LU86243A1 - Enamides acyles et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

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Enamides acylés et compositions pharmaceutiques les contenant.

La présente invention concerne des composés 5 énamides acylés nouveaux constitués par des énamides acylés .ainsi que par leurs sels, leurs complexes et leurs dérivés acylés et alkylés. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques les contenant, utilisables en particulier pour la prévention ou le traitement 10 des cancers, l'utilisation de ces composés pour la prévention des cancers ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces composés.

Dans la publication WO 84/02523 on décrit des composés énamides acylés répondant à la formule générale : 15 R1 I /\

NH - C - CH -/ N

_ ' H o--(z) (I) CH,= C O v ’n ' ’ v° Ks

V0H

20 dans laquelle - Z représente un groupement donneur d'électrons, - n vaut 1, 2 ou 3, et - R^- représente l'hydrogène, un halogène, ou un groupement organique quelconque, 25 ou des sels, complexes, dérivés alkylés ou dérivés acylés de ces composés.

Les sels de ces composés peuvent être par exemple des sels d'ammonium, de métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, de métaux alcalino-terreux 30 tels que le magnésium et le calcium et de bases organiques . Les complexes de ces composés peuvent être ceux formés par exemple avec des sels métalliques quelconques. Par dérivés acylés de ces composés, on entend des dérivés tels que les esters et les amides de ces composés; 35 de préférence le noyau aromatique porteur de Z ne con-- tient pas de substituants acylés.

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La présente invention concerne des composés spécifiques particuliers répondant à ladite formule générale (i) qui se distinguent par les caractéristiques remarquables pour la prévention ou le traitement du cancer.

5 Ces composés sont ceux pour lesquels, dans la formule générale (I), représente l’hydrogène et - lorsque n vaut 1, Z représente un reste o-OCH^, m-OCH^, p-OCH2, p-Cl, p-OC^H^ , p-OCH^-phényle , p-OC^Hyi, p-OC3H7i, p-SCH^, 10 - lorsque n vaut 2, Z^ représente un reste 3,4(0^^^, 2,5(OCH3)2 ou 2,4(OCH3)2, - lorsque n vaut 3, représente un reste 3,4,5(OCH3)3 ou 2,4,6(OCH 3)3-

Un procédé pour la préparation de composés énamides 15 acylés selon l'invention consiste à faire réagir avec l'acide pyruvique un amide de formule °% /N, NH,/ I H- ,Z’n 20 où Z et n sont tels que définis ci-avant. La réaction peut être réalisée dans les conditions décrites dans la publication WO 84/02523 ou selon toute autre synthèse organique appropriée. On peut par exemple appliquer le procédé décrit dans le brevet FR-B-2 349 56 7 ( SUMITOMO CHEMICAL COMPANY). 25 Les composés énamides acylés selon l'invention peu vent être utilisés comme médicaments; et notamment pour le traitement, en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, de toutes les proliférations tumorales malignes 1 telles que les cancers d'origines diverses et ce quel 30 que soit l'âge et le type histologique du tissu aux dépens duquel elles sont formées. Ils peuvent également être utilisés pour la prévention de ces mêmes maladies, par exemple sous forme d'additif alimentaire.

L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques 35 contenant comme ingrédient actif un composé énamide acylé tel que défini ci-avant. Ces compositions peuvent contenir en outre une

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* - 3 - substance antinéoplasique pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie cytostatique. Les substances antinéoplasiques connues présentent généralement le grave inconvénient d'avoir un degré de toxicité élevé lequel provoque des effets 5 secondaires particulièrement néfastes tels que des dommages aux tissus normaux. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention présentent à la fois un degré de toxicité réduit et un effet thérapeutique amélioré par rapport aux compositions connues contenant seulement des substances antinéoplasiques.

10 Par substance antinéoplasique, on entend désigner toute substance utilisable dans le but de détruire les cellules cancéreuses où d'en empêcher l'apparition et la prolifération. On connaît comme substances antinéoplasiques, des composés de natures chimiques très variables parmi lesquelles figurent des agents alkylants, comme le cyclo-15 phosphamide, le melphalan, le chlorambucil, la chlormétine et d'autres moutardes à l'azote, les ëthylène-imines parmi lesquelles le thiothépa, les éthers sulfoniques parmi lesquels le busulfan, i des antimétabolites comme le méthotrexate et d'autres antifoliques, la mercaptopurine et autres antipuriques, le fluorouracile, la 20 cytarabine et autres antipyrimidiques, l'azasérine, des modificateurs hormonaux comme les androgènes, les oestrogènes, les progestatifs et les glucocorticoïdes, des enzymes comme l'asparaginase, des antibiotiques parmi lesquels la bléomycine, la dactinomycine, la daunorubicine, la méractinomycine, la mitomycine, le rufocromycine, 25 la méthramycine, la doxorubicine (parfois appelée l'adriamycine), des extraits de plantes comme les alcaloïdes de la pervenche et de la colchique et les autres poisons fusoriaux, des isotopes radioactifs comme le radiophosphate de sodium, de radioiodure de sodium ou d'autres composés tels le méthylglyoxalbis (guanylhydrazone), 30 les dérivés de la podophyllotoxine, le mitotane, le pipobromane, les nitroso-urées et l'hydroxy-urée. Les substances antinéoplasiques présentes de préférence dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont les moutardes à l'azote, les antibiotiques et les antipyrimidiques et tout particulièrement le cyclophosphamide, la * 35 daunorubicine, la doxorubicine et le fluorouracile.

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Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour le traitement et la prévention, en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, de toutes les proliférations tumorales malignes telles que les cancers.

5 Les·compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent aussi contenir d'autres substances actives utilisables dans les compositions pharmaceutiques pour la prévention ou le traitement , des cancers, et notamment de l'acide ascorbique.

Habituellement, elles contiennent également des additifs de 10 formulation permettant de les administrer commodément, par exemple sous forme de poudres, tablettes, pommades, lotions, capsules, dragées, gélules, ampoules, sirops, émulsions, suppositoires, injections ou solutions. Ces additifs peuvent être des supports ou des agents auxiliaires pharmaceutiques, solides ou liquides, orga-15 niques ou inorganiques, appropriés tels que l'eau, les solvants organiques de type paraffinique, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les graisses et huiles végétales et animales, la gomme, les polyalkylèneglycols ou des liants et autres agents habituels.

20 Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent en général entre 10 % et 99 % en poids de composés énamides acylës selon l'invention et éventuellement de substance antinéoplasique.

Le rapport pondéral entre les quantités de substance antinéoplasique et de composés énamides acylés selon l'invention présentes dans les 25 compositions selon l'invention est compris en général entre 1/10 et 10/1, et de préférence entre 1/4 et 4/1.

Les composés énamides acylés et les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrés pour traiter ou prévenir des profilérations tumorales malignes telles que les cancers à tous 30 les mammifères mais en particulier à des patients humains sous forme d'une ou plusieurs "unités de dosage" en quantité pharmaceuti-quement efficace.

Tous les modes d'administration peuvent convenir, tels que l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ainsi que * 35 par application épidermique du type onguents divers ou pastilles - 5 - épidermiques. Par mode d'administration parentéral on entend les injections intraveineuses, intramusculaires ainsi que la perfusion.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées en médecine humaine par voie orale en unités de 5 dosage cpmprenant en général au moins 0,05 mg et jusqu'à 500 mg, de préférence de 0,5 mg à 50 mg, de composés ënamides acylés selon l'invention et éventuellement de substance antinéoplasique, avec un support non toxique acceptable en pharmacie. On peut éventuellement administrer les compositions pharmaceutiques selon l'invention et 10 les substances antinéoplasiques séparément et à des moments diffé rents; on préfère dans ce cas administrer les compositions pharmaceutiques selon l'invention avant d'administrer les substances antinéoplasiques et ce dans un délai s'étendant entre 1 h et 24 h.

Par "unité de dosage", on entend une dose unitaire qui peut 15 être administrée à un patient et peut facilement être manipulée et conditionnée, en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement stable, comprenant l'ingrédient actif soit seul, soit en mélange avec des diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides.

Sous la forme d'unités de dosage, les compositions pharmaceu-20 tiques selon l'invention peuvent être administrées une à plusieurs fois par jour, à intervalles appropriés, mais toujours selon l'état du patient et en fonction des prescriptions du médecin. La dose journalière appropriée des compositions selon l'invention varie en général de 0,01 mg à 50 mg par kg de poids corporel.

25 Pour le mode d'administration parentéral, notamment les injec tions intraveineuses ou intramusculaires, les compositions selon l'invention sont administrées, par exemple en solutions ou suspensions aqueuses, sous forme d'une unité de dosage contenant de 0,5 mg â 50 mg de composé énamide acylé selon l'invention et éventuel-30 lement de substance antinéoplasique, à dissoudre ou suspendre .immédiatement avant l'utilisation ou prêt à l'emploi avec un véhicule acceptable en pharmacie par exemple une ampoule injectable.

Dans une thérapie faisant appel à un traitement continu, les gélules ou capsules peuvent être la forme appropriée de préparation ‘ 35 pharmaceutique en raison des effets de longue durée obtenus lorsque le médicament est administré par voie orale.

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Les composés de l'invention seront illustrés par les exemples qui suivent qui indiquent un mode opératoire général applicable aux composés de l'invention et dans le Tableau 1, les caractéristiques des composés 5 obtenus.

Mode opératoire général

Dans un ballon en verre de 250 ml muni d'un séparateur -2 d'eau on introduit à température ambiante 3.10 mole de phénylacétamide substituée. On ajoute ensuite 10 3,6.10 mole d'acide pyruvique fraîchement distillé et 120 ml de benzène.

On porte alors ce mélange à reflux. Au début du reflux la solution devient limpide puis se trouble progressivement par suite de la précipitation de la N-acyldéhydro-15 alanine. On continue l'opération de reflux jusqu'à la fin de séparation d'eau, ce qui nécessite suivant les cas de 48 à 72 heures puis on chasse le benzène sous vide (voir tableau).

On extrait la N-acnyldéhydroalanine au moyen d'une 20 solution saturée de NaHC03 et on sépare par filtration l'amide qui n'a pas réagi.

Au filtrat, on ajoute goutte à goutte quelques ml d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH voisin de 3 ou 4.

25 L'acyldéhydroalanine précipite et est récupérée par filtration et recristallisation dans l'éthanol.

Les temps de chauffage, rendements et points de fusion figurent dans le tableau I.

Mode opératoire particulier pour AD 20.

Pour la synthèse du premier composés repris dans le 30 Tableau 1 (AD 20 ; Z = -o-OCH^), le solvant utilisé est du trichloréthylène fraîchement distillé au lieu du benzène et 9.10“2 mole d'acide pyruvique ont été mis en « peuvre.

On a également utilisé un séparateur d'eau pour 35 solvants plus lourd que l'eau.

7 TABLEAU 1

Exemples Z Nombre Rendement Point de fusion heures % (°C) AD20 o-OCH3 68 65 183 5 AD27 ' m-OCH3 60 157 AD5 p-OCH3 48 62 186 ADll p-Cl 48 99 211 AD15 p-OC2H5 48 42 150 A DI 6 p-OCT^-phényle 48 6 2 190 10 AD17 p-OC3H7n 60 30 178 AD18 p-OC3H7i 48 18 173 ADI9 p-SCH3 60 72 209 AD12 3,4(0CH3)2 52 61 172 AD30 2,5(OCH3)2 60 80 181 15 AD31 2,4(OCH3)2 - - 191 AD25 3,4,5(OCH3)3 60 52 167 AD32 2,4,6(OŒ3)3

Ces composés se distinguent par des propriétés pharmacologiques supérieures à celles des composés de 20 l'état de la technique, notamment par une activité supérieure ou une toxicité moindre à dose égale.

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Claims (9)

1. Composés énamides acylés caractérisés en ce que ce sont des composés répondant à la formule générale

2. Composés énamides acylés selon la revendication 1 utilisés comme médicament.

3. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé énamide acylé selon 25 la revendication 1.

, 4. Compositions pharmaceutiques selon la revendica tion 3, caractérisées en ce qu'elles contiennent en outre une substance antinéoplasique.

5. Compositions pharmaceutiques selon la revendica-30 tion 4, caractérisées en ce que la substance antinéoplasique est une moutarde à l'azote, un antibiotique ou un antipyrimidique. 9 *

5. R1 ,NH - C - CH -/ \ / 11 CH,= C ° 0--(Z,n \ /> X- C 10 ^OH dans laquelle R"*· représente l'hydrogène et - lorsque n vaut 1, Z représente un reste o-OCH3,m-OCH3, p-0CH3, p-Cl, p-OC^, p-OCH2-phényle, p-0C3H^n, p-0C3H~,i, p-SCH3, 15. lorsque n vaut 2, représente un reste 3,4(OCH 3)2 » 2,5(OCH3)2 ou 2,4(00-^^, - lorsque n vaut 3, Z3 représente un reste 3,4,5(0CH3)3 ou 2,4,6(OCH 3)3 ou des sels complexes, dérivés alkylés acylés de ces 20 composés.

6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce que la substance antinéoplasique est le cyclophosphamide ou la doxorubicine.

7. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque 5 des revendications 3 à 6 pour le traitement des cancers.

8. Utilisation des composés énamides acylés selon la revendication 1 pour la prévention des cancers.

8 * Ä - Revendications

9. Procédé pour la préparation de composés énamides acylés selon la revendication 1, caractérisé en ce que 10 l'on fait réagir un amide de formule

0 R1 Il I /N. C - CH -/ x mI 0--— ( Z ) NH£ n N/ 15 avec l'acide pyruvique .