JPH05500969A

JPH05500969A - テトラ―アザ大環状化合物、それらの調製法およびそれらの磁気共鳴画像形成での使用

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Publication number: JPH05500969A
Application number: JP3507518A
Authority: JP
Inventors: パーカー，デビッド; ビーリィ，ナイジェル，ロバート，アーノルド
Original assignee: セルテック　リミテッド
Priority date: 1990-04-18
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1993-02-25
Also published as: AU7673091A; NO914979L; DK0455380T3; DE69124132T2; GB2250198B; US5653960A; CA2057868A1; IL97902A0; GB2250198A; EP0455380B1; ATE147635T1; EP0455380A2; GB9126303D0; NO914979D0; EP0455380A3; IL97902A; FI915916A0; NZ237868A; AU654951B2; DE69124132D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】テトラ−アザ大環状化合物、それらの調製法およびそれらの磁気共鳴画像形成での使用発明の分野本発明はテトラアザ大環状化合物、それらの金属錯体、それらの調製法、およびそれらの磁気共鳴画像形成での使用に関する。

発明の背景プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）は、化学分析の手段として広範囲に用いられている。近年、画像形成技法としての使用、特に人体の検査における使用も増加してきており、他の画像形成法に比して多くの利点がある〔例えばアンドリュー・イー・アール（Ａｎｄｒｅｗ、　Ｅ、Ｒ，）　、Ａｃｅ。

Ｃｈｅｍ、、　Ｒｅｓ、　１６．１１４−１２２　（１９８３）を参照されたい〕。

効果的なＮＭＲ画像形成のためには、常磁性剤、更に一般的にはコントラスト剤として知られているものを用いて、この手法の感度を増大させ且つ画像形成時間を減少させるのか通常は望ましい。多くの常磁性剤が利用できる〔例えば、プラッシュ・アール・シー（Ｂｒａｓｃｈ。

Ｒ，Ｃ，）　、　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ　１４７．７８１−７８８　（１９８３）を参照されたい〕。

近年多くの注目を集めているコントラスト剤は、ガドリニウムであり、これは著しくおおきな磁気モーメントを有し、これは効率的に磁気核を緩和する。しかしながら、ガドリニウムを用いる際の主な問題点は動物に対するその毒性であり、これを減少させるためにガドリニウムはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）（例えば、ワインマン、エイチ・ジエイ（Ｗｅｉｎｍａｎｎ、　Ｈ，Ｊ、）ら、Ａｍ。

Ｊ、　Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ、　１４２．６１９−６２４　（１９８４）を参照されたい〕、テトラアザシクロドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）〔ブスクエット、ジェイ・シー（、Ｂｏｕｓｑｕｅｔ、　Ｊ、Ｃ，）ら、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、　１６６、６９３−６９８　（１９８８））および他のポリアミン〔例えば、米国特許第４．６３９．３６５号明細書を参照されたい〕のような多くの存機分子と錯体を形成した。これらの中てＧｄ−ＤＴＰＡが、現在臨床的に使用されている既知の常磁性コントラスト剤の最良のものと思われるが、Ｇｄ−ＤＯＴＡは試験管内での安定性がＧｄ−ＤＴＰＡよりも次数で５だけ大きく、これも臨床的に有用なコントラスト剤となりうることが最近示唆されている〔ブスクエット、ジエイ・シー（Ｂｏｕｓｑｕｅｔ。

Ｊ、　Ｃ，）ら、（１９８８）　、同上〕。

Ｇｄ−ＤＴＰＡおよびＧｄ−ＤＯＴＡの成功にも拘らず、用途か限定されている場合があり〔例えば、アドザムリ　（Ａｄｚａｍｌｉ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３２．　１３９−１４４　（１９８９）を参照されたい〕、シかも生体内で安定なままでありながらプロトン緩和時間を良好に増大させ且つ広浅な用途でコントラストを増大させるのに好適な投与量では毒性が低いコントラスト剤が一般に必要とされている。特に、脳のようなある種の器官および他の組織または病変部であってＧｄ−ＤＴＰＡまたはＧｄ−ＤＯＴＡのような薬剤に特に影響を受けやすくないものの画像形成に用いることもてきるコントラスト剤が必要とされている。そのような場合には、満足に画像形成するには多量のＧｄ−ＤＴＰＡまたはＧｄ−ＤＯＴＡを必要とする場合かあり、毒性が問題となり始め、結果としてこの薬剤は診断上最早有用ではなくなる。

様々な環構造および／または環置換基を用いたＮＭＲ画像形成で改良されたＤＯＴＡ類似体を提供する多くの試みが報告されている〔例えば欧州特許第３０５３２０号、３５２２１８号、３５５０９７号、３６５４１２号および３９１７６６号明細書、および国際特許ＷＯ３９１００５５７およびＷＯ３９１０５８０２号明細書を参照されたい〕。

少なくとも１個のホスフィン酸側鎖を有する新規な種類のテトラアザ大環状化合物であって、ガドリニウムのような元素と極めて安定な錯体を形成することができるものを見出した。この種類の化合物は、ガドリニウムと錯体形成すると、プロトン緩和時間も増大するので、ＮＭＲ診断技法で有用である。これらの化合物は優れた金属結合特性と有利な溶解度特性を有し、多種多様なＮＭＲ画像形成の用途に用いられる。

本発明の一つの態様によれば、式（１）〔式中、Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ａｌｋ” およびＡｌｋ’は同一または異なるものであることができ、それぞれ１個以上の所望により置換されたＣ１−、アルキル基によって所望により置換されたＣｌ− ４アルキレン鎖であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子または基ＡｌｋＲ’であり、但しＡｌｋは所望により置換された直鎖または分岐状ＣＩ−ａアルキル基であり、Ｒ５は水素原子であるかまたは一〇Ｏ□Ｈ，−ＣＯＮＲ’　Ｒ”　（但し、ＲｓおよびＲ７は同一または異なるものであることかでき、それぞれ水素原子であるかまたはＣ１ −６アルキル基である）または−Ｐ　（Ｘ”）（Ｘ２Ｒ”　’）Ｒ”　基（但Ｌ、ＸｌおよびＸ２は同一または異なるものであることができ、それぞれ酸素または硫黄原子であり、Ｒ１は水素原子またはアルキル基であり、Ｒｓは脂肪族、芳香族またはへテロ芳香族基である）であり、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少な（とも２個は基−ＡｌｋＰ（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”　であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは基−Ａ１ｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”であり且つ残りの基Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の少なくとも一つは基−Ａｌｋｃｏ、Ｈまたは−Ａ１ｋＣＯＮＲ＠Ｒ’である〕を有する化合物またはその塩の金属錯体であって、核磁気共鳴画像形成のコントラスト剤として用いられるものが提供される。

式（１）（および、適宜本明細書中の下記の式）は関連した化合物の全ての立体異性体であってそれらの混合物を包含するものを含むことを意味するものであることが理解されるであろう。

「核磁気共鳴」という用語は、以後ＮＭＲと略する。

式（１）の化合物におけるＡｌｋ’５Ａｌｋ”、Ａｌｋ’およびＡｌｋ’はそれぞれ所望により１個以上のＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）基によって置換され、所望により１個以上の基、例えば１個以上のヒドロキシ基によって置換された鎖−ＣＨ，、（ＣＨＩ　）ｔ　、（ＣＨ２）２または−（ＣＨ２）。

であることができる。置換されたＡｌｋ’　、Ａｌｋ”、Ａｌｋ”およびＡｌｋ ’ｔｉｌｌの例には、−ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ２）−１ −ＣＨ，−Ｃ（ＣＨ，）、−または −ＣＨ，−ＣＨ（ＣＨ２０Ｈ）−が挙げられる。

本発明により使用される化合物において、Ｒ＠　、Ｒ７およびＲｓて表されるアルキル基は直鎖または分技鎖状基であることかでき、例えばＣｌ−ｅアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル基であることができる。

基Ｃ０ＮＲ’　Ｒ７か式（１）の化合物に存在するときには、例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２、−ＣＯＮ　（ＣＨ，’）！　、−ＣＯＮＨＣＨ，ＣＨ，またはＣＯＮ　（ＣＨ２ＣＨｓ　）２であることができる。

式（１）の化合物中のＡｌｋは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基であることができる。このような基は、例えば以下に記載されるような１個以上の原子または基によって置換されていてもよい。特定の置換基は、例えば１個以上のハロゲン原子、例えばフッ素または塩素原子、またはヒドロキシまたはフェニル基を含む。

したがって、基Ａ　１　ｋＲ’の特定の例には、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２Ｈ，、−ＣＨ，Ｃ０ＮＨＣＨ，、−ＣＨ，ＣＯＮ　（ＣＨ３）　２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ，−フェニルおよび−ＣＨ２Ｐ　（Ｘ’　）（Ｘ２　Ｒ”　’）Ｒ”　、特に−ＣＨＩ　Ｐ　（０）（Ｘ２Ｈ）Ｒ”が挙げられる。

式（１）の化合物における基Ｒ１が脂肪族基であるときには、これは例えば所望により置換された直鎖または分枝鎖状アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシまたはアルキルチオ基であって、所望により１個以上のへテロ原子か間に入ったもの、或いはシクロアルキルまたはシクロアルケニル基であることができる。Ｒ９が芳香族基であるときには、これは例えばアリールまたはアラールキル基であることかできる。Ｒ９によって表わされるヘテロ芳香族基には、ヘテロアリールおよびヘテロアラールキル基が挙げられる。

したかって、例えばＲ９は、所望により置換されたＣ　＋−＋。アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチルのようなＣ１−６アルキル）、Ｃ，、。アルケニル（例えば、エデン、プロペン、１−ブテン、２−ブテンまたは２−メチルプロペンのようなＣｚ−ｓアルケニル）、Ｃ２−７゜アルキニル（例えば、エチン、プロピン、■− ブチンまたは２−ブチンのようなＣ２４アルキニル）、Ｃ＋−＋。アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、Ｓ−ブトキンまたはｔ−ブトキシのようなＣ１−６アルコキシ）またはＣ１− １゜アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロビルチす、ｉ− プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、Ｓ−ブチルチオまたはｔ−ブチルチオのようなＣ１−、アルキルチオ）基であって、−０−１−８−または−ＮＲ１０（但し、Ｒｌｏは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）から選択された１個以上のへテロ原子を所望により間に入れたもの、例えばアルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アルキルチオアルキル（例えばメチルチオメチル）またはアルコキシアルコキシまたはアルキルチオアルコキシ（例えばメトキシメトキシまたはメチルチオメトキシ）基であるか、或いはＣ３−。

シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）またはＣ，、（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへキサジエン）基であってもよい。

Ｒｅがアリール基であるときには、これは例えば所望により置換されたフェニルまたはナフル基のような所望により置換されたＣ　６−１アリール基であってもよい。

Ｒ１１がアラールキル基であるときには、これは例えば所望により置換されたＣい、□アルＣ１−６アルキル基、例えばベンジルまたはフェネチルのようなフェンＣ１−６アルキル基であってもよい。

Ｒ９かへテロアリール基であるときには、これは例えば−〇−１−ＮＨ−または −８−から選択される１個以上のへテロ原子を含む所望により置換されたＣ４− １゜ヘテロアリール基、例えばピリジル、フラニルまたはチェニル基であることかできる。

Ｒ９がへテロアラールキル基であるときには、これは例えば−〇−１−ＮＨ−または−Ｓ−から選択される１個以上のへテロ原子を含む所望により置換された０４−１゜ヘテロアルＣ１−、アルキル基、例えばチェニルＣＩ−６アルキル（例えば、チェニルメチル）またはピリジルＣＩ−６アルキル（例えば、ピリジルメチル）基であることかできる。

式（１）の化合物における（例えば、存在する場合にはＡｌｋおよびＲｅにおける）アルキル、アルコキシ、アリール、アラールキル、ヘテロアリールまたはへテロアラールキル基土に存在することができる任意の置換基は、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子、或いはヒドロキシル、ｃｌ−＠アルキル（例えばメチル、エチル）、トリハロメチル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１−、アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ＋−ｓアルキルチオ（例えば、メチルチオ）、ヒドロキシＣＩ４アルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）、ポリヒドロキシＣ＋−ｓアルキル、アミノ（−ＮＨ２）、置換アミノ（例えば、ＮＲ目Ｒ”、但しＲ”は水素原子またはＣ１−、アルキル基であり、Ｒ”はＣＩ−＠アルキル基、例えばメチルアミノまたはジメチルアミノ）、ニトロ、シアノ、カルボニル、−ＣＯＮＲ’　Ｒ７（例えば、　Ｃ０ＮＨ２）、Ｓｏｗ　ＮＲｅＲ７（例えば、Ｓｏｗ　ＮＨ２）　、アリール（例えば、フェニル）またはＣ８−、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）基から選択される１個以上の基を包含する。

式（１）の化合物の金属錯体は、金属が原子番号２１〜２９．４２．４３．４４または７５の遷移金属であるか、原子番号か５７〜７０のランタニドであるか、原子番号か５．１３．３１．４９および８１を有する■族元素であり、且つ一般的には２価または３価の陽性であり、且つ配位数か６以上、具体的には８である錯体を包含する。

このような金属の例には、マンガン、鉄、テルビウム、ユーロピウム、ジスプロシウム、スカンジウム、ガドリニウム、ガリウムおよびインジウムが挙げられる。式（１）の化合物の塩またはその金属錯体には、無機または有機塩基との塩、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩；アミン塩、例えば−級、二級または三級アミンからの塩、例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミンまたはＮ、Ｎ−ジメチルグルカミン塩：およびアミノ酸塩、例えばリシン、アルギニンおよびオルニチン塩か挙げられる。

式（１）の特に有用な化合物は、Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ａｌｋ”およびＡｒｋ’ がそれぞれ−（ＣＨ＝）２−鎖であるものである。

式（１）の化合物のもう一つの有用な群は、Ｒ１、Ｒ”、Ｒ’およびＲ４がそれぞれ基 −Ａ１ｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ’　、特に基−ＡＩｋＰ　（０）（Ｘ２Ｈ）Ｒ’　、具体的には−Ａ　１　ｋＰ　（０）　（０’Ｈ）　Ｒ’であるものである。この種類の特に有用な化合物は、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４かそれぞれ基−ＣＨｚ　Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ’であるものである。この種類の化合物のもう一つの重要な群は、Ｒ９がアルキル基、特にメチル基、または所望により置換されたフェニル基であるものである。

もう一つの好ましい群では、基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれか例えば基−ＡｌｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒｅ）Ｒ”であり、Ｒ４か水素原子または基−Ａｌｋ、−Ａ１ｋＣＯ□Ｈまたは−Ａ　１　ｋｃＯＮＲ’　Ｒ７となることができる。

したがって、例えば基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ基−ＣＨ２Ｐ　（０）（ＯＲ”　）Ｒ’　、具体的には−Ｃ８２Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ”　、例えばＲ９がアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−ブロビル、ｎ−ブチル、Ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル基、またはベンジル基のようなアラールキル基、または所望により置換されたフェニル基であり、Ｒ４か水素原子であるかまたは基−ｃＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、−ＣＨ＊　Ｃｏ、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＯＮＲ ”　Ｒ７、具体的には一〇Ｈ２Ｃ０ＮＨｚ　、　ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨＩまたは− ＣＨ２ＣＯＮ　（ＣＨ３）！であることができるものである。

更にもう一つの好ましい群では、基Ｒ１、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ基−Ａ１ｋＰ　（Ｓ）（ＯＲ”）Ｒ勝、例えば−Ａｌ　ｋＰ　（Ｓ）（ＯＨ）Ｒ”　、例えば−ＣＨ２Ｆ　（Ｓ）（ＯＨ）Ｒ”であってＲ１がアルキル基例えばメチル基または所望により置換されたフェニル基であるものであることができ、Ｒ４は水素原子または基Ａｌｋ例えば−ＣＨ，ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，、ＡｌｋＣＯ，Ｈ例えば −ＣＨＩ　Ｃｏｔ　ＨまたはＡ１ｋＣＯＮＲ＠Ｒ’例えば−ＣＨｔ　ＣＯＮ　Ｒ ’　Ｒ７、例えば−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ０ＮＨＣＨ２または−ＣＨ２ＣＯＮ　（ＣＨＩ　）！であることができる。

本発明により用いられる化合物の一つの群は、式（１）の化合物の金属錯体てあって、Ａｌｋ’　、Ａｌｋ”、Ａｒｋ”、Ａｌｋ’、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’およびＲ４が式（１）について定義された通りてあり、但し基−Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”　の少なくとも１つにおける基Ｒ１１が式（１）について定義された通りであって、未置換アルキルまたはアルコキシ基以外の基であるものである。

本発明により用いられる化合物の更に有用な群は、式（１）の化合物およびその塩のガドリニウム錯体である。

下記の式（Ｉａ）〜（ＩＣ）は、本発明によって用いられる化合物の各種の好ましい群を画定する。式（１）についての基Ｒ１〜Ｒ５およびＡｌｋのそれぞれについての前記の詳細な定義もこれらの式に適合することが理解されるてあろう。

本発明により用いられる化合物の特に有用な群は、式〔式中、Ｒ＋、ＲｚおよびＲ１は同一または異なるものであることかでき、それぞれ基 −Ａ１ｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ２Ｒ”　）Ｒ’であり、Ｒ４は水素原子または基−Ａ　１　ｋ、　−Ａ　ｌ　ｋｃＯ２Ｈ。

−ＡｌｋＣＯＮＲ’　Ｒ７または −Ａ１ｋＰ　（Ｘ”）　（Ｘ２　Ｒ”　＞Ｒ’　（但し、Ａｌｋ、ＸＩ　、）（！　、Ｒ＠　、ＲＴ　、Ｒ＠およびＲ’は前記に定義の通りである）である〕を存する化合物およびその塩の金属錯体である。

式（１ａ）の化合物において、基 −Ａ１ｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ２　Ｒ”　’）Ｒ”は、存在するときには好ましくは基−Ａ１ｋＰ　（０）（ＯＨ）Ｒ’　、具体的にはＣＨ２Ｆ　（０）（ＯＨ）Ｒ ’であって、特にＲ・は脂肪族またはアリール基、例えば所望により置換されたアルキルまたはフェニル基であるものである。

式（ｌａ）の化合物の有用な群は、式（ｌｂ）〔式中、Ａｌｋは式（１）について定義された通りであり、それぞれ（７）Ｒ’基は−Ｐ　（０）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ９基（但し、Ｘ”、Ｒ”およびＲ９は前記に定義された通りである〕、および金属錯体および／またはその塩を有する。

式（１ｂ）の特に有用な化合物は、Ａｌｋが−ＣＨ，−であるものである。式（ｌｂ）の化合物であって、Ｒ５が基−Ｐ　（０）（Ｘ”　Ｈ）Ｒ・、特に基−Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ”であってＲ９が脂肪族またはアリール基、特に所望により置換されたアルキルまたはフェニル基であるもの、例えば基 −Ｐ　Ｃｏ）（ＯＨ）ＣＨ，または −Ｐ（０）（ＯＨ）Ｐｈ（但し、ｐｈはフェニルまたは置換フェニル）であるもの、および金属錯体および／またはその塩が特に有用である。この種の化合物であってＡｌｋか−ＣＨ２−であるものも重要である。

式（１ｂ）の化合物のがトリニウム錯体が特に有用である。

本発明により用いるのに特に有用な化合物は、式（ＩＣ）を存する化合物およびその塩の金属錯体である。

式（ｌｃ）の化合物およびその塩のガドリニウム錯体が特に有用な化合物である。

式（１）の化合物の金属錯体は、従来のＮＭＲ法および装置を用いて使用することができる（例えば、エイチ・ジエイ・ヴアイ：／７：／　（Ｈｊ、　Ｗｅｉｎｍａｎｎ　）ら、Ａｍ、　Ｊ。

Ｒｏｅｎｔｇｅｎｏｌｏｇｙ、同上、および米国特許第４３７４３６０号、４３９８１４８号、４４０９５５０号、４４２５５４７号、４４４２４０４号および４４５０４０８号明細書を参照されたい）。

式（１）の化合物は、例えば本明細書に記載の好適な金属と錯体形成することによってＮＭＲ画像形成に用いられるコントラスト剤の調製に用いることができる。本発明のもう一つの態様によれば、ＮＭＲ画像形成用のコントラスト剤の調製に用いられる式（１）の化合物またはその塩が提供される。

式（，１）の化合物およびその塩の金属錯体は、通常は最初に標準的な方法を用いて動物、例えばヒト被験者に投与する用途に配合することができる。したかって、本発明のもう一つの態様によれば、ＮＭＲ画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物または塩の金属錯体と薬学上受容可能なキャリヤーとを含んで成る薬学組成物が提供される。

好適な配合物には、経口または非経口投与に適したもの、例えば注射または輸液によるものが挙げられ、式（１）の化合物およびその塩の金属錯体の液体製剤、例えば油性または水性ビヒクル中の溶液、懸濁液、エマルジョンまたはシロップの形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤のような配合剤を含むことかできる。或いは、金属錯体は、使用前に滅菌発熱性物質非含有水または等張食塩水のような好適なビヒクルで再構成するための粉末の形態であってもよい。

本発明の更にもう一つの態様では、式（１）の化合物またはその塩の金属錯体を用いてＮＭＲ画像形成に用いられる薬学組成物が調製される。

標準的方法は、選択された配合により本発明による組成物の調製に用いることができる。

式（１）の化合物またはその塩の金属錯体は、画像形成を行う標的の性状によって任意の好適な投与法で投与することかできる。したがって、本発明のもう一つの態様によれば、式（１）の化合物またはその塩の金属錯体の有効量を動物被検体に投与することから成る、前記の被検体のＮＭＲコントラストを増大させる方法が提供される。

一般的には、本発明による錯体は、ｏ、ｏｏｔ〜５ミリモル／ｋｇの量で投与することができる。

ある種の式（１）の化合物は新規であり且つ本発明の別の態様を形成する。したがって本発明のもう一つの態様によれば、式（２）〔式中、Ａｌｋ’　、Ａｌｋ”　、Ａｌｋ”およびＡｌｋ’は同一または異なるものであることができ、それぞれ１個以上の所望により置換されたＣ１−、アルキル基によって所望により置換されたＣ２−４アルキレン鎖であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２およびＲ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子または基Ａ１ｋＲ５（但し、Ａｌｋは所望により置換された直鎖または分岐状の０１−、アルキル基であり且つＲＭは水素原子であるかまたは−Ｃｏ２Ｈ１−ＣＯＮＲ”　Ｒ”　であり、Ｒ″およびＲ７は同一または異なることができ、それぞれ水素原子であるかまたはＣ＋−ｅアルキル基である）または−Ｐ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”基（但し、ＸＩおよびＸＩは同一または異なるものであることかでき、それぞれ酸素または硫黄原子であり、Ｒ８は水素原子またはアルキル基であり、Ｒｆｆは脂肪族、芳香族またはへテロ芳香族基である）であり、但し、Ｒ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の内の少なくとも２つは基 −Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが基−Ａ　１　ｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ”　であり残りの基Ｒ１、Ｒ２、ＲｆｆおよびＲ４の少なくとも１つが基−Ａ１ｋＣ０２Ｈまたは−Ａ１　ｋｃＯＮＲ”　Ｒ７であり、且つ基−Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　）（ＸＩ　Ｒ”　）Ｒ”の少なくとも１つにおけるＲ９か脂肪族、芳香族またはへテロ芳香族基であるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じものであるときには未置換アルキルまたはアルコキシ基ではない〕を存する化合物およびその金属錯体および／または塩が提供される。

式（２）の化合物の特に有用な群は、式（２ａ）〔式中、Ｒ１、Ｒ１およびＲ３は同一または異なるものであることかでき、それぞれ基ＡｌｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ’　”？：’あり、Ｒ４は水素原子であるかまたは基−Ａｌｋ、−ＡＩ　ｋｃｏ□Ｈまたは−Ａ１ｋＣＯＮＲ＠Ｒ’　（但し、Ａｌｋ、Ｘ’。

ＸＩ　、ＲＱ　、Ｒ７、Ｒ１およびＲ１１は前記に定義した通りである）であるか、またはＲ４は基 −ＡＩｋＰ　（Ｘ”）　（Ｘ２Ｒ”　）Ｒ”　（但し、Ａｌｋ。

ＸＩ　、ＸＩ　、ＲＱおよびＲ’は前記に定義した通りであり、但しＲ９は未置換アルキル基ではない）である〕およびその塩を有する。

式（２ａ）の化合物の有用な群は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｊ及びＲ４がそれぞれ基−，ｌｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ２Ｒ”　）Ｒ”でありＲ９がアリール基であるものである。この種の特定の化合物は、−ＣＨ，Ｐ　（０）（ＯＨ）Ｒ’であって、ＲＱがアリール基であるものである。Ｒ９によって表わされるアリール基には、所望により置換されたフェニルまたはナフチル基のようなＣ，−。アリール基か挙げられる。所望による置換基は前記のものでよく且つ詳細には１個以上のハロゲン原子例えば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素原子、メチル基のようなＣ１−、アルキル基、トリフルオロメチル基のようなトリハロメチル基、またはカルボキシル基でよい。

式（２ａ）の化合物のもう一つの有用な群は、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３がそれぞれ基 −Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　）　（Ｘ”　Ｒ”）Ｒ”　（但し、Ａｌｋ。

ＸＩ　、ＸＩ　、Ｒ１およびＲ９は前記に定義した通りである）であり、Ｒ４か水素原子であるかまたは基−Ａｌｋ、−ＡｌｋＣＯ，Ｈまたは−Ａ　１　ｋｃＯＮＲ＠　Ｒ？であるものである。詳細には、Ｒ４は基 −ＣＨ，ＣＨ（○Ｈ）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ０□Ｈ，−ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３または −ＣＨ，ＣＯＮ　（ＣＨ３）２てよい。

式（２）の化合物は、優れた金属結合特性を有し、特にガドリニウムのような金属と安定な錯体を形成する。これらの化合物は良好な溶解特性を有し、ガドリニウムのような金属と錯体形成したときにはＮＭＲ画像形成におけるコントラスト剤として特に有用である。コントラスト剤として用いられるかかる錯体の適合性は、最初は、たとえば第１図に関して以下に記載される標準的方法を用いて、試験動物で決定することかできる。

コントラスト剤として用いられる式（１）の化合物に関して前記のような各種の好ましい態様は、前記の式（２）の化合物にも適合することか理解されるであろう。

式（１）の化合物は、下記の方法によって調製することができる。特に定義しないかぎり、各種の基ＡｌｋおよびＡｌｋ’−Ａｌｋ’　、Ｘ’　、Ｘ２およびＲＩ　、　Ｒ９は、以下の記載に表われるときには、前記の意味を有するものと理解すべきである。下記の方法は、式（２）の化合物の調製にも明らかに適用される。

本発明により用いられる金属錯体は、式（１）の化合物またはその塩を金属塩（例えば、硝酸塩、塩化物のようなハロゲン化物、酢酸塩、炭酸塩または硫酸塩）または金属酸化物と反応させることによって調製することができる。

反応は、適当な溶媒、例えば水性または非水性溶媒（例えばアセトニトリル、アセトン、プロピレンカーボネート、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド）中て０°Ｃ−１００°Ｃの任意の好適な温度、例えば１０°Ｃ〜８５° Ｃて行うことかできる。

式（１）の化合物の塩は、適当な溶媒、例えば前記のような水性または非水性溶媒中で、０°ｃ−ｉｏｏｏＣの任意の好適な温度で、式（１）の化合物を塩基と反応させることによって調製することができる。

式（１）において１個以上のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４かそれぞれ基Ａｌ　ｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ２Ｈ）Ｒ”である化合物は、式（１）においてＲ’　、Ｒ”　、Ｒ’およびＲ４の１つ以上がそれぞれ基ＡｌｋＰ　（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ’　（但し、Ｒｓはアルキル基）である対応する化合物を、酸、例えば塩酸のような無機酸で高温、例えば還流温度で処理することによる相互変換によって、または塩基、例えば水酸化カリウムのような無機塩基で処理することによって調製することができる。

式（１）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ基Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　＞（Ｘ”　Ｒ”　）Ｒ＠　（但し、Ｒ８はアルキル基）である化合物は、式（２）の化合物を、ホルムアルデヒド、バラホルムアルデヒドまたはアルデヒドＲＣＨ ○（但し、ＲはＣ１−５基である）の存在下にて、ホスフィンＲ’　Ｐ　（Ｘ’　Ａｌｋ’　）（Ｘ”　Ｒ”　’）（但し、Ｒ８は前記定義の通りてあり、Ａｌｋ’はアルキル基、例えばメチルまたはエチル基である）と反応させることによって調製することができる。

反応は、溶媒、例えばエーテルのような有機溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテル中で、高温例えば還流温度で行うことができる。

式（１）の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１個が基ＡｌｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ２Ｒ＠）Ｒ’ではないものを調製することが所望なときには、これは最初に式（３）の化合物またはその前駆体を適当なアミン保護基（２個以上の場合もある）、例えばｐ−トルエンスルホニル基を用いて従来の実施法にしたがって選択的にＮ−保護することによって行うことかできる（例えば、国際特許ＷＯ３９１０１４７６号明細書を参照されたい）。生成する式（３）のＮが保護された化合物を次に試薬Ｒ’ＡｌｋＤ（但し、Ｒ５は基−Ｐ　（Ｘ’ 　）（Ｘ２　Ｒ”　）Ｒ９以外のものであり、Ｄはハロゲン、例えば塩素、原子のような置換可能な基であるかまたはスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基である）と、塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウムまたはセシウムのような無機塩基の存在下で、水、またはアミド、たとえばジメチルホルムアミドのような有機溶媒のような溶媒中で、高温で反応させることができる（この反応では、Ｒ’Ａ１ｋＤに含まれる任意の−Ｃｏ、Ｈ基をエステル例えばメチルエステルとして保護する必要がある場合かあり、所望の反応を完了した後、例えば硫酸のような酸を用いて加水分解することによって酸を再生させることかできる）。Ｒ’Ａ１ｋＤとの反応の後に、生成する式（３）の誘導体形成した化合物を通常の方法を用いて脱保護した後、更に前記のようなホスフィンＲ”　Ｐ　（Ｘ’　Ａｌｋ”）（Ｘ”　Ｒ”　）と反応させて、所望の式（１）の化合物を得ることができる。

別の態様では、式（３）の化合物を前記のホスフィンＲ”　Ｐ　（Ｘ’　Ａｌｋ ”　）（Ｘ”　Ｒ”　）と反応させて、例えば（ジクロロメタンのような溶媒中でたとえばアルミナを用いて）クロマトグラフィによって所望のニーまたは三− 置換生成物を単離することができる。次に、二または三置換生成物を前記のような試薬Ｒ’Ａ１ｋＤと反応させて、所望の式（１）の生成物を得ることができる。

式（１）の化合物であって、Ｒ１、Ｒｚ　、Ｒ２及びＲ４の１または２個が水素原子であるものが所望な場合には、これは、前記のような式（３）のＮが保護された中間体を用い、これをホスフィンＲ”　Ｐ　（Ｘ’　Ａｌｋ”）（Ｘ”　Ｒ”　）と反応させた後、脱保護して適当な−Ｎ−Ｈ化合物を生成させることによって得ることかできる。

式（３）の中間体は、既知化合物であるかまたは既知化合物の調製に用いたのと類似の方法によって調製することかできる。

図面の説明第１図は、ラットの腿の領域に肉腫細胞を接種したものでの例２の錯体を用いて行った画像形成の研究の結果を示している。

図において、Ａは錯体を投与する前の肉腫（矢印）の画像であり、Ｂは投与後の画像であり、ＣはＡとＢから得られる差画像であって、肉腫をはっきりと示している。

画像はＯ，Ｘミリモル／ｋｇの錯体の投与量を用いて６５ＭＨｚ　（１，５Ｔｅｓ　Ｉａ）で得た。

急性毒性本発明に用いられる錯体は、画像形成投与量では実質的に無毒である。したがって、例えば例２の錯体をマウスに１２ミリモル／ｋｇ体重まで静脈内に単回投与したときに、死亡例はなかった。

下記の例は、本発明により用いられる化合物の調製を示すものである。

例！式１　（ｃ）の化合物および対応するテトラエチルエステルの調製（ａ）　ｌ、４．７．１０−テトラアザシクロドデカン（０，５ｇ）を乾燥したテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解したものに、ジェトキシメチルホスフィン（２，３７ｇ）とパラホルムアルデヒド（１，１３ｇ）を加え、混合物を加熱還流して、水を共沸により除去した（ソックスレー、３Ａシーブ）。１８時間後に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアルミナ上でクロマトグラフィトよッテ精製（０２９６ＣＨ，ＯＨ／ＣＨ，ＣＩ！　）し、淡黄色オイル＜９４８ｍｇ）、Ｒｆｏ、５　（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ！　ＣＩ　：　Ａ１’＝　Ｏ−）を得た。

δｐ　（ＣＤＣＩｓ）５１．６，５１．８．５１．９゜（ジアステレオ異性体） δｃ　（ＣＤＣＩｓ　）　１３．　４４（ｄ、ＪＣＰ９　ｔＨｚ、ＰＣＨ３）。

１６．４２　（ＣＨｓ　）、５４．１８　（ＣＨｔ　Ｎ環）。

５４．３０　（ｄ、Ｊｃ、１１０Ｈｚ、ＣＨｔ　Ｐ）。

５９．８２　（ＣＨ，Ｏ）。δ、（ＣＤＣ１，）。

１．３１　（１２Ｈ，ｔ、ＣＨｉ　ＣＨＩ）。

１、　５７　（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３．　７Ｈｚ、ＣＨ３Ｐ）。

２、　６４　３．　０７　（２４Ｈ，ｍｕｌ　ｔ、、ＣＨｚ　Ｎ）。

４、　０７　（８Ｈ，ｄｑ、ＣＨ２０）。

ｍ／ｅ　（ｄ、ｃ、ｔ、）６５２　（Ｍ”）。

５３３　（Ｍ”　ＰＣ，Ｈ，０２）　。

（ｂ）　（ａ）で調製したテトラエステル（１１’５ｍｇ）を塩故（６Ｍ、２０ｍ１）に溶解したものを３６時間加熱還流（１００’Ｃ）した。溶媒を留去して真空下で乾燥（４０’Ｃ，０，０１ｍｍＨｇ）　した後、式１　（ｂ）の化合物をガラス状フオームとして得た。

δ（Ｄｚ　０）４１．０３゜ δｃ　（Ｄ、Ｏ）１４．８６　（ｄ、Ｊ、、９４Ｈｚ。

ＣＨ，Ｐ）、５０．７０　（ＣＨ，Ｎ）。

５１．６４　（ｄ、Ｊｃｐｌ　ｌ　８．３Ｈｚ、ＣＨ２）。

δＨ（Ｄ、　Ｏ）　１．　４１．（１２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４．１　Ｈｚ、ＣＨ３Ｐ）。

３、　３７　（２４Ｈ，Ｂ　ｒ、　ＣＨ２Ｎ）。

ｍ／ｅ（ネガティブＦＡＢ、　グリセロール）５４０”（Ｍ”″）、５３９（Ｍ ″″−１）。

５３８（Ｍ″″−２）。

例２式（ｌｃ）の化合物のがトリニウム錯体の調製例１　（ｂ）で調製したテトラホスフィン酸（４００ｍｇ）をミリキュー　（ＭｉｌｌｉＱ）水（１０ｍ１）　ニ溶解したものに酸化がトリニウム（１３３ｍｇ）を加え、懸濁液を７０°Ｃで２時間加熱した。溶媒を除去した後、式１　（ｂ）の化合物のガドリニウム錯体を無色ガラスとして得た、ｍ／ｅ（ネガティブＦＡＢ、　グリセロール）６９６．６９４，６９３，６９２，６９１゜化合物（Ｄ）の合成のための反応上程図（Ａ）の合成１．４，７．１０−テトラ−アザシクロドデカン（１ｇ、５．８ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｃｍ３）中でアルゴン雰囲気下で攪拌した。これにパラホルムアルデヒド（０，６ｇ）とメチルジエトキシホスフイン（２，６ｇ）を加えた。混合物をモレキュラーシーブ上で還流下にて約１８時間加熱したところ、不透明な溶液を得た。この溶液を濾過し、溶媒を真空下にて留去した。生成物をアルミナを用いてジクロロメタンから４％メタノール−ジクロロメタン間でのグラディエンドを溶離剤として用いてカラムクロマトグラフィによって精’ＨＮＭＲ（δＣＤＣ１３）：　９Ｈ（ｔ、０−ＣＨ２−ＣＨ３）１．４ｐｐｍ　、９Ｈ（ｄ、Ｐ−Ｃ旦ｓ）１．５３ｐｐｍ、２２Ｈ（幅広いｍ、Ｃ旦、−Ｃ旦、およびｍ／ｚ５５３　（１００，Ｍ”　＋１）、４２５　（８９゜Ｍ”　−Ｐ　（０）（ＱＣ２Ｈｓ　）（ＣＨ３））。

（Ｂ）の合成メチルアミン塩酸塩（１３，５ｇ）を、１．２−ジクロロエタン（１５０ｃｍ’ ）と水酸化ナトリウム（水２５ｃｍ３中１６ｇ）の攪拌溶液に加えた。氷／塩／エタノール浴を用いて、混合物を−ｌＯ℃に冷却した。■、２−ジクロロメタン（２５ｃｍ’）中ブロモアセチルプロミド（３１，５ｇ）を溶液の温度を−ｌＯ °Ｃより低く保持する速度でこの溶液に加えた。添加の後、混合物を室温まで加温し、在線層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下にて蒸発させ、淡褐色固形物を得た。生成物は昇華（２５°Ｃ１０、０５ｍｍＨｇ）により白色結晶として単離した。

’ＨＮＭＲ（δＣＤＣ１，）；　３Ｈ（ｄ、Ｈ−Ｎ−Ｃ旦３　）２．８７ｐｐｍ　、２８　（ｓ、Ｂｒ−ＣＨｚ　）３．９ｐｐｍ、ＩＨ（幅広いＳ、旦−Ｎ）６．６ｐｐｍ。

（Ｃ）の合成化合物（Ａ）（０，１ｇ）および炭酸カリウム（０゛、０３ｇ、１．８ｘｌＯ− ’モルを無水ジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）中でアルゴン雰囲気下で攪拌した。

これに、化合物Ｂ　（０，０３ｇ、１．８Ｘ１０−’モル）を加え、混合物８０ °Ｃで約１６時間加熱して、不透明な溶液を得た。溶媒を蒸発させ、残渣のマスをジクロロメタン中に再溶解させ、濾過して透明な溶液を得た。溶媒を蒸発させ、粗生成物をアルミナを用いてカラムクロマトグラフィて溶離剤としてジクロロメタンから２％メタノール−ジクロロメタンまでのグラディエンドで精製した（　Ｒを生成物＝０．６．１０％メタノール−ジクロロメタン）。　’ＨＮＭＲ（ δＣＤＣ１，）：ＣＨ，−ＣＨ２およびＮ−ＣＨ２およびＮ−ＣＨ３’）中心は２．８５ｐｐｍ、６Ｈ（ｑ、Ｐ−０−ＣＨ２）中心は４．０６ｐｐｍ、ＩＨ（幅広いｓ、　Ｎ一旦）　８．　２ｐｐｍ。

ｍ／ｚ６０４　（１００，Ｍ”　＋１）、１２．５゜（Ｄ）の合成化合物Ｃ（０，０５ｇ、５．９Ｘ１０−’モル）をＫＯＨ／８２０で処理し、共鳴を構成した反応混合物の’ＨＮＭＲスペクトルはエタノールおよび加水分解生成物りに対応する、　’ＨＮＭＲ（δＤ２０）　：　９　Ｈ（ｄ。

式（１）の化合物であって、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＣＨ，Ｐ　（０）（ＯＨ）ＣＨ，であり、Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ　ＯＨであるものを、プロピレンオキシドまたはエチレンオキシドを化合物（Ｂ）の代わりに用いたことを除いて化合物（Ａ）から化合物（Ｄ）までと同様の方法で調製した。

例４１．４，７．１０−テトラ−アザシクロドデカン（０，５ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｃｍ）中でアルゴン雰囲気下にて攪拌した。これにパラホルムアルデヒド（０，５ｇ）およびフェニルジメトキシホスフィン（２，５ｇ）を加え、混合物をモレキュラーシーブ上で還流下にて１６時間加熱して黄色の不透明溶液を得た。

この溶液を濾過して、溶媒を真空下にて蒸発させた。粗生成物をアルミナを用いてカラムクロマトグラフィで溶離剤としてジクロロメタンから２％メタノールージクロロメタンまでのグラディエンドで精製した（Ｒ，生成物＝０．６３．１０％メタノール−ジクロロメタン）。

’ＨＮＭＲ（δＣＤＣ１，）：　１６８　（幅広いｍ。

９１１ｍ、８Ｈ（ｍ、Ｐｈ）７．７５ｐｌ）ｍ、Ｍ／ｚ８４５（ｔｏｏ、　Ｍ” 　＋１）（Ｆ）の合成化合物（Ｅ）（０，０５ｇ）を塩酸（６Ｍ）と共に１１０°Ｃ１６時間加熱し、溶媒を真空で蒸発乾固した。

’ＨＮＭＲ（δ、Ｄ、Ｏ）：２４Ｈ（幅広いｍ）中心は３．５ｐｐｍ、２０Ｈ（幅広いｍ）中心は２４　ｐｐｍ　。

”Ｐ−（ＩＨ）ＮＭＲ：　（幅広い）２１．５ｐｐｍ。

ＨＯＣＨ，Ｐ　（０）（ＣＨ）（ＣＨ２）２　ＮＨＣＯＰｈの合成Ｎ−ヘンズアミドアリルアミン（７，４７ｇ）と次亜リン酸（８，６６ｇ、５０９６溶液）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解したものにｔ−ブチルペルオキシド（０，４ｇ）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下にて除去し、残渣の’ＨＮＭＲ分析を行ったところ、オレフィンの共鳴は消失した。残渣をジオキサン（５０ｍｌ）に再溶解し、バラホルムアルデヒド（２５ｇ）を加え、混合物７２時間還流加熱した。溶媒を除去した後、残渣をシリカ上でクロマトグラフィを行い（溶離剤７゜％ＣＨ２Ｃｌ□、２５％メタノール、５％ＮＨ，ＯＨ）、表記の酸のアンモニウム塩を淡黄色ガラス状結晶として生成した：δｐ（Ｄ２０）　＋４１．　ｌｐｐｍ　；δｃ　（］：）２０）１７０．０４　（ＣＯＮＨ）、１３４．０（Ｃｓ　Ｈ５ＣＣ０）；　１３２．２８，１２８．９８゜１２７．２２　（ＣＨ）、５９．７３　（ＰＣＨ２０Ｈ，ｄ。

Ｊｃｐ９９Ｈｚ）；　４１．０１　（ＣＯＮＨＣＨｚ　）：（Ｄ２０）７．７９　（２Ｈ，ｄｄ、オルトＡｒＨ）。

７．５７　（４Ｈ，ｍｕ　Ｉ　ｔ、ＮＨＣＯ＋ＡＺｒＨ）；３．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＰＣＨｚ　ＯＨ）；３．７１　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨｘ　ＮＣ０）　。

１．８　（４Ｈ，ｍｕ　１　ｔ、ＰＣＨｔ　ＣＨ２）。

蒸溜水（５０ｍｌ）中の中間体（５ｇ）にダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）強酸イオン交換樹脂（３０ｇ、Ｈ”型）を加え、濾過した後濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をトリエチルオルトホルメート（２５ｍｌ）で処理し、混合物をアルゴン下にて９０°Ｃて９６時間加熱した。ＨＣ（ＯＥｔ）ｚを減圧下にて除去した後、残渣をシリカ上でクロマトグラフィを行い（ＣＨ２Ｃ１ｚ　＝　５〜ｌＯ％メタノールグラディエント）、所望なアルコールエステルと混合オルトホルメートエステルとの混合物を得た。この混合物をエタノール（５０ｍｌ、１ｍｌ、濃ＨＣ１）で処理した後、還流温度で加熱（３６時間）し、蒸発させた後、前記と同様にクロマトグラフィ精製したところ、淡黄色オイルとして表記アルコールエステルを得た（４ｇ）。ｍ／ｅ（ｄ、　ｃ、ｉ、　）　２８６　（Ｍ“十ｌ）。

δｐ　（ＣＤＣＩｓ　）　５３．７ｐｐｍ−δ、（ＣＤＣ１，）７．７１　（２Ｈ，ｄｄ、オルト、ＣＨ）。

７、　２５　（３Ｈ，ｍｕｌ　ｔ、芳香族ＣＨ）。

６．８５　（ＩＨ，ｂｒｔ、ＮＨＣＯ）。

４．０５　（ＩＨ，ｂｒｓ、ＯＨ）。

３．８１　（２Ｈ，ｄｑ、ＣＨ２０）　。

３．７０　（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、ＣＨ２０Ｈ）：３．３１　（２Ｈ，ｔ、ＨＮＣＨ２）　。

１．７５　（４Ｈ，ｍｕ　１　ｔ、ＰＣＨ２ＣＨ２）；１、　０５　（３Ｈ，ｔ、　ＣＨｓ　）。

δ。（ＣＤＣＬ　／ＣＤ、ＣＯ□Ｄ）１６８．５６（ＣＯＮＨ）１３２．９８　（ｃｓ　Ｈ５Ｃ○）。

１３１．１１，１２７．８２，１２６．５８　（ＣＨ）＋５６、＋　６　（ＰＣＨ，ＯＨ，ｄ、Ｊｃ、＝９０Ｈ２）；２０．３３　（ＣＨ２）；　１．５．３７　（ＣＨ３）。

ＭｓＯＣＨｚ　Ｐ　（０）（ＯＥ　ｔ）（ＣＨｚ　）、ＮＨＣＯＰｈ中間体２　（０，５７ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁したものに０°Ｃてトリエチルアミン（１ｇ）およびメタンスルホニルクロリド（１，１４ｇ）をアルゴン下にて加えた）。２時間攪拌した後、エタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を０°Ｃで２０分間攪拌し、溶媒を減圧下にて除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に吸収させ、濾過し、蒸発させると、残渣を得て、これをシリカゲル上でクロマトグラフィを行い（２〜５９６メＣＨ２Ｃｌ２）３６４　（Ｍ”　＋１）。

δｐ　（ＣＤＣＩ　ｘ　）　４５．　９６ｐｐｍ　０δｃ　（ＣＤＣＩｓ　）１６８．６　（ＮＨＣＯ）；１３４．０　（ＣＨ，ＨＩＣＣＯ）；１３１．４゜１２８．４，１２９．３　（ＣＨ）；３７．６　（ＯＳＯｔ　ＣＨｓ　）；２４．０　（ＰＣＨ，ＣＨ２，ｄ、ＪＰＣ＝１００Ｈ２）；２１．２　（ＣＨ２）、１５．４　（ＣＨり。

の調製１．４，７．１０−テトラアザシクロドデカン（０，１６ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解したものに、６０°Ｃで炭酸カリウム（０，１３ｇ）を加え、中間体３　（０，１６７ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解したものをＮ２下にて２時間（０Ｍ３００）を行ったところ、反応は進行しておらず、溶媒を減圧下にて除去した。粗製残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に再溶解し、濾過し、ＣＭ−３００カラム上（０Ｍ３００　ｈｐ　ｌ　ｃ）。

δ、（ＣＤＣｌ２）１．３゜（３Ｈ，ｔ、Ｊニア６Ｈ２，０ＣＨ２ＣＨ３）。

１．９７　（５Ｈ，ｍｕ　１　ｔ、ＣＨｚ　ＣＨ２Ｎ＋ＮＨ）。

２．６４−２．９４　（２０Ｈ，ｍｕｌｔ、ＣＨ２Ｐ）。

３．５５　（２Ｈ，ｄｔ、Ｃ０ＮＨＣＨ２）、４．０６（２Ｈ，ｄｑ、０ＣＨ２）、７．３８−７．４７　（３Ｈ。

ｍｕｌｔ、アリールＣＨ）、７．９３　（２Ｈ，ｄｄ、オルトＣＨ）、８．５５　（ＩＨ，ｔ、Ｃ０ＮＨ）。

ｍ／ｅ　（ｃ、ｉ、）４４０　（Ｍ”　＋１）３９４　（Ｍ″″−−ＣＨ２Ｐ　（０）（ＯＥｔ）ＣＨ，であるものの調製例１の化合物（０，０１５ｇ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解したものに、炭酸カリウム（１６ｍｇ）およびＭｓＯＣＨ＝　Ｐ　（ＯＥ　ｔ）２　ＣＨｚ（２５ｍｇ）をＮ２下で加えた。８０°Ｃで１６時間加熱した後、ｔ、１．Ｃ，（Ａ１２Ｃ）ｓ）およびｈｐｌｃ分析（０Ｍ３００）ではそれ以上反応か起こらなかったことを示し゛ていた。減圧下にて溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンで処理しく１０ｍ１）、濾過し、蒸発させると、残渣を得て、これをアルミナ上でクロマトグラフィによって精製しく溶離剤０〜２％メタノール／ＣＨ，Ｃｌ２）、無色オイル状の表記のテトラエステル（ｌ１ｍｇ）を得た。Ｒ，（ＣＭ３００．ｈｐｌｃ）４．６分。δ、（ＣＤＣ１３）１．３０　（１２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．２．ＣＨ，ＣＨ２）、１．４９　（９Ｈ，ｄ＋ｄ十ｄ、ＰＣＨ３）、１．８０−３．７０　（３０Ｈ。

ｍｕ　１　ｔ、、ｂｒ、、ＣＨｚ　Ｎ＋ＣＨｚ　Ｐ＋ＣＨｚ　Ｃ）４．０５　（８Ｈ，ｄｑ、０ＣＨｓ　）、７．３９　（３Ｈ。

ｍｕ　ｌ　ｔ、アリールＣＨ）、７．９２　（２Ｈ，ｄｄ、オルトＣＨ）、８．３５　（ＩＨ，ｂｒ、ＮＨＣＯ）。

ｍ／ｅ　（ｃ、ｉ、）８００　（Ｍ”　＋１）。

（ｂ）のテトラエステルの加水分解（６モル塩酸、１１（９Ｈ，ｄ）、１．５５ −１．８５　（４Ｈ，ｍ）。

２．６−３．７　（３０Ｈ，ｍ）、７．３５　（２Ｈ，ｄ）。

８．３５　（２Ｈ，ｄ）。

要　約　書式（１）〔式中、Ａｌｋ’、Ａｌｋ”、Ａｌｋ”およびＡｌｋ’は同一または異なるものであることができ、それぞれ１個以上の所望により置換されたＣ３−、アルキル基によって所望により置換されたＣ３−４アルキレン鎖てあり、ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであることかでき、それぞれ水素原子または基Ａ　ｌ　ｋＲ’であり、但しＡｌｋは所望により置換された直鎖または分枝状Ｃ１−、アルキル基であり、Ｒ５は水素原子であるかまたは−ＣＯ２Ｈ，Ｃ０ＮＲ＠Ｒ７（但し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なるものであることかてき、それぞれ水素原子であるかまたはＣｌ−ｓアルキル基である）または−Ｐ　（Ｘ”）（Ｘ”　Ｒ”）Ｒ’基（但し、Ｘ′およびＸ２は同一または異なるものであることができ、それぞれ酸素または硫黄原子であり、Ｒ８は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ９は脂肪族、芳香族またはへ７口芳香族基である）であり、但しＲ’　、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２個は基−Ａ１ｋＰ（Ｘ”）（Ｘ２Ｒ”　）Ｒ”　であるか、ｔたはＲ’　、Ｒ”、Ｒ３およびＲ４の−っは基−Ａ１ｋＰ　（Ｘ’　）（Ｘ”　Ｒ’　）Ｒ’であり且つ残りの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４の少なくとも一つは基−ＡｌｋｃＯｚＨまたは−Ａ１ｋＣＯＮＲ＠Ｒ７である〕を存するテトラ−アザ大環状化合物またはその塩の金属錯体てあって、核磁気共鳴画像形成のコントラスト剤として用いられるものか記載されている。

国際調査報告ｔｃｔｍｐｃ＋ｎｓａり１０一＋警ｍｆｆ＋ｔ１ｍｌＨＭ？ｌＩ’１１．ｒａ、＋＋フＲｃへＱ＋国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３およびＡｌｋ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ１個以上の所望により置換されたＣ１−６アルキル基によって所望により置換されたＣ１ −４アルキレン鎖であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子または基ＡｌｋＲ５であり、但しＡｌｋは所望により置換された直鎖または分枝状Ｃ１−６アルキル基であり、Ｒ５は水素原子であるかまたは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７（但し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子であるかまたはＣ１− ６アルキル基である）または−Ｐ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９基（但し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なるものであることができ、それぞれ酸素または硫黄原子であり、Ｒ８は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ９は脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である）であり、但しＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２個は基 −ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の一つは基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であり且つ残りの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つは基−ＡｌｋＣＯ２Ｈまたは−ＡｌｋＣＯＮＲ６Ｒ７である〕を有する化合物またはその塩の金属錯体であって、核磁気共鳴画像形成のコントラスト剤として用いられるもの。
２．金属がガドリニウムである、請求項１に記載の核磁気共鳴画像形成のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
３．Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ２およびＡｌｋ４がそれぞれ−（ＣＨ２）２− 鎖である、請求項１または２に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９である、先行の請求項のいずれかに記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
５．基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが例えば基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ４が水素原子または基−Ａｌｋ、−ＡｌｋＣＯ２Ｈまたは− ＡｌｋＣＯＮＲ６Ｒ７である、請求項１〜３に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
６．基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９がＡｌｋＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９である、請求項４または請求項５に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
７．基−ＡｌｋＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９がＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９である、請求項６に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
８．Ｒ９が所望により置換されたアルキル基である、請求項６に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
９．Ｒ９がアリール基である、請求項６に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
１０．Ｒ９が所望により置換されたフェニルまたはナフチル基である、請求項９に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
１１．Ｒ９が１個以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ〔−ＮＨ２〕、置換アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリールまたはＣ３−３シクロアルキル基から選択される基によって所望により置換されたフェニル基である、請求項１０に記載の核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（１）の化合物またはその塩の金属錯体。
１２．核磁気共鳴画像形成用のコントラスト剤として用いられる式（Ｉｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）の化合物またはその塩の金属錯体。
１３．式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）〔式中、Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、ＡＩｋ３およびＡｌｋ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ１個以上の所望により置換されたＣ１−６アルキル基によって所望により置換されたＣ１ −４アルキレン鎖であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なるものであることができ、それぞれ水素原子または基ＡｌｋＲ５（但し、Ａｌｋは所望により置換された直鎖または分枝状のＣ１−６アルキル基であり且つＲ５は水素原子であるかまたは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なることができ、それぞれ水素原子であるかまたはＣ１−６アルキル基である）または−Ｐ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９基（但し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なるものであることができ、それぞれ酸素または硫黄原子であり、Ｒ８は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ９は脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基である）であり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の内の少なくとも２つは基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であるかまたはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つが基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であり残りの基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが基−ＡｌｋＣＯ２Ｈまたは−ＡｌｋＣＯＮＲ６Ｒ７であり、且つ基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９の少なくとも１つにおけるＲ９が脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基であるが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同じものであるときには未置換アルキルまたはアルコキシ基ではない〕を有する化合物およびその金属体および／または塩。
１４．Ａｌｋ１、Ａｌｋ２、Ａｌｋ３及びＡｌｋ４がそれぞれ−（ＣＨ２）２− 鎖である、請求項１３に記載の化合物。
１５．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２およびＲ４がそれぞれ基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９である、請求項１３または１４に記載の化合物。
１６．Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれが例えば基−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９であり、Ｒ４が水素原子または基−Ａｌｋ、−ＡｌｋＣＯ２Ｈまたは− ＡｌｋＣＯＮＲ６Ｒ７である、請求項ｌ３または１４に記載の化合物。
１７．−ＡｌｋＰ（Ｘ１）（Ｘ２Ｒ８）Ｒ９がＡｌｋＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９である、請求項１５または請求項１６に記載の化合物。
１８．−ＡｌｋＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９がＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｒ９である、請求項１７に記載の化合物。
１９．Ｒ９がアリール基である、請求項１３〜１８のいずれかに記載の化合物。
２０．Ｒ９が所望により置換されたフェニルまたはナフチル基である、請求項１９に記載の化合物。
２１．Ｒ９が１個以上のハロゲン原子、またはヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、トリハロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノ〔−ＮＨ２〕、置換アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、アリールまたはＣ３−８シクロアルキル基から選択される基によって所望により置換されたフェニル基である、請求項２０に記載の化合物。