WO2001096282A1 - Verfahren zur herstellung von amiden oder estern - Google Patents

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WO2001096282A1
WO2001096282A1 PCT/EP2001/006655 EP0106655W WO0196282A1 WO 2001096282 A1 WO2001096282 A1 WO 2001096282A1 EP 0106655 W EP0106655 W EP 0106655W WO 0196282 A1 WO0196282 A1 WO 0196282A1
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amine
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amino acids
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Harald GRÖGER
Jürgen SANS
Anita Barthuber
Roswitha Haindl
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of amides or esters.
  • CDMT 2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • Triazine component proven. This is additionally required
  • the term “equivalent” is understood to mean, by definition, the molar amount of the size under consideration (for example 1,3,5-triazine or the tertiary amine) based on the molar proportion of those used for calculating the theoretical yield of the amide product Component or - if the component relevant for calculating the theoretical yield of the amide product contains several reactive functional groups (eg in the case of a dicarboxylic acid) - the reactive functional group.
  • the above-mentioned processes lead to the desired products in good to very good yields and have already been successfully described for a large number of very different applications. A large number of pharmaceutically interesting amides, in particular peptides, and esters are accessible in this way.
  • An N-protected amino acid or a C-terminal peptide can be used as the carboxylic acid for peptide synthesis, and a carboxyl-protected amino acid or an N-terminal peptide is typically used as the amine.
  • the base N-methylmorpholine commonly used has a relatively high molecular weight and accordingly leads to large amounts of waste.
  • the use of a tertiary amine with a smaller molar mass would therefore be desirable for reasons of atomic economy and from an ecological point of view, not least because of the significantly reduced waste quantities in industrial applications.
  • all attempts with bases of small molecular weight have so far been unsuccessful.
  • the use of the (bi-) cyclic diamine, which is essential to the invention, each having tertiary amino groups, together with a 1,3,5-triazine acts as an excellent coupling system and to the amides or esters in very good to quantitative yields of usually> 80% leads.
  • the desired products are obtained with a high education rate, which significantly exceeds the education rates known from the prior art.
  • the (bi-) cyclic diamine component essential to the invention can also be used in substoichiometric amounts. Even when using only 0.5 equivalents of (bi-) cyclic diamine, the reaction is still very effective.
  • carboxylic acids is not limited to simple carboxylic acids, but rather includes all types of carboxylic acids.
  • RCOOH C 6 . 14- aryl, optionally substituted with one or more and C 3 _ 14 cycloalkyl.
  • An example is (t-butyl) -phenyl as R.
  • All types of amines can also be used as the amine component.
  • the method is particularly suitable when using amino acids, for example a- and ⁇ -amino acids, preferably in enantiomerically pure form, of C-protected amino acids or C-protected peptides, each with at least one free amino group, as an amine component, or a compound of the gen.
  • Formula R-NH 2 with R C 6 . 14- aryl, optionally substituted with one or more C, _ 10 - alkyl groups, C.,. 17 alkyl and C 3 . 14 cycloalkyl.
  • the method is therefore also particularly suitable for the production of peptides by forming the peptide bond in the course of a condensation reaction, starting from correspondingly suitable carboxylic acid and amine components.
  • This reaction is particularly efficient with regard to the rate and speed of education. Racemization, which is a significant problem with common coupling reagents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), does not occur.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • the 1,3,5-triazine component is preferably a chlorine-substituted 1,3,5-triazine and has the following general structure:
  • radicals R 1 and R 12 each independently have the meanings O-alkyl having up to 14 carbon atoms, preferably OCH 3 , OC 2 H 5 , O-aryl having up to 14 carbon atoms, alkyl having up to 14 carbon atoms, N (alkyl) 2 having up to 18 carbon atoms, Cl and Br and R 13 is Cl.
  • the present invention provides 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) as a particularly suitable 1,3,5-triazine component.
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • the reaction is also successful when using other derivatives with a 1,3,5-triazine fragment, e.g. 2,4-dichloro-6-methoxy-1, 3,5-triazine or cyanuric chloride.
  • N, N'-dimethyl-1,4-piperazine is preferably used as the cyclic diamine with two tertiary amino groups, but other representatives of these are also used
  • Class of compounds such as the bicyclic diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or the 1,4-diethylpiperazine have proven to be extremely suitable for the process according to the invention.
  • DABCO bicyclic diazabicyclo [2.2.2] octane
  • 1,4-diethylpiperazine have proven to be extremely suitable for the process according to the invention.
  • the coupling reaction is usually carried out by carrying out a carboxylic acid with an amine or alcohol in the presence of the respective triazine and the (bi-) cyclic diamine.
  • Carboxylic acid is preferably initially introduced, then the (bi-) cyclic diamine with the two tertiary amino groups is added, followed by the t ⁇ azin component used in each case. Finally, the amine or alcohol component is added.
  • the order of addition should not be limited to this sequence. Rather, the reaction can also be carried out in any order in which the individual components are added.
  • the reaction is preferably carried out at reaction temperatures between -80 ° C. and + 150 ° C., particularly preferably between -20 ° C. and +40 ° C. and in particular between -5 ° C. and 25 ° C.
  • the present invention also provides that the reaction in the presence of an organic solvent such as tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, halogenated solvents such as e.g. Dichloromethane, or any mixtures thereof can be carried out.
  • an organic solvent such as tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, halogenated solvents such as e.g. Dichloromethane, or any mixtures thereof can be carried out.
  • the reaction is best when the ratio of carboxylic acid to triazine component, depending on the chlorine content of the triazine component, is 0.50 to 1.50 and preferably between 0.95 and 1.0.
  • the reactants carboxylic acid and amine or alcohol component can be used largely stoichiometrically in a wide range between 0.2 and 5.0, although a ratio between 0.80 and 1.20 is preferred; one of these two reactants can also be used in excess.
  • the ratio between (bi-) cyclic diamine and the triazine component should be between 0.30 and 1.10, in particular between 0.30 and 0.75 and particularly preferably between 0.47 and 0.53.
  • the newly found coupling system using preferably only semi-stoichiometric proportions of a (bi-) cyclic tertiary Diamine and stoichiometric proportions of a 1,3,5-triazine allow the production of amides or peptides with high yields of up to 100%. These yields not only exceed the results from the prior art, but also guarantee a significantly lower amount of waste. Thus, assuming the same yields using N-methylmorpholine according to the prior art, twice as much waste is obtained as when using N, N'-dimethyl-1,4-piperazine according to the invention. The absolute amount of waste is further reduced compared to the prior art, since the yields achieved with the present process are also higher.
  • the present method thus has the following advantages: (a) Higher yields compared to the prior art.
  • the present invention claims a process for the preparation of amides or esters from carboxylic acids and an amine or alcohol component in the presence of a 1,3,5-triazine and optionally in the presence of an organic solvent and a tertiary amine, in which a (bi -) Cyclic diamine or an adduct formed therefrom with the triazine component in the preferred stoichiometric ratio to the triazine component from 0.30 to 1.10 is used; the stoichiometric ratio of carboxylic acid to Amine or alcohol component should be between 0.2 and 5.0 and the molar ratio of carboxylic acid to triazine component 0.5 to 1.5.
  • Amino acids such as N-protected amino acids and peptides are possible as carboxylic acid components and amino acids or a C-protected peptide as amine components.
  • the preferred 1,3,5-triazine is 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine (CDMT) and the cyclic diamine is N, N'-dimethyl-1,4-piperazine.
  • CDMT 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine
  • the cyclic diamine is N, N'-dimethyl-1,4-piperazine.
  • the present invention also claims adducts of (bi-) cyclic diamine and 1,3,5-triazine. In comparison with the prior art, the present process achieves higher yields with shorter reaction times and significantly lower amounts of waste tertiary amine base are obtained.
  • the organic phase was washed successively with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 10 ml of water, then dried with sodium sulfate and, after filtration on a rotary evaporator, freed from the solvent.
  • the N-benzyl-4-fe7t-butylbenzoic acid amide was obtained as a white solid in a yield of 66%.
  • the organic phase was washed first with 30 ml of saturated sodium bicarbonate solution and then with 30 ml of water, then dried with sodium sulfate and, after filtration, the solvent was distilled off. In this way, the desired ester was obtained in a yield of 85%.
  • the coupling system consisting of a 1,3,5-triazine and a cyclic diamine has now also been found to be a coupling system with improved chemical efficiency.
  • the reaction time could be shortened considerably: A quantitative conversion is already observed after (less than) an hour of reaction time. If instead of 1,017 equivalents of N-methylmorpholine of the prior art (see comparative example 1), 1,017 equivalents of cyclic diamine, 1,4-dimethylpiperazine, are used, instead of 67% yield as in the prior art (comparative example 1 ) achieved an increased yield of 93% (Example 8).
  • the coupling reaction also proceeds very efficiently with other (bi-) cyclic diamines, each with tertiary amino groups than the 1,4-dimethylpiperazine.
  • DABCO diaminobicyclo [2.2.2] octane
  • Example 5 documents that the new coupling reagent can also be used efficiently for coupling aliphatic carboxylic acids (yield: 90%).
  • the proposed method is also outstandingly suitable for coupling unprotected or N-protected amino acids or corresponding peptides.
  • the presence of additional functional groups is tolerated, as shown in Example 6.
  • the coupling with the new system is highly efficient with 85% yield in the synthesis of the coupling product starting from BOC-Ser-OH and H-Val-OBzl * tosylate (Example 6).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung beansprucht ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- oder Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1,3,5-Triazins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels sowie eines tertiären Amins, bei dem als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt im bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis zur Triazinkomponente von 0,30 bis 1,10 eingesetzt wird; das stöchiometrische Verhältnis von Carbonsäure zur Amin- bzw. Alkoholkomponente sollte zwischen 0,2 und 5,0 und das Molverhältnis von Carbonsäure zur Triazinkomponente 0,5 bis 1,5 betragen. Als Carbonsäurekomponenten kommen Aminosäuren wie z.B. N-geschützte Aminosäuren und Peptide und als Aminkomponente (C-geschützte) Aminosäuren oder ein C-geschütztes Peptid in Frage. Als bevorzugtes 1,3,5-Triazin wird 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT) und als cyclisches Diamin das N,N'-Dimethyl-1,4-piperazin eingesetzt. Neben diesem Verfahren, das bei Temperaturen zwischen -80 und + 150 °C, sowie in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt werden kann, beansprucht die vorliegende Erfindung auch Addukte aus (bi-)cyclischem Diamin und 1,3,5-Triazin. Mit dem vorliegenden Verfahren werden im Vergleich zum Stand der Technik höhere Ausbeuten bei kürzeren Reaktionszeiten erzielt und es fallen deutlich geringere Abfallmengen an tertiärer Aminbase an.

Description

Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern.
Ein gängiges, etabliertes und in der Literatur eingehend beschriebenes Verfahren zur Herstellung von Amiden bzw. Estern ist die Kopplung einer
Carbonsäure mit einem Amin bzw. Alkohol unter Einsatz von mindestens einem Äquivalent eines 1 ,3,5-Triazins als Kopplungsreagenz zum gewünschten Amid bzw. Ester [Z. J. Kaminski, Tetrahedron Lett. 1985,
26, 2901 -2904; Z. J. Kaminski, Synthesis 1987, 917-920; L. Alig et al., EP 0381033, 1990; P. A. Hipskind et al., J. Org. Chem. 1995, 60,
7033-7036; E. C. Taylor et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 1261-1266].
Dabei hat sich 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) als effizienteste
Triazinkomponente erwiesen. Zusätzlich erforderlich ist bei diesem
Verfahren die Anwesenheit von stöchiometrischen Mengen (mindestens ein Äquivalent) einer Base in Form eines tertiären Amins, wobei fast ausschließlich N-Methylmorpholin verwendet wird.
Unter dem Begriff „Äquivalent" versteht man in diesem Zusammenhang definitionsgemäß die molare Menge der betrachteten Größe (z.B. des 1 ,3,5-Triazins bzw. des tertiären Amins) bezogen auf den molaren Anteil der für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevanten eingesetzten Komponente bzw. - falls die für die Berechnung der theoretischen Ausbeute des Amidprodukts relevante Komponente mehrere reaktive funktioneile Gruppen beinhaltet (z.B. im Falle einer Dicarbonsäure) - der reaktiven funktioneilen Gruppe. Die oben genannten Verfahren führen zu den gewünschten Produkten in guten bis sehr guten Ausbeuten und wurden auch bereits für eine große Anzahl unterschiedlichster Anwendungen erfolgreich beschrieben. So sind u.a. eine Vielzahl pharmazeutisch interessanter Amide, insbesondere Peptide, und Ester auf diesem Wege zugänglich. Als Carbonsäure kann zur Peptidsynthese eine N-geschützte Aminosäure bzw. ein C-terminales Peptid verwendet werden, als Amin kommt typischerweise eine Carboxyl-geschützte Aminosäure bzw. ein N-terminales Peptid zum Einsatz.
Die Kopplung solcher Carbonsäuren bzw. Amine führt zu der industriell besonders interessanten Verbindungsklasse der Peptide, weshalb diese Kopplungsmethode verbreitet ist und hohes kommerzielles Interesse besitzt. Alternativ kann anstelle des 1 ,3,5-Triazins und eines tertiären Amins auch ein entsprechendes Addukt aus diesen beiden Komponenten eingesetzt werden [M. Kunishima et al., Tetrahedron 1999, 55, 13159-13170], was allerdings einen zusätzlichen Isolierungsschritt erfordert.
Das vorbeschriebene Verfahren weist allerdings trotz der vielfältig belegten Anwendungen im Bereich der Amid- und Peptid- bzw. Estersynthese einige gravierende Nachteile auf:
So besitzt die üblicherweise verwendete Base N-Methylmorpholin eine relativ hohe Molekülmasse und führt entsprechend zu großen Abfallmengen. Die Verwendung eines tertiären Amins mit einer kleineren Molmasse wäre somit aus Gründen der Atomökonomie sowie aus ökologischer Sicht wünschenswert, nicht zuletzt wegen der dadurch wesentlich reduzierten Abfallmengen bei industriellen Anwendungen. Leider blieben aber bislang alle Versuche mit Basen kleiner Molmasse ohne Erfolg.
Ein weiterer Nachteil der bisherigen Verfahren ist in deren Aufarbeitungsstufen zu sehen: Zwar ist das aus dem tertiären Amin gebildete Hydrochlorid überwiegend in Wasser löslich, es besitzt allerdings auch eine merkliche Löslichkeit in organischen Solventien. Diese könnte zwar vermindert werden, indem eine zweite ionische Ladung in das tertiäre Aminmolekül, z. B. unter Ausbildung eines Dihydrochlorids, eingeführt wird; dies allerdings würde das Vorhandensein einer zweiten Basen-Funktion bedingen, die ihrerseits beim Ausschütteln in saurer Lösung protoniert werden kann. Das Einbringen weiterer Basenfunktionen erhöht jedoch die Molekularmasse der Base, was wiederum zu Lasten der bereits angesprochenen Abfallmengen und der Atomökonomie geht.
Verbesserungswürdig sind auch die Ausbeuten, die mit Werten < 90 % oftmals nicht für einen technischen Prozess geeignet sind.
Es hat sich daher die Aufgabe gestellt, ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- bzw. Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1 ,3,5-Triazins sowie eines tertiären Amins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels zu entwickeln, bei dem das zugesetzte tertiäre Amin nur eine möglichst kleine Molmasse pro mol eingesetztem 1 ,3,5-Triazin besitzt. Die Gesamtmasse des eingesetzten tertiären Amins sollte insbesondere erheblich unter der Gesamtmasse des bislang fast ausschließlich verwendeten N-Methylmorpholins liegen und die Base sollte zwei Basenfunktionalitäten enthalten. Darüberhinaus sollten mit dem neuen Kopplungssystem hohe Ausbeuten bei kürzerer Reaktionszeit zu erreichen sein.
Gelöst wurde diese Aufgabe mit einem Verfahren, bei dem als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt der allgemeinen Formel II
Figure imgf000006_0001
wobei R1 und R2 jeweils für CH3 oder gemeinsam für eine - (CH2)2 - Brücke stehen und R3 bis R12 unabhängig voneinander = H, C.,.10-Alkyl, C^Q-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl, insbesondere C5.30-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C^^-AlkOylgruppen bedeuten, 2X ein oder mehrere Anionen zum Ladungsausgleich, vorzugsweise Haiogenid-Ionen, wie z. B. CI", Br~,r oder HSO4 ", Sulfat, organische Carboxylatanionen, z.B. Acetat, Propionat oder Benzoat, bedeuten, oder beliebige Mischungen der Verbindungen I und/oder II eingesetzt werden.
Bei diesem Verfahren wurde überraschenderweise festgestellt, dass die Verwendung des erfihdungswesentlichen (bi-)cyclischen Diamins mit jeweils tertiären Aminogruppen zusammen mit einem 1 ,3,5-Triazin als hervorragendes Kopplungssytem wirkt und zu den Amiden bzw. Estern in sehr guten bis quantitativen Ausbeuten von in der Regel > 80 % führt. Die gewünschten Produkte werden dabei mit einer hohen Bildungsrate erhalten, die die aus dem Stand der Technik bekannten Bildungsraten merklich übertrifft. Überraschenderweise kann dabei die erfindungswesentliche (bi-)cyclische Diamin-Komponente auch in unterstöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. Selbst bei Verwendung von lediglich 0,5 Äquivalenten an (bi-)cyclischem Diamin verläuft die Reaktion noch sehr effektiv. Äußerst überraschend isf auch, dass die Reaktion mit hohen Ausbeuten glatt verläuft, obwohl aufgrund der Difunktionalität des (bi-)cyclischen Diamins mehrere möglichen Diamin-Triazinaddukte als Interrinediate mit unterschiedlichen Ladungen und chemischen Eigenschaften denkbar sind.
Die Auswahl der Carbonsäuren ist nicht auf einfache Carbonsäuren beschränkt, sondern umfasst vielmehr alle Arten von Carbonsäuren. So gelingt die Reaktion sehr effizient bevorzugt bei Verwendung von Aminosäuren, z.B. a- und ß-Aminosäuren, und vorzugsweise von enantiomerenreinen Aminosäuren, N-geschützten Aminosäuren, N-geschützten Peptiden mit mindestens einer freien Carboxylgruppe sowie von Carbonsäuren der allgemeinen Formel RCOOH mit R = C6.14-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
und C3_14-Cycloalkyl. Als Beispiel sei (t-Butyl)-Phenyl als R genannt.
Als Aminkomponente können ebenfalls sämtliche Arten von Aminen eingesetzt werden. Insbesondere eignet sich das Verfahren bei Verwendung von Aminosäuren, z.B. a- und ß-Aminosäuren, vorzugsweise in enantiomerenreiner Form, von C-geschützten Aminosäuren oder C-geschützten Peptiden, jeweils mit mindestens einer freien Aminogruppe, als Aminkomponente, oder eine Verbindung der allg. Formel R-NH2 mit R = C6.14-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C,_10- Alkylgruppen, C.,.17-Alkyl und C3.14-Cycloalkyl.
Als Alkoholkomponente können sämtliche Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe verwendet werden.
Das Verfahren eignet sich somit in besonderer Weise auch zur Herstellung von Peptiden durch Knüpfung der Peptidbindung im Rahmen einer Kondensationsreaktion, ausgehend von entsprechend geeigneten Carbonsäure- und Aminkomponenten. Als solche fungieren N-terminale Peptide mit einer Aminofunktion und einer geschützten Carboxylfunktion bzw. C-terminale Peptide mit einer freien Carboxylfunktion und einer geschützten Aminofunktion. Diese Reaktion verläuft besonders effizient hinsichtlich Bildungsrate und Bildungsgeschwindigkeit. Eine Racemisierung, die ein erhebliches Problem bei gäng igen Kopplungsreagenzien wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) darstellt, tritt dabei nicht auf.
Die 1 ,3,5-Triazinkomponente ist vorzugsweise ein Chlor-substituiertes 1 ,3,5-Triazin und weist folgende allgemeine Struktur auf:
Figure imgf000008_0001
wobei Reste R 1 und R12 jeweils unabhängig die Bedeutungen O-Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise OCH3, OC2H5, O-Aryl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, N(Alkyl)2 mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, Cl und Br besitzen und R13 Cl bedeutet.
Als besonders geeignete 1 ,3,5-Triazinkomponente sieht die vorliegende Erfindung das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) vor. Allerdings gelingt die Reaktion auch bei Verwendung anderer Derivate mit einem 1 ,3,5-Triazinfragment, wie z.B. 2,4-Dichlor-6-methoxy-1 ,3,5-triazin oder Cyanurchlorid.
Als cyclisches Diamin mit zwei tertiären Aminogruppen wird vorzugsweise N,N'-Dimethyl-1 ,4-piperazin eingesetzt, aber auch andere Vertreter dieser
Verbindungsklasse, wie das bicyclische Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder das1 ,4-Diethylpiperazin, haben sich für das erfindungsgemäße Verfahren als äußerst geeignet erwiesen.
Die Kopplungsreaktion wird üblicherweise durchgeführt, indem man eine Carbonsäure mit einem Amin bzw. Alkohol in Gegenwart des jeweiligen Triazins und des (bi-)cyclischen Diamins durchführt. Vorzugsweise legt man Carbonsäure vor, gibt dann das (bi-)cyclische Diamin mit den beiden tertiären Aminogruppen hinzu, gefolgt von der jeweils eingesetzten Tπazinkomponente. Abschließend erfolgt die Zugabe der Amin- bzw. der Alkoholkomponente. Die Reihenfolge der Zugabe soll aber nicht auf diese Sequenz festgelegt sein. Vielmehr ist die Durchführung der Reaktion auch unter beliebiger Reihenfolge der Zugabe der einzelnen Komponenten möglich.
Die Reaktion wird beim vorliegenden Verfahren bevorzugt bei Reaktionstemperaturen zwischen - 80 °C und + 150 °C, besonders bevorzugt zwischen - 20 °C und +40 °C und insbesondere zwischen - 5 °C und 25 °C, durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung sieht auch vor, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, Methyl-ter.-butylether, Essigsäureethylester, halogenierte Lösemittel, wie z.B. Dichlormethan, oder beliebigen Mischungen daraus durchgeführt werden kann.
Typischerweise gelingt die Reaktion am besten, wenn das Verhältnis von Carbonsäure zur Triazin-Komponente in Abhängigkeit des Chloranteils der Triazin-Komponente bei 0,50 bis 1 ,50 und vorzugsweise zwischen 0,95 und 1 ,0 liegt. Die Reaktionspartner Carbonsäure und Amin bzw. Alkoholkomponente können weitgehend stöchiometrisch in weiten Bereichen zwischen 0,2 und 5,0 eingesetzt werden, wobei allerdings ein Verhältnis zwischen 0,80 und 1 ,20 zu bevorzugen ist; einer dieser beiden Reaktionspartner kann aber auch im Überschuss eingesetzt werden. Das Verhältnis zwischen (bi-)cyclischem Diamin und der Triazinkomponente sollte bei Werten zwischen 0,30 und 1 , 10, insbesondere zwischen 0,30 und 0,75 und besonders bevorzugt zwischen 0,47 und 0,53 liegen.
Wie erwähnt, kann anstelle der Zugabe des 1 ,3,5-Triazins und des
(bi-)cyclischen Diamins alternativ die Zugabe des aus diesen beiden Komponenten gebildeten und ggf. isolierten Addukts erfolgen, was die vorliegende Erfindung ebenfalls berücksichtigt (vgl. Formeln II und IV) .
Dabei haben sich erfindungsgemäß insbesondere Addukte mit folgenden speziellen Formeln III und V bewährt:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Neben dem Herstellungsverfahren beansprucht die vorliegende Erfindung auch die Verbindungen der Formeln (II) bis (V).
Das neu gefundene Kopplungssystem unter Verwendung von vorzugsweise lediglich halbstöchiometrischen Anteilen an einem (bi-)cyclischen tertiären Diamin sowie stöchiometrischen Anteilen an einem 1 ,3,5-Triazin erlaubt die Herstellung von Amiden bzw. Peptiden mit hohen Ausbeuten von bis zu 100 %. Diese Ausbeuten übertreffen nicht nur die Ergebnisse aus dem Stand der Technik sondern garantieren darüberhinaus eine wesentlich geringere Abfallmenge. So fällt bei Annahme gleicher Ausbeuten unter Verwendung von N-Methylmorpholin gemäß Stand der Technik doppelt soviel Abfall an wie bei der erfindungsgemäßen Verwendung von N,N'-Dimethyl-1 ,4-piperazin. Die absolute Abfallmenge reduziert sich im Vergleich zum Stand der Technik darüberhinaus weiter, da auch die Ausbeuten höher liegen, die mit dem vorliegenden Verfahren erzielt werden.
Zusammenfassend besitzt das vorliegende Verfahren somit folgende Vorteile: (a) Höhere Ausbeuten verglichen mit dem Stand der Technik.
(b) Kurze Reaktionszeiten, da i.A. die Reaktionen bereits nach 1 Stunde beendet sind.
(c) Deutlich geringere Abfallmengen an tertiärer Aminbase verglichen mit dem Stand der Technik (in der Regel < 50 - 60 %). (d) Verbesserte Abtrennung des Produktes durch die Möglichkeit der Ausbildung eines Bis-Hydrochlorids, verbunden mit einer verbesserten Wasserlöslichkeit.
Die vorliegende Erfindung beansprucht ein Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- oder Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1 ,3,5-Triazins und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels sowie eines tertiären Amins, bei dem als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt im bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis zur Triazinkomponente von 0,30 bis 1 ,10 eingesetzt wird; das stöchiometrische Verhältnis von Carbonsäure zur Amin- bzw. Alkoholkomponente sollte zwischen 0,2 und 5,0 und das Molverhältnis von Carbonsäure zur Triazinkomponente 0,5 bis 1 ,5 betragen. Als Carbonsäurekomponenten kommen Aminosäuren wie z.B. N-geschützte Aminosäuren und Peptide und als Aminkomponente (C-geschützte) Aminosäuren oder ein C-geschütztes Peptid in Frage. Als bevorzugtes 1 ,3,5-Triazin wird 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) und als cyclisches Diamin das N,N'-Dimethyl-1 ,4-piperazin eingesetzt. Neben diesem Verfahren, das bei Temperaturen zwischen - 80 und + 150 °C, sowie in Gegenwart eines organischen Lösemittels durchgeführt werden kann, beansprucht die vorliegende Erfindung auch Addukte aus (bi-)cyclischem Diamin und 1 ,3,5-Triazin. Mit dem vorliegenden Verfahren werden im Vergleich zum Stand der Technik höhere Ausbeuten bei kürzeren Reaktionszeiten erzielt und es fallen deutlich geringere Abfallmengen an tertiärer Aminbase an.
Die nachfolgenden Beispiele verdeutlichen diese Vorteile des Verfahrens gemäß Erfindung:
Beispiele:
Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel):
In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu 3.00 mmol 4-te/t-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 3.05 mmol N-Methylmorpholin h i n z u g e t r o p f t u n d a n s c h l i e ß e n d 3 . 0 3 m m o l 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die organische Phase nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-ferf-butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 67% erhalten.
In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3.00 mmol 4-fe/ -Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 1.55 mmol 1,4-Dimethyl-piperazin hinzugetropft und anschließend 3.03 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die organische Phase nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-ferf-butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 88% erhalten.
Beispiel 3:
In einem 500 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 130 mL THF vorgelegt und dazu dann 30.0 mmol 4-ferf-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 15.5 mmol 1 ,4-Dimethyl-piperazin hinzugetropft und anschließend 30.3 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und zu dieser Reaktionsmischung 30.0 mmol Benzylamin gelöst in 5 mL THF, zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 130 mL Dichlormethan sowie 100 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut mit 100 mL Dichlormethan ausgeschüttelt, die gesammelten organischen Phasen wurden nacheinander mit 80 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 45 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotati o n sverd a m pfe r vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-ferf-butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von > 99 % erhalten.
Beispiel 4:
In einen 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3.00 mmol 4-terf-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 1.55 mmol 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan hinzugetropft und anschließend 3.03 mmol 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 1 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 3.0 mmol Benzylamin zugetropft. Nach 16-stündigem Rühren wurden 10 mL Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Benzyl-4-fe7t-butylbenzoesäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 66% erhalten.
Beispiel 5:
In einen 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 30 mL THF vorgelegt und dazu dann 6.00 mmol Pivalinsäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden dann unter Rühren 3.2 mmol 1 ,4-Dimethylpiperazin h i n zugetropft und ansch l ießend 6.5 mmo l 2-ChIor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde dann 2 h gerührt und dieser Reaktionsmischung 6.5 mmol 2-Phenylethylamin langsam zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren wurden 30 mL Dichlormethan sowie 50 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt, die Phasen anschließend getrennt und die wässrige Phase erneut mit 2 x 20 mL Dichlormethan gewaschen. Die gesammelten organischen Phasen wurden nacheinander mit 40 mL Wasser, 50 mL gesättigter Natriu hydrogen-carbonat-Lösung und erneut 40 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Das N-Phenylethyl-pivalinsäureamid wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 90% erhalten.
Beispiel 6:
Zu einer gerührten Lösung von 2.66 g 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) und 3.32 g Boc-Ser-OH (BOC-Serin: M = 205.21 ;) in 1 5 mL Dichlormethan wurden unter Kühlung tropfenweise 7.65 mmol des 1 ,4-Dimethylpiperazins so hinzugegeben, dass die Innentemperatur zwischen - 5 und 0 °C lag. Bei 0°C wurde dann das Rühren fortgesetzt, bis sich alles CDMT umgesetzt hatte (ca. 1 Stunde). Zu dieser Reaktionsmischung wurde dann bei - 5 bis 0 °C eine Mischung bestehend aus 5.69 g H-Val-OBzl*p-tosylat (Valinbenzylester-p-Toluol-sulfonat : M = 379,48) und 0.89 g des 1 ,4-Dimethylpiperazins in 7.5 mL Dichlormethan tropfenweise hinzugegeben, bevor für weitere 2 Stunden bei 0 °C gerührt wurde. Danach wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Solvens anschließend am Rotations-verdampfer entfernt und der Rückstand in 45 mL Essigsäureethylester aufgenommen. Die entstehende Suspension wurde dann nacheinander mit 1 5 mL Wasser, 1 5 mL 10%-iger Zitronensäure, 1 5 mL Wasser, 1 5 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend mit 1 5 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet, danach filtriert, im Vakuum eingeengt und aus Essigsäureethylester / Petrolether umkristallisiert. Das Produkt wurde in 85%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 7:
In einem 100 mL-Dreihalskolben wurden in 20 mL THF 6 mmol 4-fe/t-Butylbenzoesäure und 6,06 mmol CDMT gegeben und zu dieser Mischung unter Rühren 3,1 mmol Dimethylpiperazin getropft. Nach einer Stunde wurden 20 mL Methanol zugegeben und die Mischung 16 h lang gerührt. Anschließend wurde das Lösemittel abdestilliert, zum erhaltenen Rückstand 20 ml Methylenchlorid gegeben und mit 10 ml 5%-iger Zitronensäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde erst mit 30 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit 30 mL Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration das Lösemittel abdestilliert. Auf diese Weise wurde der gewünschte Ester in einer Ausbeute von 85 % erhalten.
Beispiel 8:
In einem 100 mL-Dreihalskolben mit Thermometer wurden 10 mL THF vorgelegt und dazu dann 3,00 mmol tert-Butylbenzoesäure gegeben. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 3,05 mmol 1 ,4-Dimethylpiperazin hinzug etropft und anschließend 3, 03 mmo l 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin zugegeben. Diese Mischung wurde 1 h gerührt, bevor dieser Reaktionsmischung 3,0 mmol Benzylamin zugetropft wurden. Nach 16-stündigem Rühren wurden dann 10 L Dichlormethan sowie 10 mL einer wässrigen 5%-igen Zitronensäure-Lösung hinzugefügt und die Phasen anschließend getrennt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 10 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 10 mL Wasser gewaschen, danach mit Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Auf diese Weise wurde das N-Benzyl-tert-butylbenzoesäureamid als weißer Feststoff mit einer Ausbeute von 93 % erhalten.
Diskussion:
Die Überlegenheit des vorliegenden Verfahrens gerade hinsichtlich der Ausbeute im Vergleich zu den bekannten Synthesemethoden zeigt sich u.a. im direkten Vergleich mit der bekannten Methode unter Verwendung von N-Methylmorpholin (siehe Vergleichsbeispiel 1 ) am Beispiel der Kopplungsreaktion von tert-Butylbenzoesäure und Benzylamin als jeweilige Carbonsäure- bzw. Aminkomponente. So werden mit dem bekannten System „CDMT (1 ,01 equiv.) / N-Methylmorpholin (1 ,017 equiv.)" lediglich 67 % Ausbeute erzielt (siehe Vergleichsbeispiel 1 ), wohingegen mit dem erfindungsgemäßen Kopplungssystem, beispielsweise bestehend aus CDMT (1 ,01 equiv.) und deutlich verringerten Mengen an 1 ,4-Dimethyl-piperazin (0,517 equiv.) eine stark erhöhte Ausbeute von 88 % erzielt werden kann (Beispiel 2), die bei veränderter Zugabetechnik und Optimierung der Aufarbeitung in einem vergrößerten Ansatz sogar noch auf > 99 % gesteigert werden kann (Beispiel 3).
Neben den ökologischen Vorteilen, wie geringere Abfallmenge an Base, sowie der optimierten Atomökonomie wurde mit dem vorliegenden Kopplungssystem bestehend aus einem 1 ,3,5-Triazin und einem cyclischen Diamin somit nun auch ein Kopplungssystem mit verbesserter chemischer Effizienz gefunden. Zusätzlich konnte die Reaktionszeit erheblich verkürzt werden: So wird bereits nach (weniger als) einer Stunde Reaktionszeit eine quantitative Umsetzung beobachtet. Werden anstelle von 1 ,017 Äquivalenten an N-Methylmorpholin des Standes der Technik (siehe Vergleichsbeispiel 1) 1 ,017 Äquivalente des cyclischen Diamins, 1 ,4-Dimethylpiperazin, verwendet, so wird statt 67 % Ausbeute wie beim Stand der Technik (Vergleichsbeispiel 1 ) eine gesteigerte Ausbeute von 93 % erzielt (Beispiel 8). Die Kopplungsreaktion verläuft aber auch mit anderen (bi-)cyclischen Diaminen mit jeweils tertiären Aminogruppen als dem 1 ,4-Dimethylpiperazin se h r effizi ent . So e rh ält m an be i Verwe n d u n g d es Diaminobicyclo[2.2.2]octan (DABCO) das gewünschte Kopplungsprodukt in 66 %iger Ausbeute (Beispiel 4). Das Beispiel 5 dokumentiert, dass das neue Kopplungsreagenz auch effizient für die Kopplung von aliphatischen Carbonsäuren eingesetzt werden kann (Ausbeute: 90 %). Zudem eignet sich das vorgeschlagene Verfahren auch in hervorragender Weise zur Kopplung von ungeschützten bzw. N-geschützten Aminosäuren bzw. entsprechenden Peptiden. Interessanterweise wird dabei sogar die Anwesenheit zusätzlicher funktioneller Gruppen toleriert, wie Beispiel 6 belegt. So verläuft die Kopplung mit dem neuen System hocheffizient mit 85 % Ausbeute bei der Synthese des Kopplungsprodukts ausgehend von BOC-Ser-OH und H-Val-OBzl*tosylat (Beispiel 6).

Claims

Ansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von Amiden oder Estern aus Carbonsäuren und einer Amin- oder Alkoholkomponente in Gegenwart eines 1 ,3,5-Triazins sowie eines tertiären Amins oder eines Triazin-Amin-Addukts und gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösemittels, dadurch gekennzeichnet, dass als tertiäres Amin ein (bi-)cyclisches Diamin der allgemeinen Formel I
Figure imgf000019_0001
oder ein daraus mit der Triazin-Komponente gebildetes Addukt der allgemeinen Formel II
Figure imgf000019_0002
wobei R1 und R2 jeweils für CH3 oder gemeinsam für eine - (CH2)2- Brücke stehen und R3 bis R12 unabhängig voneinander = H,
Figure imgf000019_0003
C,. 10-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl bedeuten sowie 2X ein oder mehrere Anionen, vorzugsweise Halogenid-lonen, wie z. B. Cl", Br",I" oder HSO4 ", oder Sulfat oder organische Carboxylatanionen bedeuten, oder beliebige Mischungen der Verbindungen I und/oder II eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure-Komponente Aminosäuren, vorzugsweise enantiomerenreine
Aminosäuren und deren Derivate, wie N-geschützte Aminosäuren, N-geschützte Peptide mit mindestens einer freien Carboxylgruppe sowie Carbonsäuren der allgemeinen Formel R-COOH mit R = C6.14-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
und C3.14-Cycloalkyl verwendet werden.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Aminkomponente Aminosäuren, vorzugsweise enantiomerenreine Aminosäuren und deren Derivate, wie C-geschützte Aminosäuren oder C-geschützte Peptide, jeweils mit mindestens einer freien Aminogruppe, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel R-NH2 mit R = C6.14-Aryl, gegebenenfalls substituiert mit einer oder mehreren C^^-Alkylgruppen, C,_17-Alkyl und C3.14-Cycloalkyl eingesetzt werden.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Chlor-substituierte 1 ,3,5-Triazin-Komponente verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als 1 ,3,5-Triazin das 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1 ,3,5-triazin (CDMT) verwendet wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als cyclisches Diamin NjN'-Dimethyl-l ^-piperazin eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als bicyclisches Diamin Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Carbonsäure-Komponente vorgelegt wird und anschließend das cyclische Diamin, die Triazinkomponente sowie abschließend die Amin- oder die Alkoholkomponente zugegeben werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen zwischen - 80 und + 150 °C, vorzugsweise zwischen - 20 und + 40 °C und ganz besonders bevorzugt zwischen - 5 und + 25 °C, durchgeführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran,Methyl-tert.-butylether,Essigsäureethylester,halogenierte Lösemittel, wie z. B. Dichlormethan, oder beliebigen Mischungen daraus durchgeführt wird.
1 1 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das stöchiometrische Verhältnis zwischen cyclischem Diamin und der Triazinkomponente zwischen 0,30 und 1 ,10, insbesondere zwischen 0,30 und 0,75 und besonders bevorzugt zwischen 0,47 und 0,53, liegt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis von Carbonsäure zur Amin- bzw. Alkoholkomponente 0,2 bis 5,0 und bevorzugt 0,80 bis 1 ,20 beträgt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Carbonsäure zur Triazinkomponente 0,5 bis 1 ,5 und bevorzugt 0,95 bis 1 ,0 beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Addukt der Formel (III) (III)
Figure imgf000022_0001
eingesetzt wird.
1 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Addukt der Formel (V)
(V)
Figure imgf000022_0002
eingesetzt wird.
1 6. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000022_0003
worin R1 bis R12 unabhängig voneinander = H, C.,_10-AIkyl, C^^-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl bedeuten, sowie 2X ein oder mehrere Anionen, vorzugsweise Halogenid-Ionen, wie z. B. Cl", Br~,r oder HSO4 ~, oder Sulfat oder organische Carboxylatanionen bedeutet.
17. Verbindung nach Anspruch 1 5 der Formel
Figure imgf000023_0001
18. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000023_0002
worin R1 bis R4 unabhängig voneinander = H, C^Q-Alkyl, C^TQ-Alkoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Phenoxy oder Aryl sowie 2X ein oder mehrere Anionen, vorzugsweise Halogenid-Ionen, wie z. B. Cl", Br",l~ oder HSO4 ", oder Sulfat oder organische Carboxylanionen bedeutet.
9. Verbindung nach Anspruch 18 der Formel (V)
Figure imgf000024_0001
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1586566A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-19 Politechnika Lodzka P-Toluenosulfonatsalz des N-Methyl-N-(3,5-dimatoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-Morpholins und verwandte Verbindungen zur Verwendung als Kondensationsreagenz in der Peptidsynthese
EP2407460A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Politechnika Lódzka N-Triazinylammonium Sälze, Verfahren zur dessen Herstellung und ihre Verwendung
EP3243816A1 (de) * 2016-05-10 2017-11-15 Studiengesellschaft Kohle mbH Verfahren zur herstellung eines substituierten aromatischen oder heteroaromatischen kohlenwasserstoffes und dessen verwendung

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1918136B (zh) * 2004-02-10 2010-05-26 独立行政法人科学技术振兴机构 具有在水界面上的集聚性的脱水缩合剂
GB0912975D0 (en) * 2009-07-24 2009-09-02 Syngenta Ltd Formulations
CA2778357A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Polymedix, Inc. Processes for preparing a polymeric compound
EP3239129A1 (de) * 2010-03-16 2017-11-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung eines makrocyclischen proteasehemmers von hcv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2215720A1 (de) * 1971-04-05 1972-10-19 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zum Vernetzen hydrophiler Kolloide
EP0410182A2 (de) * 1989-07-07 1991-01-30 Research Corporation Technologies, Inc. Verfahren zur schnellen Peptid-Kupplung
EP1085000A1 (de) * 1999-03-08 2001-03-21 Tokuyama Corporation Ein verfahren zur herstellung von carbonsäure-derivaten und ein kondensationshilfsmittel mit einem quarternären ammonium-salz

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2215720A1 (de) * 1971-04-05 1972-10-19 Ciba-Geigy Ag, Basel (Schweiz) Verfahren zum Vernetzen hydrophiler Kolloide
EP0410182A2 (de) * 1989-07-07 1991-01-30 Research Corporation Technologies, Inc. Verfahren zur schnellen Peptid-Kupplung
EP1085000A1 (de) * 1999-03-08 2001-03-21 Tokuyama Corporation Ein verfahren zur herstellung von carbonsäure-derivaten und ein kondensationshilfsmittel mit einem quarternären ammonium-salz

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Z.J. KAMINSKI ET AL.: "A study on the Activation of Carboxylic Acids by Means of 2-Chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine and 2-Chloro-4,6-diphenoxy-1,3,5-triazine", J. ORG. CHEM., vol. 63, no. 13, 1998, pages 4248 - 4255, XP002928029 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1586566A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-19 Politechnika Lodzka P-Toluenosulfonatsalz des N-Methyl-N-(3,5-dimatoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-Morpholins und verwandte Verbindungen zur Verwendung als Kondensationsreagenz in der Peptidsynthese
EP2407460A1 (de) 2010-07-14 2012-01-18 Politechnika Lódzka N-Triazinylammonium Sälze, Verfahren zur dessen Herstellung und ihre Verwendung
EP3243816A1 (de) * 2016-05-10 2017-11-15 Studiengesellschaft Kohle mbH Verfahren zur herstellung eines substituierten aromatischen oder heteroaromatischen kohlenwasserstoffes und dessen verwendung

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