PL211025B1 - Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie - Google Patents

Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL211025B1
PL211025B1 PL366673A PL36667304A PL211025B1 PL 211025 B1 PL211025 B1 PL 211025B1 PL 366673 A PL366673 A PL 366673A PL 36667304 A PL36667304 A PL 36667304A PL 211025 B1 PL211025 B1 PL 211025B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
anion
substituted
mmol
acetonitrile
Prior art date
Application number
PL366673A
Other languages
English (en)
Other versions
PL366673A1 (pl
Inventor
Zbigniew Kamiński
Beata Kolesińska
Justyna Kolesińska
Konrad Jastrząbek
Original Assignee
Zbigniew Kamiński
Beata Kolesińska
Politechnika Łodzka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zbigniew Kamiński, Beata Kolesińska, Politechnika Łodzka filed Critical Zbigniew Kamiński
Priority to PL366673A priority Critical patent/PL211025B1/pl
Priority to PL05006473T priority patent/PL1586566T3/pl
Priority to DE602005014413T priority patent/DE602005014413D1/de
Priority to EP05006473A priority patent/EP1586566B9/en
Priority to AT05006473T priority patent/ATE431341T1/de
Publication of PL366673A1 publication Critical patent/PL366673A1/pl
Publication of PL211025B1 publication Critical patent/PL211025B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
    • C07K1/084—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie.
Znane są, m.in. z czasopism Biopolymers, 55 (2) 140-165 oraz Australian Journal of Chemical Society, 54, 469 (2001) oraz z licznych opisów patentowych, chlorotriazyny oraz sole N-triazynyloamoniowe kwasu chlorowodorowego, tetrafluoroborowego, heksafluorofosforowego i nadchlorowego.
Ww związki triazynowe, a także karbodiimidy, sole uroniowe, guanidyniowe i fosfoniowe pochodne benzotriazolu lub azobenzotriazolu są obecnie najczęściej stosowanymi odczynniki kondensującymi w procesach wytwarzania kwasów nukleinowych, peptydów, amidów, estrów, bezwodników kwasów karboksylowych, w reakcji uwodorowania funkcji karboksylowej do aldehydowej oraz jako odczynniki służące do ochrony grup funkcyjnych. Posiadają one jednak szereg niedogodności. I tak chlorotriazyny oraz chlorki triazynyloamoniowe są podatne na procesy dealkilowania pod działaniem silnie nukleofilowego anionu chlorkowego. Sole triazynyloamoniowe kwasu tetrafluoroborowego i heksafluorofosforowego zanieczyszczają środowisko. Karbodiimidy są podatne na migrację grupy acylowej O->N, powodują reakcje alergiczne i często procesy z ich udziałem przebiegają z niską wydajnością. Sole uroniowe, guanidyniowe i fosfoniowe są trudnodostępne ze względu na wysoki koszt ich wytwarzania, przy czym sole uroniowe N-tlenku 2-merkaptopirydonu są wprawdzie łatwiej dostępne, ale nie znajdują szerszego zastosowania ze względu na obecność w nich silnie nukleofilowego atomu siarki powodującego szereg reakcji ubocznych.
Wynalazek dotyczy czwartorzędowych soli N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze 1, w którym R1, R2 oznaczają metoksyl, podstawnik + NR3R4R5 oznacza N-metylomorfolinyl lub chinuklidynyl, zaś R6, oznacza metyl lub p-toluenyl.
Zastosowanie według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze 1 stosuje się, jako odczynniki kondensujące w procesach syntezy peptydów i ich estrów.
Nowe związki o wzorze 1 wytwarza się w reakcji soli kwasów sulfonowych o wzorze 2, w którym R6, ma wyżej podane znaczenie, korzystnie soli litowych lub srebrowych, z czwartorzędowymi chlorkami triazynyloamoniowymi bądź w drodze działania na sole kwasów sulfonowych o wzorze 2 jednocześnie 2-chloro-4,6-dipodstawionymi-1,3,5-triazynami, korzystnie 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyną i aminami trzeciorzę dowymi.
Nowe związki są łatwiej dostępne i tańsze w porównaniu ze znanymi solami triazynyloamoniowymi, a ich aniony (sulfonowe) nie są toksyczne i stosunkowo szybko ulegają degradacji w środowisku naturalnym, a więc nie stanowią zagrożenia dla środowiska naturalnego. Nadto są znacznie odporniejsze, w porównaniu ze znanymi solami triazynyloamoniowymi, na procesy dealkilowania i umożliwiają uzyskiwanie bardzo dobrych wyników kondensacji przy jednocześnie znacznie większej ich dostępności i niższej cenie w porównaniu ze znanymi odczynnikami kondensującymi.
Przedmiot wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
P r z y k ł a d I.
Mieszaninę 17,8 g (100 mmoli) p-toluenosulfonian litu i 27,6g (100 mmoli) chlorku N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1)-morfoliniowego w 100 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury około 5°C i intensywnie mieszano przez 3 godziny, po czym odsączono osad. Osad przemyto dwukrotnie acetonitrylem i połączone przesącze odparowano do suchości pod obniżonym ciśnieniem. Suchą pozostałość przemyto 50 ml tetrahydrofuranu i krystalizowano z acetonitrylu.
Otrzymano 31,7 g p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego, co stanowiło 77% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
t.t.=59-60°C, wyniki analizy elementarnej dla wzoru: C17H24N4O6S (412,47) obliczono: %C 49,50, %H 5,87, %N 13,58, %S 7,77 znaleziono: %C 48,67, %H 5,54, %N 13,61, %S 7,63.
P r z y k ł a d II.
Mieszaninę 17,8 g (100 mmoli) p-toluenosulfonianu litu i 100 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury ok. 0°C i intensywnie mieszając wkroplono do niej równocześnie roztwór 17,6 g (100 mmoli) 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny 50 ml w acetonitrylu i 11 ml (100 mmoli) N-metylomorfolinę. Po zakończeniu wkraplania mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, po czym odsączono osad. Osad przemyto 3 porcjami po 30 ml acetonitrylu i połączone przesącze odparowano do suchości. Pozostałość przemyto 25 ml tetrahydrofuranu i przekrystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano
PL 211 025 B1
30,6 g p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego, co stanowiło 74% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
t.t.=59-60°C, wyniki analizy elementarnej dla wzoru: C17H24N4O6S obliczono: %C 49,50, %H 5,87, %N 13,58, %S 7,77 znaleziono: %C 48,67, %H 5,54, %N 13,61, %S 7,63.
P r z y k ł a d III.
Do intensywnie mieszanej zawiesiny 1,78 g (10 mmoli) p-toluenosulfonianu litu w 30 ml acetonitrylu, ochłodzonej do temperatury około 0°C wkraplano równocześnie roztwór 1,76 g (10 mmoli) CDMT w 20 ml acetonitrylu i roztwór 1,11 g (10 mmoli) chinuklidyny w 5 ml acetonitrylu. Po zakoń czeniu wkraplania kontynuowano mieszanie w temperaturze 0°C przez 2 godziny, roztwór przesączono, osad przemyto 2 porcjami po 25 ml acetonitrylu i połączone przesącze odparowano do suchości. Pozostałość przemyto eterem etylowym, wysuszono i krystalizowano z acetonitrylu. Otrzymano 2,95 g p-toluenosulfonianu N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-chinuklidyniowego w postaci gęstej oleistej cieczy, co stanowiło 70% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
wyniki analizy elementarnej dla wzoru: C19H26N4O5S (422,51) obliczono: %C 54,01; %H 6,20; %N 13,26; %S 7,59 znaleziono: %C 54,04; %H6,16, %N 13,38, %S 7,22.
P r z y k ł a d IV.
Do intensywnie mieszanej zawiesiny 1,02 g (10 mmoli) metanosulfonianu litu w 30 ml acetonitrylu, ochłodzonej do temperatury około 0°C, wkraplano równocześnie roztwór 1,75 g (10 mmoli) CDMT w acetonitrylu i 1,1 ml (10 mmoli) N-metylomorfoliny w 5 ml acetonitrylu. Po zakończeniu wkraplania kontynuowano mieszanie w temperaturze 0°C przez 2 godziny, roztwór przesączono, osad przemyto 2 porcjami po 25 ml acetonitrylu i połączone przesącze odparowano do suchości. Pozostałość przemyto eterem etylowym, wysuszono i krystalizowano z acetonitrylu.
Otrzymano 0,185 g metanosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego, co stanowiło 55% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
t.t. 96-98°C, wyniki analizy elementarnej dla wzoru C11H20N4O6S (336,37): obliczono: %C 39,28 %H 5,99 %N 16,66 %S 9,53, znaleziono: %C 37,45 %H6,14 %N 16,20 %S 8,61.
P r z y k ł a d V.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,3294 g (1 mmol) Fmoc-Ala-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,1817 g (1 mmol) H-Leu-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano do suchości.
Otrzymano 0,3815 g dipeptydu Fmoc-Ala-Leu-OMe, co stanowiło 87% wydajności.
Wyniki analizy NMR otrzymanego dipeptydu były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 0,88 (d, 6H, J = 15 Hz, (CH3)2-CH-). 1,30 (d, 3H, J=12 Hz, CH3CH-), 1,48-1,67 (m, 2H, (CH3)2-CHCH2-), 3,63 (s, 3H, CH3O-), 4,02 (t, 1H, J=6 Hz, -CHCH2O-), 4,18 (d, 2H, J=9,5 Hz, -CHCH2O), 4,32 (q, 1H, J=5 Hz, (CH3)2CHCH2-), 4,50 (qu, 1H, CH3CH-), 7,08-7,66 (8H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d VI.
0,423 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-chinuklidyniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,3294 g (1 mmol) Fmoc-Ala-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano do niej 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,1396 g (1 mmol) H-Ala-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM, całość pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, następnie odparowano na wyparce próżniowej acetonitryl, pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą, NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano do suchości.
Otrzymano 0,3608 g dipeptydu Fmoc-Ala-Ala-OMe, co stanowiło 91% wydajności.
Wyniki analizy NMR otrzymanego dipeptydu były następujące:
PL 211 025 B1 1H-NMR (CDCl3)^ = 1,23 (d, 3H, J = 12 Hz, CH3-CH-), 1,32 (d, 3H, J=12 Hz, CH3CH-), 3,61 (s, 3H, CH3O-), 3,99-4,04 (m, 2H, -CHCH2O- i -COCHCH3), 4,18 (d, 2H, J=9,5 Hz, -CHCH2O), 4,49 (qu, 1H, CH3CH-), 7,08-7,72 (8H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d VII.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowy rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,3294 g (1 mmol) Fmoc-Ala-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,2157 g (1 mmol) H-Phe-OMe x HC1 i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno: wodą NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano suchości rozpuszczalnik.
Otrzymano 0,4158 g dipeptydu Fmoc-Ala-Phe-OMe, co stanowiło 88% wydajności.
Wyniki analizy NMR otrzymanego dipeptydu były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 1,30 (d, 3H, J = 12 Hz, CH3-CH-), 3,06-3,08 (m, 2H, - CH2-C6H5), 3,55 (s, 3H, CH3O-), 4,04 (t, 1H, J=6,5 Hz, -CHCH2O-), 4,18 (d, 2H, J=9,5 Hz, -CH CH2O), 4,47 (qu, 1H, J=6,5 Hz, CH3CH-), 4,86 (q, 1H, J=7 Hz, -CH-CH2-), 7,08-7,72 (13H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d VIII.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,2373 g (1 mmol) Z-Aib-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 30 ml (1 mmol) NMM. Po czasie 2 godzin do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,1396 g (1 mmol) H-Ala-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą, NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano do suchości.
Otrzymano 0,2741 g dipeptydu Z-Aib-Ala-OMe, co stanowiło 85% wydajności.
1H-NMR (CDCl3)^ = 1,33 (d, 3H, J = 10 Hz, CH3-CH-), 1,49 (s, 6H, (CH3)2C-), 3,62 (s, 3H, CH3O-), 4,46 (qu, 1H, CH3CH-), 5,06 (uk AB, 2H, J= 8,5 Hz, - CH2O-), 7,28-7,36 (5H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d IX.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,2373 g (1 mmol) Z-Aib-OH, mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,1817 g (1 mmol) H-Leu-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano acetonitrył na wyparce próżniowej. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano do suchości.
Otrzymano 0,3062 g dipeptydu Z-Aib-Leu-OMe, co stanowi 84% wydajności.
1H-NMR (CDCl3)^ = 0,86 (d, 6H, J = 8,5 Hz, (CH3)2-CH-), 1,46-1,68 (m, 2H, - CH2CH-), 1,50 (s, 6H, (CH3)2C-), 3,63 (s, 3H, CH3O-), 4,28 (q, 1H, -CH2CH-), 5,06 (uk AB, 2H, J = 8,5 Hz, -CH2O-), 7,29-7,34 (5H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d X.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,3664 g (1 mmol) Boc-Orn(Z)-OH, mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml, (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,1817 g (1 mmol) H-Leu-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej. Pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą, NaHSO4, wodą, NaHCO3 i znów wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano do suchości rozpuszczalnik. Otrzymano 0,4393 g dipeptydu Boc-Orn(Z)-Leu-OMe, co stanowiło 89% wydajności.
Wyniki analizy NMR otrzymanego dipeptydu były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 0,86 (d, 6H, J = 8,5 Hz, (CH3)2-CH-), 1,41-1,70 (m, 6H, - CH2CH- i -CH2CH2CH2CH-). 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-), 3,37 (q, 2H, J= 4,5 Hz, -NH-_CH2CH2CH2CH-), 3,63 (s, 3H,
PL 211 025 B1
CH3O-), 3,93 (q, 1H, J=4,5 Hz, -CH2-CH-CONH-), 4,29 (q, 1H, J=4,0 Hz, -CONH-CH-CH2-), 5,06 (uk AB, 2H, J = 8,5 Hz, - CH2O-), 7,35 (s, 10 5H, arom) [ppm].
P r z y k ł a d XI.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,823 g (2 mmole) Fmoc-Asp(OtBu)-OH, mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,220 ml (2 mmole). Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,386 g, (2 mmole) pentaflurofenolu i 0,220 ml (2 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i odmyto kolejno: wodą NaHSO4, wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i rozpuszczalnik odparowano do suchości.
Otrzymano 1,016 g estru pentafluorofenylowego (Fmoc-Asp(OtBu)-OPfp), co stanowiło 88% wydajności. Wyniki analizy NMR otrzymanego estru były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 1,43 (s, 9H, (CH3)3CO-), 2,96 (ukł AB, 2H, J, - 8 Hz, J2= 12 Hz -OCOCH2CH-), 4,20-4,60 (m, 3H, -CHCH2OCONH-), 4,95 (dt, 1H, J=12 Hz, -OCOCH2CH-), 7,08-7,76 (m, 8H, arom.) [ppm].
P r z y k ł a d XII.
0,825 g (2 mmole) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 10 ml acetonitrylu, dodano 0,823 g (2 mmole) Fmoc-Asp(OtBu)-OH, po czym mieszaninę schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,220 ml (2 mmole) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,2 ml (3 mmole) alkoholu allilowego i pozostawiono mieszaninę na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą, NaHSO4, wodą, NaHCO3 i znów wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano do suchości rozpuszczalnik. Otrzymano 0,777 g estru allilowego (Fmoc-Asp(OtBu)-OAll), co stanowiło 86% wydajności. Wyniki analizy NMR otrzymanego estru były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 1,43 (s, 9H, (CH3)3CO-), 2,86 (ukł AB, 2H, J1 = 7 Hz, J2= 10 Hz -OCOCH2CH-), 4,08-4,39 (m, 3H, -CHCH2OCONH-), 4,65 (dt, 1H, J=12 Hz, -OCOCH2CH-), 4,71 (d, 2H, J = 6 Hz, -OCH2CHCH2), 5,27-5,35 (m, 2H, -OCH2CHCH2), 5,58-5,62 (m, 1H, -OCH2CHCH2), 7,08-7,75 (m, 8H, arom) [ppm],
P r z y k ł a d XIII.
0,4125 g (1 mmol) p-toluenosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano 0,346 g (1 mmol) Fmoc-Ala-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,156 g (1 mmol) mentolu. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 10 ml octanu etylu i odmyto kolejno: wodą, NaHSO4, wodą, NaHCO3 i znów woda. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano do suchości rozpuszczalnik.
Otrzymano 0,387 g estru mentylowego (Fmoc-Ala-O-mentol), co stanowiło 86% wydajności. Wyniki analizy NMR otrzymanego estru były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 0,81 (d, 3H, J = 12 Hz, CH3-CH-mentolu), 1,23 (d, 6H, J=12 Hz, (CH3)2CH-), 1,42 (d, 3H, J = 10 Hz, CH3CH-), 1,06-2,09 (m, 8H, mentolu), 3,75 (dq, 1H, O-CH-mentolu), 4,35 (t, 1H, J=6 Hz, -CHCH2O-), 4,65 (d, 2H, J=9,5 Hz, -CH CH2O), 4,75 (qu, 1H, CH3CH-), 7,08-7,66 (8H, arom) [ppm].
Dla porównania przeprowadzono syntezę 10-kamforosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)morfoliniowego oraz syntezę dipeptydu, w której jako odczynnik kondensujący zastosowano 10-kamforosulfonian N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)morfoliniowy.
P r z y k ł a d 1.
23,8 g (100 mmoli) 10-kamforosulfonianu litu i 80 ml acetonitrylu ochłodzono do temperatury ok. 5°C i intensywnie mieszając wkroplono do niej równocześnie roztwór 17,6 g (100 mmoli) 2-chloro-4,6-dimetoksy-1,3,5-triazyny w 50 ml actonitrylu i 11 ml (100 mmoli) N-metylomorfoliny. Po zakończeniu wkraplania mieszanie kontynuowano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i odsączono osad. Osad przemyto acetonitrylem (3 x 30 ml) i połączone przesącze odparowano do suchości. Pozostałość przemyto tetrahydrofuranem (25 ml) i przekrystalizowano z acetonitrylu.
PL 211 025 B1
Otrzymano 28,4 g 10-kamforosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)morfoliniowego, co stanowiło 60% wydajności. Właściwości otrzymanego związku były następujące:
t.t.=127-129°C, 10 analiza elementarna dla wzoru: C20H32N4O7S (472,56) obliczono: %C 50,83, %H 6,83, %N 11,86, %S 6,79 znaleziono: %C 48,84, %H 6,83 %N 13,18, % S 5,48.
P r z y k ł a d 2.
0,473 g (1 mmol) 10-kamforosulfonianu N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowego rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu, dodano 0,2373 g (1 mmol) Z-Aib-OH, po czym mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni woda-lód i dodano 0,110 ml (1 mmol) NMM. Po 2 godzinach do intensywnie chłodzonej i mieszanej zawiesiny dodano 0,2157 g (1 mmol) H-Phe-OMe x HCl i 0,110 ml (1 mmol) NMM. Mieszaninę pozostawiono na 12 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano acetonitryl na wyparce próżniowej, pozostałość rozpuszczono w 5 ml octanu etylu i odmyto kolejno wodą NaHSO4, wodą NaHCO3 i znów wodą. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4, odsączono środek suszący i odparowano suchości rozpuszczalnik.
Otrzymano 0,3227 g dipeptydu Z-Aib-Phe-OMe, co stanowiło 81% wydajności. Wyniki analizy
NMR otrzymanego dipepetydu były następujące:
1H-NMR (CDCl3)^ = 1,50 (s, 6H, (CH3)2C-), 3,08-3,10 (m, 2H, - CH2CH-), 3,59 (s, 3H, CH3O-), 4,85-4,89 (m, 1H, -CH2CH-), 5,06 (uk AB, 2H, J = 8,5 Hz, - CH2O-), 7,26-7,37 (10H, arom) [ppm].

Claims (2)

1. Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze 1, w którym R1, R2 oznaczają metoksyl, podstawnik + NR3R4R5 oznacza N-metylomorfolinyl lub chinuklidynyl, zaś R6, oznacza metyl lub p-toluenyl.
2. Zastosowanie czwartorzędowych soli N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1)-amoniowych kwasów sulfonowych, o wzorze 1, określonych zastrzeżeniem 1, jako odczynników kondensujących w procesach syntezy peptydów i ich estrów.
PL366673A 2004-03-29 2004-03-29 Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie PL211025B1 (pl)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL366673A PL211025B1 (pl) 2004-03-29 2004-03-29 Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie
PL05006473T PL1586566T3 (pl) 2004-03-29 2005-03-24 P-toluenosulfonian N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowy i związki pokrewne do zastosowania jako odczynnik kondensujący w syntezie peptydów
DE602005014413T DE602005014413D1 (de) 2004-03-29 2005-03-24 P-Toluenosulfonatsalz des N-Methyl-N-(3,5-dimatoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-Morpholins und verwandte Verbindungen zur Verwendung als Kondensationsreagenz in der Peptidsynthese
EP05006473A EP1586566B9 (en) 2004-03-29 2005-03-24 P-toluenosulfonate salt of N-Methyl-N-(3,5-dimathoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-morpholine and related compounds for use as condensing reagent in peptide synthesis
AT05006473T ATE431341T1 (de) 2004-03-29 2005-03-24 P-toluenosulfonatsalz des n-methyl-n-(3,5- dimatoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-morpholins und verwandte verbindungen zur verwendung als kondensationsreagenz in der peptidsynthese

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL366673A PL211025B1 (pl) 2004-03-29 2004-03-29 Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL366673A1 PL366673A1 (pl) 2005-10-03
PL211025B1 true PL211025B1 (pl) 2012-03-30

Family

ID=34934485

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL366673A PL211025B1 (pl) 2004-03-29 2004-03-29 Czwartorzędowe sole N-(3,5-dipodstawionych-2,4,6-triazynylo-1-)amoniowych kwasów sulfonowych i ich zastosowanie
PL05006473T PL1586566T3 (pl) 2004-03-29 2005-03-24 P-toluenosulfonian N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowy i związki pokrewne do zastosowania jako odczynnik kondensujący w syntezie peptydów

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL05006473T PL1586566T3 (pl) 2004-03-29 2005-03-24 P-toluenosulfonian N-metylo-N-(3,5-dimetoksy-2,4,6-triazynylo-1-)-morfoliniowy i związki pokrewne do zastosowania jako odczynnik kondensujący w syntezie peptydów

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1586566B9 (pl)
AT (1) ATE431341T1 (pl)
DE (1) DE602005014413D1 (pl)
PL (2) PL211025B1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006107963A2 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Novartis Ag Process for preparing dipeptide amides
PL391832A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Politechnika Łódzka Sole N-triazynyloamoniowe, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
CZ306115B6 (cs) * 2012-12-04 2016-08-10 Zentiva, K.S. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
JP6705111B2 (ja) * 2016-02-25 2020-06-03 国立大学法人金沢大学 トリアジノン化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10029139A1 (de) * 2000-06-14 2002-01-03 Sueddeutsche Kalkstickstoff Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern

Also Published As

Publication number Publication date
ATE431341T1 (de) 2009-05-15
EP1586566B1 (en) 2009-05-13
EP1586566A1 (en) 2005-10-19
PL1586566T3 (pl) 2009-10-30
DE602005014413D1 (de) 2009-06-25
EP1586566B9 (en) 2009-11-18
PL366673A1 (pl) 2005-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021209728B2 (en) Preparation method for glufosinate ammonium
MX2010010157A (es) Moduladores del receptor de prostaciclina (pg12) utiles para el tratamiento de trastornos relacionados con este.
ES2927179T3 (es) Método de producción de compuesto de amidato
JP4115569B2 (ja) １，３，４，６−テトラアリルグリコールウリル化合物および該化合物の合成方法
CZ2014471A3 (cs) Způsob přípravy vortioxetinu
EP1586566B1 (en) P-toluenosulfonate salt of N-Methyl-N-(3,5-dimathoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-morpholine and related compounds for use as condensing reagent in peptide synthesis
US6072075A (en) Guanidinylation reagents
EP2924035A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives
US20040073054A1 (en) New fluorous tagging and scavenging reactants and methods of synthesis and use thereof
Kunishima et al. Study of 1, 3, 5-triazine-based catalytic amide-forming reactions: Effect of solvents and basicity of reactants
Kitamura et al. Imido-substituted triazines as dehydrative condensing reagents for the chemoselective formation of amides in the presence of free hydroxy groups
ES2333523T3 (es) Sintesis de (r) y (s)-aminocarnitina y derivados de la misma a partir de acido d- y l- aspartico.
US20050245757A1 (en) Method for the production of phenylalanine derivatives
US6225480B1 (en) Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis
RU2571417C2 (ru) Способ получения n-замещенной 2-амино-4-(гидроксиметилфосфинил)-2-бутеновой кислоты
EP2407460B1 (en) N-triazinylammonium salts, a method of preparation and uses thereof
Hoefler et al. Syntheses of a Series of Electron Donor and Electron Acceptor Derivatives
EP2418190B1 (en) The method of preparation of enantiomerically enriched products of condensation from racemic acids or acids of the low enentiomeric purity
Khettache et al. Ring Opening of 1, 1’-Sulfonyl Bis-Aziridines Derived from L-Amino Acids and DFT Study of the Affinity Toward Different Nucleophiles
Elshani et al. Synthesis of lariat ethers with pendent amine, amide, O‐benzylhydroxamate, and urethane groups
US3661965A (en) Process for the production of isonitriles
KR20120129929A (ko) 치환된 피라졸린 카르복사미딘 유도체의 합성
SU280353A1 (ru) Способ получения оксимкарбаматов
PL211516B1 (pl) Sposób wytwarzania soli triazynyloamoniowych
PL241161B1 (pl) Sposób otrzymywania czwartorzędowych soli N-(4,6-dipodstawionych-1,3,5-triazyn-2-ylo)-amoniowych kwasów sulfonowych

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070329