DE1518058B2 - Verfahren zur ueberfuehrung eines esters einer carbonsaeure oder thiocabonsaeure in das entsprechende amid - Google Patents

Verfahren zur ueberfuehrung eines esters einer carbonsaeure oder thiocabonsaeure in das entsprechende amid

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Überführung eines Esters einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure in das entsprechende Amid durch Reaktion eines Esters mit einem Amin, das zumindest ein freies Aminowasserstoffatom enthält unter Zusatz einer N-heterocyclischen Verbindung, die sowohl eine nucleophile als auch eine elektrophile Gruppe enthält, als Katalysator und ist dadurch gekennzeichnet, daß man als katalytische Verbindung eine solche verwendet, bei der der Abstand zwischen den beiden Gruppen gleich oder annähernd gleich dem Abstand zwischen dem Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe der Carbonsäure und dem Sauerstoffoder Schwefelatom der Estergruppe ist.
Die Herstellung von Verbindungen mit einer Aminbindung ist von großer Bedeutung für sehr viele Gebiete der Chemie.
In erster Linie wird die Reaktion zur Herstellung von Peptiden und Proteinen, insbesondere von Proteinhormonen, z. B. Oxytocin, adrenocorticotropem Hormon, Peptiden mit ACTH-Aktivität, Vasopressin und ähnlichen durchgeführt.
Die Synthese von Peptiden und Proteinen kann bekanntlich auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Gemäß einem möglichen Verfahren bringt man zwei Aminosäuren oder zwei niedere Peptide zur Reaktion, wobei in dem einen Reaktionspartner die Aminogruppe und in dem anderen Reaktionspartner die Carboxylgruppe blockiert ist. Durch Reaktion der freien Carboxylgruppe mit der freien Aminogruppe erhält man, ausgehend von zwei Aminosäuren, ein Dipeptid und, ausgehend von zwei niederen Peptiden, ein Polypeptid. Gemäß einem anderen bekannten Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit einer Amidbindung wird eine veresterte Carbonsäure mit einem Amin kondensiert. Das bedeutet für die Herstellung eines Peptids die Kondensation von Aminosäuren oder niederen Peptiden, in denen die Aminogruppe des einen Reaktionspartners vorübergehend, z. B. mit einer Benzyloxycarbonylgruppe geschützt und der Carboxylrest des anderen Reaktionspartners in ein funktionelles Derivat desselben umgewandelt ist. Dieses Verfahren hat große Mängel, da die geringe Reaktionsfähigkeit der Ester hohe Reaktionstemperaturen erfordert, bei welchen die Reaktionspartner Zersetzungen erleiden können, weil insbesondere Aminosäuren und Peptide sehr wärmeempfindlich sind und sich außerdem sogar bei mäßigen Temperaturen razemisieren können.
Ein Verfahren zur Herstellung von Amiden ist nicht nur zur Herstellung von Peptiden und Proteinen wichtig, sondern auch zur Herstellung von Säureamiden und Säurehydraziden, die als Zwischenprodukte zur Synthese anderer Verbindungen, als Lösungsmittel und als biologische Wirkstoffe wichtig sind.
Ein anderes Gebiet, auf welchem das Verfahren praktische Bedeutung besitzt, ist die Herstellung von Polyamiden. Diese erhält man aus Polycarbonsäuren, z. B. eine Dicarbonsäure und Polyaminen, z. B. einem Diamin durch Kondensationen der verschiedenen Carboxyl- und Aminogruppen unter Ausbildung von Peptidbindungen, gewöhnlich durch langes Erwärmen der Reaktionspartner in einem inerten Gas, meist Stickstoff. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Es können auch analog der Her- ( stellung niederer Peptide und Polypeptide, Aminosäuren, z. B. α-Aminosäuren oder z. B. ß- oder e-Aminosäuren, gegenseitig gekuppelt werden.
Bekannt ist ferner die Peptidsynthese aus Estern unter Imidazol-Katalyse, d. h. in Gegenwart einer N-heterocyclischen Verbindung mit einer nucleophilen und einer elektrophilen Gruppe (A. CH. 74 [1962], Nr. 22, S. 902). In J. Am. Soc. 74 (1952), S. 2538 ff., wird die Verwendung von 2-Hydroxypyridin für eine Mutarotation von Tetramethylglucose in Benzol beschrieben. Daraus konnte aber keine Anregung für die Verwendung derartiger Verbindungen für die Katalyse von Amidbildungsreaktionen gewonnen werden, zumal in dieser Literaturstelle nur über eine mögliche Verwendung oder Funktion von Enzymen als polyfunktionelle heterogene Katalysatoren bei der Amidbildung aus einem Ester oder einer Säure Vermutungen aufgestellt wurden.
Es hat sich nun gezeigt, daß mit Hilfe von oben charakterisierten homogenen bifunktionellen Katalysatoren, die eine basische und eine saure Gruppe ( enthalten, ein verbessertes Verfahren für die Herstellung von Verbindungen mit Amidbindungen ermöglicht wird, welches sich dadurch auszeichnet, daß die bekannte Racemisierung der Verfahrensprodukte nicht oder zumindest in viel geringerem Maße als bisher üblich auftritt und bessere Ausbeuten erzielt werden.
Die erfindungsgemäße Umsetzung zur Herstellung von Säureamiden entspricht folgender allgemeiner Gleichung:
Il
R' — C — XR + HN
(I)
(Π)
C-N = P (III)
in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest, P ein Wasserstoffatom, ein Hydrazin- oder ein Aminrest ist und BAH der bifunktionelle Katalysator mit der sauren oder elektrophilen Gruppe AH und der basischen oder nucleophilen Gruppe B ist.
i Öiö UÖÖ
Es wird nachstehender Reaktionsmechanismus angenommen:
o®
R' —C—XR + :B ~ AH
-R' —C -XR
t !
b®~Äh
HN
R' — C — N + RXH + : B ~ AH
Eine andere Möglichkeit ist ein synchroner Mechanismus durch allgemeine Basen-, allgemeine Säurenkatalyse. ·
Diese angenommenen Mechanismen stimmen mit dem experimentellen Befund überein, daß die Stellung der beiden fimktionellen Gruppen im Katalysator die Bildung eines cyclischen Ubergangszustandes, der einen synchronen Mechanismus zuläßt, ermöglichen muß.
Diesem sterischen Erfordernis wird dann entsprochen, wenn die beiden funktioneilen Gruppen durch die Gegenwart gewisser Gruppen im Katalysatormolekül nicht so stark sterisch behindert werden, daß die Bildung eines cyclischen Ubergangszustandes unmöglich wird.
Die obenerwähnten Katalysatoren ermöglichen die gleichzeitige Trennung und Bildung von Bindungen, einen sogenannten synchronen Mechanismus. Daß dieser synchrone Mechanismus von entscheidender Bedeutung ist, geht daraus hervor, daß die Reaktion nach der Erfindung nicht oder nur schwach durch eine Verbindung mit nur einer funktioneilen Gruppe z. B. Pyridin, Phenol, Triäthylamin, Chinolin oder Pyrrol oder nur in geringem Maße durch eine Verbindung katalysiert wird, die zwar beide funktionellen Gruppen enthält, jedoch nicht den sterischen Erfordernissen des postulierten Ubergangszustandes entspricht, wie Imidazol.
Verbindungen mit sowohl einer nucleophilen als auch einer elektrophilen Gruppe im Molekül finden sich insbesondere unter den N-heterocyclischen Verbindungen.
Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare bifunktionelle Katalysatoren sind: Pyrazol, 4-Halogenpyrazol, 4-Cyanpyrazol, 4-Nitropyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 4-Cyan-3,5-dimethylpyrazol, 2-Mercaptoimidazol, Hydantoin, 2-Thiohydantoin, 3-Mercapto - 4 - methyl -1,2,4 - Triazol, 5 - Methyl - tetrazol, 2 - Hydroxypyridin, 2 - Hydroxy - 6 - methylpyridin, 2-Mercaptopyridin, 8-Hydroxychinolin (Oxin), 2-Hydroxybenzimidazol, 2-Mercaptobenzimidazol, 2-Mercaptothiazolin und Succinimid. Außer den erwähnten, können auch weitere Verbindungen verwendet werden, da obige Verbindungen nur als Beispiel angeführt wurden und die Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit einem , Ester einer beliebigen organischen Carbonsäure oder Thiocarbonsäure durchgeführt werden.
Bei der Herstellung linearer oder cyclischer, niederer oder Polypeptide ist die Carbonsäure eine Aminosäure oder ein niederes Peptid, deren freie Aminogruppe nach bekannten Verfahren vorübergehend blockiert sein kann.
Bei der Herstellung von Polyamiden wird ein Ester einer organischen Polycarbonsäure, z. B. einer Dicarbonsäure, wie Terephthalsäure oder Adipinsäure, verwendet. Adipinsäure wird häufig zur Kondensation mit Hexamethylendiamin zur Herstellung des bekannten Polyamids »Polymer 6-6« verwendet.
Zur Herstellung von Polyamiden kann man auch von anderen als α-Aminosäuren, z. B. von ε-Aminocapronsäure, ausgehen.
Bei den bisher verwendeten üblichen Verfahren zur Herstellung von Amiden war die Verwendung verhältnismäßig wenig reaktionsfähiger Ester infolge ihrer geringen Reaktionsfähigkeit nicht erwünscht. Jedoch erwies es sich, daß solche Ester in dem erfindungsgemäßen Verfahren sehr gut verwendet werden können.
Solche wenig reaktionsfähige Ester sind z. B. Verbindungen, deren Alkoholkomponente ein aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Rest ist.
Gewöhnlich wird ein niederer aliphatischer Ester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Hexylester verwendet, jedoch sind auch andere Ester, z. B. Phenyl-, Benzyl- oder Naphthylester verwendbar.
Ferner können aktive Ester der betreffenden Carbonoder Thiocarbonsäuren verwendet werden.
Unter aktiven Estern sind solche zu verstehen, deren Alkoholkomponente (R in obiger Formel) elektronenanziehende Eigenschaften besitzt.
Als aktive Ester werden z. B. Verbindungen betrachtet, die in der aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkoholkomponente R einen oder mehrere elektronenanziehende Substituenten enthalten.
Elektronenanziehende Substituenten sind z. B.:
-N(CH3)3
— S —OH
— Ν
O O
-C = N
— C
— C
— C
OH
/-ι
H
OCH3
CH,
NH,
— C"
-NH,
Als Beispiele für solche aktive Ester sind die p-Nitrophenylester, Cyanmethylester, Thiophenylester, p-Methansulfonylphenylester, Acetonylester und Carbalkoxymethylester aufzuführen.
Als Aminkomponente in dem erfindungsgemäßen Verfahren ist Ammoniak, Hydrazin oder irgendein primäres oder sekundäres Amin, das an der Aminogruppe zumindest ein Wasserstoffatom trägt, verwendbar.
Die Umsetzungen nach der Erfindung werden gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das gegebenenfalls mit Wasser verdünnt werden kann, durchgeführt. Als geeignete organische
Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Äthylacetat, Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Chloroform, aliphatische Äther, z. B. Dimethyläther, Diäthyläther oder Methyläthyläther und ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol oder Xylol, zu erwähnen.
Die Reaktionsdauer und -temperatur hängt unter anderem von der Art der Reaktionspartner, dem Lösungsmittel und ähnlichem ab und kann daher in weiten Grenzen schwanken. Gewöhnlich wird aber die Reaktion bei Temperaturen von etwa —25 bis etwa —100° C und mit einer Dauer von einigen Minuten bis etwa 100 Stunden durchgeführt. Manchmal sind jedoch längere Reaktionszeiten erwünscht, insbesondere, wenn die Reaktionstemperatur niedrig gehalten werden soll.
Auch die dem Reaktionsgemisch zuzusetzende Menge an bifunktionellem Katalysator ist nicht an strenge Grenzen gebunden, gewöhnlich beträgt sie jedoch etwa 0,01 bis etwa 3 Moläquivalente, auf den umzusetzenden Ester bezogen.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist mehrere bedeutende Vorzüge gegenüber den bisher zur Herstellung von Amiden verwendeten bekannten Verfahren auf.
Ein Vorteil besteht darin, daß im allgemeinen die Reaktionszeiten kürzer und die Reaktionstemperaturen niedriger sein können. Ein anderer Vorzug besteht darin, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Ausbeuten wesentlich höher sind, als nach den Verfahren ohne Verwendung eines bifunktionellen Katalysators. Ein weiterer Vorzug, der insbesondere bei der Herstellung niederer Peptide und von Polypeptiden wichtig ist, besteht darin, daß keine oder fast keine Razemisierung erfolgt, wodurch die Ausbeuten an dem gewünschten Isomeren günstig beeinflußt werden.
Ein weiterer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es, daß sterisch gehinderte Verbindungen, die nach den bekannten Verfahren nicht oder nur schwer kondensiert werden können, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die gewünschten Kondensationsreaktionen liefern.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand nachstehender Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Einer auf 0°C abgekühlten Lösung von 1,548 g N - Benzyloxycarbonyl -L- leucin - ρ - nitrophenylester in 6 ml Acetonitril wurde ein Gemisch aus 0,672 g Glycinäthylester · HCl, 0,7 ml Triäthylamin und 6 ml Acetonitril, die ebenfalls auf 0°C abgekühlt waren, zugegeben. Man ließ 5 Minuten bei 0° C stehen und goß hierauf das Gemisch in 1 n-HCl, nahm in Äthylacetat auf, wusch nacheinander mit 1 n-HCl, Wasser, 1 n-Ammoniak, 1 n-HCl, Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung und Wasser. Hierauf trocknete man über MgSO4, dampfte das Gemisch auf wenige ml ein und fügte hierauf einen Überschuß von Petroläther hinzu. Nach dem Abkühlen auf —30° C erhielt man 1 g eines Produktes, aus welchem kein Dipeptid isoliert werden konnte.
Führte man die Kondensation, wie oben angegeben, aber unter Zusatz von 0,267 g 1,2,4-Triazol durch, dann erhielt man nach der Kristallisation aus Alkohol 1,167 g(83%)Benzyloxycarbonyl-L-leucyl-glycinäthylester mit dem Fp. 101 bis 1020C und dem [α]!? - 27,1° (c = 5, Äthanol.
Beispiel 2
0,447 g Triäthylamin und 0,490 g Glycylamidhydrochlorid wurden unter Erwärmen in einem Gemisch aus 6 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Wasser und 0,215 g 2-Hydroxypyridin gelöst. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 1,285 g Benzyloxycarbonyl- dl-valincyanmethylester hinzugefügt. Man ließ 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und arbeitete hierauf die Lösung nach Beispiel 1 auf. Nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther erhielt man 0,324 g Benzyloxycarbonyl-dl-valylglycylamid mit dem Fp. 175 bis 177° C.
Beispiel 3
1,21 g L-Asparaginyl-O-butyl-L-threonin-butylester, 1,60 g N - Phthaloyl - L - methionin - ρ - nitrophenylester und 0,215 g 3-Mercapto-4-methyl-l,2,4-triazol wurden bei Raumtemperatur in 20 ml Dimethylformamid gelöst: Man ließ 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, goß hierauf das Reaktionsgemisch in Wasser und extrahierte mit Äthylacetat. Hierauf wusch man den Extrakt mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach dem Anreiben mit Äther und Filtrieren konnte man aus dem öligen Rückstand 1,56 g N-Phthaloyl-L-methionyl-L-asparaginyl-O-t-butyl-L-threonin-t-butylester mit dem Fp. 160 bis 163° C, gewinnen.
Beispiel 4
0,310 g N- Phthaloyl - L - leucin - ρ - nitrophenylester, 0,320 g L-Methionyl-L-asparaginyl-O-t-butyl-L-threonin-t-butylester und 0,295 g 2-Mercapto-imidazol wurden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, hierauf in Wasser gegossen und mehrfach mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde über eine Silicagelsäule nach H. C. B e y e r man und J. S. BOn t e k ο e, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 81 (1962), S. 707, chromatographiert, wobei man 0,38 g des gesuchten Tetrapeptids erhielt. Die Analysenergebnisse mit dem weißen Pulver, das einen Erweichungspunkt von etwa 80° zeigte, entsprachen den für N-Phthaloyl-L-leucyl-L-methionyl-L - asparaginyl - O -1 - butyl - L - threonin -1 - butylester berechneten.
Die hier synthetisierte Verbindung ist das carboxylterminale Tetrapeptid des Pancreashormons GIucagon, das N- und C-terminal geschützt ist.
B e i s ρ i e 1 5
Einer Lösung von 0,448 g Cyclohexylamin in 6 ml Acetonitril wurden 1,124 g Benzyloxycarbonylglycincyanmethylester zugegeben. Man ließ 30 Minuten bei 20°C stehen, goß hierauf die Lösung in 1 n-HCl, nahm in Äthylacetat auf und wusch mit 1 n-HCl, Wasser, 5%iger NaHCO3-Lösung und Wasser, trocknete über MgSO4 und dampfte die Lösung im Vakuum ein. Sobald der Rückstand vollkommen erstarrt war, wurde er gepulvert und 2 Stunden mit 15 ml 10%iger KOH-Lösung behandelt. Das als Rückstand verbliebene Benzyloxycarbonylglycincyclöhexylamin wurde
1 öiö Uöö
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,140 g (11%) mit dem Fp. 107 bis 1090C erhielt.
Das Verfahren wurde zweimal wiederholt, mit Ausbeuten von 10 bis 11%.
Bei zwei Wiederholungen des Verfahrens in Dimethylformamid erhielt man Ausbeuten von 11%.
Bei einer Wiederholung des Verfahrens in Äthylacetat erhielt man eine Ausbeute von 13%.
Ergebnisse in Gegenwart von 1,2,4-Triazol
In Gegenwart von 0,310 g (1 Äquivalent) 1,2,4-Triazol wurde eine Ausbeute von 64% in Acetonitril, von 63% in Dimethylformamid und von 67% in Äthylacetat erhalten.
In Gegenwart von 0,5 g oder 0,25 Äquivalent 1,2,4-Triazol betrug die Ausbeute 57 bzw. 53%. Bei Zusatz von 0,05 Äquivalent und einer Reaktionszeit von 2 Stunden bei 200C erhielt man 50% der gewünschten Verbindung.
Wurde die Reaktionszeit ausgedehnt, dann erzielte man nachstehende Ausbeuten bei der nichtkatalysierten und bei der katalysierten Reaktion in Acetonitril bzw. in Dimethylformamid:
Lösungsmittel ■ ohne mit 1 Äquivalent Dimethylformamic
Reaktions Acetonitril Katalysator 1,2,4-Triazol mit 1 Äquivalent
dauer 24% 72% I,2.4-Triazol
52% 83% 75,5%
IStd. 65% 86% 84,5%
5Std 85%
16 Std.
Nach 30 Minuten langem Stehen in Gegenwart von 1 Äquivalent der nachstehend aufgeführten Verbindungen betrug die Ausbeute an Produkt vom Fp. 107 bis 109° C.
1 Äquivalent
Pyrazol
4-Cyanpyrazol
4-Nitropyrazol
4-Cyan-3,5-dimethylpyrazol
2-Mercaptoimidazol
Hydantoin
2-Thiohydantoin
3-Mercapto-4-methyl-l,2,4-triazol
2-Hydroxypyridin
2-Hydroxypyridin
2-Hydroxy-6-methylpyridin
2-Mercaptopyridin
8-Hydroxychinolin (Oxin)
2-Hydroxybenzimidazol
2-Mercaptobenzimidazol
2-Mercaptothiazolin
Succinimid
63
69
64
48
43
39*)
46*)
51
61
66*)
52*)
47*)
44
40*)
49*)
35
45
Beispiel 6
Man verfuhr nach Beispiel 5 und erhielt so 20% Benzoylglycylbenzylamin mit dem Fp. 160 bis 162° C aus 1,098 g Benzoylglycincyanmethylester und 0,539 g Benzylamin in 6 ml Azetonitril nach 16 Minuten Stehen bei 20° C.
In Gegenwart von 344 mg 1,2,4-Triazol betrug die Ausbeute 83% und in Gegenwart von 344 mg 1,2,3-Triazol 81%.
Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 brachte man 1,104 g Benzoylglycincyanmethylester in 6 ml Acetonitril mit 0,471 g Anilin zur Reaktion. Nach siebentätigem Stehen bei Raumtemperatur konnte kein Reaktionsprodukt isoliert werden, vielmehr wurden 97% Ausgangsmaterial zurückgewonnen.
Wiederholte man das Verfahren unter den gleichen Bedingungen, jedoch in Gegenwart von 0,480 g 2-Hydroxypyridin, dann erhielt man 21% Benzoylglycylanilin mit dem Fp. 210 bis 211° C.
Beispiel 8
Die Reaktion von 1,165 g Trifluoracetyl-DL-valincyanmethylester mit 0,461 g Cyclohexylamin in 6 ml Acetonitril bei Raumtemperatur während 17 Stunden lieferte 8% Trifluoracetyl-DL-valylcyclohexylamin, welches nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther bei 202 bis 2040C schmolz.
In Gegenwart von 0,510 g 2-Hydroxy-6-methylpyridin wurden auf dem gleichen Wege 0,8 g (60%) dieses Produktes gewonnen.
Beispiel 9
1,330 g N- Benzyloxycarbonyl - dl - valincyanmethylester und 0,455 g Cyclohexylamin wurden in 6 ml Acetonitril gelöst und 2,5 Stunden bei 200C stehengelassen. Die Lösung wurde hierauf nach Beispiel 5 in üblicher Weise aufgearbeitet und so eine 3% ige Ausbeute eines Amids gewonnen, das bei 179 bis 181° C schmolz. Bei einer Wiederholung des Verfahrens in Gegenwart von 0,314 g 1,2,4-Triazol erhielt man 36% N-Benzyloxycarbonyl-DL-valylcyclohexylamin p. a. mit dem Fp. 182 bis 183° C.
In gleicher Weise wurde der entsprechende Thiophenylester in 35%iger Ausbeute in das entsprechende Peptid übergeführt.
Beispiel 10
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 wurden Benzoylglycinthio-äthylester und Benzylamin in Dimethylformamid bei einer Reaktionszeit von einer Stunde in Gegenwart von 2-Hydroxypyridin, 4-Nitropyrazol oder 1,2,4-Triazol mit Ausbeuten von 62%, 61% bzw. 58% in Benzoylglycylbenzylamin mit dem Fp. 161 bis 162° C übergeführt. Ohne Katalysator wurden 14% des Amids mit dem Fp. 159 bis 1600C erhalten.
Beispiel 11
(Die mit *) bezeichneten Ansätze wurden in Dimethylformamid, die restlichen in Acetonitril durchgeführt.)
0,277 g Glycin - ρ - nitrophenylesterhydrobromid in 5 ml Acetonitril wurden mit 0,101 g Triäthylamin in 5 ml Acetonitril vermengt. Der klaren Lösung wurden 0,069 g 1,2,4-Triazol hinzugefügt. Nach kurzzeitigem Stehen (etwa 5 bis 10 Minuten) bei 2O0C erhielt man in praktisch theoretischer Ausbeute einen Niederschlag, welcher nach den Analysenergebnissen,
309529/522
dem hohen Schmelzpunkt und der Unlöslichkeit in organischen Lösungsmitteln Polyglycin war.
Ohne Zusatz von Triazol erhielt man auch nach 30 Minuten Stehen kein Polyglycin.
Beispiel 12
Eine Suspension von 333 mg (1 mMol) L-Leucinp-nitrophenylesterhydrobromid in 5 ml Acetonitril wurde mit 101 mg (1 mMol) Triäthylamin in 5 ml Acetonitril vermengt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhielt. Nach dreistündigem Stehen bei 20° C begann sich ein Niederschlag abzuscheiden, der nach 4,5 Stunden abßltriert wurde und zunächst mit kaltem Acetonitril und hierauf mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Trocknen betrug die Ausbeute nur 13 mg. Die Verbindung schmolz bei 270 bis 280° C.
Dieselbe Reaktion wurde in Gegenwart von 113 mg 4-Nitropyrazol durchgeführt. Jetzt begann sich schon nach 10 Minuten ein Niederschlag abzuscheiden. Nach einer Reaktionszeit von 4,5. Stunden bei 2O0C wurde Poly-L-leucin in ausgezeichneter Ausbeute und mit dem Fp. 270 bis 280°C gewonnen.
Beispiel 13
Eine Suspension von 367 mg (1 mMol) L-Phenylalanin - ρ - nitrophenylesterhydrobromid) in 5 ml Acetonitril wurde mit 101 mg (1 mMol) Triäthylamin in 5 ml Acetonitril vermengt, wobei man eine klare gelbe Lösung erhielt. Nach 20 Minuten Stehen bei 200C begann sich ein Niederschlag abzuscheiden, der nach 4 Stunden abfiltriert und mit kaltem Acetonitril und Wasser gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 50 mg, der Schmelzpunkt 260° C.
Eine ähnliche Reaktion wurde in Gegenwart von 93 mg 4-Cyanpyrazol durchgeführt. Nach 6 Minuten entstand ein Niederschlag. Nun erhielt man nach 4 Stunden Poly-L-phenylalanin mit dem Fp. 260° C in ausgezeichneter Ausbeute. Dieses Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, in dem es sich bei dessen Siedepunkt praktisch vollkommen löste. Der Schmelzpunkt betrug hierauf 303 bis 3050C.
Beispiel 14
Einer Lösung von 60 mg Äthylendiamin in .10 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 408 mg Terephthalsäure - di - ρ - nitrophenylester in 10 ml Dimethylformamid und hierauf 69 mg 1,2,4-Triazol zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtrierte und wusch mit Dimethylformamid, wobei man ein polymeres Produkt aus Terephthalsäure und Äthylendiamin mit einem Schmelzpunkt von über 2600C erhielt.
Beispiel 15
55
100 g t-Butylmethylcarbonat wurden mit 100 g Hydrazinhydrat in 500 ml Dioxan 3 Tage zum rückfließenden Sieden erwärmt. Hierauf wurde Wasser zugegeben, die Lösung mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Ausbeute an t-Butylcarbazat wurde durch Zusatz von überschüssigem Benzaldehyd zu einem aliquoten Teil der Ätherlösung und Auswägen des Niederschlages des Benzalderivats (Fp. 182 bis 183° C) nach dem Trocknen desselben bestimmt. Die Ausbeute an t-Butylcarbazat, welches nach Entfernung des Äthers durch Destillation unter vermindertem Druck (Kp. 65°/l Torr) erhalten wurde, stimmte mit der Bestimmung und Charakterisierung über das Benzalderivat überein.
Es wurde eine Ausbeute von 35% t-Butylcarbazat erhalten. In einem analogen Ansatz, jedoch unter Zusatz von 1 Äquivalent 4-Nitropyrazol, erhielt man eine Ausbeute von 49%. Der Zusatz von 1 Äquivalent 2-Hydroxypyridin ergab 55% und der Zusatz von 1 Äquivalent 1,2,4-Triazol 61% t-Butylcarbazat. Höhere Ausbeuten an t-Butylcarbazat wurden bei längeren Reaktionszeiten erhalten.
Beispiel 16
870 mg N-Benzoylglycinmethylester und 483 mg Benzylamin wurden in 6 ml Acetonitril 16 Stunden rückfließend gekocht. Das Reaktionsprodukt wurde zwischen 1 n-HCl und Äthylacetat verteilt und die organische Schicht nacheinander mit Wasser, einer 5%igen NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. -
Der kristalline Rückstand wurde 2 Stunden mit / 15 ml einer 10%igen KOH-Lösung behandelt und ^ hierauf das verbliebene Benzoylglycylbenzylamin abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt so 60 mg (5%) mit dem Fp. 159 bis 1610C.
Bei einem identischen Verfahren, jedoch in Gegenwart von 1 Äquivalent der nachstehenden Verbindungen, betrugen die Ausbeuten:
1,2,4-Triazol 53%
1,2,3-Triazol 49%
2-Hydroxypyridin 43%
In Gegenwart von 1 Äquivalent Imidazol betrug die Ausbeute nur 6%, war also gleich der, die man ohne Zusatz einer bifunktionellen Verbindung erhalten hatte.
Die Ausdehnung der Reaktionszeit auf 67 Stunden ergab eine Ausbeute von 25% ohne Zusatz eines Katalysators, während bei Zusatz von 1 Äquivalent 1,2,4-Triazol eine Ausbeute von 73% erhalten wurde.
In gleicher Weise wurden N-Benzoylglycinäthylester und Cyclohexylamin in Gegenwart von 4-C.yanpyrazol in 49%iger Ausbeute in Benzoylglycylcyclo- ( hexylamin übergeführt.
Ferner wurden N-Phthaloyl-L-leucinmethylester und Cyclohexylamin und N-Benzoyloxycarbonylglycinäthylester und der entsprechende Thiophenylester mit Glycinamid in Gegenwart von 1,2,4-Triazol, 4-Nitropyrazol bzw. 2-Hydroxypyridin in Ausbeuten von 48 bis 57%, bei einer Reaktionsdauer von 16 Stunden, in die gewünschten Kupplungsprodukte übergeführt.
Beispiel 17
Einer Lösung von 0,46 g Anilin in 6 ml Acetonitril wurden 1,098 g Benzoylglycinmethylester hinzugefügt. Das Gemisch wurde 7 Tage rückfließend gekocht, hierauf in 1 n-HCl gegossen, in Äthylacetat aufgenommen und mit 1 n-HCl, Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Es konnte kein Reaktionsprodukt isoliert werden.
Durch Zusatz von 0,35 g 2-Hydroxypyridin, 0,36 g 1,2,3-Triazol oder 0,38 g 4-Cyanpyrazol erhielt man das Benzoylglycylanilin in einer Ausbeute von 19 bis 22% und mit dem Schmelzpunkt 210 bis 2110C.
i οίο νυο
Beispiel 18
Einer Lösung von 198 g Terephthalsäuremethylester in 6 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 29 mg Äthylendiamin in 5 ml Dimethylformamid zugegeben und hierauf dem Gemisch 35 mg 1,2,4-Triazol hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden bei 90° C gehalten, hierauf wurde abfiltriert und mit Dimethylformamid gewaschen, wobei man ein polymeres Produkt von Terephthalsäure und Äthylendiamin erhielt, das oberhalb 260° C schmolz.
Nachstehend folgen einige Beispiele, aus welchen hervorgeht, daß bei der Herstellung von Peptiden die Anwendung bifunktioneller Katalysatoren nach der Erfindung keine oder fast keine Razemisierung hervorruft, zum Unterschied von Imidazol.
Beispiel 19
N - Benzyloxycarbonyl - l - phenylalanin - nitrq-^ phenylester und L-Valin-t-butylester wurden in Äthylacetat gelöst und hierauf die Lösung 23 Stunden bei " dieser Temperatur stehengelassen.
Die Reaktion wurde entweder in Gegenwart von 1,2,4-Triazol oder von Imidazol durchgeführt und in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die Ergebnisse waren:
Triazol — 0,45% D-Phenylalanin-L-valin Imidazol — 2,76% D-Phenylalanin-L-valin
Beispiel 20
Katalysatoren und mit dem bekannten Katalysator Imidazol lieferte Tripeptide, in welchen eine Razemisierung von Phenylalanin nach folgender Tabelle festgestellt wurde;
Katalysator — 1 Mol Reaktionsdauer D-Phe-L-Val, %
Imidazol 21
21,5
21
21,5
21		 4,8
1,8
1,6
2,3
1,7
1,2,4-Triazol
4-Nitropyrazol ...
4-Brompyrazol ...
2-Hydroxypyridin .
Wie aus obiger Tabelle hervorgeht, verursacht Imidazol eine viel stärkere Razemisierung als die erfindungsgemäßen bifunktionellen Katalysatoren.
An der Synthese von N-Trifluoracetyl-L-valyl-L-valinmethylester durch Kondensation von N-Trifluoracetyl - L - valin - vinylester und l - valin - methylester wurde die Wirkung von Imidazol oder 1,2,4-Triazol auf die Katalyse und Razemisierung geprüft.
Die Ergebnisse werden in folgender Tabelle aufgeführt:
Die Peptidesynthese mit N-Benzyloxycarbonyl-L-leucin -L- phenylalanin - ρ - nitrophenylester und L-Valin-t-butylester bei 30° C in Acetonitril in Gegenwart verschiedener erfindungsgemäßer bifunktioneller
Katalysator Temp. Zeit Ausbeute D-Val-L-Val
(0C) (Std.) (%) (%)
Imidazol
(10 mMol) 20 . 90 53 13
1,2,4-Triazol
(10 mMol) 20 90 61 <1
1,2,4-Triazol
(16 mMol) 35 65 94 <1

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    ■ Verfahren zur überführung eines Esters einer Carbonsäure oder Thiocarbonsäure in das entsprechende Amid durch Reaktion eines Esters mit einem Amin, das zumindest ein freies Aminowasserstoffatom enthält unter Zusatz einer N-heterocyclischen Verbindung, die sowohl eine nucleophile als auch eine elektrophile Gruppe enthält, als Katalysator, dadurch gekennzeichnet, daß man als katalytische Verbindung eine solche verwendet, bei der der Abstand zwischen den beiden Gruppen gleich oder annähernd gleich dem Abstand zwischen dem Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe der Carbonsäure und dem Sauerstoff- oder Schwefelatom der Estergruppe ist.
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