Verfahren leicht aus 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan und Thioharnstoff oder aus Azetylazeton und Thioharnstoff in der Anwesenheit von Salzsäure als Katalysator hergestellt v/erden.

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Die Reaktion des durch die. Formel (II) dargestellten Alkalimetallsalzes mit Phosgen wird durchgeführt, indem man das Alkalimetallsalz (II) unter Kühlung, vorzugsweise unter Kühlung auf eine Temperatur von -40°c bis +5⁰C einer Phosgenlösung hinzufügt, und dann das derart erhaltene Gemisch bei einer unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungs-

o mittels sich befindenden Temperatur, vorzugsweise bei 0 bis 40°, umrührt· Die erwähnte Reaktion läuft auch bei Raumtemperatur genügend schnell ab und wird daher normalerweise bei einer um die Raumtemperatur (15° bis 30 C) herum sich befindenden Temperatur durchgeführt· Die Reaktionszeit variiert in Abhängigkeit von der Art des Alkalimetallsalzes (II) und der Reaktionstemperatur, liegt jedoch normalerweise im Bereich von 10 bis 120 Minuten. Die verwendete Phosgenmenge befindet sich vorzugsweise im Bereich von etwa 1 bis 2 Mol des Alkalimetallsalzes (II). Diese Menge ist jedoch nicht kritisch, und es kann auch Phosgen in einer Menge von mehr als 2 Mol des Alkalimetallsalzes (II) verwendet werden. Das für das Phosgen bestimmte Lösungsmittel kann irgend ein Lösungsmittel sein, sofern es gegenüber den Reaktionsstoffen und dem Reaktionsprodukt inert ist, und ist zum Beispiel vorzugsweise Petroläther, Aether, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Xylen, Chloroform oder Tetrahydrofuran.

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Nach Beendigung der vorangehend erwähnten Reaktion wird das überschüssige Phosgen mittels eines geeigneten Verfahrens entfernt, zum Beispiel durch Einspritzung von Stickstoff bei einer Temperatur von 50 bis 60 C. Anschliessend wird die Reaktionsflüssigkeit auf Raumtemperatur abgekühlt und dann filtriert, und das FiItrat unter reduziertem Druck in einem inerten Gas wie Stickstoff konzentriert! wodurch ein unreines Pyrimidyl-thiolchlorformat in flüssiger Form entsprechend der Formel (III) in einer Ausbeute von etwa 80 bis 90% erhalten wird.

Das durch die Formel (IZX) dargestellte Thiolchlorformat ist sehr leicht mit Wasser reagierend, so dass das vorangehend erwähnte Verfahren während und nach der Reaktion durchgeführt werden sollte um eine genügende Befreiung von Wasser zu erzielen. In wasserfreiem Zustand ist das Pyrimidylthiolchloroformat (III) stabil.

Das Pyrimidyl-thiolchlorformat (III) zersetzt sich bei einer Temperatur von etwa 100⁰C und ist daher im allgemeinen schwierig durch Destillation zu reinigen. Bei der anschliessenden Reaktion wird das Pyrimidyl-thiolchlorformat (III) daher gewöhnlich in unreiner Form verwendet, und die Reaktionsflüssigkeit von Pyrimidyl-thiolchlorformat wird manchmal vor der Entwässerung verwendet wie es ist. Unter den Pyrimidyl-

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thiolchlorformaten (III) kann jedoch 4,6rDimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat bei einer unterhalb von etwa 5°C liegender Temperatur in der Form von Kristallen gewonnen werden, und daher können diese derart gewonnenen Kristalle der anschliessenden Reaktion ausgesetzt werden·

Die Umsetzung des durch die Formel (III) dargestellten Pyrimidyl-thiolchlorformats mit dem durch die Formel R-OH (IV) dargestellten Alkohols wird durchgeführt, indem man in einem inerten Lösungsmittel den Alkohol (IV) und eine Base als Entsäurungsmittel löst, unter Kühlung auf vorzugsweise -5 bis +5⁰C das mittels der vorangehend erwähnten Reaktion erhaltene Pyrimidyl-thioIchlorformat (III) in die resultierende Lösung gibt, und das resultierende Gemisch auf eine unterhalb der Rückflusstemperatur der Lösung sich befindende Temperatur erhitzt· Diese Reaktion läuft sogar bei Raumtemperatur genügend schnell ab und wird daher normalerweise etwa bei Raumtemperatur durchge-' führt. Die Reaktionszeit liegt normalerweise innerhalb einem Bereich von 2 bis 24 Stunden»

Beispiele von Alkohol der Formel (IV) schliessen Alkylalkohole wie Methanol, Aethanol, n-Propahol, Isopropylalkohol, Allylalkohol,n-Butanol, t-Butanol, Amylalkohol und

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t-Amylalkohol, und Benzylalkohol und Benzhydrole, welche kernsubstituiert sein können wie Benzylalkohol, Anisalalkohol, 2,4-Dimethoxybenzylalkohol, 2,4,6-Trimethoxybenzy1~ alkohol, p-Nitrobenzylalkohol, p-Chlorbenzylalkohol und p-Brombenzylalkohol, ein.

Als Lösungsmittel kann irgend ein Lösungsmittel verv/endet werden sofern es inert ist gegenüber den Reaktionsstoffen und dem Reaktionsprodukt, wobei vorzugsweise zum Beispiel Aether, Benzol, Toluol, Xylen, Methylenchlorid, Chloroform, Petrolbenzol, Tetrahydrofuran oder andere gesättigte Kohlenwasserstoffverbindungen verwendet werden.

Als Entsäuerungsmittel kajin irgend eines der normalerweise in diesem technischen Gebiet verwendeten benutzt werden, und man kann ein tertiäres Amin wie zum Beispiel Triethylamin, N-Alkylmorpholin, N,N-Dialkylanilin, Pyridin oder Chinolin verwenden.

Alternativ kann die weiter oben beschriebene Reaktion ohne die Verwendung des angeführten Lösungsmittels durchgeführt werden, wenn das erv/ähnte tertiäre Amin die Rolle des Lösungs- und des Entsäuerungsmittels übernimmt.

Insbesondere wenn t-Butanol, t-Amylalkohol oder ein ähnliche*: tertiärer Alkylalkohol, welche gross in sterischer Hinderung

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und gering in der Reaktivität sind, bei der Umsetzung verwendet werden, ist es zweckmässig, das Verfahren anzuwenden bei dem das erwähnte tertiäre Amin als Lösungsmittel verwendet wird.

Nach Beendigung der Umsetzung wird das gebildete Präzipitat durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat nach einem üblichen Verfahren gewaschen und getrocknet. Zum Beispiel wird das Filtrat mit einer kalten wässrigen Salzsäurelösung und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet· Danach wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch das durch die Formel (I) dargestellte erwünschte Thiolcarbonat in der Form von unreinen Kristallen mit einer hohen Ausbeute von im allgemeinen 8050 und mehr erhalten wird· Die derart erhaltenen unreinen Kristalle werden normalerweise durch Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Petroläther, einer Kohlenwasserstoffverbindung, Aethylazetat, Benzol und Wasser-Alkohol-Gemische, gereinigt. Im Fall, dass ein tertiäres Amin als Lösungsmittel verwendet wird, ist es vorteilhaft, dass das Filtrat nach der Abtrennung des Präzipitates mit dem erwähnten inerten Lösungsmittel beschickt und dann dem gleichen Waschen, Trocknen, Entfernen des Lösungsmittels durch

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Destillation und Rekristallisaticnsvorgang wie welter oben bereits beschrieben, ausgesetzt wird.

Nachstehend wird das vorstehend erwähnte Verfahren (b) näher beschrieben.

Gemäss dem Verfahren Cb) kann das der Formel (I) entsprechende Thiolkarbonat dadurch erhalten werden, indem man ein 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl substituiertes oder unsubstituertes Pyrimidin (V) mit einem Halogenkarbonsäureester (VI) in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base umsetzt, wie das aus dem nachstehend dargestellten Schema klar ersichtlich ist.

V-S-C-O-R,

(V) (VI) (i)

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wobei R, r und R₃ wie im Zusammenhang mit der Formel (I) definiert sind, und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlorin, Bromin oder Fluorin ist.

Als Halogenkarbonsäureester, dargestellt durch die Formel (VI) ist Chlorkohlensäureester, Bromkohlensäureester oder Fluorkohlensäureester geeignet, wobei insbesondere Chlorkohlensäureester sehr geeignet ist.

Beispiele von Chlqrkarbonsäureester der Formel (VI) schliessen beispielsweise Methylchlorkarbonat, AethyIchlorkarbonat, Propylehlorkarbonat, Isopropylchlorkarbonat, Allylchlorkarbonat, n-Butylchlorkarbonat, t~Butylchlorkarbonat, n-Amylchlorkarbonat, t-Amylchlorkarbonatj Benzylchlor= karbonat, p-Methoxybensylchlorkarbonat, 2,4-Dimethoxybenzyl~ chlorkarbonat, 2,4,6-Trimethoxybenzylchlorkarbonat, p-Nitrobenzylchlorkarbonat, p-Chlorbenzylchlorkarbonat, p-Brombenzylchlorkarbonat und Benzhydryloxychlorkarbonat, ein. , .

Diese Verbindungen werden entsprechend einem bekannten Verfahren zubereitet. Zum Beispiel werden Chlorkarbonsäureester auf bekannte Weise leicht aus Alkoholen und Phosgen hergestellt. Ein Chlorkarbonsäureester aus einen t-Alkylalkohol,

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z.B. t-Butanol- oder t-Amylalkohol ist Im allgemeinen jedoch unstabil und sollte daher bei Temperaturen unterhalb 0 C gehandhabt werden. Dieser Chlorkohlensäureester kann ohne Abtrennung von der Reaktionsflüssigkeit verwendet werden.

Die Umsetzung des 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl-substituierten oder unsubstituierten Pyrimidin (V) mit Halogenkarbonsäureester (VI) wird in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base als Entsäuerungsmittel bei einer Temperatur von vorzugsweise -30 bis 60°C durchgeführt.

Als Base kann irgend eine der Basen die normalerweise als Entsäuerungsmittel auf diesem technischen Gebiet verwendet werden, benutzt werden, so zum Beispiel organische Basen wie die im Verfahren (a) erwähnten tertiären Amine, und anorganische Basen wie Hydroxyde, Karbonate oder Bikarbonate von Alkalimetallen, zum Beispiel Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat und Natriumbikarbonat.

Wenn ein tertiäres Arain als Base (Entsäuerungsmittel) verwendet wird, dann wird die Umsetzung im allgemeinen dadurch bewirkt, indem man das vorangehend erwähnte Merkaptopyrimidin (V) in einem Lösungsmittel auflöst oder dispergiert, in die

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resultierende Lösung oder Dispersion unter Umrühren bei einer niedrigen Temperatur von vorzugsweise -5 bis +5⁰C den Halogenkarbonsäureester einführt, und das resultierende Gemisch bei einer unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels sich befindenden Temperatur, vorzugsweise zwischen -30° bis 60°C, während 1 bis 24 Stunden umrührt. Die Umsetzung schreitet auch bei Raumtemperatur genüdend schnell voran, und kann daher bei einer Temperatur die ungefähr bei Raumtemperatur (15 bis 30°C) liegt durchgeführt werden·

Das zu verwendende Lösungsmittel kann irgend ein in Wasser unlösliches inertes Lösungsmittel sein wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Aether, Benzol, Petroläther, Petrolbenzol, Toluol, Xylen und Tetrahydrofuran. Unter diesen werden Methylenchlorid und Chloroform bevorzugt verwendet, da sie die Umsetzzeit verkürzen und die Ausbeute erhöhen können·

Nach der Beendigung der Umsetzung wird die organische Phase nach einem bekannten Verfahren gewaschen und getrocknet. &um Beispiel wird die organische Phase mit Wasser oder einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck konzentriert um das

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- 22 durch die Formel (I) dargestellte Thiolkarbonat zu erhalten.

Wenn eine anorganische Base verwendet wird, dann wird im allgemeinen die Umsetzung durchgeführt, indem man das weiter oben erwähnte Merkaptopyrimidin (V) in einer wässrigen Alkalilösung bei einer Konzentration von ungefähr 10 bis 50% löst, der resultierenden Lösung eine Lösung von Halogenkarbonsäureester in einem Lösungsmittel unter umrühren und bei einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von -5° bis +5°c beifügt, und das resultierende Gemisch bei einer unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels sich befindenden Temperatur von vorzugsweise -30° bis 60 C während 2 bis 24 Stunden umrührt. Diese Um-Setzung schreitet auch bei Raumtemperatur genügend schnell voran und kann daher bei einer Temperatur die ungefähr bei Raumtemperatur liegt, durchgeführt werden. Die Menge des verwendeten Alkali ist vorzugsweise gleich oder ein wenig grosser als die Menge des Merkaptopyrimidin. Als Lösungsmittel wird das Gleiche verwendet wie im Fall, wo die organische Base verwendet wurde.

Nach Beendigung der Umsetzung wird die organische Phase nach einem geeigneten Verfahren gewaschen und getrocknet. Zum Beispiel wird die organische Phase nacheinander mit einer wässrigen Alkalilösung und Wasser oder einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem

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Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel konzentriert um das durch die Formel (I) dargestellte Thiolkarbonat zu erhalten.

Bei Anwendung des Verfahrens (b) kann das durch die Formel (I) dargestellte Thiolkarbonat im allgemeinen mit einer Ausbeute von 80% und mehr erhalten werden, ohne Rücksicht ob die verwendete Base organisch oder anorganisch ist. Ein t-alkyl 4- und/oder 6~methyl-substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl-2-thiolkarbonat, welches durch Umsetzung eines 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl-substituierten oder unsubstituierten Pyrimidin mit einem t-Alkylester von Halogenkarbonsäure erhalten wird, ist im allgemeinen gering in der Ausbeute. Um die Ausbeute zu erhöhen ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei einer geringen Temperatur durchzuführen.

Die durch die Formel (I) dargestellten Thiolkarbonate, welche gemäss den voranstehend angeführten Verfahren hergestellt

werden, sind sehr nützlich, um mit den Gruppen der Formel 0

-C-»0 — R₃ die Amino- oder Iminogruppen von Verbindungen mit Amino- und/oder Iminogruppen, zum Beispiel Aminen, Hydrazinen, Aminosäuren und Peptiden zu schützen, und werden daher als Acylierungsmittel für diese Verbindungen verwendet.

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Nachstehend wird ein Verfahren zur Acylierung verschiedener Amine und Hydrazine durch Verwendung des durch die Formel (I) dargestellten Thiolkarbonates als Acylierungsmittel erläutert·

Das nachstehend beschriebene Acylierungsverfahren besteht in der Umsetzung des Thiolkarbonates gemäss Formel (I) mit einer Verbindung (VII) die Amino- und/oder Imonogruppen in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer wässrigen Lösung davon in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base aufweist, wie das durch das folgende Schema dargestellt wird :

(VII) (VIII)

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wobei R-, , R und R- wie zu der Formel (I) definiert sind, und H in der Formel (VII) ein Wasserstoffatom in der Amino- oder Iminogruppe der Verbindung gemäss Formel (VII) bedeutet und daher stellt Z eine Gruppe dar, die durch Entfernung eines Wasserstoffatomes von einer Amino- oder Iminogruppe gebildet wird.

Die Verbindung gemäss Formel (VII) schliesst auch ein einwertiges Amin oder Imin ein und kann auch eine Verbindung mit zwei

oder mehreren Amino- und/oder Iminogruppen sein. Im letzteren Fall, wenn alle der darin sich befindenden

aktiven Gruppen zu acylieren sind, wird die Verbindung gemäss Formel (I) in einer Menge verwendet, die der Anzahl der aktiven Gruppen in der Verbindung gemäss Formel (VII)

entspricht»

In der vorangehend beschriebenen Umsetzung kann das inerte organische Lösungsmittel irgend ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel sein, welches inert ist gegenüber den Umsetzungsstoffen und dem Umsetzungsprodukt, und ist vorzugsweise zum Beispiel t-Bytulalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid*

Die Base kann irgend eine sein die normalerweise in diesem

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technischen Gebiet verwendet wird, und schliesst zum

Beispiel tertiäre Amine und ähnliche organische und anorganische

Basen ein, die in der Herstellung von Thiolkarbonaten gemäss Formel (I) verwendet werden.

Normalerweise wird die vorangehend beschriebene Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 80°C durchgeführt. In Abhängigkeit von der Art der eine Amino- oder Iminogruppe aufweisenden Verbindung kann die Umsetzung jedoch auch bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C oder oberhalb 8O⁰C durchgeführt werden. Wenn die Temperatur sehr tief ist, wird der Umsetzungsablauf ausserordentlich langsam, während bei sehr hohen Temperaturen in manchen Fällen unerwünschte Nebenreaktionen auftreten. Wenn jedoch die Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung zusätzlich eine andere aktive Gruppe aufweist, zum Beispiel im Fall, dass die

Verbindung eine der Saccharide oder Steroide ist, wird

die Umsetzung vorteilhafterweise bei einer unterhalb 0 c liegenden Temperatur, insbesondere unterhalb -20 c durchgeführt. Wenn die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur durchgeführt wird, ist normalerweise eine Umsetzungszeit von mehr als zwei Stunden notwendig. Wenn die Umsetzung jedoch bei einer Temperatur von ungefähr 60 C durchgeführt wird, dann ist die Umsetzung innerhalb zweier Stunden oder weniger beendigt.

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Nach Beendigung der Umsetzung kann das Umsetzungserzeugnis durch gewöhnliches Waschen, Extrhieren und Rekristallisieren leicht gereinigt werden. Insbesondere das bei der obigen Umsetzung ausgeschiedene 2-merkapto-4~ und/oder 6-methylsubstituierte oder unsubstituierte Pyrimidin ist in Säure oder Alkali leicht löslich, so dass das Umsetzungserzeugnis durch Waschen mit einer verdünnten wässrigen Säure oder Alkalilösung leicht gereinigt v/erden kann.

Beispiele von Amino- und/oder Iminogruppen aufweisenden Verbindungen, welche durch die Formel (VII) dargestellt werden, schliessen einen weiten Bereich an Verbindungen ein wie zum Beispiel aliphatische, alizyklische, aralkyl-aromatische und heterozyklische primäre und sekundäre Amine', Hydrazine und Derivate davon; Aminosäuren, Peptide, und Devinate davon; verschiedene Saccharide und Steroide mit Amino- und/oder Iminogruppen. Diese Aminverbindungen können zusätzlich zu den Amino- und/oder Iminogruppen andere aktiven Gruppen wie zum Beispiel alkoholische und/oder Phenolhydroxyl-, Merkapto-, !Carboxyl-, Nitro- oder Imidazolgruppen aufweisen. Jedoch ist es selbstverständlich, dass die Einführung von Alkylgruppen, insbesondere von t-Alkyloxykarbonylgruppen, Benzhydroxykarbonylgruppen und Benzyloxykarbonylgruppen, welche kernsubstituiert sein können, sehr wichtig für Aminosäuren und Peptide ist. In d'.-n voii er unlen be.sclu-J ebenem

3 (J 9 > 1 H / 1 * Ü -i

Beispielen wird daher hauptsächlich die Acylation von Aminosäuren beschrieben und die Acylation von Aminen und Hydrazinen wird nur im Zusammenhang mit typischen Verbindungen erläutert. Es ist aus der vorangehenden Erläuterung und aus der in den Beispielen gemachten ersichtlich, dass die erfindungsgemäss hergestellten Acylierungsmittel die Amino- und/oder Iminogruppen der zu acylierenden Verbindungen betreffen und nichts mit der Grundstruktur der mit diesen zu aminolisierenden Verbindungen zu tun haben. Wenn die erfindungsgemassen Acylierungsmittel verwendet werden, kann jede Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung acyliert werden, um Acylierungserzeugnisse in hoher Ausbeute zu geben. Einige Beispiele von solchen Ver-

bindungen werden nachstehend beschrieben.

Als Aminosäuren und Derivate davon werden alle natürlich auftretenden Aminosäuren und Derivate davon verwendet· Konkreterweise schliessen diese Verbindungen zum Beispiel folgende ein : (/-- Aminosäure wie z.B. Alanin (AIa), Arginin (Arg), Asparaginsäure (Asp), Asparagin (Asn), Cystein (Cys), Cystin [ (Cys)₂ ] , Diiodotyrosin [ Tyr (I₂)] Glutaminsäure (GIu), Glyzin ( GIy), Histidin ( His), Hydroxyprolin (Hyp), Isoleucin (lie), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Norleucin (Nie), Ornithin (Orn),

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245392

Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (VaI); ^ - und <ü - Aminosäuren wie β -Alanin, ^-Aminobuttersäure und έ'-Aminokapronsäurej Salze dieser Aminosäuren wie zum Beispiel Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze; und Derivate von diesen Säuren wie zum Beispiel Säureester und Säureamide. Ferner können auch synthetische und halbsynthetische Aminosäuren wie zum Beispiel JL-Methylalanin verwendet werden. Es ist selbstverständlich, dass auch aus zwei oder mehreren dieser Aminosäuren erhaltene N-endgruppenfreie Peptide verwendet werden können.

Andere Amine und Hydrazine als die vorangehend angeführten Aminosäuren sind zum Beispiel: aliphatische und alizyklische primäre und sekundäre Amine wie Methylamin, Dimethylamin, Aethylamin, 2-Phenylaethylamin, Aethanolamin, Isopropylamin, tertiäres Butylamin, N-Aethyl-N- Δ -hyroxyäthylamin, Oktylamin, Caurylamin und Zyklohexylamin; primäre und sekundäre Aralkylamine und kernsubstituierte. Derivate davon wie beispielsweise Benzylamin, N-Methylbenzylamin, p-Nitrobenzylamin, p-Chlorbenzylamin und 2-Phenyläthylarninf aromatische primäre und sekundäre Amine und kernsubstituierte Derivate davon wie beispielsweise Anilin, N-Methylanilin, Toluidin, Xylidin, p-Aminophenol,-p-Methylaminophenol, o-Carbomethylanilin, p-Phenetldin,

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Diphenylamin, c/ί - (und Δ -) Naphtalamine und 4-Aminonaphthol (1); heterozyklische primäre und sekundäre Amine wie beispielsweise Aethylenimin, Pyrrolidin, Pyrazol und Indol, und kernsubstituierte Derivate davon; und Hydrazine und Derivate davon wie beispielsweise Hydrazin, Phenyl-

hydrazin, 2,4-Dinitrophenylhydrazin und N-Methyl-N-Phenylhydrazin,

Als Saccharide und Steroide können verschiedene Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Saccharide und Steroide wie beispielsweise 2-Amino-1,G-anhydro-2-deoxy- ß -D-glukopyranose, L-Glukosanin und Methyl-3-amino- /Z -L-Xylopyranosid. Bei der Acylierung dieser Saccharide und Steroide, insbesondere in Fällen wo sie neben den Amino- oder Iminogruppen andere aktive Gruppen aufweisen, ist es in den meisten Fällen notwendig, dass nur die Amino- oder Iminogruppen selektiv acyliert werden. Wenn das erfindungsgemässe Acylierungsmittel verwendet wird, können nur die Amino- oder Iminogruppen selektiv acyliert werden, auch wenn die anderen aktiven Gruppen überhaupt nicht geschützt sind.

Beim erfindungsgemässen Acylierungsverfahren wird eine Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung einer Acylierungsreaktion ausgesetzt in der Form eines freien

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Amins oder eines Salzes davon wie zum Beispiel Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Sulfit. Im Falle, dass die Verbindung in der Form eines Salzes der Reaktion ausgegesetzt wird, muss das erwähnte Entsäuerungsmittel dem Reaktionssystem zugefügt werden.

Entsprechend dem Acylierungsverfahren bei dem ein Thiolkarbonat entsprechend der Formel (I) als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die vorangehend erwähnte, Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung unter gemässigten Bedingungen leicht acyliert werden um im allgemeinen ein entsprechendes Acylxerungsprodukt in einer hohen Ausbeute von mehr als 90% zu erhalten. Das erfindungsgemässe Acylierungsmittel ist mit praktisch allen Aminverbindungen sehr reaktionsfähig. Ferner weist das erfindungsgemässe Acylierungsmittel eine solche, bei anderen herkömmlichen Acylierungsmitteln nicht auftretende charakteristische Wirkung auf, dass sogar wenn eine Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung zusätzlich, im Molekül solche aktive Gruppen wie eine Alkohol- oder Phenolhydroxyl-, Merkapto-, Karboxy1- oder Imidazolgruppe aufweist, das Acylierungsmittel selektiv nur mit Amino- und/oder Iminogruppen dieser Verbindung reagiert.

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Die Verwendung des erfindungsgemässen Acylierungsmittels bewirkt den Vorteil, dass das durch die Verwendung dieses Acylierungsmittels erhaltene Acylierungsprodukt sehr leicht gereinigt werden kann. Dasheisst in der Aminolyse des durch die Formel (I) darqestellten Thiolkarbonates mittels Amino- und/oder Xminogruppeu, die charakteristischen Merkmal" e auftreten, dass das 2-merkapto — 4- und/oder G-methyl-substituierte oder unsubstiuierte Pyrimidin mit dem Fortschreiten der Reaktion ausgeschieden wird und dass dieses Herkaptopyrimidin eine in Säure oder Alkali leicht lösliche amphoterische Verbindung ist, so dass sie durch Waschen dieser gelösten Phase mit einer verdünnten wässrigen Säure oder Alkalilösung leicht entfernt werden kann, mit dem Ergebnis, dass ein Acylierungsprodukt mit sehr hohem Reinheitsgrad erhalten werden kann. In manchen Fällen wird das hergestellte Merkaptopyrimidin mit dem Fortschreiten der Reaktion abgesetzt. Das abgesetzte Merkaptopyrimidin wird ausgefilterü und der Filtrat durch Waschen mit einer verdünnten Säure oder Alkalilösung wie weiter oben beschrieben gereinigt. Das wiedergewonnene Merkaptopyrimidin kann wieder als Ausgangsmaterial für die Herstellung des erfindungsgemässen Acylierungsraittels dienen.

Nachstehend wird die Erfindung anhand der Zeichnung beispiols-

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weise erläutert. Es zeigen- :

Fig. 1 das infrarote Spektrum von 4,6-Diraethyl-

pyrimidyl-2-thiolchlorformat, das Zwischenmittel für die Herstellung des Thiolkarbonats gemäss Formel (I)j

Fig. 2 bis Fig.7 die infraroten Spektren von Thiolkarbonaten gemäss Formel (I)j

Fig. 8-FIg. 22 die infraroten Spektren der durch die Verwendung von Thiolkarbonaten gemäss Formel (I) als Acylierungsmittel erhaltenen Acylierungsprodukte.

Verfahren zur Herstellung von 2-mekapeo-4- und/oder 6-methyl-substituierten oder unsubstituierten Pyrimidinen und ThIoIchlorformat davon welche Ausgaagsmaterialien oder Zwischenmittel zur Herstellung des Thiocarbonates gemäss Formel (I) sind, werden nachstehend anhand der Beispiele erläutert.

Beispiel la)

Synthese von 2-Merkaptopyrimidins

Eine Lösung von 61g (0,80 Mol) Thioharnstoff in 600 ml. Aethanol wurde in einen mit einem Rührer und einem Rückflusskondensator versehenen Dreihalskolben mit einem Fassunq.i-

BAD ORIGINAL 30981 5/1193

vermögen von 2 Liter gegeben und 2CO ml. konzentrierte Salzsäure der Lösung zugefügt, wodurch die Flüssigkeit nach einigen Hinuten homogen wurde₄ Diese Flüssigkeit wurde mit 176g (0,80 Mol) 1,1,3,3-Tetraäthoxypropan gemischt und das resultierende Gemisch unter Rückfluss während etwa einer Stunde reagieren gelassen. Nach Beendigung

der Umsetzung wurde die Realetionsflüssigkeit in einem

ο
Eisbad auf 10 C gekühlt und während 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, um eine Ablagerung von 2-Merkaptopyrimidin-hydrochlorid in der Form von gelben Kristallen zu erhalten. Die Kristalle wurden in einem Eüchnertrichter gesammelt, mit 100 ml. kaltem Alkohol gewaschen und dann bei Raumtemperatur getrocknet, um 89g unreines 2-iMerkaptopyrimidin-hydrochlorid mit einer Ans^eute von 75% zu erhalten.

25g (0,17 Mol) dieses unreinen 2-Merkapto-pyrimidinhydrochlorides wurden in 50 ml. Wasser fein verteilt und die resultierende Suspension durch Hinzufügen von 27 ml. einer 20%-igen wässrigen Natriuinhyriroxydlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 eingestellt, wodurch 2-Merkaptopyrimidin abgesetzt wurde. Dieses Merkapto-pyrimidin wurde durch Filtration mit einem Büchnertrichter zurückgewonnen, mit 50 ml. kaltem Wasser gewaschen und dann aus einer 300 ml. Wasser und 300 mi. Aethanol enthaltenden Lösung

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auskristallisiert, um bei einer Ausbeute von 70% 19g an 2-Merkapto-pyrimidin zu erhalten.

Elenentaranalyse :

Berechnet C:42,84%, H: 3,59%, N:24,98%, S:28,59% -

(für C₄H₄W₂S)
Gefunden C:42,91%, H: 3,68%, N:24,92%, S:23,48%

Beispiel 2a)

Synthese von 2-Merkapto-4,6~dimethyl-pyriraidin:

76 Gramm (1,0 Mol) Thioharnstoff wurde in einer Lösung von 120g (1,2 Mol) Azetylazeton und 2«500 ml. Aethanol fein verteilt. Die resultierende Suspension wurde mit 250 ml. konzentrierter Salzsäure gemischt und dann unter Rückfluss während zwei Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit gekühlt, wodurch schöne gelbe nadeiförmige Kristalle aus 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrirnidinhydrochlorid gebildet wurden. Die Reaktionsflüssigkeit wurde über Nacht stehen gelassen, um genügend Kristalle auszuscheiden, welche dann durch Filtration zurückgewonnen und getrocknet wurden, um bei einer Ausbeute von 80% 140g an 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin-hydrochlorid zu erhalten.

Dem Filtrat wurde nach der Rückgewinnung des Pyrimidinhydrochlorid wieder HOg Azetylazeton, 76g Thioharnstoffι 100 ml. Aethanol und 150 ml. konzentrische Salzsäure zugefügt und das resultierende Gemisch filtriert und getrocknet um bei einer Ausbeute von 90% 158g an 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin-hydrochlorid zu erhalten. Das Filtrat wurde in diesem Fall dem gleichen Verfahren wie weiter oben beschrieben unterworfen, um bei einer Ausbeute von 84% 148g an 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin-hydroohJorid zu erhalten.

22Og (1,13 Mol) dieses 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidinhydrochlorides wurden in 400 ml. Wasser fein verteilt und die resultierende Suspension unter allmählicher Zugabe von 70 ml. einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf etwa 40°c erhitzt, wodurch das 2-Merkapto-4,6-diraethylpyrimidin-hydrochlorid vollständig aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde durch allmähliche Zugabe einer 20%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert vor 4,5 bis 5,0 eingestellt, wodurch hellgelbe Kristalle aus 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin ausgeschieden wurden. Die Reaktionsflüssigkeit wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen um genügend Kristalle auszuscheiden, welche dann durch Filtration zurückgewonnen und getrocknet wurde um bei einer Ausbeute von 74,3% 117g an 2-Merkapto-4,6-dimechyl-pyrimidin zu erhalten.

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Elementar cinalyse:

Berechnet Ci51,40%, H: 5,75%, N:19,98%, S:22,87% (für C_CH_ON S)

D O ά

Gefunden C:51,52, H: 5,75%, N:2O,O3%, S:22,75%

Beispiel 3a)

Synthese von 4,S-dimetnyl-pyrimidyl-P-thiolchloroformat:

Eine Lösung von 128g (3,2 Mol) Natriumhydroxyd und 600 ml. Wasser wurde mit 42Og (3 Mol) 2--Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin gemischt und die resultierende Mischung erhitzt, um das Dimethyl-pyrimidin vollständig aufzulösen und dann abkühlen zulassen. Die resultierende Lösung wurde in 15 Liter Azeton gegeben, wodurch ein Natriumsalz aus 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin ausgeschieden wurde. Das ausgeschiedene Natriumsalz wurde durch Filtration zurückgewonnen und dann während 24 Stunden bei 120 C getrocknet, um bei einer Ausbeute von 95% 462g Natriumsalz in fester Form zu erhalten.

Anschliessend wurden 324g (2 Mol) dieses Natriurasalzes des 2-Merkapto-4,6~dirnethyl~pyrimidiiis in der Form in der es

ο ο vorlag, d.h. in fester Form, bei 0 bis 5 zu 99Ocj einer 30%-igen Toluenlösung von Phosgen zugefügt und die resultierende

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Mischung unter Umrühren bei Raumtemperatur für eine Stunde reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde überschüssige Phosgen durch Destillation bei 50 bis 60 c entfernt während Stickstoff in die Reaktionsflüssigkeit eingespritzt wurde. Danach wurde das gebildete Präzipitat filtriert und dann das Toluen unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, um bei einer Ausbeute von 90% etwa 36Sg an 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat iiu erhalten.

Das derart erhaltene Pyrimidyl-2-thiolchlorformat wird innerhalb einer kurzen Zeitdauer hydrolysiert während es in der Luft stehen gelassen wird, und sollte daher in wasserfreiem

Zustand gelagert werden. Ferner zersetzt sich dieses

Pyrimidyl-2-thiolchlorformat wenn es über 100 c erhitzt

wird, so dass eine Reinigung durch Destillation praktisch unmöglich ist.

Ein Infrarot-Absorptionsspektrum dieses 4,6-Dimethyl— pyrimidyl-2-thiolchlorformat ist in Figur 1 dargestellt.

Gemäss dieser Figur werden verschiedene Absorptionen, abge-

0 0

M Il

bildet von C=O in der Gruppe -S-C-, Cl in der Gruppe C-Cl und des Pyrimidinringes dieser Verbindung festgestellt, bei 1775cm" , 800cm"¹ bzw. 1587cm"¹ und 1253cm"¹.

/ι

Verfahren zur Herstellung des Thiocarbonates gemäss Formel (I) werden nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert«

1. Beispiel

Synthese von Aethyl·»4, 6-diinethyl -pyrimidyl-2-thiol]:arbonat:

20,3 Gramm (0,44 Mol) entwässertes Aethariol und 41,8g (0,528 Mol) Pyridin wurden 650 ml. Aether zugefügt. In das resultierende Gemisch wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis 0°C 81,0g (0,40 Hol) des gemäss Beispiel 3a) erhaltenen 4,6~Diinethyl-pyrimidyi-2~thiolchlorformat suge-

fügt, und dann diese Mischung während 3 Stunden bei 20 C reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit zweimal mit 100ml. einer 10%-igen wässrigen Zitronensäurelösung und 100 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen- anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Aether mittels Destillation entfernt, um bei einer Ausbeute von 92% 78,Og an Aethyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in der Form eines Sirupes zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether-Petrolätherlösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 25 C. ' -

Elementaranalyse:

Berechnet C; 50,93%, H:5, 70%", N: 13,20% (für C₀H-^C₀N₀S)

309816/1 193

Gefunden C:50,92%, H:5,69%, N:13,23%

Figur 2 zeigt das Infrarotspektrum von tethyl-4,6-dimethyl-

pyrimidyl-2-thiolkarbonat. Das Infrarotspektrum zeigt

Ii -1

die Anwesenheit von -C- in der Esterbindung (1735 cm ),

¹¹ -1 -Ix

-C-O- (1125 cm ), des Pyrimidinrinqes (1586 und 1258cm ),

und -CH2- ^un<* -CH₃- Gruppen (1440 und 137Ocm~ )

2. Beispiel

Synthese von t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2"thiolkarbonat:

In einer Lösung von 69,7g (0,94 Mol) t-Butylalkohol in

185,9g Pyridin wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5 bis

0⁰C 95g (0,47 Mol) des geraäss Beispie] 3a) erhaltenen

4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat gegeben und die

ο ο

resultierende Mischung während dreier Stunden bei 20 bis reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde abgeschiedenes Pyridinhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit 500 ml. Wasser beschickt und dann dreimal mit je 200 ml. Petroläther extrahiert. Die Petrolatherphase wurde genügend mit einer kalten IN wässrigen Salzsäurelösung und zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann der Petroläther unter verringex'tem Druck durch Destillation entfernt, wodurch Kristalle erhalten wurden* Die Kristalle

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wurden mit einer geringen Menge von kaltem n-Pentan gewaschen und dann getrocknet, um bei einer Ausbeute von 85% 96g an t-Butyl^je-dimethyl-pyrimidyl^-thiolkarbonat, Schmelzpunkt 5O-51°C, zu erhalten.

Slementaranalyse:

Berechnet C:54,98%, H:6,71%, N:ll,66%, S:13,34% (für C₁₁H₁₆O₂N₂S ) .

Gefunden C:54,88%, H:6,64%, N:11,57%, S:13,29%

Figur 3 zeigt das Infrarotspektrum von t-Butyl-4,6-dimethy:tpyrimidyl-2-thiolkarbonat. Das Infrarotspektrum zeigt die

0 0

H ι Il

Anwesenheit von -C- in der Esterbindung (1743cm ), -C-O (1105cm ), des Pyrimidinringes (1587 und 1258cm"-¹·), und die Deformationsvibration von CH in -C(CF^)"3 (1393 und 1370cm )

3. Beispiel

Synthese von t-Amyl"4_t6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat:

In eine Lösung von 26,4g (0,30 Mol) t-Amylalkohol in 61 ml.

ο ο

Pyridin wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5 bis 0 C 30,4g (0;15 Mol) des gemäss Beispiel 3a) erhaltenen 4,6-DimGthyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat gegeben und die

ο resultierende Mischung während dreier Stunden bei 20 bis 25 reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde afoge-

3 0 9 8 1 5 / M 9 3

schiedenes Pyridxnhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und das Filtrat mit 150 ml. Wasser beschickt und dann dreimal mit je 60 ml. Petroläther extrahiert. Die Petrölätherphase wurde genügend mit einer kalten IN wässrigen Salzsäurelösung und zweimal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,und dann der Petroläther unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, um bei einer Ausbeute von 85% 33,Og an t-Amyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in der Form eines Sirupes zu erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet C:56,67%, H:7,13%, N: 11,01 % (für C₁₂H₁₈O₂N₂S)

Gefunden C:56,70%, H:7,11%, N:11,03 %

Figur 4 zeigt das InfrarotSpektrum von t-Amyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat. Das InfrarotSpektrum zeigt die An-

0 0 *

H -1, M -1

Wesenheit von -C- in der Esterbindung (1730cm ), -C-O- (1112cm des Pyrimidinringes (1584 und 12S9 cm" ), und -CH₂- und -CH₃-

_m 1

Gruppen (1434 und 1368cm )

4. Beispiel

Synthese von n-Butyl-4,6-diir.ethyl-2-thiolkarbonat:

0,44 Mol n-3utanol und 0,528 Mol Pyridin wurden 650 ml. Aether

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zugefügt. In das resultierende Gemisch wurde unter Rühren un<J Abkühlung auf -5 bis O c 0,40 Hol des gemäss Beispiel 3a) erhaltenen 4,6~Dimethyl-pyrimidyl-2~thiolchlorformat gegeben und die resultierende Mischung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 reagieren gelassen. Nach.der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit wie in Beispiel 1 gewaschen und getrocknet und das Lösungemittel durch Destillation entfernt um mit hoher Ausbeute n~Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten·

5. Beispiel

Synthese von Benzyl-4,e-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat:

4,86 Gramm (0,045 Mol) Benzylalkohol und 3,57g (0,045 Mol) Pyridin wurden in 100 ml. Methylenchlorid' gelöst. In die resultierende lösung wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis 0°c 8,10g (0,040 Mol) 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat, das gemäss Beispiel 3a) erhalten wurde, zugegeben, und das resultierende Gemisch während drei Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit aufeinanderfolgend zweimal mit je 20 ml» von einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbikarbonatlösung, einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung, einer 0,5N wässrigen Salzsäurenlösung und einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem

30981S/1 193

Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wurde das Methylenchlorid durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde aus einer Aether-Petroläther-Lösung rekristallisiert ura bei einer Ausbeute von 91,5% 11,2g Be.izyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat mit einem Schmelzpunkt von 93,4 bis 94,5°c zu erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet C:61,29%, H:5,14%, N:10,21%, S:11,69%

^{(fÜr C}14^HI4°2^N2^S > "
Gefunden C:61,12%, H:5,20%, N:10,40%, S:11,98%

In Figur 5 ist das Infrarotspektrum von Benzyli-4,6-dimethylpyrimidyl-2-tbiolkarbonat dargestellt. Dieses Infrarotspektrum

zeigt die Anwesenheit von -C- in der Esterbindung (1730cm"¹)_f

0
-C-O- (1107cm" ), des Pyrimidinringes (1584cm" ) und einer

mcmosubstituierten Phenylgruppe (753 und 700cm*" ).

6. Beispiel

Synthese von p-Methoxybenzyl 4.6-dimethyl-pyrimidyl-2-·

thiolkarbonatt

61 Gramm (0,44 Mol) Anisalkohol und 41,8g (0,528 Mol Pyridin wurden in 650 ml. Aether aufgelöst. In die resultierende Lösung wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5 bis OC 81,0g (0,40 Mol von gemäss Beispiel 3a) hergestelltem 4,6-Dimethyl-

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pyrimidyl-2-thiolchlorformat gegeben und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur während drei Stunden reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit zweimal mit einer 10%-igen wässrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde der Aether durch Destillation entfernt um mit einer Ausbeute von 90,0% 120g weise Kristalle aus p-Methoxybenzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether-Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 58° bis 60°C*

Elementaranalyse:

Berechnet C:59,19%, H:5,30%, N:9,20%, S:10,54%

(für ^ci5^H16°3^N2^{S J}
Gefunden C;53 >98%, H;5,33%, N:9,22%, S:10,48%

In Figur 6 ist das Infrarotspektrum von p-Methoxybenzol 4,6-diipethyl-pyrimidyl-2~ⁱfchiolkarbonat dargestellt. Das

Il

Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit von -C- in der Ester-

ι ^M -1

bindung (172OCm^-"-¹-), -C-O- (1125cm ), des Pyrimidinringes (1586 und 1250 cm*"¹), einer -0-CH3 Gruppe (2830cm* ¹J und einer 1,4-substituierten Phenylgruppe (828cm )«,

3098 157 1 10

7. Beispiel

Synthese von p-Chlorbenzyl-4, e~dimethyl--pyrimidyl»-2-thiol~ karbonat:

0,44 Mol p-Chlorbenzylalkohol und 0,528 Mol Pyridin wurden

in 650 ml. Aether gelöst. In die resultierende Lösung wurde

ο ο unter Rühren und Abkühlung auf -5 bis Oc 0,40 Mol an

gemäss Beispiel 3a) hergestelltem 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat gegeben und das resultierende Gemisch auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 6 reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf dia gleiche Weise wie in Beispiel 6 gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, um mit einer hohen Ausbeute p-Chlorbenzyl-^je-dimethyl-pyrimidyl-^-thiolkarbonat zu erhalten.

8. Beispiel

Synthese von p-Nitrobenzyl-4,6-dimethvl-pyrimiäyl~2-thiolkarbonat:

p-Nitrobenzylalkohol (0,44 Mol) und 0,528 Mol Pyridin wurden in 650 ml. Aether gelöst. In die resultierende Lösung wurde unter Rühren und Abkühlung auf -5° bis O⁰C 0,40 Mol von derr. gemäss Beispiel 3a) hergestellten 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat vsugegehen und die resultierende Mischung auf die gleich-» V/eise wie bei Beispiel 6 reagieren gelassen.

15/1103 BAD OfliGINAL

Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 6 gewaschen und getrocknet und dann das Lösungsmittel durch Destillation entfernt, um mit hoher Ausbeute p-Nitrobenzyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten.

9. Beispiel

Synthese von Benshydroxy-4, 6~di-raethyl~pyriroidyl-2-thiol·- karbonat:

36,85 Gramm (0,20 Mol) Benshydrol und 17,4Og (0,22 Mol) Pyridin wurden in 450 ml. Aether gelöst, und die resultierende Lösung

ο ο
auf -5 bis 0 C abgekühlt. In diese Lösung wurde eine Löstmg von 40,53g (0,20 Mol) 4,6-Dimethyl-pyrimidyl-2-thiolchlorformat in 50 ml. Aether gegeben, und die gemischte Lösung

und Rühren und einer Temperatur von 20 C während vier Stunden reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde eine Pyridinsalzform saugfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur von 0 C zweimal mit 200 ml. einer 5%-igen wässrigen Salzsäurelösung, einmal mit 200 ml. einer 10%-igen wässrigen Natriumbikarbonatlösung und einmal mit 200 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann der Aether durch Destillation entfernt, um bei einer Ausbeute von 72% 50,5g unreine Kristalle von Benzhydroxy-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erha-itcn. Bei einer Rekristallisation'aus einer Aethyjaze"cat-

309815/1193 _{BAD 0RieiNM},

_ 48 -

Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 99° bis 101 C.

Elementaranalyse:

Berechnet Cs68,55%, H:5,18%, N:7,99%, S:9,15% (für C_? H._R0_?N S )

Gefunden C:68,48%, H:5,25%, N:7,85%, S:9,12%

xn Figur 7 ist das infrarote Spektrum von Benzhydroxy-4,6-dimethyl~pyrimidil~2-thiolkarbonat dargestellt. Das infrarote

Spektrum zeigt die Anwesenheit von -C- in der Esterbindung

(1730cm"¹), -C-O (1118cm-¹), des Pyrimidinringes (1586cm" ) und einer mono-substituierten Phenyl-Gruppe (761 und 700cm )

10. Beispiel

Synthese von Aethyl-4,6-diroethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat:

28 Gramm (0,2 Mol) 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyridin wurden 30g einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zugegeben. In die resultierende Mischung wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lesung aus 21,7g Aethylchlorkarbonat in 500 ml. Methyler.ohlorid gegeben und dann die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung

3 0 9 8 15/1193 bad original

der Umsetzung v/urde ■ die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung und zweimal mit einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlosung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Methylenchlorid konzentriert um bei einer Ausbeute von 88,4% 37,5g Aethyl-.4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in Form eines Sirupes zu erhalten. Bei einer-= Rekristallisation aus einer Aether-Petrolätherlösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 23° bis 25°C

Elementaranalyse:

Berechnet C:50,93%, H:5,70%, N:13,20% Gefunden C:50,92%, H:5,69%, N:13,23%

Das Infrarotspektrum der derart erhaltenen Verbindung ist das gleiche wie das in Figur 2 dargestellte.

11. Beispiel

Synthese von n-Butyl-4,6~dxmethyl~2-thiolkarbönat: ₄

0,2 Mol 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin wurden 30g von einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zugeqeben. In die resultierende Mischung wurde unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 0,2 Mol n-Butylchlorkarbonet in 500 ml. Methylenchlorid gegeben und dann die Mischung auf die gleiche

3 09 8 15/1193 _Bad original

2245292

Weise wie in Beispiel 10 reagieren Qelassen. Mach Beendigung der Urnsetzung wurde die Reactions flüssigkeit wie in Beispiel 10 erläutert gev/aschen und getrocknet, durch Destillation vom Lösungsmittel befreit und dann einer Rekristallisation ausgesetzt, tun mit hoher Ausbeute n-Butyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten.

12. Beispiel

Synthese von Bezyl-4.6-dimethyl-pyrimidyl--2~thiolkarbona,t:

70,1 Gramm (0,5 Mol) 2-Mekapto-4,C-dimethyl-pyriinidin wurden 56,1g einer 50%-igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung zugegeben. In die resultierende Mischung wurde unter Rühran und Eiskühlung eine Lösung von 85,3g (0,5 McI) eines Karbobenzoxychlorides in 500 ml. Methylenchlorid gegeben und dann die Mischung bei Raumtemperatur während 24 Stunden reagieren gelassen. Nach der Umsetzung wurde die Methylenchloridphase abgetrennt, zweimal mit 50 ml. einer gosättigten Natriumbikarbonatlösung und zweimal mit 50 ml. einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Mythelcnchlorid konzentriert um mit einer Ausbeute von 94,9% 130g kristallines Benzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether-Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 94 bj__s 94 _f 5 C.

BAD ORIGINAL 3 0 9 8 15/1193

Elementaranalyse:

Berechnet C:59,19%, H:5,30%, N:9,20%

^{Ür C}14^H14°2^N2^S > ·

Gefunden C:58,98%, H:5,31%, N:9,22%

Das Infrarotspektrum der derart erhaltenen Verbindung ist dac gieiche wie das in Figur 5 dargestellte.

13. Beispiel

Synthese von p--HethoXybenayl-^, 6-dimethyl-pyrimidyl~2-thiol-» karbonat:

In eine Lösung von 29g (0,29 Mol) Phosgen in 100 ml.
Mftthylenchlorid wurde unter Rühren bei -30° bis 10 C eine Lösung von 32,5 ml. (0,26 Mol) p-Methoxybenzylalkohol in
100 ml. Methylenchlorid gegegeben und die gemischte Lösung während 30 Minuten gerührt. Anschliessend wurde Stickstoffgas eingespritzt, um überschüssiges Phosgen zu entfernen, und die resultierende p-Methoxybenzyloxy-Karbonylchloridlösung mit 4?,Og (0,3 Mol) 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin gemischt. In diese Mischung wurde eine Lösung von 84 ml.
(0,6 Mol) Triethylamin in 100 ml. Methylenchlorid gegeben. Danach wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung bei Raumtemperatur während 24 Stunden

309815/1193

reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Methylenchlorid konzentriert und dann 200 ml. Aether und 100 ml. Wasser acc Reaktionsflüssiykeit zugegeben· Danach wurde die Aetherphase abgetrennt, zweimal mit 20 ml. einer kalten 10%-igen Zitronensäurelösunrj und 20 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann der Aether konzentriert, um mit einet Ausbeute von 81,0% 70,5g p-Methoxybenzy1-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether-Petrolätherlösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 58° bis 60°C

Elementaranalyse:

Berechnet C:59,19%, H:5,30%, N:9,20% ^{(£Ür C}!5 ^H16 °3 V '

Gefunden C:58,98%, f H:5,31%, N:9,22%

i!

Das Infrarotspektrum der derart erhaltenen Verbindung ist das gleiche wie das in Figur 6 dargestellte.

14. Beispiel

Synthese von p-Chlorbengyl-4,6-dimethvl-ayriniidyl-ft-thiol-

karbonat: ' . *-^: .;

Eine gemäss dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren Hergestellte p-Chlörbenzylcxy-Karbonylchioridlösung wurde mit

3 0 9 8 15/1193

224S392

0,3 Mol 2-Merkapto-4,6~cJirnethyl-pyrimidin gemischt. In das resultierende Gemisch wurde eine Lösung von 0,6 Mol Triäthylamin in 100 ml. Methylenchlorid gegeben und dann das Gemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 gewaschen und getrocknet, konzentriert und dann rekristallisiert, um mit hoher Ausbeute p-Chlorbenzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat zu erhalten.

15. Beispiel

Synthese von p-Nitrobenzyl-4_T6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiol~ karbonat t .

Eine gemäss dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren hergestellte p-Nitrobenzyloxy-Karbonylchloridlösung wurde mit 0,3 Mol· 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin gemischt. In das resultierende Gemisch wurde eine Lösung von 0,6 Mol Triäthylamin in 100 ml. Methylenchlorid gegeben und dann das Gemisch auf die gleiche Weise wie in Beispiel 13 beschrieben, reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche Wei^e V/ie in Beispiel 13 gewaschen und getrocknet, konzentriert und dann rekristallisiert, um mit hoher Ausbeute p-Nitrobenzyl*.

3 0 9 8 15/1193 _BAD original

4, 6~dimetnyl-pyrirnidyl-2-tftsiolkarbonat zu erhalten.

Anwendungen des durch die Formel (I) dargestellten Thiolkarbonates als Acylierungsmittel werden nachstehend anhand von Beispielen erläutert.

16. Beispiel Synthese von N-t-Butyloxykarbonyl-L^leucin:

6,56 Grarai (0,050 Mol) L-Leucin und 10,5 ml. (0,075 Hol) Triäthylarnin wurden 27,5 ml. Wasser zugegeben. In das resultierende.Gemisch wurde eine Lösung von 13,2g (0,055 Mol) t~Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl~2-thiolkarbonat in 27,5 ml. Dioxan gegeben und dann das Gemisch bei Raumtemperatur während 10 Stunden unter Rühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurden 75 ml. Wasser der Reaktionsflüssigkeit zugefügt und nicht in Reaktion gebrachtes Thiolkarbonat dreimal extraliert mit 100 ml. Aethylazetat.

Anschliessend wurde die wässrigs Phase auf 0 C abgekühlt, durch Addition von gesättigter wässriger Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann einmal mit 75 ml. Aethylazetat und zweimal mit 40 ml. Aethylazetat extrahiert. Danach wurden die Aethylazetatphasen miteinander vereinigt, einmal mit 50 ml. einer wässrigen Zitronensaurelösung bei pH 1 und zweimal mit 50 ml. einer gesättigten wässrigen

3098 15/1193 BAD OMQ.NAL

Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann dac Äethylazetat unier verringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch ein sirupförmiger Rest erhalten wurde. Dieser Rest wurde in 65 ml, Aethanol gelöst und die resultierende Losung mit 50 ml. Wasser beschickt und dann gekühlt, um bei einer Ausbeute von 97,8% 11,3g Kristalle aus N-t-Butyloxykarbonyl-L-leucin-monohydrat ?.u erhalten, die einen Schmelzpunkt von

O ο Γ" Ο

69 bis 74 C aufweisen. L Allmählich schmelzend bei etwa 59 C;

ο η Journal of American Chemical Society 79.6180 (1957): 67-72 CJ

Elementaranalyse:

Berechnet C:52,99%, H:9,30%, N:5»62% Gefunden C:52,88%, H:9,21%, N:5,68%

17. Beispiel

Das Beispiel 16 wurde wiederholt, ausgenommen dass Natriumhydroxyd, Triäthylamin," Natriumkarbonat und Na.triumbtkarbonat je als Base Dioxan, t-Butanol und Dimethylformamid (D.M.P) je als das Lösungsmittel verwendet wurdenf und das Molekülarverhältnis (A.A./Base) der Base zu T^&eucin und die Reactionstemperatur und -zeit wie inTabelle I dargestellt, variiert wurden. Die Ausbeuten des resuitisreniden H-t-ButylQxykarbonyl Ti-leucin we.ren wie in Tabelle 1 eingetragen₍ wobei au beachten ist, dass die Äusbeutwerte WerteUQt Produkte vor der Rekristallisation sind.

309815/1193 bad

Tabelle I

	t^\\^ Base	NaOH	1.0/1.5	30-35	2	5	10	10	N<C2H5)3	1.0/1.5	15-20	30-35	5	90.3%	10	40-45	Na2CO3	NaHCO 3
	\\ \ A.A./Base	1.0/1.1	80.3%	84.4%	37.5%	95.8%	1.0/1.1	-	36.5%	100%	2.5	1.0/1.1	1.O/L2
co	\\ Reaktions— \\ temp. (0C.)	74.4%	86.1%	36.4%	-	30-35	-	98.6%	96.3%	—	3Ο-35	30-35
09815/	\ Reaktions- Lösungsmittel ^-^^^	— ·	86.4%	91.2%	-	IO	79.3%	100%		10	10
co to	;Dioxan	82.7%	92.0%	85.2%	20.6%
	t-Dutanol	-		-
D.M.F.	-	'."■■-■ '■'	—

OJ NI

18.Beispiel

Synthese von N-t-Butyloxykarbonyl-L-alaaim

4,46 Gramm (0,050 WoI) L-Alanin und 10,5 ml. (0,075 Mol) Triäthylamin wurden 27,5 ml. Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde die gleiche t-Butyl~4,6-dimethyl-pyrimidyl-^- thiolkarbonat enthaltende Dioxanlösung wie in Beispiel 16 verwendet, und das Gemisch bei Raumtemperatur während 10 Stunden unter Umrühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit extrahiert, gewaschen und \ getrocknet wie in Beispiel'16 und dann das Aethylazetat durch Destillation entfernt um 9,38g Kristalle aus N-t-Butyloxykarbonyl-L-alanin bei einer Ausbeute von 99,2% zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aethylazetat-Petroläther-Lösung

ο ο

zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 81,0 bis 82,0 C

£Journal of Chemical Society (C), 2632 (1967)i 81° bis

Elementaranalyse.:·

Berechnet CjSO,78%, H:7,99% Ni7,40% Gefunden Ci50*94%, H?7>&2% N; 7^

19«Beispiel

Synthe^se von Pi cyclohexyl aminsal ζ von N-t

tyrosin; . . . '

9,05 GraKWJ (0,050 Mol> L^Tyrosin und 17_r5: ml, (Q_f12S M

Triäthylamin wurden 27,5 ml. Wasser zsugegeben. Dem resultierenden

Gemisch wurde die gleiche Dioxanlösung von t-Butyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat wie in Beispiel 16 zugegeben und die Mischung während 24 Stunden unter Raumtemperatur reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit auf die gleiche V/eise wie in Beispiel 16 extrahier, gewaschen und getrocknet. Die derart behandelte Flüssigkeit wurde einer Lösung von 8,46g (0,050 Mol) Dizyklohexylamin in 500 ml. Aethylazetat zugegeben und das resultierende Gemisch über Nacht an einem kalten Platz stehen gelassen, wodurch Kristalle ausgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration zurückgewonnen und dann mit Aethylazetat gewaschen, um bei einer Ausbeute von 99,2% 27,29g Dizyklohexylaminsalz von N-t-Butyloxykarbonyl-L~tyrosin mit einem Schmelzpunkt von 208 C (Zerfall) zu

erhalten [ Journal of Chemical Society (C), 2632 (1967):

ο -i
212 C J .

Elementaranalyse:

Berechnet C:67,50% H:9,15% N:6,05% Gefunden C:67,47%, H:9,l'/% N:5,98%

20. Beispiel

Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 18 und 19 beschrieben wurden wie aus Tabelle II ersichtlich "erschiedene Aminosäuren in Anwesenheit von Triethylamin mit t-Butyl-4,6-

BAD ORIGINAL 309815/1193

dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat reagieren gelassen und die Reaktionsprodakte extrahiert und gereinigt um entsprechende N-t-Butyloxykarbonyl-Aminosäuren zu erhalten. Im Versuch Nr.3 wurde Aether als Failungsmittel für Dicyclohexylaminsalz verwendet. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle II aufgeführt.

Fig. 8 - Fig. 11 zeigt das Infrarotspektrum von BOC-L-IIe-OH (Monohydrat) (Nr.2), BOC-L-Pro-OH (Nr.4), BOC-L-Ser-OH (1/2-hydrat) (Nr.5) und BOC-L-VdI-OH (Nr.7) der Tabelle II.

-1 H

Figur 8 zeigt die Anwesenheit von -NH- (3300cm ), -c- in

der Karboxylgruppe (1718cm ) und -C- in der Amidbindung

(1642cm"¹).

Figur 9 zeigt die Anwesenheit von -C- in der Karboxylgrupps

O- ο

(1737cm"¹) und -C- In der -C-N < Bindung (1638cm" ).

Figur 10 zeigt die Anwesenheit von -NH- (3452cm ), -OH in

H„o (-3375cm , breite Absorption), -C- in der !Carboxylgruppe (1703cm ). und -C- in der Amidbindung (lGG4cm ).

309815/1193 BAD original

Figur 11 zeigt die Anv/esenheit von -NH- (3300cm ),

O O

U -1 U

-C- in der Karboxy1gruppe (1705cm ) und -C- in der

Amidbindung (1645cm ).

309815/1193

Tabelle II

	I Versuch:	Anino— ■säure	N-t-Butyloxy- karbonyl- aminosäure	Ausbeute	Schmelzpunkt	(0C)	Bemerkungen
	ι :	CIy-CH	BOC*1^-GIy-CH	92.0	vorliegende Srfindunq	Liferatur- wert * 3)	Verfahren nach Beispiel 18 :
		L-IIe-OH	' BOC-L-IIe-OH (monohydrate)	100	87.0-89.0	94-95	It tt
cö Γ5Γ>	3 _ \	L-Ket-OH I	BOC-L-Met»OH (DCHA )	100	68.0-71.0	66-68	11 Beisp,.19
		L-Pro-OH	3OC-L-PrO-OH	95.5	135.5-139.0	133-139	" . Beisp.18
CD·	S ;	L-Ser-OH	BOC-L-ier-OH 11/2 hydrate)	84.6	136.0-137.0 .	134-136 ]	tt ■ tt ■
		Mrp-OH.	BOC-L-Trp-OH	100	86.0-71.0 :	75-78	ti H I
		L-VaI-OH	' BOC-L-VaI-OH	98.6	137.0-138.0	135-137	tt ■ . η '
	76.5-78.6	72-73

CH^

*1.) BOC ■: t-Butyloxycarbonyl-Gruppe (CH_n-C-O-C-)

^o ι

CHo •2.) BCHA - Dicylohexylaminsalz ^J

*3.) Literatur:Liebigs Anmalen der Chemie., 702, 188, (1967)

21. Beispiel

Synthese von Dicyclohexylaminsalz aus N-t-Amyloxykarbonyl-L-alanin;

4,46 Granun (0,050 Mol) L-Alanin und 10,5 ml, (0,075 Mol) Triethylamin wurden 27,5 ml. Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 14,0g (0,055 Mol) t-Amyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2*-thiolkarbonat in 27,5 mJ. Dioxan gegeben und die Mischung unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeifc wie in Beispiel 16 extrahiert, gewaschen und getrocknet und dann beschickt mit 8,46g (0,050 MoI) Dicyclohexylamin und mit Petroläther um bei einer Ausbeute von 98,1% 18,25g eines Dicyclohexylaminsalzes aus N-t-Amyloxykarbonyl-'L-alanin auszufallen. Bei Rekristallisation aus einem Aether-Petroläther-Lösungsinittel zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 125 bis 127 C. [ Bullebin of the Chemical Society of Japan, 38(9), 1522 (1965): 124-126 c 1 ,

Elementaranalyse:

Berechnet C: 65,58%, H: 10,48%, N:7,55% Gefunden C: 65, 73:0, H: 10, 35%, N: 7,41%

BAD ORIGINAL

0 9 8 15/1193

22. Beispiel

Synthese von Dicyclohexylarninsalz aus N-t-Amyloxykarbonyl· L-tyrosin;

9,05 Gramm (0,G5 hol) L-Tyrosin und 17,5 ml. (0,125 Mol) Triethylamin wurden 27,5 ml. Wasser zugegeben.·Dem resultierenden Gemisch wurde die gleiche Dioxanlösung von t-Amyl-4,e-dimethvl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat wie in Beispiel 21 zugefügt und das Gemisch wie in Beispiel 21 reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsflüssigkeit wie in Beispiel 16 extrahiert, gewaschen und getrocknet. Die derart erhaltene Flüssigkeit wurde mit einer Lösung von 8,46g (0,050 Mol) Dicyclohexylamin in 500 ml. Aethylasetat und mit Petroläther beschickt, und das resultierende Gemisch, an einem kalten Ort stehen gelassen, wodurch Kristalle ausgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration zurückgewonnen und dann mit Aethylazetat gewascnen, um bei einer Ausbeute von 98,7% 23,88g eines Dicyclchexylaminsalzes aus N-t-Amyloxykarbonyl-L-tyrosin mit einem Schmelzpunkt von 202 c (Zersetzung) zu erhalten.

Elementaranalyse:

Berechnet C: 68,11%, H:9,30%, N:5,88% Gefunden C: 68,23%, H:9,28%, N:5,79%

3098 15/1193 BAt)ORiGtNAl.

23. Beispiel

Synthese von N-Karbobenzoxy-benzylaminij

Einer Lösung von l_f07g (0,01 Mol) Benzylamin in 10 ml. Aether wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,74g (0,01 MoI) 2enzyi-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in 10 ml. Aether zugegeben und die gemischte Lösung unter Rühren während 30 Minuten reagieren gelassen. Mit fortschreitender Reaktion wurde 2-Merkapto-4,6-dimethyl-pyrimidin ausgeschieden und bildete ein Präzipitat. Das Präzipitat wurde durch Filtration separiert und das Filtrat zweimal mit 10 iul. einer IN wässrigen Salzsäurelösung und 10 ml. einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wurde der Aether konzentriert,um kristallines N-Karbobenzoxy-benzylamin quantitativ zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether-Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 61° bis 62 C.

Elementaranalyse:

Berechnet C: 74,67%, H:6,27%, N:5,80% Gefunden C: 74,48%, H:6,30%, N:5,78%

24. Beispiel

Synthese von N-Karbobenzory-L-tryptophan;

2,04 Gramm (0,01 Mol) !«-Tryptophan und 1,67g (0,02 2 Mol)

309815/1193 BAD-OWOINAt

Triäthylamin wurden 8 ml-. Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 3,01g (0,011 Mol) Benzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in 16 ml. Dioxan zugemischt und das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren bei 60° bis 65^O<- reagieren gelassen. Nach Beendigung der umsetzung wurde das Dioxan unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, und dem Rest 15 ml. Wasser zugefügt. Darnach wurde das nicht umgesetzte i'hiolkarbonat mit Aethylazetat extrahiert und die wässrige Phase durch Addition einer gesättigten wässrigen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dann einmal mit 15 ml. Aethylazetat und zweimal mit 8 mH. Aethylazetat extrahiert. Anschliessend wurden die Aethylazetatphasen miteinander vereinigt, einmal mit 10 ml. einer IN wässrigen Salzsäurelösung und zweimal mit 10 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann d<is Aethylazetat unter verringertem Druck durch Destillation entfernt, wodurch Kristalle aus N-Karbobenzoxy-L-tryptophan praktisch quantitativ erhalten wurden-. Bei einer Rekristallisation aus einer Aether~Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 122 bis 124 G. Elementaranalyse: „.-.--.-

Berechnet 0:67,59%, H:5,40%, . N:8_r15% ... Gefunden C:67,45%, 11:5,36%, N:8,28% . , -

3 0 9 815/1193

25. Beispiel

Synthese von N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-alahin:

8,9 Gramm (0,1 Hol) L-Alanin und 21 ml. (0,15 Mol) Triäthylamin wurden 55 ml. Wasser zugegeben. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 33,5g (0,11 Mol) p-Methoxybenzyl-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat in 55 ml· Dioxan zugegeben und das Gemisch während 10 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktzionsf lüssigkeit mit 150 ml. Wasser beschickt und dann dreimal mit 2C0 ml. Aethylazetat extrahiert, um nicht umgesetztes Thiolkarbonat zu entfernen. Darnach wurde die wässrige Phase auf 0 C abgekühlt, durch Zusatz einer 10%-igen wässrigen Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann einmal mit 150 ml. Aethylazetat und zweimal mit 80 ml. Aethylazetat extrahiert. Anschliessend wurden die Aethylasetatphasen miteinander vereinigt, zweimal mit 100 ml. einer 10%-igen wässrigen Zitronensäurelösung und zweimal mit 100 ml. Wasser gewaschen und über v/asser freiem Natriumsulfat getrocknet, um bei einer Ausbeute von 95,7% 24,3g kristallines N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-alanin zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer Aethylazetat-Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 80° bis &1,5°C und eine spezifische

Drehung (. $/j_D von -12,2 (C=3, Essigsäure).

309815/1193

Zum Vergleich wurde N-p-Methoxybenzoxykarbonyl-L-alanin durch acylieren von L-Alanin mit bekannten Acylierungsmitteln künstlich hergestellt. Die erhaltenen Ergebnisse waren wie in Tabelle III dargestellt.

309815/1193

Tabelle III

Acy lierungsini .ttel	Cl	Reaktions	Reaktions	«1	Ausbeute an	Literatur
	pMZ-0 -/Λ-Cl	temperatur	zeit		pMZ-L-
		(°c.)	(Std.)	AIa-OH
• D
pMZ-0 -/Λ	O	Raumtempe			Chem»Pham.
'λ	ρηζ-0-νΠ	ratur	48	81	Bull.,18,
	6				2574 (1970)
	Cl Cl				Il
pi IZ-Or^-Cl	Il	11	58
Cl Cl				Ann.724,
	50	12	79	204 (1969)
	Raumtempe			ifod.
	ratur	48	51
pi IZ-Cl				Il
	Il	Il	72
			Ch^m.&Ind.
Il	72	58	1722 (1966)
			* Bor.95,Λ
Il	40	59	(1962)
	3		Bull.Chcm.
			Soc.Japan,
0-5	69.4	43,177(1970

•1) pMZ: p-Ir::l-.!K.xyi'.jn:',yloxykarbonyl-(^-uppe (CU C"\3*^CH ~

3 0 9 8 15/1193 ^₀ original

Il c-r.-)

Figur 12 zeigt das InfrarotSpektrum- von N-p-MethoxybenzYloxY-Jcarbonyl-L-alanin. Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit

τ S- -1

von -NH- (3350cm ), -C- in der !Carboxylgruppe (1710cm )

Il -1

und -C- in der Amldbindung (1685cm ■)

Aus der Tabelle III Ist ersichtlich, dass wenn die bekannten Acylierungsmlttel verwendet werden, L-Alanln über eine lange Zeitdauer reagieren gelassen werden muss und die Ausbeuten relativ gering sind auch wenn L-Alanin während einer solch langen Zeit reagieren gelassen wurde. Ferner zersetzt, sich pMZ-Cl sehr rasch, so dass die Umsetzung bei der dieses Acylierungsmittel verwendet wird, bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden soll.

26. Beispiel

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 wurden die In Tabelle IV angeführten Aminosäuren mit p-MethoxybenzY/1-4,6-dimethyl-pyrimidyX-2-thioIkarbonat reagieren gelassen und die Reaktionsprodukte gereinigt, um entsprechende N-p-I-lethoxybenzyloxykarbonyl-Arninosäuren künstlich herzustellen. Die Ausbeuten und Eigenschaften der erhaltenen Produkte sind in Tabelle: IV dargestellt.

309Ö15/1

Tabelle IV

	Versuch Nr.	Aminosäure	pl'Z-aminosäure	Ausbeute	Schmelzpunkt (0C)	spezifische Drehung
	]_	L-Asp-OH	pMZ-L-Asp-OH	32.3	125-127	+3.5 (C=I, Essigsäure )
	2	L-IIe-OH	pMZ-L-Ile-OH	95.3	63-65	+7.0 (C=2, Aethanol)
u> O op	3	L-GIu-OH	pKZ-L-Glu-OH	100	107-110	-7.1 (C=2, Sssigsäure)
to	4	GIy-OH	pMZ-Gly-OH	100	96-98	-
	5	L-Met-OH	pI!Z-L-Met-OH	99.5	74-75	-21.0 (C=O.9,Methanol)
	6	L-Fhe-OH	pMZ-L-Phe-OH	93.3	88-89.5	I +6.4 (C=2, Essigsäure) « i
	7	L^Ser-OH	pMZ-L^Ser-OH	82.6	98-100	I +6.7 (C=O.856,Essigsäure)
8	L-VaI-OH	pFiZ-L^Val-OH	99.3	62.5-64.5	+5.3 (C=I, D.M.F.)

Die Figuren 13 bis IG zeigen das InfrarotSpektrum von pMZ-L-Asp-OH (Nr.1), pMZ-L-Giu-OH (Nr.3), pMZ-Gly-OH (Nr.4) und pMZ-L-Ser-OH (Nr.7) der Tabelle IV.

-1 "Il

Figur B zeigt die Anwesenheit von -IiH- (3375cm ") und -C-in der Karboxylgruppe und die Amidbindung (1705cm, breite Absorption).

O -1 Il

Figur 14 zeigt die Anwesenheit'von -NH- (33OCcm ) und -C-

— 1 in der Karboxylgruppe und die Amidbindung (1688cm - breite

Absorption).

-1 ff

Figur 15 zeigt die Anwesenheit von -NII- (3300cm ) und -C-in der Karboxylgruppe und die Amidbindung (168Scm~ ,breite Absorption).

Figur 16 zeigt die Anwesenheit einer -OH Gruppe (3550cm ),

P ι °

-NH (3325cm"" ), -C- in der Karboxylgruppe (1735cm Γ und -C-in der Amidbindung (1685cm ).

27. Beispiel Synthese von N-p-I-tethoxyhenzyj oxyirarbonyl-L-asparacfin:·"

Auf die gleiche Weise uio. in Hoippiel 25 wurden 0,1 Mol L—Asparagin

3 0 9 8 15/1193 ^B*^D original

mit 0,11 Mol p-Methoxybenzyl-^e-dimethyl-pyrimidyl^- thiolkarbonat reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 150 ml. Wasser beschickt und dann dreimal mit 200 ml. Aethylazetat extrahiert, um nicht umgesetztes Thiolkarbonat zu entfernen. Anschliessend wurde die flüssige Phase auf 0°C abgekühlt, durch Addition von gesättigter wässriger Zitronensäurelösung auf einen pH-Wert 3 eingestellt und dann während einem Tag an einem kalten Ort stehen gelassen, wodurch Kristalle ausgeschieden wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration zurückgewonnen und dann getrocknet, um bei einer Ausbeute von 82,3% 24,5g N-p-Methoxybanzyloxykarbonyl-L-asparagin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163°, L(Z-J = -5,0 (C=I, Methanol) zu erhalten. ' .

Figur 17 zeigt das Infrarotspektrum von N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L»asparagin. Dieses Infrarotspektrum zeigt die

Anwesenheit von einer -NH_? Gruppe (3375CnT¹) _f _kh- (3280cm"¹),

0 0

Π -1 Il

-C- in der Karboxylgruppe (1743cm ), -C- in der Amidbindung

0
(1690cm ) anö -C- in der Säureamidgruppe (167ÖcnT ).

28. Beispiel

Synthese von DicyclohexylrAminsal" aus H-D-Methoxybenzyloxy-- _kar3 -onyl-L-] cucin:

BAD ORlGWAL

309815/ 1193

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 wurden 0,1 Mol L-Leucin mit 0,11 Mol p-Methoxy-4,6-dimethyl~pyrimidyl-2-thiolkarbonat reagieren gelassen,, um ,bei einer Ausbeute von 99,2% 29,6g sirupförmiges N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-leucin zu erhalten. Das derart erhaltene N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-leucin wurde in 300 ml. Aethylazetat gelöst und eine Lösung von 18,1g Dicyclohexylamin in 200 ml. Essigsäure der resultierenden Lösung zugemischt. Anschliessend wurde die gemischte Lösung stehen gelassen, wodurch ein Dicyclohexylaminsalz dieses N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-leucin als ein Präzipitat ausgeschieden wurde. Bei einer Rückgewinnung durch Filtration und Trocknung zeigte dieses Salz einen Schmelzpunkt von

20

von

156° bis 160°C und eine spezifische Drehung [gtj ■·"' -6,9 (C=2, Methanol).

29. Beispiel '

Synthese von Dicyclohexylaminsalz aus N-p-zMethoxybenzyloxykarbonyl-L-prolin:

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 25 wurde 0,1 Mol L-Prolin mit 0,11 Mol p-Methoxybenzyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat reagieren gelassen,um bei einer einer Ausbeute von 93,6% 27,5g sirupförmiges

3 09815/119 3

= 74 -

N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-prolin zu erhalten. Das derart erhaltene N-p-Methoxybenzyloxykarbonyl-L-prolin wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 28 behandelt _t um daraus ein Dicyclohexylaminsalz mit einem Schmelzpunkt von l45°-l47°C, [{/-]_D = -25,7 (C= 1, Methanol), zu erhalten.

30. Beispiel

Synthese von N-Benzhydroxykarbonyuglyzin: 0,7506 Gramm (0,01 Mol) Glyzin und 2,1 ml. (0,015 Mol) Triäthylamin wurden 5,5 ml. Wasser zugemischt. Dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von 3#85^96 (0|011 Mol) Benzhydroxy-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonät in 11 ml. Dioxan zugegeben und die Mischung unter Umrühren bei Raumtemperatur über Nacht reagieren gelassen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsf J üssigkeit m,it 50 ml. Wasser beschickt und zweimal mit 30 ml. Aethylazetat gewaschen. Anschliessend wurde die flüssige Phase unter Abkühlung auf 0⁰C und Zugabe von 15 ml. einer kalten 5N * wässrigen Salzsäurelösung auf einen pH-Wert 2 eingestellt und dann einmal mit 30 ml. Aethylazetat und zweimal mit 15 ml. Aethylazetat extrahiert. Darnach wurden die Aethylazetatphasen miteinander vereinigt, zweimal mit 15 ml. einer kalten

309815/119 3

wässrigen Galzsaurelösung und zweimal mit 30 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Aethy]azetat durch Destillation entfernt, um bei einer Ausbeute von 95>li° 2>731g unreines N-Benzhydroxykarbonyl-

'.t . glyzin zu erhalten. Bei einer Rekristallisation aus einer

Aether-Petroläther-Lösung zeigte das Produkt einen Schmelzpunkt von 113° bis 115°C.

Flementaranalyse:

Berechnet C;67,56$, . H:5/3O$, N:4,91$ Gefunden C:67,46$, Η:5,4ΐ^, Ή:4,77$

Figur l8 zeigt das InfrarotSpektrum von N-Benzhydroxykarbonylglyzin. Dieses Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit von

0 0

, -Iv ' « ■ ■ , ■ -1> H

-NH- (3330cm ), -C- in der Karboxy1gruppe (1710cm ) und -C-

in der Amidbindung (l660cm" )

31. Beispiel ·

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 30 wurden die Aminsäuren der Tabelle V mit Berizhydrcxy-4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat reagieren gelassen und die Reaktionsprodukte gereinigt, um entsprechende M-Ben'ihydroxykarbor+ylaminosäuren zu erhalten. Die erhaltenen Ergebnisse sind aus Tabelle V ersichtlich. -Die Dicyclohexyl aminsalze der Versuche 1,2 und 4 wurden in ο er voranfsehcpri W .'jchri ebenen.Weise

3 0 9 8 1 b / 1 1 9 3 : ^AD ORIGINAL

Tabelle V

Versuch 1. J- ·	i 1	2	L-Amino- säura	•1) BhOC-L-Aminosäure	Aus beute (%)	Schmelz punkt (0C.)	spez.Drehung M 5°	Elementaranalyse (%)	η	N
3	L-AIa-OH	•2 BhOC-L-AIa-OH.DCHA	) : 34.0	162-164	+9.1 (C=O,33, Chloroform)	C	8.39 8.44	5.33 5.51
! 4	L-Phe-OH	BhOC-L-Phe-OH. DCH.a	87.4	163-171	+59.0(C=O.40, Chloroform)	Berechn.72.74' Gefunden72.OO	7.98 3.01	5.04 5.05
L-Pro-CH	•3) 3h0C-L-Pro-0H	90.5	81-83	-55.6(C=I Essigsäure)	Berechn.75.51 Gefund. 75.61	5.89 5.02	4.30 4.09
L-VaI-CH	3h0C-L-Val-0K.DCHi	96.2	137-140	+9.5 (C-O.40, Chloroform)	Berechn.70.14 Gefund. 69.73	3.72 8.79	5.51 5.34
3erechn.73.19 Gefunden73.O3

1>

BhOC: N- Benzhydr oxyk arbo nyl -Gruppe t

'■ O Il CH-O-C- )

•2) DCHA: Dicyclohexylaminsalz {rekristallisiert aus ailoroform-, Asjeton—Aether).

•3) Gevjaschen mit Aether-Petroläther nach der Rekristallisation.

Die Figuren 19 bis 22 zeigen das Infrarotspektrum von BhOC-L-AIa-OH-DCHA (Nr.l), BhOC-L-Phe-OH-DCHA (Nr.2),. BhOC-L-Pro-OH (Nr.3) und BhOC-L-VaI-OH-DCHA (Nr.4) der. Tabelle V. · .

Figur 19 zeigt die Anwesenheit von -NH- ('5380cm ), -C- ·

0 in der Karboxylgruppe (1707cm ) und -C- in der Amidbindung

(1638cm"¹). ■''·■■■

-1 U

Figur 20 zeigt die Anwesenheit von -NH- (3400cm ), .-C-

' 0 ' ■'■"-·; in der Karboxylgruppe (1711cm" ) und -C- in der Amidbindung

(1630cm"¹).

O 11

Figur 21 zeigt die Anwesenheit von -C- in der Karboxylgruppe

⁰ '"'"■ 8 '■■"*'" * -1 (1708cm"¹) und -C- in der -C-N <Bindung (l650cm ^breite

Absorption).

Figur 22 zeigt die Anwesenheit von -NH- (3'2ßOcm ), -C-

-Iv -Il

in der Karboxylgruppe (1701cm ) und -C- in der Amidbindung

(1630cm"¹). . ' . .

309815/ 1 193

j52. Beispiel

0,01 Mol von jedem der in Tabelle VI angeführten Thiolkarbonate wurde in 20 ml. Aethylazetat gelöst. Der resultjerenden Lösung wurde eine Lösung von 0,02 Mol Fhenylhydrazin ■ oder Benzylamin in 20 ml. Aethylazetat zugegeben und die gemischte Lösung unter Rühren während einem Tag reagieren gelassen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde saugfiltriert und das Piltrat zweimal mit einer kalten 5$-igen wässrigen : Salzsäurelösung und zweimal mit 30 ml. einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann das Aethylazetat durch Destillation entfernt, um ein entsprechendes N-Azylamin künstlich herzustellen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VI dargestellt.

309815/1193

ORKSfNAt INSPECTED

22AB39 2

Tabelle VI

Versuch Nr.	• Thiokarbonat	Amin	• Produkt (N-Acylarran)
1 2	/N~^T BOC-S-^ ^ XN< CH3.	Phenylhydrazin	BOC-HNHN -J(^
'2 4	CH3 pHZ-S-^ ^ N=/ CH3	Benzylamin	BGC-HNH C -\J>
5 6	N-V BhOC-S-^ V N=J^ CH 3	Phenylhydrazin	pMZ-HNHN--i^
Benzylamin	PMZ-HNH2C -^3
Phenylhydrazin	BhOC-HNHN -JQ
Benzylainin	BhOC-HNH C-\z/

3098 1 B/1 19 3

Tabelle VI (Fortsetzung)

Ausbeute (%)	Rekristalli sationslösung	Schmelz punkt ' (°c.)	Elementaranalyse (%)	H	N
90.3	Aether/ Petrolaether	89-91	C	7.74 7.81	13.45
95.6	n-Hexan/ n-Heptan	55-56	Berechn. 63.44 Gefunden 63.74	8.27 8.29	6.76 6.70
94.7	Aethyl- azetat/ Petroläther	95-96	Berechnet 69.53 Gefunden 69.75	5.92 5.92	10.29
95.3	Il	75.5-76.5	Berechnet 66.16 Gefunden 65.99	6.32 6.17	5.16 4.96
93.9	Il	103-104	Berechnet 70.83 Gefunden 71.09	S. 70 5.81	8.80
99.6	Il	103-104	Berechnet 7S.45 Gefunden 74.19	6.03 6.10	4.41 4.32
Berechnet 79.47 Gefunden 79.61

309815/1193

Claims (1)

1. wobei R, und R individuell ein VJasserstoff oder eine 1 2 · -

   Methylgruppe und R- eine geradkettige oder verzweigkettige* gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe oder eine kernsubstituierte oder unsubstituierte Alkalygruppe ist. - ^:

   2. Thiolkarbonat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine geradkettige oder verzweigkettige, ge- . sättigre oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 his 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Diphenylmethy-1 gruppe, die auch kernsubstituiert sein kann, ist. · ■■■'..

   3098 15/1193

   3. t-Butyl-pyriraidyl-2-thiolkarbonat oder t-But.yl-4-methyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiOlkarbpnat nach Anspruch 2.

   4. t-Amyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat oder t-Amyl-4-inethyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat nach Anspruch 2.

   5. Benzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonatoder Benzyl-4-methyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thIolkarbonafc nach Anspruch 2.

   6. p-Methoxybenzyl-pyriinidYl-2-thiolkarbonat oder p-Methoxybenzyl-4-methyl- oder 4_}$-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat nach Anspruch 2.

   7. 2,4-Dimethoxybenzyl-pyrimidyl"2-chiolkarbuna|: oder 2,4-Dimethoxybenzyl-4-methyl- oder 4,6-deraethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat aach Anspruch 2,,

   8. 2,4,6-Trime thoxybenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat

   oder 2,4,G-Trimethoxybenzyl-^-rraethyl- oder 4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolkarbonat nach Anspruch 2.

   309815/1193

   9. p-Nitrobenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat oder p-Nitrobenzyl-4-methyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimLdyl-2-thiol~ karbonat nach Anspruch 2.

   10. p-Chlorbenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat oder p-Chlor~ benzyl-4-methyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat nach Anspruch 2.

   11. p-Brornbenzyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonat oder p-Brombenzyl-4-inethyI- oder 4, 6-dimethyl-pyrirnidyl-2-^Jchiolkarbonat nach Anspruch 2.

   12. Benzhydroxy-pyrimidyl-2-thiolkarbohat oder Benzhydroxy-4-methyl- oder 4,6-dimethyl-pyrimidyl-2-thiolkarbonät
   nach Anspruch 2.- .

   13. Verfahren zur Herstellung eines Thiolkarbonats nach
   Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man·

   a) ein Alkalimetallsals gemäss der Formel

   (II)

   309 8 1 !37 1193

   mit Phosgen reagierf-.n lässt, um Pyrimidyl-2-thiolchlorformat der Formel ^r

   ^Rl

   N {j

   V-S-C-Cl (III)'

   zu erhalten, und dann die Verbindung gemäss Formel (III) mit einem Alkohol mit der Formel

   R- OH (IV)

   in Anwesenheit einer Base reagieren lässt} oder

   b) ein 2-merkapto-4- und/oder 6-methyl-substituiertes oder¹ unsubstituiertes Pyridin gemäss der Formel

   (V)

   mit einem Halogenkarbonsäureester der Formel

   XCOR

   in Anwesenheit einer Base reagieren lässt, wobei R

   3098 15/1193

   BAD ORIGINAL

   und R in den Formeln (II), ClII) und (V) und R in den Formeln (IV) und (VI) wie anhand der Formel (I) erläutert, M in Formel (II) ein Alkalimetall und X in Formel (VI) ein Halogen sind,

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Bildung des Aikalimetallsalzes geruäss Formel (II) ein 2-merkapto-4- und/oder 6-üiethyl-substituierfces oder unsubstituiertes Pyrimidin der Formel

   (V)

   mit einem Alkali reagieren lässt, das derart erhaltene Alkalimetallsalz (II) zur Bildung von Pyrimidyl-2-thiolchlorformat der Formel (III) in einer inerten Lesung mit Phosgen umsetzt, und dann die Verbindung,gemäss Formel (III) in Anwesenheit einer Base in einem inerten

   Lösungsmittel mit Alkohol der Formel

   R₃-OK (IV)

   umsetzt, wobei R- wie bereits vorangehend definiert, ist. · -

   30 9 8 15 / 1193,

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R₃ des Thiolkarbonates gemäss Formel (U eine geradkettige oder verzweiglcettige, gesättigte oder ungesättigte Akylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen*- stoffatomen oder eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe, die kernsubstituiert sein kann, ist.

   J6· Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,

   dass man das Alkalimetallsalz gemäss Formel (II)

   ο ο

   bei einer innerhalb dem Bereich von 0 bis 40

   liegenden Temperatur mit Phosgen reagieren lässt«

   17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetallsalz gemäss Forme it; (II) mit 1 bis 2 Mol Phosgen pro Mol Alkalimetailsalz reagieren lässt.

   18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkalimetallsalz gemäss Formel (II) * in einem inerten Lösungsmittel aus der aus Fetröläther, Benzol_; Toluol, Mebhylenchlorid, XyIenj Chloroform und Tetrahydrofuran bestehenden Gruppe mit Phosgen reagieren lässt.

   309815/1 193

   19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch,gekennzeichnet, dass man das Pyrimidyl-2-thiolchlorformat gemäss Formel (III) bei einer unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels sich befindenden Temperatur mit dem durch die Formel (IV) dargestellten Alkohol reagieren lässt.

   20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch .gekennzeichnet, dass man den Alkohol gemäss Formel (IV) aus der aus Methanol, Aethanol, n-Propanol, Iso-propanol, Allylalkohol, n-Butanol, t-Butanol, Amylalkohol, t-Amylalkohol, Benzylalkohol, Anisalkohol, 2,4-Dimethoxy~ benzylalkohol, 2,4,6-Trimethoxybenzylalkohol, p-Nitrobenzylalkohol>. p-Chlorbanzylalkohol, p-Brombenzylalköhol und Ben^hydrol bestehenden Gruppe auswählt.

   21. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung d^s Pyriraidyl-2-thiolchlorformat gemäss Formel (III) mit dem Alkohol gemäss Formel (IV) unter Verwendung eines tertiären Amins als Base

   oder ^Tiase und inertes Lösungsmittel durchführt.

   3098 15/1193 bad ORieiNAi

   - 83 -

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Triethylamin, N-Alkylmorpholin, Ν,Ν-Dialkylanilin, Pyridin oder Chinoliu

   verwendet.

   23. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Pyrimidyl-2-thiclchlorformat mit dem Alkohol gemäss Formel (IV) unt-or Verwendung eines inerten Lösungsmittels aus der Gruppe Aether, Benzol, Petroläther, Toluol, Xylen, Methylenchlorxd, Chloroform, Petrolbenzol und Tetrahydrofuran durchführt.

   24. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Merkaptö-pyrimidin gemäss Formel (V) mit dem Halogenkarbonsäureester gemäss Formel (VI) unter Verwendung eines tertiären Amines als Ba5e durchführt.

   25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Triäthylamin, N-Alkylmorpholin, Ν,Ν-Dlalkylanilin, Pyridin oder Chinolin

   309815/1193 BADORK₃₁NA₁.

   ■ verwendet.

   26. Verfahren nach Anspruch 15,, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Merkapto-pyrimidin gemäss Formel

   (V) mit dem Halogenkarbousäureester geinass Formel

   (VI) unter Verwendimg eines Hydroxyd, Karbonat oder Bikarbonat eines Alkalimetalles als Base durchführt.

   27. Verfahren' nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxyd, Karbonat oder Bikarbonat eines Alkalimetalles Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Kaliumbikarbonat oder . Natriumbikarbonat verwendet. .

   28. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,

   dass man die Umsetzung des Merkapto-pyrimidyn gemäss Formel (V) mit dem Halogenkarbonsäureester gemäss Formel (VI) bei einer innerhalb dem Bereich von -30

   ο
   bis GO C liegenden Temperatur durchführt.

   29. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenkarbansäuroester gemäss Formel (VI) Chlorkohlensäureester, Bromkarbonsäureester oder F3uor-

   3 0 9 8 15/1193

   22A5392

   !carbonsäureester verwendet.

   30. Verfahren nach Anspruch 2S, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorkohler.säureester gemäss Forir.ei
   (Vl) Methylchlorkarbonat, AethyIchlorkarbonat,
   Propylchlorkarbonat, Isopropylchlorkarbonat; AJIyI-chlorkarbonat, n-Butylcblorkarbonat, t-Butylchlorkarbonat, n-Amylchlor^arbonat, t-Amylchlorkarbonat, Benzylchlorkarbonat, p-Methoxybenzylchlorkarbonat,

   2,4-Dimethoxybenzylchlorkarbof.at, 2,4,6-Trimethoxybenzylchlorkarbonat, p-Nitrobenzylchlorkarbonat,
   p-Chlorbenzylchlorkarbonat _t p-Brombensylchlorkarbonat oder Benzhydroloxychlorkarbonat verwendet·

   31. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Merkapto-pyrimidin gemäss der Formel (V) mit dem Halogenkarbonsäureester gemäss der Formel (VI) unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels aus der aus Hethylenchlorid, Chloroform, Aether, Benzol. Petrolaether, Petrolbenzol, Toluol, Xylen und Tetrahydrofuran bestehenden Gruppe durchführt.

   3098 15/1193

   32. Verwendung des Thiolkarbonats nach Anspruch 1 als Acylierungsmi ttel.

   33. Verwendung nach Anspruch 32 zum acylieren einer Amino- und/oder Imincgruppen enthaltenden Verbindung in einem inerten organischen oder wässrigen Lösungsmittel, wobei R^ in Formel (I) eine geradkettige oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe die kernsubstttuiert sein kann, ist.

   34. Verwendung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Amino- und/oder Iminogruppen aufweisende Verbindung aus der aus aliphatischen, aromatisch-r aliphatischen, alizyklischer., aromatischen und heterozyklischen primären und sekundären Aminen; Hydrazinen und deren Derivate; Aminosäuren und Peptide und deren Derivate; Saccharide; und Steroide Gruppe ausgewählt ist» . > ■

   35c Verwendung nach Anspruch 32 zum Acylieren von

   Hydrazin oder Amin zur Herstellung von t-Alkyloxy-

   3 0 9 8 15/1193 öad ORiGiMAL

   karbonylamin gernäss der Formel

   R₄ I R₅-C-O-C-Z

   wobei R des Thxolkarbonats (I) eine Gruppe der Formel

   ι ^; ■ ,

   -C-P-5 ist, in der R^, R und R einzeln eine niedrigere I 5 6

   Alkylgruppe bedeuten, und Z eine durch Entfernung eines Wasserstoffes aus der Amino- oder Iminogruppe des Kydrazins oder Amins gebildete Gruppe ist.

   36. Verwendung nach Anspruch 32 zum Acylieren von Hydrazin oder Amin zur Herstellung von AralkylOxy-karbonylamin gemäss der Formel

   R₇ -j? y_ CH₂-O-C-Z

   wobei Ro des Thiolkarbonats (I) eine Gruppe der Formel

   -CH₂-^ \— R₇ ist, in der R ein Wasserstoffatom odar eine Methoxygruppe und Z eine durch Entfernung sines

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   Wasserstoffes aus der Amino- oder Iminogruppe des Hydrazins oder Amins gebildete Gruppe ist.

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