CS489986A2 - Method of pyridazo-/1,2-a//1,2/diazepine's new derivatives production - Google Patents
Method of pyridazo-/1,2-a//1,2/diazepine's new derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS489986A2 CS489986A2 CS864899A CS489986A CS489986A2 CS 489986 A2 CS489986 A2 CS 489986A2 CS 864899 A CS864899 A CS 864899A CS 489986 A CS489986 A CS 489986A CS 489986 A2 CS489986 A2 CS 489986A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- octahydro
- diazepine
- pyridazo
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- -1 diethyl acetate Chemical compound 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZJZXSOKJEJFHCP-UHFFFAOYSA-M lithium;thiocyanate Chemical compound [Li+].[S-]C#N ZJZXSOKJEJFHCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 4
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 4
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical group [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 3
- CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N diazomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=CC1=CC=CC=C1 CRGRWBQSZSQVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[(2-benzamidoacetyl)amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 AAXWBCKQYLBQKY-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LSOMAHGRYAOADS-UHFFFAOYSA-N COP(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 Chemical compound COP(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LSOMAHGRYAOADS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 108010016268 hippuryl-histidyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XKCQASMZNPBLKI-UHFFFAOYSA-N phosphorosooxymethane Chemical compound COP=O XKCQASMZNPBLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 YFZHODLXYNDBSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLRAMXYITUETH-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 3-o-tert-butyl piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)OC(C)(C)C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CMLRAMXYITUETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYIEDKLMHVISQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound CC(=O)OC(C(O)=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VDYIEDKLMHVISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RDUXDNVQXJZSPY-UHFFFAOYSA-N 3-methylideneoxane-2,6-dione Chemical compound C=C1CCC(=O)OC1=O RDUXDNVQXJZSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Natural products P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KJGATEVEFCPESH-UHFFFAOYSA-N bromo(trifluoromethyl)silane Chemical compound Br[SiH2]C(F)(F)F KJGATEVEFCPESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N diazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CC=CC=N1 QRKPPWPLSQRGSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N dibenzyl(chloro)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CP(Cl)CC1=CC=CC=C1 GEQHSJWVCCJNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- QSVDSCBXEHUUEH-UHFFFAOYSA-N diethoxy(2-phenylethyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCC1=CC=CC=C1 QSVDSCBXEHUUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXLNWCITFDTMZ-UHFFFAOYSA-N diethoxy(3-phenylpropyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCCC1=CC=CC=C1 JPXLNWCITFDTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIZSATGOSFHASL-UHFFFAOYSA-N diethoxy(4-phenylbutyl)phosphane Chemical compound CCOP(OCC)CCCCC1=CC=CC=C1 GIZSATGOSFHASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N diethoxy(methyl)phosphane Chemical compound CCOP(C)OCC NSSMTQDEWVTEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- UNTVNJAFDYEXLD-UHFFFAOYSA-M lithium;thiocyanate;hydrate Chemical compound [Li+].O.[S-]C#N UNTVNJAFDYEXLD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);carbonate Chemical compound [Pd+2].[O-]C([O-])=O LWHYKTAISUZRAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003639 thymyl group Chemical group C1(=CC(C)=CC=C1C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výrobynových derivátů pyridazo[l,2-a][1,2]diazepinu, kterémají cenné farmakologické vlastnosti.
Bylo zjištěno, že nové deriváty pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepinu obecného vzorce I
ve kterem R1 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s1 sž 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemžfenylová část je popřípadě substituována nitro- skupinou, dále znamená fenylalkoxyalkylovou_________________ skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové ialkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí- -X- ku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v .alkoxylové části, 2 3 R a R znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části s tím, že bud R znamená hydroxyskupinu nebo/a alespoň2 3 jeden ze substituentů R s R znamená atom vo-díku, 4 5 R a R znamenají atomy vodíku nebo 4 5 R a R znamenají společně oxoskupinu a X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH- nebo "(CH2)n"» Přičemžn znamená číslo 0 nebo 1, ^ekožj i jejich farmaceuticky použitelné soli mají cennéfarmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účin-né složky léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují dva7 2 asymetrické atomy uhlíku a, jestliže R a OR mají roz-dílné významy, |pakfobsahují chirální atom fosforu. j£řeď*^yiOlTTiý^Vynález nezahrnuje f^eiikíf^opticky jednotné formytěchto sloučenin, nýbrž také diastereoisomerní racemátya směsi různých diastereoisomerních racemátů.
Výraz "alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíkupoužívaný v popisu Vtohotd[ vynálezu, a to samotný nebo vkombinaci^ £ředatavtí^ alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku.Jako příklady těchto skupin lze uvést methylovou skupinu,ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou sku-pinu, butylovou skupinu a terc.butylovou skupinu atd. Výraz "fenylalkylová skupina” označuje alky-lovou skupinu,tak jak je definována shora, ve které jeatom vodíku nahrazen fenylovou skupinou nebo fenylovouskupinou substituovanou nitroskupinou. Jako příklady fe-nylalkylových skupin lze jmenovat benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, 3-fenylpropylovou skupinu,4-nitrofen-ethylovou skupinu atd. Výraz "halogen" označuje atom fluoru, chloru,bromu nebo jodu.
Aminoalkylov^skupin^s 1 až 4 atomy uhlíku může být |přeá-at například amin omet hýlovou/ skupi- CL/ cds nfá, 2-aminoethylovou skupin£jjr atd. _______________________ _ Výraz "alkoxys kupina s 1 až 4 atomy uhlíku"— označuje alkylovou skupinu, tak jak je definována shora,která je vázána přes atom kyslíku. Jako příklady alkoxy-skupin lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxy-
L
I -Λ - skupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, terc.butoxy-skupinu atd. Výraz "fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomyuhlíku v alkoxylové části** označuje fenylalkylovou sku-pinu, tak jak je definována shora, která je vázána přesatom kyslíku. Jako příklady fenylalkoxyskupin lze uvéstbenzyloxyskupinu, 2-fenylethoxyskupinu, 3-fenylpropoxy-skupinu atd.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají ky-selý charakter, tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli sbázemi. Jako příklady .takových solí lze uvést soli s al-kalickými kovy (například soli sodné a draselné), soli skovy alkalických zemin (například soli vápenaté a hořečnaté, amonné soli a soli s organickými aminy (například di-cyklohexylamoniové soli). Sloučeniny obecného vzorce I,které mají bázický charakter, tvoří farmaceuticky použi-telné soli s kyselinami. Jako příklady takových^ solílze uvést soli s minerálními kyselinami, jako jsou hydro-'halogenidy (například hydrobromidy, hydrochloridy atd.),sulfáty, fosfáty, nitráty atd. a soli s organickými kyse-linami, jako jsou acetáty,.maleáty, fumaráty, tartráty,citráty, salicyláty, methansulfonáty, p-toluensolfonátyapod. 5 - ť-
Substituent R^ v obecném vzorci I znamenávýhodně hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části, přičemž fenylová část je popřípadě sub-stituována nitroskupinou, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku. 2
Substituent R znamená výhodně atom vodíku. 3
Substituent R znamená výhodně rovněž atom vodíku.
Ze shora uvedeného je zřejmé, že zvláště vý-hodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou takové slou-čeniny, ve kterých R^ znamená hydroxyskupinu, alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylová část je popřípádě substituována nitroskupinou nebo znamená2 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R znamená atom vo-díku a iP znamená atom vodíku.
Obzvlášť výhodnými sloučeninami obecnéhovzorce I jsou následující sloučeniny: oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-10-oxo-6H-pyrida^t1,2-a] -ul,2]diazepin-l(S)-karboxylová kyselina,
oktahydro-9(S)-[ [ (hydroxy)methylfosfinyl]methyl]-6,10--dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylo-vá kyselina, oktahydro-9(S)-fosfono-6,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1,2-a] -[ l,2]diazepin-l(S)-karboxylová kyselina, 9(S)-di ethoxyfosfinylokt ahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1(S)-karboxylová kyselina, oktahydro-9(S)-[[hydroxy(methoxy)fosfinyl]methyl]-6,10--dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxylovákyselina, oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxylová kyselina, 9(S)-[[hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl ] methyl]-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin--l(S)-karboxylová kyselina, 9(S)-[ [hydroxy(f enethyl)fosfinyl]aaino]oktahydro-10--oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxy-lová kyselina, 9(S)-[[hydroxy(2-fenethyl)fosfinyl]methyl]oktahydro--lO-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-1(S)-kar-boxylová kyselina a 9(S)-[hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]oktahydro-10--oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxy-lová kyselina.
Jako příklady dalších zajímavých sloučeninobecného vzorce I lze uvést methylester oktahydro--9(S)-fosfonomethyl-lO-oxo-6H-pyridazo[1,2-a] [1,2]-diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny a 9<S)-[(dibenzyl-oxyfosfinyl)amino]-oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboxylovou kyselinu.
Dalěími příklady jiných zajímavýchsloučenin obecného vzorce I jsou následující slou-č eniny: 9(S)-[hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyloxy]oktahydro--6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) --karboxylové kyselina, 9(S)-[ [ hydroxy(benzyl)fosfinyl]amino]oktahydro-lO--oxo-6H-pyridazo[ 1,2-a][1,2]diazepin-1(Š)-karboxy-lová kyselina, 9(S)-[[hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl] amino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxy-lová kyselina, 9(S)-[[hydroxy-(4-fenylbutyl)fosfinyl]amino]oktahydro--10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxy-lová kyselina, 9(S)-[hydroxy-(enylpentyl)fosfinyl]oktahydro--6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) --karboxylové kyselina, 9(S)-[hydr oxy-(4-fenylbuty1)fo sfinyl]okt ahydro-6,10--dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karbo-xylová kyselina,
9(S)-[hydroxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl]oktahydro--6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S) --karboxylová kyselina, 9 (S) -[hydroxy(fenethyl)fo sfinyl]oktahydro-6,10--dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karbo-xylová kyselina, 9(S)-[[hydroxy(fenethyl)fosfinyl]methyl]oktahydro--6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)--karboxylová kyselina, 9(S)-[[(4-benzyloxybutyl)(hydroxy)fosfinyl]methyl]-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diaťepin-l(S)-karboxylová kyselina, 9(S)-[[(4-aminobutyl)(hydroxy)fosfinyl]methyl]okte-hydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin--1(S)-karboxylová kyselina, oktahydro-9(S) -[ [methoxy-(4-nitrofenethyl)fosfinyl]-methyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-—KS)-karboxylová kyselina a oktahydro-9 (S) -[ [ hydroxy- (4-nitrof enethyl )fosfinyl ] -methyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin--1(S)-karboxylová kyselina. Ίο Předmětemvynálezu je způsobvýroby nových derivátů pyridazo[1,2-a][1,2]diazepinuobecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí, který spočíjvá v tom, že se a) deesterificuje sloučenina odpovídající obecné- mu vzorci I, ve kterém však R1 znamená hydroxylovou skupinu. alkylovou skupinu s 1 |až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemžfenylová část je popřípadě substituována nitroskupinou,dále Bnamená fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomipuhlíku v alkylové i alkoxylové části, aminoalkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v2 alkoxylové Části, R znamená atom vodíku, alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo/a R^ znamená atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části s tím, že buS R1 má jiný význam než hydroxylovou skupinuo 7 nebo/a alespoň jeden ze substituentů R a R má jiný vý-znam než atom vodíku, r\ a X mají významy definovanéshora pod obecným vzorcem I, při teplotě mezi teplotoumístnosti a teplotou varu reakční směsi, načež se
b) získaná směs diastereoisomerních racemátů po- případě rozdělí na diastereoisomerní racemáty nebo na op-ticky čisté diastereoisomery, například chromátografiína silikagelu za použití rozpouštědlového systému, jakosměsi ethylacetátu a n-hexanu, nebo/a , c) získaný racemát se popřípadě rozštěpí na op- tické antipody působením opticky aktivní kyseliny nebobáze, rozdělením získaných opticky aktivních solí, napří-klad frakční krystalizací, a pokud je to žádoucí, uvolně-ním opticky jednotných sloučenin z těchto solí, a d) získané sloučeniny vzorce I se popřípadě pře- vedou na své farmaceuticky použitelné soli. Výhodně se přitom postupuje tak, že sedeesterifikace provádí působením trimethylsilylbromidupři teplotě místnosti, působením lithiumthiokyanátu v inert-ním organickém rozpouštědle, jako v alifatickém ketonu,například acetonu nebo 2-butanonu a výhodně při teplotěvaru reakční směsi, působením báze, jako hydroxidu alka-lického kovu, výhodně hydroxidu sodného, hydroxidu drasel-ného nebo působením hydroxidu amonného při teplotě meziteplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi, výhodněpři teplotě místnosti, nebo působením bezvodé trifluor-octové kyseliny při teplotě místnosti.
Deesterifikace štoučeniny odpovídajícísloučenině obecného vzorce I, ve které však R^ znamenáhydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové části, přičemž fenylová část je popřípadě substituo-vána nitroskupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, amino-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části, R znamená atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo/a R^ znamená atomvodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fe-ny 1 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části s podmínkou, že í/' má jiný význam než hydroxy-* 2 lovou skupinu nebo/a alespoň jeden ze substituentů R aR^ má jiný význam než vodík, podle postupu uvedeného vodstavci a), se může provádět o sobě známými metodami.
Tak například se sloučenina obecného vzorce I, ve kterémR^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, o a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebofenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, může přeměnit na odpovídající sloučeninu obecnéhovzorce I, ve kterém R znamená hydroxyskupinu a R znamená atom vodíku, působením trimethylsilylbromidu, obvyklepři teplotě kolem teploty místnosti. Sloučeninu obecnéhovzorce I, ve kterém B^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkoxylové části, a E znamená alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, lze přeměnit naodpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterémznamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl- alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, 2 E znamená atom vodíku, působením lithiumthiokyanátu,obvykle v inertním organickém rozpouštědle, jako v alifa-tickém ketonu, například v acetonu, 2-butanonu atd.p-řípři zvýšené teplotě, například při teplotě varu reakčnísměsi pod zpětným chladičem. Přeměna sloučeniny obecného vzorce I, vekterém E^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové části, na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I,ve kterém R^ znamená atom vodíku, se může provádět napří-klad působením báze nebo, jestliže alkylovou skupinou s1 až 4 atomy uhlíku je terc.butylová skupina, působenímkyseliny. Vhodnými bázemi, které se mohou pro tento účelpoužívat^ jsou hydroxidy alkalických kovů, například
hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. a hydroxid amonný.Reakce se může provádět při teplotě mezi teplotou míst-nosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem,výhodně při teplotě kolem teploty místnosti.
Bezvodá trifluoroctová kyselina je zvláštěvhodnou kyselinou pro deesterifikaci sloučeniny obecnéhovzorce I, ve kterém R^ znamená terc.butylovou skupinu,přičemž reakce v tomto případě probíhá dostatečně rychlepři teplotách kolem teploty místnosti.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rznamená řenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části, se může rovněž přeměnit na odpovídajícísloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, hydrogenalýzou o sobě známým způsobem.
Rozdělení směsi diastereoisomerů na diastereo-isomerní racemáty nebo na opticky Čisté diastereomerypodle varianty b) postupu podle vynálezu se může prováděto sobě známými metodami. Tak například chromátograficky,například na silikagelu, za použití vhodného rozpomštědlo-vého systému, například směsi ethylacetátu a n-hexanu.
Rozštěpení racemátu na optické antipodypodle provedení c) postupu podle vynálezu se může prováděto sobě známými metodami. Tak například působením vhodné
opticky aktivní kyseliny nebo vhodné optický aktivníbáze, rozdělením opticky aktivních solí, .například frakčníkrystalizací, a pokud je to žádoucí uvolněním optickyjednotných sloučenin z těchto solí obvyklými metodami. Přeměna sloučeniny obecného vzorce I nafarmaceuticky použitelnou sůl podle varianty d) postu-pu podle vynálezu se může provádět o sobě známými meto-dami. Tak například sloučenina obecného vzorce I, kterámá kyselý charakter, se může přěměnit na farmaceutickypoužitelnou sůl působením vhodné báze, jako hydroxidualkalického kovu, například hydroxidu sodného, hydroxidudraselného atd., působením hydroxidu kovu alkalické zemi-ny, například hydroxidu vápenatého; hydroxidu horečnatéhoatd., působením hydroxidu amonného nebo působením orga-nického aminu, například dicyklohexylaminu atd. Sloučeni-nu obecného vzorce I, která má bázický charakter, lzepřeměnit na farmaceuticky pou£ itelnou sůl působením kyse-liny, jako minerální kyseliny, například halogenovodikovékyseliny, jako bromovodíkové kyseliny, chlorovodíkové ky-seliny atd., sírové kyseliny, fosforečné kyseliny, dusičnékyseliny atd. nebo působením organické kyseliny jako octo-vé kyseliny, maleinové kyseliny, fumarové kyseliny, vinnékyseliny, citrónové kyseliny, salicylové kyseliny, methan-sulfonové kyseliny, p-toluensulfonové kyseliny atd.
Sloučeniny odpovídající sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém však R^ znamená hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylová část je popřípadě substituována nitroskupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy-o lové části, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo/a R^ znamenáatom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části s podmínkou, že buS R1 má jiný význam nežhydroxyskupinu nebo/a alespoň jeden ^Z^ubstituentůR a R má jiný význam než atom vodíku, jsou nové a mohouse kromé postupem podle vynálezu připravovat následují-cími postupy: 1) za účelem výroby sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R^ znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylo-vá část je popřípadě substituována nitroskupinou, fenyl-
alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy-lové i alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylove části, R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, R^ a R^ znamenají společně oxo-skupinu a X znamená skupinu -((¾ )n“, kde n má shora uve-dený význam, se nechá reagovat sloučenina obecného· vzor-ce II
(II) ) ve kterém n má shora uvedený význam,
Hal ....................znamená atom halogenu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části,
se sloučeninou -obecného vzorce III
(III) , ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části, přičemž feny-lová část je popřípadě substituována nitro-skupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebofenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkoxylové části a 20 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části, nebo se 2) za účelem výroby sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R^ znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu
s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylo-vá část je popřípadě substituována nitroskupinou, fenyl-alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo-vé i alkylové části, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylo-vé části, R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části a X znamená atom vodíku nebo sku-pinu -NH-,
nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV), ve kterém 4 5 30 R , R a R mají shora uvedený význam aX^ znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH-,
se sloučeninou obecného vzorce V
o R10 - P - Hal
ve kterém rIO, a Hal mají shora uvedený význam, nebo 3) za účelem výroby sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém R znamená alkylovou skupi nu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 4. 5 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R a R znamenajíspolečně oxoskupinu a X znamená skupinu -CHg-
nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI), ve kterém má shora uvedený význam,
se sloučeninou obecného vzorce VII ^0 - R7 R1 - ? (VII) 0 - R20 ve kterém 1 20 R a R mají shora uvedený význam a 7 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku' v alkylové části nebo trialkylsily-lovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylo-vých částech, nebo se 4) za účelem výroby sloučeniny odpovídající obec nému vzorci I, ve kterém R^ znamená alkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylové části, přičemž fenylová část je po-případě substituována nitroskupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové ____________ části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, R2 a R^ znamenají
alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylo- „vou skupinu .s.l až 4 atomy uhlíku v alkylové části a R^ 5 a R znamenají oba atom vodíku, redukuje odpovídající sloučenina obecného vzorce I, vekterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovéčásti, přičemž fenylová část je popřípadě substituovánanitroskupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuv alkoxylové části, R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až4 5 4 atomy uhlíku v alkylové části a R a R znamenají společně oxoskupinu.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se slou-čeninou obecného vzorce III podle provedení, které je po-psáno v odstavci l)z se může provádět v přítomnosti nebo zanepřítomnosti inertního organického rozpouštědla. Pokudse používá inertního organického rozpouštědla, ~j~ím /mů ž eybý t vh c dn ě například uhlov od ík jako benzen1 toluenatd., halogenovaný uhlovodík, jako dichlormethan, chlor-benzen atd., amid jako dimethylformamid nebo pod. Obvyklese reakce provádí za zvýšené teploty, výhodně při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Za určitýchokolností může být výhodné provádět reakci pod atmosfé-rou inertního plynu, například pod atmosférou dusíku,argonu atd. Hal ve sloučenině obecného vzorce II předsta-vuje výhodně atom bromu.
Reakce sloučeniny opecného vzorce IV se slou-čeninou obecného vzorce V podle;shora uvedeného postupu 2) í se může provádět o sobě známým;způsobem v přítomnosti í i báze a inertního organického rozpouštědla při teplotě ko-lem teploty místnosti. Tak například jestliže se používásloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X1 znamená atomkyslíku, provádí se reakce vhodně především reakcí slouče-niny s hydridem alkalického kovu, jako s hydridem sodným,v inertním organickém rozpouštědle, jako v cyklickém ethe-ru, například tetrahydrofuranuypotom se přidá sloučeninaobecného vzorce V, obvykle rozpuštěná v tomtéž organickémrozpouštědl^b/^o^íváp-li sloučeniny^obecného vzorce IV, ve kterém X^ znamená skupinu -KH-, tpal^^seymůžejtato reakceprovádět vhodně například v přítomnosti terciárního aminu,jako trialkylaminu, například triethylaminu, diisopropyl-ethylaminu atd. a v inertním organickém rozpouštědle, chloroformu, tetrachlormethanu atd. jako v halogenovaném uhlovodíku například dichlormethanu,
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII podle shora uvedenéhopostupu 3) se může provádět v přítomnosti nebo za nepří-tomnosti inertního organického rozpouštědla. Jestliže t,
obvykle halogenovaný uhlovodík, například dichlormethan,chloroform, chlorbenzen atd. nebo aromatický uhlovodík,například benzen, toluen, xyleny atd. Reakce se provádí obvykle při teplotě mezi asi 20 °C a asi, 150 °C. Reakce se provádí výhodně pod atmosférou inertního plynu jakopod atmosférou dusíku, argonu atd. Jestliže se používá 7 sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R znamená tri- alkylsilylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovýchčástech, například trimethylsilylovou skupinu, pak se ta-to sloučenina může běžně tvořit in šitu. Za určitýchokolností, v závislosti na používaných reakčních podmín-kách, jestliže se použije sloučeniny obecného vzorce VI,ve kterém R znamená atom vodíku, a tato sloučenina senechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, ve 7 kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové části, sloučenina......obecného vzorce I, ve
, 3 kterem RJ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lové Části. zr
Redukce sloučeniny odpovídající obecnému vzor-ci I, ve kterém R^· znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku v alkylové části, přičemž fenylové část je popřípaděsubjstituovéna nitroskupinou, fenylalkoxyalkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, ami-noalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části, R znamená alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 5 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, R znamená alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu,s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a R^ a R^ znamenajíspoleč-
ně oxoskupinu, podle shora uvedeného postupu 4) seprovádí výhodně za použití boranového komplexu jakokomplexu boranu a tetrahydrofuranu, bořenu a dimethyl-sulfidu, boranu a Ν,Ν-diethylanilinu nebo podobnéhokojjaplexu. Tato redukce se provádí obvykle v inertnímorganickém rozpouštědle a při teplotě místnosti nebopři teplotě pod teplotou místnosti. Tak například připoužití komplexu boranu a tetrahydrofuranu v tetra-hydrofuranu se pracuje při teplotách od asi 0 °C doasi 20 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémn znamená číslo O, které se používají jako výchozílátky při variantě podle shora uvedeného postupu 1),jsou známými sloučeninami.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémn znamená číslo 1, které se rovněž používají jako vý-chozí látky při shora uvedeném postupu 1), jsou novýmisloučeninami. Tyto sloučeniny se mohou připravovatnapříklad reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
C OOP31 ve kterém31 E znamená alkylovou skupinu s 1 a
Bz znamená benzylovou skupinu,
se sloučeninou obecného vzorce IX až 5 atomy uhlíku
BzOOC - CH2 - CH2
CH - COC1 (IX), * /
Hal - <CH2)nl ve kterém
Bz a Hal mají shora uvedené významy .....'2 n .znamená Číslo 1, následujícím odstraněním benzylové skupinu a benzyloxy-karbonylové skupiny z výsledné sloučeniny obecného vzor
ce X
(X)
Hsl-(CHO) i2 n ve kterém 51 1 RJ , Ez, Hal a n mají shora a cyklizací výsledné kyseliny uvedené významy,
obecného vzorce XI
HCOC
Hal - CCH2)Q1 COOR31 0 ve kterém_______________________________________-.......................-.....-.......J-.....- —.....-......--------------------------
Hal a n1 mají shora uvedené významy, a jestliže je žádoucí sloučenina obecného vzorce II,
ve kterém n znamená číslo 1 a R^ znamená fenylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, deeste-rifikací výsledné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterémn znamená číslo 1 a R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, a esterifikací výsledné kyseliny za vzniku odpoví-dajícího fenylalkylesteru.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se slou-.čeninou obecného vzorce IX se může provádět běžným způsobem,například v inertním organickém rozpouštědle, například vhalogenovaném uhlovodíku, jako^dichlormethanX, a v přítom-nosti báze, fjetke^ například uhličitanu alkalického kovu,jako uhličitanu sodného nebo hydrogenuhličitanu alkalickéhokovu, jako hydrogenuhličitanu sodného, výhodně při teplotěkolem teploty místnosti.
Odstranění benzylové skupiny a benzyloxykar-bonylové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce X se můžeprovádět obecně známými metodami, hjetkc^ například za použi-tí vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu,například paladia na uhlí, nebo, když jiný význam než terc.butylovou skupinu, za použití bromovodíku v ledo-vé kysel in ě o c to v é ............— -..................................................................................................................---------------------------------------------------
Cyklizace kyseliny obecného vzorce XI .se můžeprovádět o sobě známým způsobem. Při výhodném postupu se 30
cyklizace provádí převedením kyseliny obecného vzorce XIznámým způsobem.působením vhodného halogenačního činidla,jako halogenidu fosforečného, například chloridu fosforeč-ného atd., nebo thionylhalogenidu, například thionylchlo-ridu atd. na odpovídající halogenid, například na chloridkyseliny, který samovolně cyklizuje za vzniku sloučeninyobecného vzorce II, ve kterém n znamená číslo 1 nebo 2 a znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Deesterifikace sloučeniny obecného vzorce II,ve kterém n znamená číslo 1 a znamená alkylovou skupi- nu s 1 až 4 atomy uhlíku, vedoucí k odpovídající kyselině,tj. sloučenině odpovídajícího obecného vzorce II, ve kte-rém však 2namená atom vodíku, se může provádět napři- ygk*.4,_z klad působením báze nebo - ijei^l^ alkylovou skupinou terc.-butylová skupina - působením kyseliny. Vhodnými bázemi,které lze pro tento případ použít, jsou hydroxidy alkalic-kých kovů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.,jakož i hydroxid amonný, a reakci lze provádět při teplotěmezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi,výhodně při teplotě kolem teploty místnosti. Pro deesteri-fikaci sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R^° znamenáterc.butylovou skupinu, je zvláště vhodnou kyselinou bez-vodá trifluoroctová kyselina. Reakce v tomto případě pro-bíhá účelně při teplotách kolem teploty místnosti.
Esterifikace. takto získané kyseliny se můžeprovádět o sobě známými metodami. Tak například reakcís příslušným alkoholem, například s benzylalkoholem atd.,v přítomnosti minerální kyseliny, například chlorovodíkovékyseliny atd., nebo reakcí s vhodným diazoalkanem, napří-klad s fenyldiazomethanem atd.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém nznamená číslo 1, se mohou rovněž připravovat napříkladodštěpením benzyloxykarbonylové skupiny ze sloučeninyobecného vzorce VIII, reakcí získané sloučeniny obecné-ho vzorce VII
COOR31 ve kterém 31 R má shora uvedený význam, /
s anhydridem α-methylenglutarové kyseliny, cyklizacívýsledné sloučeniny obecného vzorce XIII
(XIII), ve kterém mé shora uvedený význam, náhradou terc.butylové skupiny R^1 jinou alkylovou skupínou ve výsledné sloučenině obecného vzorce Via
(Via), ve kterém R31 má shora uvedený význam,
reakcí sloučeniny obecného vzorce Via, ve kterém R^znamená alkylovou skupinu odlišnou od terc.butylovéskupiny, s halogenovodíkem, arjeKb^ žádoucí sloučeninaobecného vzorce II, ve kterém RJ znamená terc.butylovouskupinu nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku v alkylové části, deesterifikací výsledné sloučeninyobecného vzorce II, ve kterém n znamená číslo 1 aznamená alkylovou skupinu odlišnou od terc.butylové sku-piny, a následující esterifikací výsledné kyseliny zavzniku odpovídajícího terc.butylesteru nebo fenylalkyl-esteru s 1 až 4 stomy uhlíku v alkylové části. - yrť"-
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterémX^ znamená atom kyslíku a znamená alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku, se mohou připravovat napříkladreakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninouobecného vzorce XV
BzOOC - CH2 R8
(XV) ve kterém
Bz má shora uvedený význam a g R znamená alkanoylovou skupinu, například acetylo vou skupinu, odstraněním benzylové skupiny a benzyloxykarbonylové sku-piny z výsledné sloučeniny obecného vzorce XVI,
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterémX^ znamená atom kyslíku a ϊΡθ znamená fenylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, se mo-hou připravovat například deesterifikací sloučeniny obec-ného vzorce IV, ve kterém X^ znamená atom kyslíku a R^znamená alkylovou skupinu^a esterifikací výsledné kyseli-ny za vzniku odpovídajícího fenylalkylesteru s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části.
Deesterifikace sloučeniny obecného vzorce IV,ve kterém X znamená atom kyslíku a RJ znamená alkylovouskupinu 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku odpovídajícíkyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterémR^0 znamená atom vodíku, se může provádět napříkladpůsobením báze, nebo^ef-i^ alkylovou skupinou terc.bu-tylová skupina, působením kyseliny. Vhodnými bázemi,které je možno používat, jsou hydroxidy alkalických ko-vů, například hydroxid sodný, hydroxid draselný a-fcd.,a hydroxid amonný, přičemž se reakce může provádět přiteplotách mezi asi teplotou místnosti a teplotou varureakční směsi, výhodně při teplotách kolem teploty místnosti. Zvláště vhodnou kyselinou pro desterifikaci------------------------ sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R znamenáterc.butylovou skupinu, je bezvodá trifluoroctová
kyselina, přičemž se v daném případě reakce účelněprovádí při teplotách kolem teploty místnosti.
Esterifikace takto získané kyseliny se může í provádět o sobě známým způsobem. Tak například reakcís vhodným alkoholem, například s benzylaLkoholem atd.,v přítomnosti minerální kyseliny, například chlorovodí-kové kyseliny atd., nebo s vhodným diazoalkanem, napří- í klad s fenyldiazomethaněm atd.
I
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterémX^ znamená skupinu -MH-, které se používají jako výchozílátky při shora popsaném postupu 2), jsou známými slou-čeninami.
Sloučeniny obecného vzorce V, které se použí-vají jako výchozí látky při shora popsaném postupu 2),jsou známými sloučeninami nebo analogy známých slouče-nin, které se mohou připravovat analogickým způsobemjako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce VI, které se použí-vají jako výchozí látky při shora popsaném postupu 3),jsou známými sloučeninami nebo analogy známých sloučenin,které se mohou připravovat analogickým způsobem jakoznámé sloučeniny. Ty sloučeniny, ve kterých R^ znamená
alkylovou skupinu, odpovídají sloučeninám shora uvedenéhoobecného vzorce Via. Sloučeniny obecného vzorce VI, vekterém R^ znamená atom vodíku, se mohou připravovat zesloučenin obecného vzorce Via o sobě známým způsobem pů-sobením báze, nebo v případě, že R^ v obecném vzorci Viaznamená terc.butylovou skupinu, působením bezvodé trifluoroctové kyseliny. Sloučeniny obecného vzorce VI, ve kte-rém R^ znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové části, se mohou připravovat ze slouče-nin obecného vzorce VI, ve kterém R^ znamená atom vodíku,esterifikací o sobě známým způsobem. Tak například zapoužití alkoholu, například benzylalkoholu, atd., v pří-tomnosti minerální kyseliny, například chlorovodíkové ky-seliny atd., nebo za použití vhodného diazoalkanu, napří-klad fenyldiazomethanu atd.
Sloučeniny obecného vzorce VII, které serovněž používají jako výchozí látky při shora popsaném 7
(3), jsou známýmisloučenin, kterésobem jako známé sloučeninami nebo analogy známýchse mohou připravovat analogickým způ-sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich shorauvedené farmakologicky použitelné soli lze používat ja-antihypertensivní prostředky. Tyto sloučeniny inhibujíenzym pro přeměnu angiotensinu (ACE), tj. přeměnuangiotensinu I na angiotensin II,.a jsou tudíž použitel-né ke snížení nebo ke zmírnění hypertense založené naangiotensinu. Účinnost sloučenin obecného vzorce I vyrábě-ných podle vynálezu projevující se inhibizí enzymu propřeměnu angiotensinu in vitro lze demonstrovat pomocínásledujícího testu.
Použitá metoda je založena na metodě, kteroupopsali Cushman a Cheung (Biochem. Pharmacol., 20, 1637 -- 1648) včetně modifikací, které popsal Hayakari a další(Anal. Biochem., 84, 361^ 369). Substrát (hippuryl--histidyl-leucin, 2 mM) se inkubuje pomocí enzymu pro přeměnu qngiotensinu za přítomnostinebo nepřítomnosti-------------- testované sloučeniny o různých koncentracích v kalium-fosfátovém pufru (pH 8,3; 10 mM) obsahujícím chlorid í
sodný °(3OO mM) 24 minut při teplotě 37 °C (celkové\ Pokud J množství 500 ^aíI); (pepři testovanou sloučeninou ester,je vhodné jej před provedením testu rozštěpit pomocíesterázy z vepřových jater). Reakce se ukončí přidáním3 ml kaliumfosfétového pufru (pH 8,3; 200 mM) při * teplotě 0 °C, Přidá se 2,4,6-trichlor-s-triazin (3%)v 1,5 ml dioxanu a směs se míchá až do úplného rozvinu-tí žlutého chromoforu. Vzorky se potom odstředí zaúčelem odstranění jakékoli sraženiny. Při vlnové délce382 nm se měří žlutý chromofor vzniklý reakcí 2,4,6--trichlor-s-triazinu s volnou hippurovou kyselinou po-mocí spektrofotometru. Hodnoty ΙΟ^θ jsou definoványjako koncentrace testované sloučeniny, při které se zashora popsaných podmínek sníží o 50 % štěpení hippuryl--histidyl-leucinu enzymem pro přeměnu angiotensinu. Výsledky získané ve shora popsaném testuza použití vybraných sloučenin získaných postupem podlevynýíezu jako^Vc| testovaných sloučenin jsou shrnuty vnásledující tabulce: - - sloučenina hodnota ΙΟ^θ (nM) A 9,6 B 5,0 C 2,4 D 14,0 sloučenina A = oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-10-oxo-6H--pyridazoL1,2-aJCl,2]diazepin-l(S)-karbo-xylovó kyselina, sloučenina B = dvojsodná sůl 9(S)-[[hydroxy(fenethyl)- fosfinyl]amino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-alíl,2]diazepin-1(S)-karboxy lové ky-še liny^ sloučenina C - dvojdraselná sůl 9(S)-[hydroxy-(4-fenyl-butyl)fosfinyl]oktahydro-10-oxo-6H-pyri-dazoC1,2-a][1,2]diaze pin-1(S)-karboxylové kyseliny sloučenina D ~ 9(S)-[[(hydroxy)C4-(l-iminoethylamino)-fenethyl3fosfinyl]methyl3-6,10-dioxo-6H--pyridazoL1,2-aHl,2]diazepin-l(S )--karboxylové kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich výšev/. zmísěné farmaceuticky použitelné sVLi se mohou používatjako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, kteréje obsahují společně s kompatibilním farmaceutickýmnosným materiálem. Tímto nosným materiálem může býtorganický nebo anorganický nosný materiál, který jevhodný pro enterální (například orální) nebo parente-rální podávání. Jako příklady takových nosných mate-riálů lze uvést vodu, želatinu, arabskou gumu, laktosu,škrob, hořečnatou sůl kyseliny stearové, mastek, rostlin-né oleje, polyalkylenglykoly, vazelínu atd. Farmaceuticképřípravky mohou být zhotovovány v pevné formě, napříkladve formě tablet, dražé, čípků nebo tobolek) nebo v ka-palné formě, například ve formě roztoků, suspenzí neboemulzí. Farmaceutické přípravky se mohou podrobovatstandardním farmaceutickým operacím, jako je steriliza-ce, nebo/a mohou obsahovat pomocné prostředky, jako jsoukonzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla neboemulgétory, soli pro změnu osmotického tlaku nebo pufry. to - yrť-
Farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat dalšíterapeuticky cenné látky.
Sloučeniny vzorce I a jejich výše zmíněnéfarmaceuticky použitelné soli se mohou podávat dospě-lým pacientům v denní dávce od asi 0,1 mg do 100 mg,výhodně od asi 1 mg do 50 mg, na 1 kg tělesné hmot-nosti. Denní dávka se může podávat jako jediná dávkanebo rozdělena do dílčích dávek. Je třeba si uvědomit,že shora uvedené rozmezí dávek se uvádí pouze jakopříklad, a že je možné se od těchto rozsahů odklonit směrem nahorů i dolůy v závislosti na konkrétnípoužité sloučenině nebo její soli, na způsobu aplikacezávažnosti onemocnění a na stavu pacienta, podle uvá-žení ošetřujícího lékaře. v
Způsob podle vynálezu objasňují následující příklady.Příklad 1 1 g methyl 9/S/-brommethyl-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a^ /l>2^ diazepin-l/S/-karboxylátu se rozpustív 3 ml trimethylfosforitanu a roztok se zahřívá 20 hodin podzpětným chladičem. Přebytek trimethylf osf oritanu se odstraníve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použitísměsi methanol/ethylacetát pro eluci. Získá se 720 mg methyl9/S/— dimethoxyfosfinylmethyl-oktahydro~6^10-dioxo-6H-pyri-dazo/l, 2-aJ7/l, g7ůiazepin-l/S/-karboxyl^^ve* formě světle žlu-tého de je.
Magnetické nukleární rezonanční spektrum: <r /300 MHz, CDC13/: - 5,45 /1H, m/; 4,6 /1E, m/; 3,75 /9E, s a dvě t/; 3,4 /lH,m/j 3,1 /1K, m/i 2,85 /1H, m/,· 2,25-2,55 /4E, m/j 1,65-1,95 /5H,m/.
Methyl 9/3/-brommethyl-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo^L,2-a/ř/l,27diazepin-l/S/-karboxylát použitý jako výchozílátka se připraví následujícím způsobem!:
Soztok 10 g /0,0313 moli^j. / terč. butylesteru 1-benzyloxy-karbonyl-3-p7/perazinové kyseliny ve 100 ml methanolu se hydro-genuje při teplotě místnosti a atmosférickém tlaku za použití5/ paladia na uhlícý Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrátse odpaří do sucha. Výsledný surový terč. butylester kyselinypiperazinové se dá do 100 ml dioxanu a roztok se ochladí na0 °C a přidá se roztok 3,94 g /0,0313 molu/ anhydridu kyselinyX” methylenglutarové ve 100 ml diaxanu. Směs se ^^íchá 18 kaodinpři 20 °C a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí do roztoku methyl-terc. butyletheru a nasyceného roz-toku hydrogenuhličitanu Rodného. Vhodná fáze se okyselí kyselí-
nou chlořovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem a získá se 8,34 g /85 /V 3/S/-terc. butoxykarbonyl-hexahydro-</-methylen-c/^ -oxo-l-pyridazinpantanové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 96 až 99 °C. 5,0 g /16 mmolů/ této kyseliny se dá do 350 ml tetrahydrofuranu a roztok se ochladí na 0 °Cý. Přidá se 3,75 g /18 mmolů/ chloridu fosforečného a směs se míchá 1 hodinu při 0 °C a 18 hssáin při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogen-/)/ uhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se chro-matogra^fuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/n-hexanpro eluci. Získá se 3,7 g /79/>/ terč. butyl oktahydro-9-methylen- 6,10-dioxo-6E-pyridazo/~ 1,2-a7-/l,2/diazepin-l/S/-karboxylátujako bílá látka o teplotě tání 105 až 106 °C /z hexanu/. 10 g terč. butyl-oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6E-pyri-_ s-, dazo/l,2-a//l,2/dia'3íepin -l/s/-karboxylátu se míchá 3 hodinyse 40 ml kyseliny trifluoroctové při 20 °C. Směs se odpaří azískaný olej se nechá reagovat diethyletherem a získá se 7,6 g oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6H-pyridazo /l,2-a7/l,27diazepin- /S/-karboxylové kyseliny ve formě bílé látky o teplo-tě yťní 169 až 172 °C. 7,6 g oktahydro-9-methylen-6,10— dioxo-6H-pyridazo/l,2-a//l,2/diazepin-l/s/-karboxylové kyseliny se suspenduje ve 200 mlethylacetátu a suspenze se míchá při 0 °C během přidání100mletherického roztoku diazomethanu. Po 30 minutách se rozruší pře-bytek diazomethanu po kapkách přídavkem kyseliny octové. Směsse promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší sesíranem sodným a odpaří se a získá sé 5,17 g methyl-oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6H-pyridazo /1,2-a//l,2/diazepin-l/s/-karbo- - á<f- xylátu ve formě bílé látky o teplotě tání 73 až 75 °C /z n-he-xanu/.
Do míchaného roztoku 5 g methyl-'Sjktahydro-9-methylen- 6,10-dioxo-6E-pyridazo/l,2-zj /l,27diazepin-l/S/-karboxylátu415" / ve ml dichlormethanu se uvádí 4 hodiny při 20 °C hromovodík.Směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,suší se a odpaří. Zbytek se ch^omatografuje na silikagelu zapoužití sm^i?i ethylacetát/n-hexan pro eluci. Získá se 5,03 gmethyl-9/S/-brommethyl-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/T,2-a7/1,Z/diazepin-l/Sý-karboxylátu ve formě bílé látky o teplotětání 82 až 83 °C /ze směsi ethylacetát/n-hexan/. Příklad 2 700 mg methyl-/9/S/-di^nethoxyfosfinylmethyl-oktahydro-6,10-dioxo-oH-pyr:i«íazo/ÍL,2-a.7/í,2/ diazepin-l/S/-karboxylátu serozpustí v 15 ml suchého tetrahydrofuranu o roztok se míchápři 0 °C pod dusíkem během přidávání po kapkách po dobu 5 mi-nut 4 ml CL, 5 molárního roztoku boranu v tetrahydrof uranu. Mí-chá se dále 30 minut při 0 °C a další 3 hodiny při teplotěmístnosti. Směs se zředí 75 ml dichlormethanu a chladí se,zatímco se přidá chatrně 40 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Mí-chá se dále 30 minut, směs se upraví uhličitanem sodným na pE9 a f^fze se oddělí. Vodná fáze se promyje dichlormethanem aspojené organické extrakty se suší bezvodým síranem sodným aodpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použitísměsi methanol/ethylacetát pro eluci. Získá se 510 mg methyl" 9/S/dimethoxyfosftnylmethyl-oktahydro-lO-oxo-óH-pyridazo,__ , /l,2-a7/l,2/diazepin-l/S/- karboxylátu ve formě bezbarvého olyje.
Analýza^ pro C^H^N^P :
Vypočteno; 48,27 % C, 7,23 % H, 8,04 % N; nalezeno; 48,47 % C, 7,38 % H, 7,89 % N. 1 f
I Příklad 3 ’ 470 mg methyl-9(S)-dimethoxyfosfinylmethylokta- í hýdro-10-oxo-6H-pyridazoll,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylátusé nechá reagovat se 2 ml trimethylsilylbromidu 17 hodin přiteplot? místnosti. Po odpaření se zbytek vyjme acetonem a kzískanému roztoku se přidá voda. Odpařením se získá 490 mghydrobromidu methylesteru oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-10--oxo-6K-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-KS)-karboxylové kyseli-ny ve formě pevné látky podobné vosku.
Analýza^ pro C^í^^OgP.HBr ;
Vypočteno! 35,93 % C, 5,52 % H, 6,98 % N; nalezeno·' 36,26 % C, 5,30 % H, 6,92 % N. Příklad 4 450mghydrobromidumethylesteruoktahydro-9(S)--fosfonomethyl-10-oxo-6H-pyridazoE1,2-a][1,2]diazepin-1(S) --karboxylové kyseliny se rozpustí v 6 ml vody obsahující350 mg hydroxidu sodného a směs se ponechá v klidu 4 hodiny
při teplotě 20 °C. Roztok se potvpromyje dichlormethanem,vodná fáze se zředí stejným objemem methanolu a roztok sepřenese na sloupec silně kyselé iontoměničové pryskyřice.Elucí vodným methanolem a odpařením eluátu se získá 360 mghydrobromidu oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo-E1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve forměamorfního prášku (po trituraci s diethyletherem).
Analýza^ pro C^H^^OgP.HBr;
Vypočtena 34,13 % C, 5,21 % H, 7,24 % N; nalezeno.' 33,91 % C, 5,14 % H, 7,04 % N. Příklad 5 515 mg methylesteru 9(S)-brommethyloktahydro-6,10--dioxo-6H-pyridazo[l,2-a]L1,2]diazepin-1(S)-karboxylové ky-seliny se rozpustí v 1,5 ml diethoxymethylfosfinu a roztokse zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 7 hodin pod atmosféroudusíku. Po odpaření se zbytek chromatografuje na silikageluza použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se480 mg methylesteru 9(S)-[(ethoxy)methylfosfinyl]methyl]-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)--karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé pryžovité látky.
Hmotové spektrum: m/e 360 (M+).
Příklad 6 470 mg methylesteru 9(S)-[[(ethoxyJmethylfosfinyl]-methyl]oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l, 2]diazepin--l(S)-karboxylové kyseliny se míchá při teplotě 20 °C se 2 ml trimethylsilylbromidu po dobu 17 hodin. Po odpaření sezbytek vyjme acetonem, k získanému roztoku se přidá voda a směs se znovu odpaří. Zbytek se vyjme 6 ml vody, kteráobsahuje 350 mg hydroxidu sodného a roztok se nechá v klidu 3 hodiny při teplotě 20 °C a potom se promyje dichlormetha-nem. Vodná vrstva se zředí stejným objemem methanolu a pře-nese se na sloupec silně kyselé iontoměničové pryskyřice. - *
Elucí vodným methanolem se získá 250 mg oktahydro-9(S)--L L(hydroxy)methylfosfinyl]methyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diaztepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve forměbílého lyofilizátu.
Analýza/ pro ci2H19N2°6P;
Vypočteno: 45,3 % C, 6,0 % H, 8,8 % Nj nalezeno; 45,4 % C, 5,6 % H, 8,55 % N. Příklad 7 2,5 mg methylesteru 9(RS)-bromoktahydro-6,10- f-dioxo-6H-pyridazol[ 1,2-a] [1,2] diazepin-l(S )-karboxyl!^Wv/
se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 15 ml triethyl-fosfitu po dobu 12 hodin. Po odpaření se zbytek chromatogra-fuje na silikagelu za použití směsi methanolu a ethylacetátujako elučního činidla. Získá se 1,4 g methylesteru |9(S)- diethoxyfosfinylokt ahydro-6,10-di-oxo-6H-pyridazo[l ,Í2-a] - [l,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve forměžlutého oleje. s-v ětle NMR spektrum : hodnoty ý (300 MHz, deuterochloroform): 5,4 (1H, m), 4,6 (1H, m), 4,3 (2H, m), 4,1 (2H, m) 3,75 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,25 (1H, m)r 2,8 (1H,m), 2,45 (3H, o), 2,25 (1H, m), 1,9 (1H, m), 1,65(2H, m), 1,3 (6H, m). Příklad 8 330 mg methylesteru 9(S)-diethoxyfosfinyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylovekyseliny se nechá reagovat se 2 ml trimethylsilylbromidu asměs se míchá 17 hodin při teplotě 20 °C. Roztok se odpařík suchu a zbytek se vyjme acetonem a k získanému roztoku sepřidá voda. Po odpaření se zbytek rozpustí v 5 ml vody,která obsahuje 200 mg hydroxidu sodného a roztok se ponecháv klidu 4 hodiny při teplotě 20 °C. Po promytí dichlormetha-nem se vodná fáze přenese na sloupec silně kyselé iontomě-ničové pryskyřice, která se vymývá vodou. Eluát se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se 110 mgoktahydro-9(S)-íosfono-6,lO-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1,2] --diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě amorfního práš-ku. NMP spektrum: hodnoty % (400 MHz, perdeuterovaný methanol): 5,4 (1H, m), 4,55 <1H, m), 3,55 (1H, m), 3,25(1H, m), 2,95 (1H, m), 2,4 (2H, m), 2,3 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,6 1,8 (2H, m). Příklaé 9 2,8 g methylesteru 9(S)-diethoxyfosfinyloktahydro--6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)-karboxylátuse rozpustí ve 40 ml ethanolu a na získaný roztok se působíroztokem 305 mg hydroxidu sodného v 10 ml vody. Po 30 minutáchpři teplotě 20 °C se roztok odpaří. Zbytek se vyjme solankou,promyje se diethyletherem, okyselí se 2N roztokem chlorovodí-kové kyseliny a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethano-vé extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se.Zbytek se nechá vykrystalovát ze směsi ethanolu, diethylethe-ru a n-hexanu, přičemž se získá 1,4 g 9(S)-diethoxyfosfinyl-oktahydro-6,ÍÓ-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)--karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky o teplotě tá-ní 187 až 189 °C (rozklad).
Analýza pro C-^i^^OyP í vypočteno 46,41 % C, 6,4 % H, 7,73 % N;nalezeno 46,7 % C, 6,42 % H, 7,79 % N. Příklad 10 700 mg methylesteru 9(S)-dimethoxyfosfinylmethyl-oktahydro-6 ,10-dioxo-6H-pyridazo[ 1, 2-a] [l,2]diazepin-l(S)--karboxylové kyseliny se rozpustí v 10 ml 2-butanonu a kzískanému roztoku se přidá 320 mg monohydrátu lithiumthio-kyanátu. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem podobu 24 hodin a potom se odpaří. Zbytek se rozpustá v 5 mlmethanolu a k získanému roztoku se přidá 3,9 ml 1N roztokuhydroxidu sodného. Po 5 minutách při teplotě 20 °C se roztokpřenese na sloupec silně kyselé iontoměničové pryskyřice.Odpařením s vodným methanolem se získá 620 mg oktahydro--9(S)-[[hydroxy(methoxy)fosfinyl]methyl]-6,10-dioxo-6H--pyridazoí1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyselinyve formě bílé pevné látky o teplotě tání 80 °C (rozklad). (po trituraci s diethyletherem).
Analýza^ pro Ο-^Η^Ν^ΟγΡ ; ____________
Vypočteno; 43,12 % C, 5,73 % H, 8,38 % N; nalezeno: 43,31 % C, 5,57 % H, 8,20 % N, (bezvodý produkt)
Příklad 11
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1se z 500 mg methylesteru 9(S)-brommethyloktahydro-6,10--dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylové ky-seliny a 1 ml triethylfosfitu získá 300 mg methylesteru9(S)-diethoxyfosfinylmethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo-[ 1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny, který seizoluje ve formě bezbarvé pryžovite látky. NMH spektrum: hodnoty (í(deuterochloroform, 300 MHz): 5.45 (1H, m), 4,6 (1H, m), 4,1 (4K, m), 3,8 (3H,s), 3,4 (1H, m), 3,1 (1H, m), 2,85 ClH, m), 2,25 az 2,55 (4H, m), 1,6^2,0 (5H, m), 1,3 (6H, m). Příklad 12
Analogickým postupen^ jako je popsán v příkladu Q sez 300 mg methylesteru 9(S)-diethoxyfosfinylmethyloktahydro--6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylátuzíská 250 mg oktahydro-9(S)-fosfonomethyl-6,10-dioxo-6H-pyri-dazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyselinx ve forměbílého lyofilizátu. NMR spektrum: hodnoty e/^Cdeuterovaná voda, 300 MHz): 5,35 (1H, m), 4,4 (1H, m), 3,3 (1H, m), 3,1 C2H, m), 2.45 (1H, m), 2,3 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,95 (2H,m), 1,75 (3H, m). 53 Příklad 13
Analogickým postupem^ jako je popsán v příkladu 5,se z 200 mg methylesteru 9(S)-brommethyloktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny a700 mg diethoxy-(3-f enylpropyDfosfinu získá 110 mg methyl-esteru 9(S)-[ [ethoxy-(3-fenylpropyl)fosfinyl]methyl]oktahydr-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][1,2-diazepin-l(S)-karboxylovékyseliny ve formě bezbarvé pryžovité látky.
Hmotové spektrum: m(e (El) 464 (M+). Příklad 14 100 mg methylesteru 9(S)-[ethoxy-(3-f enylpropyD-fosf inyl] methyloktahydro-6,lO-dioxo-6E-pyridazo[ 1,2-a] [1,2]-diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny se rozpustí v 1 ml metha-nolu a k získanému roztoku se přidá 1 ml vody, která obsahuj50 mg hydroxidu sodného. Reakční roztok se ponechá v klidu5 hodin při teplotě 20 °C a potom se přenese na sloupec sil-ně kyselého iontoměniče. Elucí vodným methanolema odpařením
eluátu se získá guma, která se rezpustí v 1 ml acetonitrilu. K roztoku se přidá 0,5 ml trimethylsilylbromidu a roztok semíchá 17 hodin při 20 °C a odpaří se. Zbytek se rozpustí v ace-tonu a přidá se voda. Odpařením se získá 60 mg 9/S/-2^hydroxy/3-fenylpropyl/-fosfinyl/®ethyl7 -oktahydro-6,10-dioxo-6E-pyridazo-/í, 2-a_//l, 2j7diazepin-l/S/-karboXylové kyseliny veformě světle žluté pěny. _ -
Kukieární magnetické rezonanční spektrum : /OD^OD, 300 HEz/ 7,2 /5E, m/,· 5,3 /1E, m/; 4, 45 /1E, m/; 3,5 /1E, m/j 3,1 /1E, m/; 2,9 /1E, m/: 2,7 /2E, t/; 2,35 /2B, m/ř 2,2/2 E, 1,85 /4E, m/} 1,7 /5E, m/. Příklad 15 1,2 g benzyl~9/S/-amino-oktahydro-10-oxo-6E-pyridazo/1,2-aJ7 25->27áiazepin-l/S/-karboxylátu se rozpustí ve 25 mldichlormethanu. Přidá se 0,56 ml triethylaminu a potom roztok0,79 g benzylfenetylfosfochloridátu v 5 ml dichlormethanu.
Směs se míchá 4 hodiny při 20 °C, promyje se vodou, suší sebezvodym síranem sodným a odpaří se. Zbytek se chromátografujena silikagelu za použití smělsi ethylacetát/n-hexan pro eluci.Získá se 550 mg benzyl-9/S/-/2kenzyloxy/fenetyl/íosfinyl/amino/-oktahydro-10 - oxo-6E-pyridazo/l,2-^7/Í,2/diazepin-l/3/-karboxylátu ve formě svétle žluté gumy.
Emotové spektrum: m/e 576 /M+E/4.
Příklad 16 250 mg benzýylesteru 9(S)-[[benzyloxy(fen-e thyl)fosfinyllamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[ 1,2-alE1,2]diazepin-l-(S)-karboxylové kyseliny a 73mg hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí ve 100 ml25% vodného ethanolu a směs se hydrogenuje v přítomnost10% paladia na uhlí za atmosférického tlaku po dobu 17hodin. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.Odparek se vyjme vodou a vysušením vymrazením se získá145 mg dvojsodné seli 9(S)-[[hydroxy(fenethyl)fosfinyl]amino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazoLl,2-a][1,2]diazepin--1(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílého lyofilizátu.
Analýza^ |pro ClsH24N3O5PNa2- . 2 H20 ;
Vypočteno; 43,82 % C, 6,12 % H, 8,51 % Nj nalezeno; 43,69 % C, 5,9 % H, 8,6 % N. 17 9,6 g 1-benzy1-3-1 e re.butyIdie s teru hexa- hydropyridazin-1,3(S)-dikarboxylové kyseliny se míchápři teplotě 8 a2 10 °C s 50 ml toluenu a 70 ml 10%
vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za přidáváníroztoku chloridu kyseliny vzniklého z 89,1 g 2-acetoxy--4-benzyloxykarbonylbutanové kyseliny ve 45 ml toluenu.
Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a organickávrstva se oddělí. Chromátografováním na aktivovaném křemi-čitanu horečnatém za použití toluenu jako elučního činidlase získá 15,3 g l-benzyl-3-terc.butyldiesteru 2-[2(S)--ac et oxy-4-(ben zyloxyk arbony1)butyryl]hexahydr o-l,3(S)--pyridazindikarboxylové kyseliny ve formě bezbarvé gumo-vité látky. 14,5 g l-benzyl-3-terc.butyldiesteru 2-[2(S)--acetoxy-4-(benzyloxykarbonyl)butyryl]hexahydro-l,3(S)--pyridazindikarboxylové kyseliny ve 150 ml dimethylform-amidu se hydrogenuje v přítomnosti 0,5 g 10% paladia nauhlí při teplotě místnosti a za astmosférického tlaku.Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se ρ-ehř odpaří.
Zbytek se vyjme 150 ml dichlormethanu a dichlormethanovýroztok se ochladí a míchá se v pomalém proudu dusíku běhempřidávání 2,97 g thionylchloridu. Roztok se míchá 2 hodinypři teplotě místnosti a potom se promyje 10% vodným rozto-kem hydrogenuhličitanu draselného a nasyceným roztokemchloridu sodného, vysuší sesíranemhořečnatým a odpaří se.Zbytek po odpaření se chromatografuje na silikagelu za použití -χ: směsi diethylether/ethylacetát/l:]]./ pro eluci. Získá se 5,7 g terč.butyl“9/S/-acetoxy-oktahydro-6,10-dioxo-6E-pyri-dazo/l,2-a7 /Ϊ>27diazepin-l/S/-karboxylátu ve formě bílélátky o teplotě tání 80 až 81 °C /ze směsi/ diethylether/n- Í/ /
Tstexan/.
Roztok 0,68 ^terc. butyl-^/SZ-acetoxy-oktahydro-ó,10-dioxo-óE-pyridazo/ljZ-a/" /1,27áiazepin-l/S/-karboxylátuv 5 ml elČkanolu se nechá reagovat 1 hodinu při teplotě míst-nosti s 10 ml 0,4X vodného roztoku hydroxidu sodného. Rozpou-štědlo se odpaří^ zbytek se rozdělí do vody a dichlormethanu.Organická fáze se oddělí a odpaří se a získá se 0,52 g terč.butyl- oktahydro-9/S/-hydroxy-ó,10-dioxo-6E-pyridazo/l, 2-aT" /1,2/diazepin-l/S/karboxylátu ve formě bílé látky o teplotětání 137 až 138 °c/z diethyletheru/*
Analy'za pro Ε^γΚ^Ογ P;
Vypočteno; H 56,4 / C, 7,4 H, 9,4 / K; ^lezeno; 56,2 / C, 7,5 7 E, 9,35 # kT.
Příklad 1S 0,15 g 80^ hydridu sodného se přidá k míchanému roztoku1,49 g terč .butyl- oktahydro-9/S/-jgydroxy-6,10-dioxo-óH-py-ridazo/l, 2-a/ /1». 2/diazepin-l/S-karboxylátu ve 20 ml tetra-hydrofuranu a směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti.Přidá se roztok1,47 g benzylfenetylfosfochloridátu v 10 mltetrahydrofuranu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnostia rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek se chromátografujena silikagelu za použití směsi ether/methanol /19[φ/ pro eluci. Získá se 1,44 g terč.butyl-9/S/-/benzyloxy/fenetyl/fosfinyloxy7·-oktahydro-6,10 -dioxo-62-pyridazo/Í,2-a//1,2/diazepin-l/s/-karboxylátu ve formě sbezbarvé gumy. ánalýza pro :
Vypočteno^: 62,6 c/- C, 6,7 / H, 5,0 $ N;
^álezenoj^,: 62,7 Z C, 6,7 £ 2, 5,1 Z Příklad 19 0,1 g triethylaminu a 0,35 g dibenzylchlorfosfonátuv 3,6 ml chloridu uhličitého se přidá k míchanému roztoku0,32 g benzyl'-9/s/-amino-oktahydro-10-oxo-6n-pyridazoJ/l,2-a/' /1,2/diazepin-l/S/-karboxylátu v 5 ml dichlormethanu, ochlaze-nému na 0 °C. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místQ^pstia rozpouštědlo se potom odpaří. Zbytek se chromátografuje nasilikagelu za použití směsi ethylácetát/n-hexan /2^1/ pro eluci.Získá se 0,25 g benzyl- 9/S/-/dibenzyloxyfosfinyl/amino7-okta-hydro-10-oxo-62- pyridazo/l,2-q7/1,^/diazepin-l/sZ-karboxylátuve formě bezbarvé gumy. „
Nukleární mag netické rezonanční spektrum: ζΓlí/CPCl,/, 300 3JHz/:1,$Λ,9 /62, m/; / 2,0 /12 m/: 2,34 /12, široké/; 2,41 /12, m/; 2,88 /12, široké/; 2,98 /12, m/; 3,13 /12, m/; 4,03 /12, m/; 4,71 /1H, m/; 5,0-5,1 /52, m/; 5,14 /12, d/; 5,20 /12, d/; v/ 7,2?f,5 /152, m/. Příklad 20
Roztok 1,88 g benzyl- 9/s/-//dibenzyloxyiosfinyl/amino/-ok^,tahydro-10-oxo -62-pyridazo/1,2-aý\£l.,2/-diazepin-l/S/-karboxylátu ve 20 ml methanolu se nechá reagovat 16 hodin při teplotě místntosti s 4,9 ml IX vodného roztoku hydroxidusodného» Eoztok se zředí 50 ml vody a objem se potom jinížá na20 ml. pH se upraví na 3,5 a roztok se extrahuje dichlormetha-nem. Organický roztok se odpaří a zbytek se ehromatografXjena silikagelu a získá se 1,42 g S/§/-/}iosfinyl/amino7-oktah^dro -lO-oxo-óH-pyridazo/í,2-a7-/l,2jdiazepin-l/s/-karboxylové kyseliny ve formě lyofilizátu /z benzenu/.
Analýza pro C24^30^3°6'E>:
Vypočteno: % 59,1 C, 6,2 0 H, 8,6 / X; nalezeno: V 58,95 / C,5,9 / H, 8,3 / K. /bez vody/ j i Příklad 21
Analogickým způsobem jako v příkladu 18 se získá z 1,1 gterč .butyl- oktahydro-9/í>/ -hydroxy-6,10-dioxo-6H-pyridazo/1,2-aT/l,2/díazepin-l/S/ -karboxylátu a 1,21 g benzyl 4-fenyl- butylfosfochloridátu 0,90 g terč.buty1-9/3/-^benzyloxy/4-fenyl/
— F feutyl/fosfinylox^/-oktahydro -6,10-dJtoxo-6H-pyXidazo-/l,J£-a7./I,2/diazepin-l/s/-karboxylátu ve fohdraě bezbarvé gumy.
Hmotové spektrum: m/θ 584 /;í+/. Příklad 22
Eoztok 0,4 g terc.butyl-9/s/-/benzyloxy/4-fenylbutyl/f o sfiny1ox^2„-oktahydro-6 f10—dioxo-6K-pyrida žb /7,2-§7Ζί,27diazepin -l/S/-karboxylátu ve 40 ml isopropanolu se hydrogenuje16 hodin při atmosférickém tlaku za použití 10;·. paladia na uhlíKatalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Vzniklá ζΰ guma se rozpustí v 10 ml kyseliny trifluoroctová, roztokse nechá stát 1 hodinu při 20 °C a potom se odpaří a získáse 0,24 g 9/S/-/hydroxy/4-fenylbutyl/fosfinyloxy/ -oktahydro- 6,10-dioxo-6H-pydidaz0/1,2-^7/1,27diazepin -1/S/-karboxylovákyseliny ve formě berbarvé gumy.
Hmotová spektrum : m/e 439 /1! + K/T. Příklad 23
Analogickým způsobem jako v příkladu 1.5 se získá z 0,8 gbendžyl-9/S/-amino-oktahydro-10-oxo -6H-pyridazo /1,2-a/ /1,27diazepin-l/S/-karboxylátu a 0^,49 g benzyl benzylťosfo-chloridátu 0,127 g 9/S/-//^enzyloxy/benzyl/fosfinyl7amino7-oktahydro-10-oxo -čE-pyridazo/ϊ,2-a//l,2/ diazepin-l/S/-karbo-xylátu ve formě bezbarvá gumy.
Ernstové spektrum: m/e 561 /li+/. Příklad 24
Analogickým způsobem jako v příkladu 15 se získá z 1,15 gbenzyl-9/S/-amino-oktahydro -10-oxo-6E-pyridazo/l,2-a/ _/l,2/diazepin-l/S/-karboxylátu a 0,73 g benzyl-3-fenylpropylfosfo: -chloridátu 0,31 g benzyl-9/S/-//benzyloxy/3-fenyl-propyl/fosfinyl/amino_7 -oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo-/l,2-affi.,2]diazepin-l/S/ -karboxylátu ve formě bezbarvé gumy.
Hmí^otové spektrum: m/e 589 /M+/.
Příklad 25
Analogickým způsobem jako v příkladu 15 se získá z 1,13 gbenzyl-9/S/-amino-oktahydro -10-oxo-6E-pyridazo/l,2-a?/1,2?diazepin-l/S/-karboxylátu a 0,83 g benzyl-4-fenylbutylfosfo-chloridátu z/íbki^ 0,33 g benzyl-9/S/-/2benzyloxy/4—feny1-butyl/-fosfinyl/amino^-oktahydro -10-oxo-6H-pyridazo/l, 2-a/-/í,27diazepin-l/5/-karboxylátu ve formě bezbarvé gumy.
Hmotové spektrum: m/e 603 /M+/. Příklad 26
Analogickým způsobem jako v příkladu 16 se získá z 260 mg benzyl“9/S/-2^benzyloxy/benzyl/fosfinyl7-amino/-oktahydro-10-oxotdvoisodné soli -6H-pyridazo/l,2-a/^1,2/diazepin-l/S/-karboxylátu 190 mg^9/S/--//hydroxy/benzyl/fosfinyl/amin^-oktahydro-lO -oxo-6H -pyri-dazq/ΐ ,2-8//Ϊ , 2/dia2^Jin-l/S/-karboxylové kyseliny ve forměbílého lyofilizátu.
Hmotové spektrum: m/e 426 /M+E/+.
PiÁlad 27
Analogickým způsobem jako v příkladu 16 se získá z 290 mgbenzyl 9/S/-/7^enzy^oxy/3-fenylpropyl/-fosfinyl/amino/- okta-hydro-10-oxo-óE-pyridazo/I,2-a7-/í,27diazepin-l/§/ - karboxy- lguC;'C0dhfc 5οϋ / látu 230 mgT9/s7--2/^iydroxy/3-fenylpropyl/fosfinyiyaminoV-okta-hydro-lO-oxo-óH-py ridazoýl , 2-a7/l, 2TcLiazepin~l/S/-karboxy lovékyselinyve formě bílého lyofilizátu.
Analýza pro ^.2 E^Oí
Vypočteno,’ 46,29 t C, 6,21 / II, 8,52 '^lezeno; 46,15 y 0, 6,40 / II, 8,20 K, 6,2SX, 6.,.30 P, 8,04 1*2^>P, S,CC 11,0. Příklad 28
V
Analogickým zpsůsobem jako\ příkladu 16 se získá z 280 mgbenzyl-9/S/-^ybenzyloxy/4-fenylbutyl/fosfiny l7amino7-oktahydro-10-oxo-5H-pyridazo/l,2-aT/l,2/diazepin-l/S/-karboxylátu 200 mgdvojsodné soli 9/S/-//hydroxy/4-£enylbutyl/fosfinyť7aminÓ7-octa- ihydro-10-oxo-63-jyridazo/l,2-a//Í,27diazepin-l/5/-karboxylovékyseliny ve formě bílého lyofilizátu.
Analýza pro C20^28^3°5^ ^a2*2*l ^2θ~:
Vypočteno: χ 47,-54 / C, 6,42 / E, 8,32 / K, 7,48 / E2G; i
Nalezeno; # 47,40 C, 6,30 £ H, 8,10 H, 7,55 / P'20. | i Příklad 29 3 g methyl-9/ £j3/-bromo-oktahydro-6,10 -dioxo-6E-pyridazo, 2-ay'β~,27diazepin-l/3/-karboxylátu a 8,1 g diethyl-5-fenyl-pcntylíosfonitu se zahřívá společně 12 hodin při 150 °C. Odpa- řením a potom chromatografií na silikagelu za použití směsimethanol /ethylacetát pro eluci se získá 1,3 g methyl-9/3/τ//č'thoxy//5-f enyl-pentyl/f osfinyl7-oktahydro-ó, 10 - dioxo-6 II -pyridazo-/í,2-aT/l,27diazepin-l/3/-karboxylátu ve formě bezbarvégumy .
Hmotové spektrum: m/e 479 /ΐ·ί·+Ε/+· Příklad 30 ............. ... .. . ........... ....................................... - ...............................— ---------- -----------------
Analogickým způsobem jako v příkl^u 29 se získá z 1 gmethy l"9/R3/-bromo-oktahydro-6,10-dioxo-6E-pyridazo2^1,2-a/ /i,27diazepin-l/S/-karboxylátu a 3 g diethyl-4-fenylbutylfosfonitu350 mg raethy1-9/3/-/^/ethoxy//4-fenylbutyl/fosfinyl^-oktahydro-ó,10dioxo-6H-pyridazo/l,2//1,27diazepin-l/5/-karboxylátu ve fo*rmě gumy. z?
Nukleární magnetické rezonanční spektrum : eT/CLCl-, 300 If-Zz/: 7,2 /oL·, m/) 5 39 / 1E, ČLČL, o = 3 , 7nz/ j 4,56 /1H, m/ j 4,OS /211, m/j 3,74./SE, s /; 3,45 /lE, "m/; 3,20 /12, n/; 2,Su /lH, m/f 2,63 /"2ZZ, t. J = znz/j 2,44 /2E, m/j 2,25 /3K, m/j1,90^55 /SE, m/; 1,30 /3E, t, J = 7,5 Hz. Příklad 31
Analogickým způsobem jako v příkladu 29 se získá z 1 gmethy|f^9/ES/-brom-oktahydro-6,10 -dioxo-6H-pyridazo /l,2-a/ /1,2/diazepin-l/S/-karboxylátu a 2,25 g diethyl-3-fenylpropyl-fosfonitu 220 mg methyl-9/S/-//ethoxy//3-fenylpropyl/fosfinyl/-oktahydro-6,1C -dioxo-óH-pyrid^azo /Ϊ>2-a7/l,2ydiazepin--l/S/-karboxylátu ve formě rumy.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum : cP/CUCl^ ř°° !'E2/r;r 7,24 /52, m/; 5,40 /12, dd, J= 3, 72z/, 4,60 /12, m/; 4,17 - 3,99 /22, m/i 3,76 /3H, s/,· 3,44 /12, m/; 3,20 /1E, m/:
2,86 /1E, m/; 2,72 /2H, m/j 2,40 /22, m/j 2,24 /32, m/j3H 2,10 /lH, m/j 1,91 /čSjn/; 2,70 /2H, m/; 1,30 /32, t, J = 7,5Ez/.Příklad 32
Analogickým způsobem jako v příklaidu 29 se získá z 1 gmethyl-9/E3/-brom-oktahydro-6,10 -dioxo-62-pyridazo^-L,2-a7" /1,27diazepin-l/S/-karboxylátu a a 2,6 g diethyl 2-fenptyl-fosfonitu 410 mg raeth3’l-9/S/-»//ethoxy//fenetyl/fosfinyl/--oktahydro-6,10-dioj(to-6H-pyridazo/l, 2-a//Ϊ, 2/diazepin-l/s/-karboxylátu ve formě gumy.
Hmotové spektrum} m/e 436 /li4/. Příklad 33 1,2 g methyl“9/S/-//ethoxy//5-fenylpentyl/fosfinyl7^okta-hydro-čf 10 -dioxo-óE-pyridazo/l^·^/! j^diazepin-l/Sy-karboxy-látu sfóiechá reagovat s roztokem 1 g hydroxidu sodného v 13 mlvody a směs se míchá 24 hodiny při 20 °C. Směs se umístí naiontoeěfličovou pryskyřici s kyselinou sulfonovou a eluuje se 50/-Í směsí methanol/voda. Sluát se odpaří a zbytek se chroma-togra^ífuje na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/kyselina octová J/vodaJ,/ 12C^.4j:^^/ přo eluci. Produkt se roz-pustí ve 20 ml acetonitrilu a roztok se nechá reagovat s 5 mltrimethylsilylbromidu. Roztok se míchá 17 hodin při 20 °C a po-tom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml acetonu a přidá se20 ml vody. Po dvou hodinách se směs odpaří a ke zbytku se při-dá diethylether a získá se 520 mg 9/s/-/hydroxy/5-fenylpentyl/fosfinyl7-oktahydro-ó,10 -dioxo-6H-pyridazo/J,2-aT^l,2/diaze-pin-l/Š/-karboxylové kyseliny ve formě bílé látky o teplotětání 21S až 220 °C /z methanolu/. .Analýza pro
Vypočteno» # 57,79 / C, 6,70 £ H, 6,42 K; ^lezeno; { 57,£5 C, 6,68 E, 6,52 /í E. Příklad 34 .Analogickým způsobem jako' v příkladu 6 se získá z 300 mgm<^thy 1-9/S/-77θ thoxy//4-f enylbuty1/fos f iny lj-oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/i,2-á7/j,27diazepin-l/5/-karboxylátu 150 mg9/S/-/hydroxy/4-fenylbuty1/fosfi^nyl^ -oktahydro-6,lG-dioxo-óH-pyfcidazoT?! , 2-^7/1,27ůiazepin-l/S/ -karboxylové kyseliny
ve formě b£lého lvofilizátu. ;Z's
Nukleární magnetické rezonanční spektrum: ύ /CD^OD, 300 MHz/: 7,20 /5E, m/í 5,30 /1H, m/; 4,45 /1H, m/; 3,4S /1H, m/; 3,20./1H, m/; 2,82 /1H, m/; 2761 /211 , m/j'2,30 /4H, m/j 2,10 & 1,50 /9E, m/. Příklad 35
Abalogickým způsobem jako v příkladu 6 se získá z 210 mgmethy l-9/S/-27eí'hoxy//3-f enylpropyl/f osfinylT-oktahydro-ó, 10--dioxo-6H-|iyridazo/í, 2-a//í, 27diazepin-l/S/-karboxy látu SO mg9/s/-/hydroxy/3-f enylpropyl/fosf inyly7- -oktahydro-6,10-dioxo-óH-pyridazo/J, 2-a7/l, 27diazepin-l/s/-karboxylové kyselinyve formě amorfní bílé látky.
Analýza pro ^K^O^Pj,:
VypoČtenoJ^: 55,88 ý 0, 6,17 / H, 6,86 ;í N; 5?alezenoí / 55,66 / C, 6,00 H, 6,69 $ N. Příklad 36
Analogickým způsobem jako v příkladu 33 se získá z 340 mgmethyl-9/S/-//ethoxy//fenetyl/fosfinyl7-oktahydr0-6,10 -dioxo-6H-pyridazo/l,2-a_2/Í,27diazepin-l/S/-karboxylátu 100 mg9/8/-2byůroxy/fenetyl/fosfi^nyl/ -oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo/l,2-a7/í,27diazepin--l/S/-karboxylové kyselinyve formě žlutohnědě zbarveného lyofilizátu.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum: (Γ/CDc0D, 300 MHz/:
O 3,24 /5H, m/; 5,32 /1H, m/; 4,46 /1H, m/; 3,50 /1E, m/: 3,15 /1H, m/j 2,90 /32, m/j 2,50 - 2,15 /62’, m/j 1,90 /12, m/ 1,65 /2E, m/. Příklad 37
Analogickým způsobem jako v příkladu 5 se získá z 1 gmethyl»- 9/S/-brommethyl-pktahydro- 6,10-dioxo-6E-pyridazo2Ϊ, 2-^/1,2?diazepin-l/S/-karboxylátu a 2 g diethyl-2-fenetylfosfonitu 630 mg methyl 9/S/-/7éthoxy/fBnetyl/fosfinyl/-methyl/oktahydro-ó,10 -dioxo-6H-pyridazoj/í, 2-aT/l,2*/diazepin-l/S/-karboxylátu ve formě světle žluté gumy.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum: d/CJDCl^, 300 MHz/:7,26 /5H, m/,· 5,42 /1H, dd, J = 3 7Hz/; 4,60 /1H, a/f4,05 /2H, m/j 3,73 /2H, s/; 3,40 /12, m/,· 3,18 /1H, m/; 2,90 /3H, m/; 2,35 /4H, m/? 2,05 /2H, m/f 1,87 /2H, m/j1,65 /32, m/; 1,30 /3H, t. J = 7,5Hz/. Příklad 38
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se získáz 630 mg methyl~ 9/5/-7/^"kkoxy/fenetyl/fosfinyl/methyl^oktahydro-6 >10 -dioxo-6E-pyridazo/í,2-a7-/j.,2/diazepin-l/S/-karboxylátu 430 mg 9/S/~/7£vdroxy/fenetyl/fosfiSyl7methyl/oktahydro-6,10 -dioxo-6K-pyridazo/Í,2-a7/3·,2J7di^ftzepin-l/S/-karboxylové kyseliny ve formě bílého lyo-filizátu. - 6β^- Ánalýza pro 6P*°,5E2,C*:
Vypočteno^,: 54,67 C, 6,27 ?’ II, 6,71 /·> N'"'^telezeno^j 54,55 / θ, 6,12 E, 6,40 N 2,16 ϊ E20;1,98 % E2C. Příklad 39
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá z 1,34 g methyl 9/S/-//rěthoxy/f enetyl/fosf inyl/methyl^okta-hydro-ójlO -dioxo-óE-pyridazo^l,2-a7~/l,2/diahepin-l/S/-karboxylátu 350 mg methyl-9/S/-^etI\^pxy/f enetyl/f osfinylýmethyl7-oktahydro-10 - oxo-6H-pyridazo/Í,2-a7/l,27diazepin-l/S/-karb©£ylétu ve formě bezbarvého ^eje.
Hmotové spektrum: o/e 436 /M+/· Příklad 40
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se zjťíská z330 mg methyl'‘9/S/-7Zethoxy/2-fenetyl/ťosfí^nyl/methyl/oktahydro-10 -oxo-6E-pyridazo/l,2-a//l,27-diazepin-l/3/-karboxylétu 240 mg 9/s/-££hy&Toyzy/2 -fenetyl/fosfinyl/methyl/oktahydro-10-oxo-óE -pyridazo/1,2-a7£L,^/diazepin-l/s/-karboxylové kyseliny ve formě světle žlutého lyofilizátuz kyseliny octové.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum: cT /CD30D,30C MHz/: 7,20 /5H, m/; 4,95 /111, m/:3,82 /lE, m/; 3,48 /lE, m/: 3,10/2H, m/; 2,87 /2H, m/; 2,65 /1H, m/; 2,34 /2Π, m/; 1,95/4E, m/; I,j6 /411, m/; 1,40 /211, m/Λ
Příklad 41
Analogickým způsobem jako v příkladu 2 se získá z 2,5 gmtthy1-9/S/·^ e thoxy//4— f eny1bu ty1/f o sfinyl7-oktahydro-ó,10 -dioxo-6H-pyridazo/í,2-a//í,27diazepin-l/S/-karboxylátu S20 mgmethyl-9/S/-//ethoxy//4-f enylbutyl/f osf inyiy-oktahydro-lO-^o-óE-pyridazo/í ,2//1,E/diazepin-l/sZ-karboxylátu ve formě světležlutého viskozního oleje.
Hmotové spektrum: m/e 450 /m^/. Příklad 42 ' <
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se získá z 670 mgmethyl-9/S/·^ ethoxy//4-ferylbutyl/fosfinyl/oktahydro-10-oxo-óE-pyridazo/T., 2-a7/l ,27diazepin»l/S/-karboxylátu 270 mg dvoj-sodné soli 9/S/y/hydroxy//4-fenylbutyl/fosfý^pyl/ -oktahydro-lO-oxo-óH-pyridazOj/l, , 2/diazepin-l/S/-karboxylové kyše- , liny ve formě bílého lyofilizátu.
Nukleární magnetické rezonanční spektrum: (Γ /CD^OD, 400 Ihlz/: 7,15 /5h, m/; 4,70 /1H, m/; 3,70 /1E, m/: 3, 60 /1H, m/} 3,00 /2H, m/; 2,60 /311, m/; 2,38 /1E, mz j 1, 97 /2n, m/} 1,82 /2E, m/; 1,60 /SE, m/; 1,26 /1H, Dl/. Příklad 43 -- Směs g 9-methylen-oktahydro-ó,10-dioxo-6E -pyri-dazo/l,2-a7/í,2/diazepin-l/s/-karboxylové kyseliny a 4,3 gdiethyl-4-benzyloxybutjtf o sf oni tu ve 25 ml xylenu se zahřívá24 hodiny pod dusíkem při 110 °C. Rozpouštědlo se odstraníve vakuu a zbytek se chroma^tografuje na silikagelu za pou-
žití 5/ raethanol’u v ethylacetátu pro eluci. Získá se 2,0 gethy 1- 9 / S/-/7"/4 -b enzy1 oxybutyl/ethoxy/f o s f inyl/-m ethyly-oktahydro-6,1C -dioxo-6ll-pyridazoyl, 2-sJJl, 27diazepin-l/S/-karboxylátu ve formě viskózního oleje·
Hmotové spektrum: m/e 523 /í-l·)
IV 9-Me thy len-oktahy dr o- 6,10-di oxo- 611 -pyjida z o-/T, 2-a/ /1,2/diazepin-l/S/-karboxylová kyselina, použitá jako výchozílátka se připraví náslIjřcLujícím způsobemjy 10 g terc,butyl“oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo-6h- pyridazo/1,2-a//Ϊ , 2_/diazepin -l/s/-karbox_ylátu,*^přÍT)ravenéha jz/xZsd’# 4^· Čs o popsányrv příkladu 4Szse míchá 3 hádány při 20 C st 40 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se odpaří a k získanému oleji se přidá dLieihylether a získá se 7,6 g 9-methylen-oktahydro- 6,10-dioxo-6H~pyridazo /l,2-a7ZÍ,27diazepin-/S/-karboxylovékyseliny ve formě bílé látky o teplotě tání 169 až 172 °C· Příklad 44
Analogickým způsobem jako v příkladu 6 se získá z 700 mgethyl- 9/S/-///4-benzyloxybutyl//etkoxy/-fosfinyl/methyl/-okátahydro-6, lC-dioxo-6H-pyridazo-/í, 2-a//l,2/diazepin -l/S/-karboxylátu 400 mg 9/S/-/7/7/74-benzyloxybutyl//^ydroxy/f osf inyl/raethyl/ -oktahydro-6,10-dioxo-611-pyridazo/l , 2-a/-/Ϊ,2/diazepin -l/S/-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé ukleární magnetické rezonanční spektrum: 300 lúHz/; 7,2S /511,4,4? MF/hi, m/: 5,32 /111,m/; 3,50 /311, dd, J = 3, 7Hz/; 4,49 /211, s/;m/; 3,12 /1H, m/; 2,92 /1H, m/;
2,35 (2H, m); 2,20 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (9H, m). Příklad 45 350 mg ethy|z-9(S)-[[(4-benzyloxybutyl)(etho-xy)fosfinyl]methyl]oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1,2-a] [l,2]diazepin-l(S)-karboxylétu se rozpustí ve směsi 20 mlethanolu a 2 ml octové kyseliny a získaný roztok sehydrogenuje po doba 16 hodin za přítomnosti 10% paladiana uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří.Odparek se vyjme 5 ml dichlormethanu a dichlormethanovýroztok se míchá při teplotě 20 °C, zatímco se přidá0,18 ml triethylaming a potom roztok 0,075 ml methan-sulfonylchloridu ve 4 ml dichlormethanu. V míchání sepokračuje po dobu 2 hodin a směs se potom postupněpromyje 2N roztokem chlorovodíkové kyselipy, roztokemhydrogenuhličitanu sodného a^.asyceným roztokem chlori-du sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranemhořečnatým a odpaří se. Zbytek se vyjme 20 ml 2-buta-nonu a potom se přidá 60 mg azidu sodného. Směs se zahřívá k v aru pod zpětným chladičem po dobu 20 ho- —din a potom se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva se odpaří a zbytek po odpaření se chromátografuje na silikagelu za použití10% methanolu v ethylacetétu jako elučního činidla. Získá se 130 mg ethyl-9(S)-[[(4-azidobutyl)(ethoxy)-fosfinyl]methyl]oktahydro-6,10-dioxo-5H-pyridazo[ 1,2-a]- [l,2]diazepin-l(S)-karboxylétu ve formě gumovité látky.Tento gumovitý produkt se vyjme 15 ml ethanolu a získa-ný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia nauhlí po dobu 3 hodin. Filtrací a odpařením se získá120 mg ethyl-9(S)-[[(4-aminobutyl)(ethoxy)fosfinyl]-me thy l]oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazo[1,2-a]C1,2]-diazepin-l(S)-karboxylátu ve formě gumovité látky.Hmotové spektrum MS: m/e 431 (M+). Příklad 46
Analogickým způsobeny jako je popsán vpříkladu 6 se ze 120 mg ethyl-9(S)-[[(4-amino-butyl) (ethoxy)fosfinyl]methyl]oktahydro-6,10-dioxo--6H-pyridazo[l,2-a][i,2]diazepin-l(S)-karboxylátuzíská 55 mg 9(S)-[[(4-aminobutyl)(hydroxy)fosfinyl]-methyl]oktahydro-6,10-dioxo-6H-pyridazoC1, 2-a]C1,23-diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny ve formě světležluté gumovité látky.
Analýzat/ ppo C15H26W . 1,1 H20f ^počteno; 45*59 % G, 7,19 % H, 10,63 % N, 5,01 % H20nalezeno; 45,!72 % C, 6,87 % H, 10,54 % N, 5,12 % H20 Příklad 47
Roztok 2,8 g l-[2-(methoxyfosfinyl)ethyl]- -4-nitrobenzenu a 3,6 g terc.butyl-oktahydro-9--methylen-6,ÍO-dioxo-6H-pyrida2o[l,2-a][l,2]-diazepin-il(S)-karboxylátu v 80 ml toluenu se necháreagovat pod atmosférou dusíku s 2,49 g N,0-bis(tri-methylsilyUacetamidu. Reakční směs se zahřívá 65hodin na teplotu 60 °C, načež se reakční roztok zře-dí 100 ml dichlormethanu, dichlormethanový roztok sepromyje vodou a odpaří se. Odparek se chromatografu je na silikagelu za použití 10% methanolu v ethyl-acetátu jako elučního činidla. Získá se 1,0 g terč.bulal-oktahydro-9(S)-[[methoxy(4-nitrofenethyl)fosfi-nyl]methyl]-6,10-dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diaze-pin-l(S)-karboxylátu ve formě světle žlutého gumovi-tého produktu.
NMR spektrum: (deuterochloroform, 300 MHz): 8,16 Í2H, d, J s 8 Hz); 7,40 (2H, dvojitý dJ = 3, 8 Hz); 5,30 (1H, m); 4,60 (1H, m); 3,72 (1,5 H, d, J = 9 Hz); 3,68 (1,5 H, d, J = 9 Hz); 3,49 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,50- 1,65 (11 H, m); 1,48 (9H, s).
Terc.butyl- oktahydro-9-methylen-6,10-dioxo--6H-pyridazo[l,2-a]Cl,2]diazepin-l(S)-karboxylát,který se používá jako výchozí látka, se připravujenásledujícím způsobem:
Roztok 10 g (0,0313 mol) terč.butylesteru 1-benzy1oxykarbony1-S-piperazinky^boxylové kyselinyve 100 ml methanolu se hydrogenuje při teplotě míst-nosti a za atmosférického tlaku za přítomnosti5% paladia na uhlí. Pot8^se katalyzátor odfiltrujea filtrát se odpaří k suchu. Výsledný surový terč.butjý-ester piperazinkarboxylové kyseliny se vyjme100 ml dioxanu, roztok se ochladí na 0 °C a nechá sereagovat s roztokem 3,94 g (0,0313 mol) anhydriduα-methylenglutarové kyseliny ve 100 ml dioxanu.Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě 20 °C a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek po odpa-ření se rozdělí mezi methyl-terc.butylether a nasyce-ný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze seokyselí chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje sedichlormethanem. Získá se 8,34 g (85 % teorie) Λ > 3(S)-terc.butoxykarbonylhekahydro-a-methylen-σ -oxo--l-pipridazinpentanové kyseliny ve formě bílých krysta-lů o teplotě tání 96 až 99 °C. 5,0 g (16 mmol)této kyseliny se vyjme 350 ml tetrahydrofurenu a roztokse ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá 3,75 g(18 mmol) chloridu fosforečného a směs se míchá 1 ho-dinu při teplotě 0 °C a 18 hodin při teplotě 20 °C.Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného.Organická fáze se odpaří a odparek se chromátografu-je na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-he-xanu jako elučního činidla. Takto se získá 3,7 g(79 % teorie) terc.butyl-oktahydro-9-methylen-6,10--dioxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboxy-létu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 105 až106 °C (z hexanu). 1—E 2-(methoxyfosfinyl)ethyl]-4-nitroben-*zen, zmíněný v prvním odstavci tpoto příkladu, sepřipravuje následujícím způsobem:
0,665 g krystalické kyseliny fosforné senechá reagovat pod atmosférou dusíku s 1,73 g tri-methylesteru orthomravenčí kyseliny a reakční směsse míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Výsledný roz-tok surového methylhypofosfitu se prikape při*teplo-tě 0 °C k roztoku 1 g 4-nitrostyrenu a 0,43 g diiso-propylethylaminu v 5 ml methanolu. Po 65 hodináchpři 20 °C se znovu přidá stejné množství methylhypo-fosfitu a reakční směs se míchá dalších 24 hodin přiteplotě 20 °C. Potom se reakční směs zředí 30 mlvody a hodnota pH se upraví na 7 přidáním vodnéhoroztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci di-chlormethanem a chromatograíii na silikagelu za použi-tí 10% methanolu v ethylacetátu jako elučního dříidlse získá 0,5 g l-[2-(methoxyfosfinyl)ethyll-4-nitro-benzenu ve formě žluté kapaliny. Příklad 48 0,48 g terc.butyl-oktahydro-9(S)-[[methoxy--(4-nitrofenethyl)fosfinyl]methyl1-6,lO-dioxo-6H-py-ridazoEl,2-a]Ll,2]diazepin-l(S)-karboxylátu semícháve 2 ml trifluoroctové kyseliny po dobu 1 hodiny přiteplotě 20 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek po odpa ření se rozdělí mezi roztok hydrogenuhličitanusodného a dichlormethan. Vodné fáze se okyselí 2Nroztokem chlorovodíkové kyseliny a potom se extra-huje dichlormethanem. Odpařením extraktu se získá0,29 g oktahydro-9(S(-[[methoxy-(4-nitrofenethyl)-f osfinyl]me thyl]-6,lO-dioxo-6H-pyrídazoE1,2-a] [1,2] --diazepin-1(S)-karboxylové kyseliny ve formě bílépěny. NMR spektrum: £ (perdeuterovaný methanol, 300 MHz): 8,19 (2H, dvojitý d, J - 8 Hz); 7,53 (2H, dvojitý d, J = 3, 8 Hz); 5,36 (1H, m); 4,51 (1H, m ); 3,73 (1,5 H, d, J = 9 Hz); 3,69 (1,5 H, d, J = 9 Hz); 3,50 (1H, m); 3,05 (4H, m); 2,5 - 1,6 (11 H, a). t Příklad 49
Roztok 0,1 g oktahydro-9(S)-[[methoxy--(4-nitrofenethyl)fosfinyl]methyl]-6,10-dioxo-6H--pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-14S)-karboxylové ky-selinyv1 ml acetonitrilu se nechá reagovat podatmosférou dusíku s 1 ml trifluormethylsilylbromidu.
- 70'-
Hoztok se míchá při teplotě 20 °C po doba 30 minuta potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodném o acetonu, roztok se míchá po dobu 30 minut a potomse odpaří. Zbytek se nechá reagovat s diethyletherem,přičemž se získá 0,075 g oktahydro-9ÍS)-[[hydroxy--(4-nitrofenethyl)fosfinyllmethyl]-6,10-dioxo-6H--pyridazoE1,2-a]Cl,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyse-liny ve formě amorfní pevné látky. NMR spektrum: £ (perdeuterovaný methanol, 400 MHz): 8,19 (2H, J = 8 Hz); 7,52 i (2H, d, J = 8 Hz); 5,35 (1Ή, a); 4,50 (1H, a); 3,52 (1H, m); 3,15 (1H, a); 2,98 (3H, m); 2,40 (2H, a); 2,24 (2H, m), 2,07 (2H, m); 1,90 (2H, m); 1,70 (3H, m). Následující příklady farmaceuticképřípravky obsahující sloučeniny získané postupem podlevynálezu:
Příklad A
Tablety obsahující následující složky lze připravovatobvyklým způsobem:
Složka na 1 tabletu sloučenina vzorce I 10,0 mgmléčný cukr 125,0 mgkukuřičný škrob 75,0 mgmastek 4,0 mghořečnatá sůl kyseliny stearové 1,0 mg hmotnost tablety 215,0 mg
Příklad B
Kapsle obsahující následující složky se mohoupřipravovat obvyklým způsobem:
Složka na 1 kapsli sloučenina vsorce Imléčný cukrkukuřičný škrobmastek 25,0 mg150,0 mg 20,0 mg _ hmotnost náplně kapsle 200,0 mg.
Claims (6)
- NÁROKYve kterém R1 znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylové Části, přičemž fenylová část jepopřípadě substituována nitroskupinou, dále zname-ná fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkoxylové i alkylové části, aminoalkylo-vou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinus1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkoxylové části, 2 3 R a R znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části s tírn^Že R1 znamená hydroxyskupinu nebo/a alespoňjeden ze substituentů R2 a R^ znamená atom vodí-ku, 4 5 R a R znamenají atomy vodíku nebo4 5. R a R znamenají společně oxoskupinu a X znamená atom kyslíku nebo skupinu -NH- nebo přičemž n znamená číslo O nebo 1, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí, vyznačujícíse tím, že se a) deesterifikuje sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, ve kterém však R^· znamená hydroxylovou skupinu,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skapinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž fenylové část je popřípadě substituována nitroskupinou, dále zna-mená fenylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové i alkoxylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebofenylalkoxyskupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkoxylové částiR znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkylové části nebo/a R^ znamená atom vodíku, alkylovou sku pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylaikylovou skupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku v alkylové části s tím, že Hrací R^ má jiný význam než hydroxylovou skupinu nebo/a alespoň2 3 jeden ze substituentů R a RJ má jiný význam než atom vo- 4 5 díku, a R , R a X mají významy definované shora pod obec-ným vzorcem I, při teplotě mezi teplotou místnosti a teplo-tou varu reakční směsi, načež se b) získaná směs diastereoisomerních racemátů popří-padě rozdělí na diastereoisomemí racemáty nebo na optickyčisté diastereoisomery, například chromátografií na sili-kagelu za použití rozpouštědlového systému, jako směsiethylácetátu a n-hexanu, nebo/a c) získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optickéantipody působením opticky aktivní kyseliny nebo báze,rozdělením získaných opticky aktivních solí, napříkladfrakční krystalizací, a pokud je to žádoucí, uvolněnímopticky jednotných sloučenin z těchto solí, 'e? d) získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedouna své farmaceuticky použitelné soli.
- 2. Způsobpodle bodu1, vyznačujícíse tím, Že sedeesterifikace provádí působením trimethylsilylbromidu přiteplotě místnosti, působením lithiumthiokyanátu v inertnímorganickém rozpouštědle, jako v alifatickém ketonu, například acetonu nebo 2-butanonu a výhodně při teplotě varu reakčnísměsi, působením báze, jako hydroxidu alkalického kovu,výhodně hydroxidu sodného, hydroxidu draselného nebo půso-bením hydroxidu amonného při teplotě mezi teplotou místnostia teplotou varu reakční směsi, výhodně při teplotě míst-nosti, nebo působením bezvodé trifluoroctové kyseliny, přiteplotě místnosti.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sepoužijí odpovídající výchozí látky za vzniku oktahydro- -9(S)-fosfonomethyl-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][ l,2]diazepin--1(S)-karboxylov^ kyseliny.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sepoužijí odpovídající výchozí látky za vzniku 9(S)-[[hydro-xy(fenethyl)fosfinyl]amino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo- [l,2-a3Cl,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sepoužijí odpovídající výchozí látky za vzniku 9(S)-[[hydro-xy-(2-fenethyl)fos£inyl]methyl]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sepoužijí odpovídající výchozí látky za vzniku 9(S)-[hydroxy- -χ- -(4-fenylbutyl)fosfinyl3oktahydro-10-oxo-6H-pyridazoC1,2-sHl,2]diazepin-l(S)-karboxylové kyseliny.........··
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858516604A GB8516604D0 (en) | 1985-07-01 | 1985-07-01 | Pyridazodiazepine derivatives |
| GB868609591A GB8609591D0 (en) | 1985-07-01 | 1986-04-18 | Pyridazodiazepine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS489986A2 true CS489986A2 (en) | 1991-02-12 |
Family
ID=26289446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864899A CS489986A2 (en) | 1985-07-01 | 1986-06-30 | Method of pyridazo-/1,2-a//1,2/diazepine's new derivatives production |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4743687A (cs) |
| EP (1) | EP0211220A1 (cs) |
| AU (1) | AU592996B2 (cs) |
| CS (1) | CS489986A2 (cs) |
| DK (1) | DK297386A (cs) |
| ES (2) | ES8801264A1 (cs) |
| FI (1) | FI83085C (cs) |
| HU (2) | HU201302B (cs) |
| IL (1) | IL79234A0 (cs) |
| MC (1) | MC1755A1 (cs) |
| NZ (1) | NZ216630A (cs) |
| PT (1) | PT82886B (cs) |
| ZW (1) | ZW11586A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE96322T1 (de) * | 1988-03-24 | 1993-11-15 | Hoffmann La Roche | Antihypertensives kombinationspraeparat. |
| US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
| KR101246685B1 (ko) * | 2010-09-10 | 2013-03-21 | 제일모직주식회사 | 난연성 폴리카보네이트 절연필름 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| IL60617A0 (en) * | 1979-07-23 | 1980-09-16 | Sparamedica Ag | Triazolopyridazine derivative,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3062972D1 (en) * | 1979-09-19 | 1983-06-09 | Hoffmann La Roche | Pyridazopyridazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these pyridazopyridazine derivatives |
| EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
-
1986
- 1986-06-04 ZW ZW115/86A patent/ZW11586A1/xx unknown
- 1986-06-23 NZ NZ216630A patent/NZ216630A/en unknown
- 1986-06-23 US US06/877,085 patent/US4743687A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-24 DK DK297386A patent/DK297386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-25 ES ES556590A patent/ES8801264A1/es not_active Expired
- 1986-06-25 IL IL79234A patent/IL79234A0/xx unknown
- 1986-06-25 AU AU59241/86A patent/AU592996B2/en not_active Ceased
- 1986-06-26 EP EP86108736A patent/EP0211220A1/de not_active Withdrawn
- 1986-06-27 HU HU891699A patent/HU201302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-27 MC MC861840A patent/MC1755A1/fr unknown
- 1986-06-27 HU HU862699A patent/HU199859B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-30 CS CS864899A patent/CS489986A2/cs unknown
- 1986-07-01 FI FI862805A patent/FI83085C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-01 PT PT82886A patent/PT82886B/pt not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-15 ES ES557503A patent/ES8900230A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU199859B (en) | 1990-03-28 |
| FI83085C (fi) | 1991-05-27 |
| HUT42769A (en) | 1987-08-28 |
| AU5924186A (en) | 1987-01-08 |
| ZW11586A1 (en) | 1987-12-30 |
| MC1755A1 (fr) | 1987-04-24 |
| US4743687A (en) | 1988-05-10 |
| ES8801264A1 (es) | 1988-01-01 |
| ES556590A0 (es) | 1988-01-01 |
| FI83085B (fi) | 1991-02-15 |
| FI862805A0 (fi) | 1986-07-01 |
| DK297386A (da) | 1987-01-02 |
| PT82886B (pt) | 1989-05-31 |
| HU201302B (en) | 1990-10-28 |
| EP0211220A1 (de) | 1987-02-25 |
| PT82886A (en) | 1986-08-01 |
| DK297386D0 (da) | 1986-06-24 |
| ES557503A0 (es) | 1989-04-16 |
| ES8900230A1 (es) | 1989-04-16 |
| AU592996B2 (en) | 1990-02-01 |
| IL79234A0 (en) | 1986-09-30 |
| FI862805L (fi) | 1987-01-02 |
| NZ216630A (en) | 1990-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4658024A (en) | Pyrazolo [1,2-a][1,2]-diazepines useful as antihypertensives | |
| EP0097050B1 (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US4427665A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions | |
| CA2269246C (en) | Substituted tricyclics | |
| EP0606103A1 (en) | Thieno 3.2-f 1,2,4 triazolo 4,3-a 1,4 -diazepine derivatives as PAF antagonists | |
| EP0058427A2 (en) | Substituted phosphonamides, a process for preparing the same and a pharmaceutical composition which is useful in the treatment of hypertension | |
| CA2517281A1 (en) | Phosphate/sulfate ester compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein interacting nima (pin1) | |
| WO1987003598A1 (en) | Novel bisphosphonic derivatives, a method for their production and a pharmaceutical composition | |
| CS489986A2 (en) | Method of pyridazo-/1,2-a//1,2/diazepine's new derivatives production | |
| CA2356162A1 (en) | Substituted tricyclics | |
| EP0344980A2 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| AU641657B2 (en) | Heterocyclic-NMDA antagonists | |
| WO1996026938A1 (en) | Novel quinuclidine derivatives having tricyclic fused hereto ring | |
| IE903452A1 (en) | Phosphonic acid, a method for its manufacture, and its use as an active ingredient in medicines | |
| US5006521A (en) | α-adrenergic receptor antagonists and methods of use thereas | |
| US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| EP0344982B1 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| US4978660A (en) | α-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH03109393A (ja) | カルボン酸アミド誘導体 | |
| US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
| US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
| EP0344981B1 (en) | Alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| US4885380A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof | |
| US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
| KR900006752B1 (ko) | 피리다조[1,2-a][1,2]디아제핀 유도체 |