JPH07110869B2 - 放射性医薬品として使用できる９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅの窒化物錯体の製造方法 - Google Patents
放射性医薬品として使用できる９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅの窒化物錯体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
記述
本発明は放射性医薬製品としてまたは新規の放射性医薬
製品の合成用に使用できる99mTc、186Reおよび188Reの
中から選ばれる遷移金属の錯体の製造方法に関する。 より詳細には、本発明は99mTc、186Reまたは188Reを表
わすＭに構成部分Ｍ≡Ｎを持つ99mTc、186Reおよび188R
eの中から選ばれる遷移金属Ｍの窒化物錯体の調製に関
する。 これらの放射性遷移金属錯体は診察または治療において
放射性医薬品として使用できる。 テクネチウム99-m錯体は特に診察用に使用され、一方レ
ニウム186または188錯体は好ましくは治療に使用され
る。 放射性核種99mTcを使用する放射性医薬製品は該放射性
核種の物理的および化学的特性により診察の目的のため
に核医学にしばしば使用される化合物である。 このように、後者はγ線を放出するだけであり、外部検
知に最適のγ線エネルギー（140Kev）を有し、短かい物
理的半減期（6.02時間）を持ち、患者に低い照射線量を
与えるだけである。その上、放射性核種は費用がかから
なく、市販されている。最後に、テクネチウムに関する
化学が豊富であることは大変さまざまな放射性医薬製品
を得ることを可能ならしめる。 したがって、Progr.Inorg.Chem.（Australia）、30巻、
76〜106頁、1983年でE.Deutschらによって示されたよう
に、テクネチウムはVII〜−Ｉの範囲の酸化状態および
４〜９の配位数で多数のリガンドと大変さまざまな錯体
を形成することができる。 前記の文書の79〜83頁の表１の多数の錯体の中に下式 TcNCl2（PPh3）2 TcNCl2（PPh3）3 TcNCl2（PMe2Ph）3 TcN（S2CNEt2）3 に従う酸化状態Ｖの99-Tcの錯体がある。 これらの錯体はVolpinとShurによって発見された元素状
窒素のアンモニアへの錯還元反応の触媒として使用する
という目的でIsotop enpraxis、1981、17（４）、174〜
５頁に記述されている方法によりKadenらによって調製
された。この方法は99mTcペルテクネテートとヒドラジ
ン塩酸塩およびトリフェニルホスフィンと反応させるこ
とからなる。 この調製のために、800mgのNH4TcO-99およびモル比で1T
cO4‐/0.46NH2NH2・2HCl、すなわち放射性医薬製品の調
製に使用できる量よりはっきり多い量すなわちおおよそ
10mCiに相当する99mTcを含む量、すなわち8.10-6mgの
99mTcが使用される。 このように、99mTcの根源は、一般にペルテクネテート
イオン（99mTcO4 -＋99mTcO4 -）が全濃度で10-7〜10-9mo
le/l存在する、純粋な状態または安定剤を含有するどち
らかの0.154MNaCl水溶液を供給する99Mo−99mTc発生機
である。 その上、巨視的合成に相当するKadenらによって記述さ
れた製造方法は、99mTcと試薬のモル比が必然的に非常
に低い微視的規模の99mTcの窒化物錯体の合成に外挿で
きない。さらに、蒸留による分離を必要とするKadenら
によって記述された操作手順は、放射性医薬製品の調製
に適していなく、病院の環境、すなわち放射性医薬製品
がそれを使用するときに調製されなければならない場合
に実用的でない。 その上、完全に異なる手順を使用する、テクネチウム99
m錯体に基づいて構成部分（Tc≡Ｎ）2+を持つ放射性医
薬製品の製造方法が知られている。このように、J.Che
m.Soc.Dalton Trans.1981、1798〜1801頁、Int.J.Appl.
Radiat.Ost.36 1985、133〜139頁、および国際特許出願
第W085/03063号にJ.Baldasによって記述されているこの
方法によれば、製造は最初に式R+［99mTc≡NX4］（式
中、R+はナトリウムまたはアンモニウムのようなカチオ
ンであり、ＸはClまたはBrのようなハロゲン原子を表わ
す）について起り、次いで化合物は適当なリガンドと反
応させられ放射性医薬製品として使用できる99mTc錯体
を得る。 錯体R+［99mTc≡NX4］-は興味を引くものである。なぜ
ならばそれは大変加水分解安性があり、ほかのリガンド
との置換反応のためTc≡Ｎ部分を変性せずに使用でき、
このことは広範囲のテクネチウム錯体を得ることを可能
ならしめるからである。 中間化合物R+［99mTcNX4］-の現在知られている製造方
法は、ペルテクネテートたとえばナトリウムペルテクネ
テートを窒化ナトリウムおよびハロゲン化水素酸、たと
えば塩酸と反応させることからなる。この反応を行うた
めに乾燥蒸発がロータリエバポレータを使用してナトリ
ウムペルテクネテート溶液（Tc-99m）について行われ、
次いで窒化ナトリウムと濃塩酸が乾燥残分に添加され
る。還流が還元を完成し過剰の窒化物を破壊するために
おおよそ５分間行なわれ、次いで乾燥蒸発がロータリー
エバポレータを使用して再び行われる。このことは化合
物R+［99mTc≡NCl4］-を含有する残留物を生じる。 この方法は医薬キットの製造に応用困難である。なぜな
らば、その方法は長時間かかり、ロータリーエバポレー
ターを２回使用する少なくとも３工程を含み、核医学病
院部門で行なうのは容易ではないからである。さらに、
この方法は医薬キットの生産に使用困難である。なぜな
らば溶液の生殖不能症および無発熱原症は操作を通じて
制御困難であるからである。それゆえ最終的に得られる
生成物はTc-99mによって標識後、滅菌膜通過または加熱
滅菌のいずれかによって滅菌しなければならなく、人に
注射するに先立って発熱性物質がないことを検査しなけ
ればならない。 治療に使用できる錯体の場合には、所望の生成物の高収
率に結びつく製造方法を使用することが重要である。 しかしながら、BaldasまたはGriffith（Goord.Chem.Re
v.8巻、1972、369〜396頁）によって開発されたテクネ
チウム窒化物錯体の製造方法は、高い錯体収量を達成で
きない。同じことが一般にレニウム系放射性医薬製品を
製造するために使用される方法にあてはまる。 本発明は特に放射性医薬製品として使用できる99mTc、
186Reおよび188Reから選ばれる遷移金属の窒化物錯体の
製造方法並びに前述の方法の不利を取り除く方法に関す
る。99m Tc、186Reおよび188Reから選ばれる遷移金属を表わ
すＭに構成部分Ｍ≡Ｎを持つ99mTc、186Reおよび188Re
から選ばれる遷移金属の窒化物錯体を混合している本発
明の製品の製造方法は、遷移金属Ｍの酸化化合物が最初
に置換されまたは非置換、脂肪族および芳香族ホスフィ
ン並びにポリホスフィンからなる群から選ばれるリガン
ドと、２番目に窒化アンモニウムもしくは薬学的に許容
しうる金属、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（ただし、Ｎは水素
原子および／または炭素原子によって１価の有機基に結
合されているか、または一方のＮは二重結合によって２
価の有機基の炭素原子に結合しており、他方のＮは水素
原子および／または炭素原子によって１価の有機基に結
合している）を持つ窒素化合物のいずれかによって構成
される窒素を含むリガンドと反応させられることを特徴
とする。 本発明によれば遷移金属の窒化物錯体を容易に得ること
ができる。なぜならばそれは窒化物錯体を生成するため
に単に上述の試薬を混合することを必要とするだけであ
るからである。 一般に、第１および第２のリガンドはアルコール溶液ま
たは水アルコール溶液の形で使用され、遷移金属の酸化
化合物、たとえばナトリウムペルテクネテートまたはナ
トリウムペルレネートへのこれらの溶液の単なる添加に
よって、求める窒化物錯体を持つ生成物を直接得ること
ができる。 したがって、この場合は、第１に試薬の乾燥蒸発工程を
実行する必要がない。また反応の終りに得られる生成物
を滅菌する必要がない。なぜならば遷移金属の酸化化合
物の無菌溶液を使用することで十分であるからである。
その上、本発明の方法は、先行技術の方法ではそうでは
ない高い収率を得ることを可能ならしめる。 本発明に使用される遷移金属Ｍの酸化化合物は、MO4M1
型の塩であり、M1はアルカリ金属またはアンモニウムを
表わす。 本発明の方法において最初のホスフィン系リガンドは遷
移金属の還元剤として作用し、２番目の窒素を含むリガ
ンドの定量的固定と同様にＭ≡Ｎの生成を促進する。し
たがって、最初のリガンドがない場合は、２番目のリガ
ンドと遷移金属の酸化化合物の反応によって構成部分Ｍ
≡Ｎを持つ錯体を得ることができない。 好ましくは、本発明によれば、遷移金属の酸化化合物と
最初および２番目のリガンドとの間の反応は水溶液中で
行われる。 反応を行うために、２番目の窒素を含むリガンドとホス
フィンを、好ましくは水溶液にして、容器中へ無菌的に
導入し、次いで酸または塩基を加えることによって適当
な値にpHを調整した後、必要量の遷移金属の酸化化合
物、たとえばテクネチウム99mペルテクネテートを加え
ることができる。それから環境温度または50〜100℃の
高温で反応を行うことができる。使用する温度とpHは特
に２番目の窒素を含むリガンドに依存する。通常作業は
４以下のpH値で行われる。 一般に、遷移金属の酸化化合物と最初の窒素を含むリガ
ンドのモル比は10-9〜10-4である。 この方法によって得られる生成物は治療または診察用放
射性医薬製品としてそのまま使用することができる。 診察または治療用放射性医薬製品として使用できる別の
窒化物錯体の製造用中間体としてもまたそれを使用する
ことができる。この場合、あらかじめ得られたテクネチ
ウム窒化物錯体のリガンドは親核基、たとえば人体のあ
る器官により良い屈性を持つ第３の有機リガンドによっ
て、またはモノクロナール抗体もしくは抗体フラグメン
トによって交換される。 この交換反応は、好ましくは水溶液中で、遷移金属の酸
化化合物、最初のリガンド、２番目の窒素を含むリガン
ドおよび親核基を持つ第３の有機リガンド、モルクロー
ナル抗体または抗体フラグメントを一緒に反応させるこ
とによる窒化物錯体の生成の間に同時に行うことができ
る。 この反応を２工程で行うこともできる。すなわち第１工
程は、好ましくは水溶液中で行われ、遷移金属の酸化化
合物が第１および第２のリガンドと反応させられ、次い
で第２工程は好ましくは水溶液中で行われ、第１工程の
終りで得られた生成物が第３のリガンド、モノクロナー
ル抗体または抗体フラグメントと反応させられる。 しかしながら、この交換反応をアルコール溶液または水
アルコール溶液中で行うことができる。また第１工程と
第２工程を別の溶液中で、たとえば水溶液中で第１工程
をそしてアルコール溶液または水アルコール溶液中で第
２工程を、または逆も同様に行うこともできる。 この交換反応に使用される親核基をもつ有機リガンドは
大きく変えることができる。たとえば、アミン、チオー
ル、チオエーテル、オキシム、ホスフィンおよびポリア
ミノポリチオール型の多官能性リガンドを使用すること
ができる。 反応がモノクローナル抗体または抗体フラグメントを使
用して行われるとき、この方法で遷移金属によって標識
された抗体を調製することができる。この反応のため、
使用されるモノクローナル抗体または抗体フラグメント
は、たとえばβ−メルカプトエタノールアミンによる処
理によって、またはジスルフィド結合をスルフィドリル
基に転換するために還元剤たとえばジチオトレイトール
による処理によって活性化することができる。 多数の型の抗体特に硫黄原子によってＭ≡Ｎ構成部分に
結合できる抗体を使用することができる。そのような抗
体の例は抗ACE抗体（抗発がん抗原）、抗卵巣がん抗体
（OC125）、抗ミオシン、抗繊維素および抗結腸直腸抗
体である。 得られた抗体または標識抗体は、たとえば腫瘍の検出に
非常に興味がある。したがって、遷移金属錯体と反応
後、モノクローナル抗体または抗体フラグメントは遷移
元素たとえばテクネチウム99mに結合させられるが、そ
れは対応する抗原と反応することができる。したがっ
て、抗体の特異性は保持され、標識化合物は安定であ
る。この標識抗体を腫瘍の検出に使用することもでき
る。なぜならばそれは自然に対応する抗原に向けられ、
腫瘍を明らかにするからである。 本発明の方法において、使用されるリガンドの選択は得
られえる生成物の性質を調節するから重要である。 窒化物錯体の生成を得さしめる最初のリガンドは置換ま
たは非置換脂肪族および芳香族のホスフィンおよびポリ
ホスフィンから選ばれる電子供与体リンをもつ有機リガ
ンドである。 使用できるホスフィンは次式 （上式中、R1、R2およびR3は同一または相違することが
でき、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ
基またはアミノ、アミド、シアノおよびスルホネート基
によって置換されたアルキルもしくはアリール基を表わ
す）に従うことができる。 この型のホスフィンの例はトリフェニルホスフィン、ジ
エチルフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、ト
リメチルホスフィン、トリス（２−シアノエチル）−ホ
スフィンおよびスルホン化トリフェニルホスフィンであ
る。一般にトリフェニルホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィンを使用することが好ましい。 本発明に使用できるポリホスフィンは次式 （上式中、R1、R2は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基または
アミノおよびアミド基から選ばれる基によって置換され
るアルキルまたはアリール基を表わし、ｍは１〜４の整
数である）に従うことができる。 そのようなポリホスフィンの例はビス（ジメチル−1,2
−ホスフィノ）−エタンおよびビス（ジフェニル−1,2
−ホスフィノ）−エタンである。 以後に示すように、２番目のリガンドは薬学的に許容し
うる金属またはアンモニウムの窒化物、または単位＞Ｎ
−Ｎ＜をもつ窒素を含む化合物でありうる。 薬学的に許容しうる金属の窒化物は特にアルカリ金属窒
化物、たとえば窒化ナトリウムでありうる。 ＞Ｎ−Ｎ＜単位を持つ窒素を含む化合物は次式 （上式中、R4、R6、R7およびR8は同一または相違するこ
とができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよ
びメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの基によっ
て置換されたアルキル基、ハロゲン原子およびアルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基から選ばれ
る少なくとも１つの群によって置換されたアリール基、
または少なくとも一つのアルキル基、次式 （上式中、R8とR9は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基またはアミノ基、次式 （上式中R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基、R11がアルキル基、アルコキシ基、置換されていな
いかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれ
る少なくとも１つの群によって置換されたアリール基を
表わす式R11‐CO-の基、または置換されていないかまた
はハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる少なく
とも１つの群によって置換されているヘテロ環から誘導
された基）を表わし） に従う基、またはR4とR5は共に次式 （上式中、R12は−CH2−NH2、置換されていないかまた
はハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ
およびメルカプト基、または少なくとも１つのアルキル
基によって置換されたアミノ基から選ばれる少なくとも
１つの群によって置換されたアリール基、または置換さ
ていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アル
コキシ、アミノおよびメルカプト基並びに少なくとも１
つのアルキル基によって置換されたアミノ基から選ばれ
る１つまたはそれ以上の基によって置換されたヘテロ環
から誘導される基を表わし、R13は水素原子、アルキル
基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよ
びメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアルキル基を表わす） の２価の基を形成でき、R6とR7は上文に示した意味を持
つ）に従うことができる。 この窒素を含む化合物は特にヒドラジンおよびその誘導
たとえばアルキルヒドラジン、セミカルバジド、ヒドラ
ジド、チオセミカルバジド、カルボヒドラジド、チオカ
ルボヒドラジド、アセトヒドラジド、カルボン酸ヒドラ
ジンおよびアミノグアニジンからなる群、ジチオカルバ
ジン酸およびその誘導体からなる群、および上述の化合
物と脂肪族または芳香族アルデヒドまたはケトンとの縮
合によって得られた生成物からなる群に属することがで
きる。 したがって、２番目の窒素を含むリガンドは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基並びに少なくとも１つのアルキル基によって置換
されたアミノ基から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアリール基を表わす） に従うジチオカルボン酸またはその誘導体でありうる。 それはまたジチオカルバジン酸と脂肪属アルデヒドまた
は式R15‐CO-R16のケトンとの反応によって得られる縮
合生成物でありうる。この場合、それは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアリール基、および少なくとも１つのアルキル基に
よって置換されたアミノ基を表わし、そしてR15とR
16は、同一または相違することができ、水素原子、アル
キル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド
およびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの基に
よって置換されたアルキル基を表わす）に従う。 ２番目のリガンドとして使用されるジチオカルバジン酸
誘導体もまたジチオカルバジン酸と芳香族アルデヒドま
たはケトンとの縮合生成物でありうる。この場合、誘導
体は次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基またはハロゲン原子
並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプ
ト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換され
たアリール基を表わし、R17は水素原子、アルキル基、
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアルキル基を表わし、R18は水素原子、ハロゲン原
子、アルコキシ基、アミノ基または少なくとも１つのア
ルキル基によって置換されたアミノ基を表わし、R19は
水素原子、ヒドロキシ基またはメルカプト基を表わし、
ｎは１〜４の整数であり、またはｎは２に等しく、２個
のR18は互いに接近しており、一緒に芳香族環を形成す
る）に従う。 また２番目のリガンドとして、ジチオカルバジン酸と５
つ結合するヘテロ環を持つケトンの縮合によって得られ
た生成物を使用することもできる。この場合、２番目の
リガンドは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアリール基、および少なくとも１個のアルキル基に
よって置換されたアミノ基を表わし、R17は水素原子、
アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド
およびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの群に
よって置換されたアルキル基を表わし、R18は水素原
子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、または少
なくとも１個のアルキル基によって置換されたアミノ基
を表わし、ＧはＳまたはＯであり、Ｐは１、２または３
である）に従う。 ２番目のリガンドはまた次式 R20−NH−NH−R21 （上式中、R20は水素原子またはアルキル基であり、R21
は水素原子または次式 （上式中、R22とR23は、同一または相違することがで
き、水素原子、アルキル基またはアミノ基を表わし、R
24はアルキル基を表わし、R25は置換されていないかま
たは水素原子およびヒドロキシ基または、ヘテロ環（置
換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ
基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換されて
いる）から誘導された基から選ばれる少なくとも１つの
群によって置換されているアリール基を表わす） の基から選ばれる）に従うヒドラジンまたはヒドラジン
誘導体でもありうる。 上文に記述されたリガンドに使用されるアルキルおよび
アルコキシ基は直鎖または分枝基であり、一般に１〜３
個の炭素原子を持つ。 アリール基はフェニルおよびナフチル基のような水素原
子の脱離によって核小体から誘導された基である。たと
えば、ヘテロ環式核から誘導された基はフルフリル、ピ
リジンおよびチオフルフリル基でありうる。 上文に記述したリガンドは商業的製品であったり従来の
方法によって調製可能である。 遷移金属がテクネチウムまたはレニウムである本発明に
従う方法において、窒素を含むリガンドは単座、二座ま
たは三座でありうる。 したがって、得られる窒化物錯体はTcの場合下式 （上式中、Ａはホスフィン系リガンドを表わし、Ｂ、Ｃ
およびＤは窒素を含むリガンドを表わす）に示す正方形
の基礎を有するピラミッド構造を持つように思える。 三座の窒素を含むリガンド、たとえば次式 のＳ−メチル−β−Ｎ（２−ヒドロキシフェニル）メチ
レン−ジチオカルバゼートの場合、位置Ｂはジチオカル
バゼートの窒素原子の１つによって占められ、一方Ｃお
よびＤの位置はイオン化したジチオカルバゼートのO-お
よびS-原子によって占められる。それゆえ錯体は次式 の構造を持つ。 したがって、三座の窒素を含むリガンドを使用すると
き、単一錯体が得られるものである。しかしながら、単
座の窒素を含むリガンドを使用するとき、ホスフィン型
の最初のリガンドが錯体の１つまたはいくつかの位置
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを占めるかどうかの函数としていろ
いろな型の錯体を持つことができる。 最初のリガンドと２番目のリガンドから得られた錯体が
親核基をもつ第３のリガンドと反応させられるとき、前
記第３の有機リガンドに関しては、遷移金属がTcである
場合は単座、二座または四座であることが必要である。
したがって、この場合、第３の四座配位子による最初お
よび２番目のリガンドの置換を得ることができる。単座
または二座配位子の場合、いくつもの錯体が調製できる
が、一般に特に第３のリガンドを持つテクネチウムの錯
体が優勢に得られる錯体の転位があることが見出され
る。 本発明においては、使用されるリガンドの選択は、得ら
れる放射性医薬製品の性質を条件づけるから非常に重要
である。したがって、シンチグラフィー試験に適切な、
Tc-99mとある器官に対して特別の親和性をもつ２番目の
窒素を含むリガンドを選ぶことによって、診察に直接使
用できる放射性医薬組成物を調製することができる。こ
の場合に、最初と２番目のリガンドは毒性でなく、人に
投与できることもまた明らかに必要である。 したがって、本発明はまた、ホスフィン型の最初のリガ
ンドを含有する第１のびんと２番目の窒素を含むリガン
ドを含む第２のびんとからなる99mTc、186Reまたは188R
eの窒化物錯体を合体させる放射性医薬製品の調製用キ
ットにも関するものである。 かくして、前記キットから核医学病院部門において、二
つのびんの内容物を混合し、それにたとえばペルテクネ
テートのアンモニウムまたはアルカリ金属の溶液を加え
ることによって、所望の放射性医薬製品を直接調合する
ことができる。最初および２番目のリガンドはそれぞれ
第１および第２のびんの中に液体または凍結乾燥した形
で存在しうる。 ある場合には、放射性医薬製品を調製するために、同じ
びんの中に最初と２番目のリガンドを混合し、いよいよ
という時になって酸化遷移金属化合物、たとえばペルテ
クネテートまたはペルレネートの溶液を加えることもで
きる。 上文に示したように、第３のリガンド、モノクローナル
抗体または抗体フラグメントとの交換反応による別の遷
移金属窒化物錯体の調製用中間体として最初と２番目の
リガンドから得られた遷移金属錯体を使用することもで
きる。 この反応の終りに得られる生成物もまたそのままで診察
または治療用放射性医薬製品として使用することができ
る。この場合には、放射性医薬製品の調製を可能にする
キットは親核基をもつ第３の有機リガンド、モノクロー
ナル抗体または抗体フラグメントを含有する第３のびん
を含むことができる。 本発明の別の特徴および利点は次の非限定的な、説明に
役立つ実施例から知ることができる。 実施例１ ペニシリン型びんの中にエチルアルコール中２・10-2mo
le/l（2.5mg/ml）のＳ−メチルジチオカルバゼート（２
番目のリガンド）を含有する溶液を0.4ml、次いでエチ
ルアルコール中の２・10-2mole/l（5mg/ml）のトリフェ
ニルホスフィン溶液（最初のリガンド）を0.2ml、同様
に1Nの塩酸を導入した。これに0.5〜1mlのナトリウムペ
ルテクネート溶液（Tc-99m）（10-9〜10-11moleのTc）
を続いて加え、80導入で30分間反応させた。 得られた生成物の薄層クロマトグラフィー分析はそれが
Tc≡Ｎをもつテクネチウム窒化物錯体であることを示し
た。 実施例２〜13 表１に示すリガンドから調製するために実施例１と同じ
操作手順を続けて、びんの中へ５・10-3〜１・10-2mmol
eの２番目のリガンド、４・10-3mmoleの最初のリガンド
および0.1mlの1NHClを導入し、続いて0.5〜1mlのナトリ
ウムペルテクネテート溶液を加えてテクネチウム窒化物
の錯体にした。得られた生成物のクロマトグラフィー分
析はそれが構成部分Tc≡Ｎをもつ窒化物の錯体であるこ
とを示した。 実施例14 ペニシリン型びんの中へエチルアルコール中の2.5mg/ml
（1.1・10-2mole/l）のＳ−メチル−β−Ｎ（２−ヒド
ロキシフェニル）メチレンジチオカルバゼートによって
構成された２番目のリガンドのアルコール溶液を0.4m
l、エチルアルコール中の5mg/l（２・10-2mole/l）トリ
フェニルホスフィン溶液（最初のリガンド）を0.2mlお
よび1N塩酸溶液0.1mlを導入した。 続いてこれに18MBq〜3.7GBq（0.5〜100mCi）の放射能に
対応する0.5〜1mlの滅菌ナトリウムペルテクネテート溶
液（テクネチウム−99m）を加え、びんを80℃に30分間
加熱した。 溶媒としてメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロ
フランおよび0.5M酢酸アンモニウム（割合3:3:2:2）の
混合物を使用する逆Whatman KC18相の薄層クロマトグラ
フィー分析は、Rf0.35をもちTc＝Ｎの存在を確認する純
粋な生成物の出現を示した。 実施例15〜22 実施例の操作手順を表２の最初のリガンドと２番目のリ
ガンドについて、びん中へ１・10-2〜３・10-3mmoleの
２番目のリガンド、４・10-3mmoleの最初のリガンドお
よび0.1mlの1NHClを導入し、最後に0.5〜1mlのナトリウ
ムペルテクネテート溶液Tc-99mを加えて繰返した。操作
の終りで、薄層クロマトグラフィーにかけた取得生成物
は、その錯体が構成部分Tc≡Ｎを持ち、ホスフィンが得
られた錯体の不可欠な部分を形成することを示した。 実施例23 ２番目のリガンドとして次式 の４−メチル−３−チオセミカルバジドを使用して、実
施例１の操作手順を続けた。 クロマトグラフィー分析によって、得られた錯体は本当
にテクネチウム窒化物錯体であり、トリフェニルホスフ
ィンを含むことが立証された。 実施例24 この実施例は２番目のリガンドとして次式 のアミノアセトンセミカルバゾンを使用して、実施例14
と同じ操作手順を採用した。 薄層クロマトグラフィーは得られた錯体が本当にテクネ
チウム窒化物錯体であることを示した。 実施例25 ペニシリン型びんの中へエチルアルコール中の５・10-3
mole/lのα−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−
ヒドロキシフェニル）−メチレンジチオカルバゼートの
溶液を1ml、次式 （CH3）2P−CH2−CH2−Ｐ（CH3）2 の６・10-3mole/lのビス（ジメチル−1,2−ホスフィ
ノ）−エタンの溶液を0.2mlおよび0.1mlの1N塩酸を導入
した。続いてこれに0.5mlの滅菌ナトリウムペルテクネ
テート溶液（Tc-99m）を加えて、びんを80℃で30分間加
熱した。これは最初のジホスフィン系リガンドを持つテ
クネチウム窒化物錯体を生じる。 実施例26 実施例25の操作手順を採用したが、ビス（ジフェニル−
1,2−ホスフィン）−エタンの５・10-3mole/l溶液とα
−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ（２−ヒドロキシフ
ェニル）−メチレンジチオカルバゼートの５・10-3mole
/l溶液を使用した。もう一度ジホスフィンリガンドを持
つテクネチウム窒化物錯体を得た。 実施例27 この実施例において、ペニシリン型びん中へ7mmoleのト
リフェニルホスフィンとアルコール性溶液の2mmoleのα
−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキシ
フェニル）−メチレンジチオカルバゼートおよび5mmole
の1N塩酸を導入してレニウム186錯体を調製した。続い
てこれに1mmoleのナトリウムペルレネートを加えて反応
を40℃で30分間行わせた。これで90％より高い収率でレ
ニウム窒化物錯体を生じた。 下記の実施例において、診察製品として使用できる別の
テクネチウム錯体を生成するために上述の実施例で得ら
れたテクネチウム窒化物錯体を使用した。 実施例28 この実施例は、次式 のN,N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）
−エチレンジアミンによって構成された第３のリガンド
をもつ別のテクネチウム錯体を調製するために実施例14
で得た生成物を使用した。 実施例14で得たびんの内容物にエタノール中の４・10-2
mole/lのN,N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオ
ール）−エチレンジアミンの0.2mlの溶液を加えた。0.5
mのジカーボネート／カーボネート緩衝液0.5mlを加える
ことによってpHを9.5にし、びんを80℃に30分間加熱し
た。 得られた生成物をシリカゲルとエタノール−クロロホル
ム−ベンゼン（2:2:1）から生成した溶媒を使用して薄
層クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーの
スポットの位置は構成部分Tc≡Ｎをもつテクネチウム窒
化物錯体に一致した。 比較例１ この比較例において塩化第１スズの存在においてN,N′
−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）エチレン
ジアミン溶液とナトリウムペルテクネテート（Tc-99m）
の反応が生じた。実施例27で得た生成物と同じ条件のも
とでの薄層クロマトグラフィーによる分析でこれはオキ
ソテクネチュウムジアミノジチオレートと認められた。
この（TcO）3+を含有するTc錯体のクロマトグラフのス
ポットの位置は窒化物錯体をもつ実施例で得たものとは
相違する。 実施例29〜36 実施例28と同じ操作手順を、第３のリガンドとしてN,
N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）エチ
レンジアミンを使用して実施例１、２および16〜21で得
た生成物からの別のテクネチウム窒化物錯体の調製のた
めに採用した。すべての場合に同じリガンドを持つテク
ネチウム窒化物錯体を得た。 実施例37 第３のリガンドとして次式 の６・10-2mole/lのテトラアザウンデカン溶液を使用し
て、実施例１で得た生成物から新規のテクネチウム錯体
を調製するために実施例28の操作手順を使用した。 このものはリガンドとしてテトラアザウンデカンを持つ
新規のテクネチウム窒化物錯体であることが認められ
た。生成物の純度をセルローズとエタノール−0.15M酢
酸アンモニウム（比率4:3）に基づく溶媒を使用して薄
層クロマトグラフィーによって試験した。 実施例38〜45 これらの実施例は、実施例２、14および６〜21で得た生
成物に６・10-2mole/lのテトラアザウンデカンの溶液を
0.2ml加えて実施例37と同じ操作手順を続けた。すべて
の場合にテトラアザウンデカンリガンドを持つテクネチ
ウム窒化物錯体を得た。 実施例46 実施例16で得たびんの内容物にビス（1,2−ジメチルホ
スフィン）−エタン二塩酸塩（DMPE）の６・10-2mole/l
（13mg/ml）溶液を0.1ml加えた。0.5mole/lのカーボネ
ート／ジカーボネート緩衝溶液を加えることによってpH
を10にし、反応を80℃で30分間行った。 取得した生成物を薄層クロマトグラフィー（セルロー
ス：溶媒：エタノール−0.15M酢酸アンモニウム、4:3）
によって分析した。それは第３のリガンドをもつテクネ
チウム窒化物錯体であった。このようにして、この錯体
について得たクロマトグラフのスポットは、下式99m TcCl2DMPE2+および99mTcO2DMPE2+を持つ既知の錯体
で得たものと違っていた。 実施例47:8−メルカプトキノリン含有99mTc＝Ｎ錯体の
調製 ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中へ水の中に7.7・10-2mole/l（5mg
/ml）の窒化ナトリウムを含有する溶液0.2ml、次いで水
の中に5.2・10-3mole/l（1mg/ml）のトリス（２−シア
ノエチル）−ホスフィンを含有する溶液0.5mlを導入し
た。続いてこれに0.5〜5mlのナトリウムペルテクネテー
ト溶液（99mTc）を加えて、80℃で30分間または100℃で
15分間反応を行った。 ｂ）最終錯体の調製 工程ａ）で得たびんの内容物に、またはその画分に、pH
9で0.5mole/lの重炭酸ナトリウム・炭酸塩緩衝液0.3m
l、次いでエタノールの中に５・10-2mole/lの８−メル
カプトキノリン塩酸塩（10mg/ml）を含有する溶液0.4ml
を加えた。外界温度で100℃で15分間、80℃で30分間ま
たは60分間反応を行った。 得られた生成物の放射化学的純度をシリカゲルと6:3:3:
1の割合のエタノール、クロロホルム、トルエンおよび
0.5M酢酸アンモニウムの混合物を使用して薄層クロマト
グラフィーによって試験した。得られた生成物はPf0.95
を持つが、99mTcO-4はRf0.5を持つ。放射化学的純度は9
5％と同じかまたはよりよい。 実施例48:中間体錯体Tc≡Ｎで標識した抗体の調製 ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中へ水の中に２・10-2mole/l（2.7m
g/ml）のＳ−メチル−Ｎ−メチルジチオカルバゼートを
含有する溶液0.4ml、次いで水の中に5.2・10-3mole/lの
トリス（２−シアノエチル）−ホスフィンを含有する溶
液0.5mlおよび1N塩酸0.1mlを導入した。続いてこれに0.
5〜5mlのナトリウムペルテクネテート溶液（99mTc）を
加え、80℃で30分間または100℃で15分間反応を行っ
た。 ｂ）標識抗体の調製 pH7に調製した工程ａ）で得たびんの内容物または画分
に、pH7の0.1Mリン酸塩緩衝液中でスルフィドリル基
（全活性化抗体）を活性化するためにメルカプトエタノ
ールアミンによって予備処理した全モノクローナル抗体
−ACE抗体（抗癌胚抗原）を1mg加えた。35℃で30分間反
応を行った。 放射化学的純度をpH7で1ml/分の流量で0.1Mリン酸塩緩
衝液を使用してタイプG3000SW（0.75×30cm）TSKカラム
上でゲルの濾過によるクロマトグラフィーを行うことに
よって試験した。試料の放射能と吸光度を同時に自動的
に記録した。放射能の95％が７〜7.8mlで溶出し、12ml
での99mTcO-4の検出量は５％以下であった。 実施例49〜55 これらの実施例において、体重200×20gの雄のSprague
Dawleyラットの生分布を測定することによって実施例
２、14、17、21、28、37および47で得た錯体の性質を試
験した。これらの場合、ペントバルビタールで麻酔させ
たラットに3.7〜10KBg（１〜2.7μCi）の放射線量を注
射した。動物を生成物の注射５分後に殺した。器官を取
り除き、洗浄し、放射能をシンチレーションカウンター
によって測定した。 得られた結果を表３に、サンプリング後の器官で計数し
て見い出した放射能の注射した放射能に対する百分率と
して示した。表の各わくに示した数値は３回の実験の平
均値を表わす。
製品の合成用に使用できる99mTc、186Reおよび188Reの
中から選ばれる遷移金属の錯体の製造方法に関する。 より詳細には、本発明は99mTc、186Reまたは188Reを表
わすＭに構成部分Ｍ≡Ｎを持つ99mTc、186Reおよび188R
eの中から選ばれる遷移金属Ｍの窒化物錯体の調製に関
する。 これらの放射性遷移金属錯体は診察または治療において
放射性医薬品として使用できる。 テクネチウム99-m錯体は特に診察用に使用され、一方レ
ニウム186または188錯体は好ましくは治療に使用され
る。 放射性核種99mTcを使用する放射性医薬製品は該放射性
核種の物理的および化学的特性により診察の目的のため
に核医学にしばしば使用される化合物である。 このように、後者はγ線を放出するだけであり、外部検
知に最適のγ線エネルギー（140Kev）を有し、短かい物
理的半減期（6.02時間）を持ち、患者に低い照射線量を
与えるだけである。その上、放射性核種は費用がかから
なく、市販されている。最後に、テクネチウムに関する
化学が豊富であることは大変さまざまな放射性医薬製品
を得ることを可能ならしめる。 したがって、Progr.Inorg.Chem.（Australia）、30巻、
76〜106頁、1983年でE.Deutschらによって示されたよう
に、テクネチウムはVII〜−Ｉの範囲の酸化状態および
４〜９の配位数で多数のリガンドと大変さまざまな錯体
を形成することができる。 前記の文書の79〜83頁の表１の多数の錯体の中に下式 TcNCl2（PPh3）2 TcNCl2（PPh3）3 TcNCl2（PMe2Ph）3 TcN（S2CNEt2）3 に従う酸化状態Ｖの99-Tcの錯体がある。 これらの錯体はVolpinとShurによって発見された元素状
窒素のアンモニアへの錯還元反応の触媒として使用する
という目的でIsotop enpraxis、1981、17（４）、174〜
５頁に記述されている方法によりKadenらによって調製
された。この方法は99mTcペルテクネテートとヒドラジ
ン塩酸塩およびトリフェニルホスフィンと反応させるこ
とからなる。 この調製のために、800mgのNH4TcO-99およびモル比で1T
cO4‐/0.46NH2NH2・2HCl、すなわち放射性医薬製品の調
製に使用できる量よりはっきり多い量すなわちおおよそ
10mCiに相当する99mTcを含む量、すなわち8.10-6mgの
99mTcが使用される。 このように、99mTcの根源は、一般にペルテクネテート
イオン（99mTcO4 -＋99mTcO4 -）が全濃度で10-7〜10-9mo
le/l存在する、純粋な状態または安定剤を含有するどち
らかの0.154MNaCl水溶液を供給する99Mo−99mTc発生機
である。 その上、巨視的合成に相当するKadenらによって記述さ
れた製造方法は、99mTcと試薬のモル比が必然的に非常
に低い微視的規模の99mTcの窒化物錯体の合成に外挿で
きない。さらに、蒸留による分離を必要とするKadenら
によって記述された操作手順は、放射性医薬製品の調製
に適していなく、病院の環境、すなわち放射性医薬製品
がそれを使用するときに調製されなければならない場合
に実用的でない。 その上、完全に異なる手順を使用する、テクネチウム99
m錯体に基づいて構成部分（Tc≡Ｎ）2+を持つ放射性医
薬製品の製造方法が知られている。このように、J.Che
m.Soc.Dalton Trans.1981、1798〜1801頁、Int.J.Appl.
Radiat.Ost.36 1985、133〜139頁、および国際特許出願
第W085/03063号にJ.Baldasによって記述されているこの
方法によれば、製造は最初に式R+［99mTc≡NX4］（式
中、R+はナトリウムまたはアンモニウムのようなカチオ
ンであり、ＸはClまたはBrのようなハロゲン原子を表わ
す）について起り、次いで化合物は適当なリガンドと反
応させられ放射性医薬製品として使用できる99mTc錯体
を得る。 錯体R+［99mTc≡NX4］-は興味を引くものである。なぜ
ならばそれは大変加水分解安性があり、ほかのリガンド
との置換反応のためTc≡Ｎ部分を変性せずに使用でき、
このことは広範囲のテクネチウム錯体を得ることを可能
ならしめるからである。 中間化合物R+［99mTcNX4］-の現在知られている製造方
法は、ペルテクネテートたとえばナトリウムペルテクネ
テートを窒化ナトリウムおよびハロゲン化水素酸、たと
えば塩酸と反応させることからなる。この反応を行うた
めに乾燥蒸発がロータリエバポレータを使用してナトリ
ウムペルテクネテート溶液（Tc-99m）について行われ、
次いで窒化ナトリウムと濃塩酸が乾燥残分に添加され
る。還流が還元を完成し過剰の窒化物を破壊するために
おおよそ５分間行なわれ、次いで乾燥蒸発がロータリー
エバポレータを使用して再び行われる。このことは化合
物R+［99mTc≡NCl4］-を含有する残留物を生じる。 この方法は医薬キットの製造に応用困難である。なぜな
らば、その方法は長時間かかり、ロータリーエバポレー
ターを２回使用する少なくとも３工程を含み、核医学病
院部門で行なうのは容易ではないからである。さらに、
この方法は医薬キットの生産に使用困難である。なぜな
らば溶液の生殖不能症および無発熱原症は操作を通じて
制御困難であるからである。それゆえ最終的に得られる
生成物はTc-99mによって標識後、滅菌膜通過または加熱
滅菌のいずれかによって滅菌しなければならなく、人に
注射するに先立って発熱性物質がないことを検査しなけ
ればならない。 治療に使用できる錯体の場合には、所望の生成物の高収
率に結びつく製造方法を使用することが重要である。 しかしながら、BaldasまたはGriffith（Goord.Chem.Re
v.8巻、1972、369〜396頁）によって開発されたテクネ
チウム窒化物錯体の製造方法は、高い錯体収量を達成で
きない。同じことが一般にレニウム系放射性医薬製品を
製造するために使用される方法にあてはまる。 本発明は特に放射性医薬製品として使用できる99mTc、
186Reおよび188Reから選ばれる遷移金属の窒化物錯体の
製造方法並びに前述の方法の不利を取り除く方法に関す
る。99m Tc、186Reおよび188Reから選ばれる遷移金属を表わ
すＭに構成部分Ｍ≡Ｎを持つ99mTc、186Reおよび188Re
から選ばれる遷移金属の窒化物錯体を混合している本発
明の製品の製造方法は、遷移金属Ｍの酸化化合物が最初
に置換されまたは非置換、脂肪族および芳香族ホスフィ
ン並びにポリホスフィンからなる群から選ばれるリガン
ドと、２番目に窒化アンモニウムもしくは薬学的に許容
しうる金属、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（ただし、Ｎは水素
原子および／または炭素原子によって１価の有機基に結
合されているか、または一方のＮは二重結合によって２
価の有機基の炭素原子に結合しており、他方のＮは水素
原子および／または炭素原子によって１価の有機基に結
合している）を持つ窒素化合物のいずれかによって構成
される窒素を含むリガンドと反応させられることを特徴
とする。 本発明によれば遷移金属の窒化物錯体を容易に得ること
ができる。なぜならばそれは窒化物錯体を生成するため
に単に上述の試薬を混合することを必要とするだけであ
るからである。 一般に、第１および第２のリガンドはアルコール溶液ま
たは水アルコール溶液の形で使用され、遷移金属の酸化
化合物、たとえばナトリウムペルテクネテートまたはナ
トリウムペルレネートへのこれらの溶液の単なる添加に
よって、求める窒化物錯体を持つ生成物を直接得ること
ができる。 したがって、この場合は、第１に試薬の乾燥蒸発工程を
実行する必要がない。また反応の終りに得られる生成物
を滅菌する必要がない。なぜならば遷移金属の酸化化合
物の無菌溶液を使用することで十分であるからである。
その上、本発明の方法は、先行技術の方法ではそうでは
ない高い収率を得ることを可能ならしめる。 本発明に使用される遷移金属Ｍの酸化化合物は、MO4M1
型の塩であり、M1はアルカリ金属またはアンモニウムを
表わす。 本発明の方法において最初のホスフィン系リガンドは遷
移金属の還元剤として作用し、２番目の窒素を含むリガ
ンドの定量的固定と同様にＭ≡Ｎの生成を促進する。し
たがって、最初のリガンドがない場合は、２番目のリガ
ンドと遷移金属の酸化化合物の反応によって構成部分Ｍ
≡Ｎを持つ錯体を得ることができない。 好ましくは、本発明によれば、遷移金属の酸化化合物と
最初および２番目のリガンドとの間の反応は水溶液中で
行われる。 反応を行うために、２番目の窒素を含むリガンドとホス
フィンを、好ましくは水溶液にして、容器中へ無菌的に
導入し、次いで酸または塩基を加えることによって適当
な値にpHを調整した後、必要量の遷移金属の酸化化合
物、たとえばテクネチウム99mペルテクネテートを加え
ることができる。それから環境温度または50〜100℃の
高温で反応を行うことができる。使用する温度とpHは特
に２番目の窒素を含むリガンドに依存する。通常作業は
４以下のpH値で行われる。 一般に、遷移金属の酸化化合物と最初の窒素を含むリガ
ンドのモル比は10-9〜10-4である。 この方法によって得られる生成物は治療または診察用放
射性医薬製品としてそのまま使用することができる。 診察または治療用放射性医薬製品として使用できる別の
窒化物錯体の製造用中間体としてもまたそれを使用する
ことができる。この場合、あらかじめ得られたテクネチ
ウム窒化物錯体のリガンドは親核基、たとえば人体のあ
る器官により良い屈性を持つ第３の有機リガンドによっ
て、またはモノクロナール抗体もしくは抗体フラグメン
トによって交換される。 この交換反応は、好ましくは水溶液中で、遷移金属の酸
化化合物、最初のリガンド、２番目の窒素を含むリガン
ドおよび親核基を持つ第３の有機リガンド、モルクロー
ナル抗体または抗体フラグメントを一緒に反応させるこ
とによる窒化物錯体の生成の間に同時に行うことができ
る。 この反応を２工程で行うこともできる。すなわち第１工
程は、好ましくは水溶液中で行われ、遷移金属の酸化化
合物が第１および第２のリガンドと反応させられ、次い
で第２工程は好ましくは水溶液中で行われ、第１工程の
終りで得られた生成物が第３のリガンド、モノクロナー
ル抗体または抗体フラグメントと反応させられる。 しかしながら、この交換反応をアルコール溶液または水
アルコール溶液中で行うことができる。また第１工程と
第２工程を別の溶液中で、たとえば水溶液中で第１工程
をそしてアルコール溶液または水アルコール溶液中で第
２工程を、または逆も同様に行うこともできる。 この交換反応に使用される親核基をもつ有機リガンドは
大きく変えることができる。たとえば、アミン、チオー
ル、チオエーテル、オキシム、ホスフィンおよびポリア
ミノポリチオール型の多官能性リガンドを使用すること
ができる。 反応がモノクローナル抗体または抗体フラグメントを使
用して行われるとき、この方法で遷移金属によって標識
された抗体を調製することができる。この反応のため、
使用されるモノクローナル抗体または抗体フラグメント
は、たとえばβ−メルカプトエタノールアミンによる処
理によって、またはジスルフィド結合をスルフィドリル
基に転換するために還元剤たとえばジチオトレイトール
による処理によって活性化することができる。 多数の型の抗体特に硫黄原子によってＭ≡Ｎ構成部分に
結合できる抗体を使用することができる。そのような抗
体の例は抗ACE抗体（抗発がん抗原）、抗卵巣がん抗体
（OC125）、抗ミオシン、抗繊維素および抗結腸直腸抗
体である。 得られた抗体または標識抗体は、たとえば腫瘍の検出に
非常に興味がある。したがって、遷移金属錯体と反応
後、モノクローナル抗体または抗体フラグメントは遷移
元素たとえばテクネチウム99mに結合させられるが、そ
れは対応する抗原と反応することができる。したがっ
て、抗体の特異性は保持され、標識化合物は安定であ
る。この標識抗体を腫瘍の検出に使用することもでき
る。なぜならばそれは自然に対応する抗原に向けられ、
腫瘍を明らかにするからである。 本発明の方法において、使用されるリガンドの選択は得
られえる生成物の性質を調節するから重要である。 窒化物錯体の生成を得さしめる最初のリガンドは置換ま
たは非置換脂肪族および芳香族のホスフィンおよびポリ
ホスフィンから選ばれる電子供与体リンをもつ有機リガ
ンドである。 使用できるホスフィンは次式 （上式中、R1、R2およびR3は同一または相違することが
でき、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ
基またはアミノ、アミド、シアノおよびスルホネート基
によって置換されたアルキルもしくはアリール基を表わ
す）に従うことができる。 この型のホスフィンの例はトリフェニルホスフィン、ジ
エチルフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、ト
リメチルホスフィン、トリス（２−シアノエチル）−ホ
スフィンおよびスルホン化トリフェニルホスフィンであ
る。一般にトリフェニルホスフィンのようなトリアリー
ルホスフィンを使用することが好ましい。 本発明に使用できるポリホスフィンは次式 （上式中、R1、R2は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基または
アミノおよびアミド基から選ばれる基によって置換され
るアルキルまたはアリール基を表わし、ｍは１〜４の整
数である）に従うことができる。 そのようなポリホスフィンの例はビス（ジメチル−1,2
−ホスフィノ）−エタンおよびビス（ジフェニル−1,2
−ホスフィノ）−エタンである。 以後に示すように、２番目のリガンドは薬学的に許容し
うる金属またはアンモニウムの窒化物、または単位＞Ｎ
−Ｎ＜をもつ窒素を含む化合物でありうる。 薬学的に許容しうる金属の窒化物は特にアルカリ金属窒
化物、たとえば窒化ナトリウムでありうる。 ＞Ｎ−Ｎ＜単位を持つ窒素を含む化合物は次式 （上式中、R4、R6、R7およびR8は同一または相違するこ
とができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよ
びメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの基によっ
て置換されたアルキル基、ハロゲン原子およびアルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基から選ばれ
る少なくとも１つの群によって置換されたアリール基、
または少なくとも一つのアルキル基、次式 （上式中、R8とR9は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基またはアミノ基、次式 （上式中R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基、R11がアルキル基、アルコキシ基、置換されていな
いかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれ
る少なくとも１つの群によって置換されたアリール基を
表わす式R11‐CO-の基、または置換されていないかまた
はハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる少なく
とも１つの群によって置換されているヘテロ環から誘導
された基）を表わし） に従う基、またはR4とR5は共に次式 （上式中、R12は−CH2−NH2、置換されていないかまた
はハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ
およびメルカプト基、または少なくとも１つのアルキル
基によって置換されたアミノ基から選ばれる少なくとも
１つの群によって置換されたアリール基、または置換さ
ていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、アル
コキシ、アミノおよびメルカプト基並びに少なくとも１
つのアルキル基によって置換されたアミノ基から選ばれ
る１つまたはそれ以上の基によって置換されたヘテロ環
から誘導される基を表わし、R13は水素原子、アルキル
基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよ
びメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアルキル基を表わす） の２価の基を形成でき、R6とR7は上文に示した意味を持
つ）に従うことができる。 この窒素を含む化合物は特にヒドラジンおよびその誘導
たとえばアルキルヒドラジン、セミカルバジド、ヒドラ
ジド、チオセミカルバジド、カルボヒドラジド、チオカ
ルボヒドラジド、アセトヒドラジド、カルボン酸ヒドラ
ジンおよびアミノグアニジンからなる群、ジチオカルバ
ジン酸およびその誘導体からなる群、および上述の化合
物と脂肪族または芳香族アルデヒドまたはケトンとの縮
合によって得られた生成物からなる群に属することがで
きる。 したがって、２番目の窒素を含むリガンドは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基並びに少なくとも１つのアルキル基によって置換
されたアミノ基から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアリール基を表わす） に従うジチオカルボン酸またはその誘導体でありうる。 それはまたジチオカルバジン酸と脂肪属アルデヒドまた
は式R15‐CO-R16のケトンとの反応によって得られる縮
合生成物でありうる。この場合、それは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアリール基、および少なくとも１つのアルキル基に
よって置換されたアミノ基を表わし、そしてR15とR
16は、同一または相違することができ、水素原子、アル
キル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド
およびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの基に
よって置換されたアルキル基を表わす）に従う。 ２番目のリガンドとして使用されるジチオカルバジン酸
誘導体もまたジチオカルバジン酸と芳香族アルデヒドま
たはケトンとの縮合生成物でありうる。この場合、誘導
体は次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基またはハロゲン原子
並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプ
ト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換され
たアリール基を表わし、R17は水素原子、アルキル基、
ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアルキル基を表わし、R18は水素原子、ハロゲン原
子、アルコキシ基、アミノ基または少なくとも１つのア
ルキル基によって置換されたアミノ基を表わし、R19は
水素原子、ヒドロキシ基またはメルカプト基を表わし、
ｎは１〜４の整数であり、またはｎは２に等しく、２個
のR18は互いに接近しており、一緒に芳香族環を形成す
る）に従う。 また２番目のリガンドとして、ジチオカルバジン酸と５
つ結合するヘテロ環を持つケトンの縮合によって得られ
た生成物を使用することもできる。この場合、２番目の
リガンドは次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基、またはハロゲン原
子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカ
プト基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換さ
れたアリール基、および少なくとも１個のアルキル基に
よって置換されたアミノ基を表わし、R17は水素原子、
アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミド
およびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つの群に
よって置換されたアルキル基を表わし、R18は水素原
子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基、または少
なくとも１個のアルキル基によって置換されたアミノ基
を表わし、ＧはＳまたはＯであり、Ｐは１、２または３
である）に従う。 ２番目のリガンドはまた次式 R20−NH−NH−R21 （上式中、R20は水素原子またはアルキル基であり、R21
は水素原子または次式 （上式中、R22とR23は、同一または相違することがで
き、水素原子、アルキル基またはアミノ基を表わし、R
24はアルキル基を表わし、R25は置換されていないかま
たは水素原子およびヒドロキシ基または、ヘテロ環（置
換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ
基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換されて
いる）から誘導された基から選ばれる少なくとも１つの
群によって置換されているアリール基を表わす） の基から選ばれる）に従うヒドラジンまたはヒドラジン
誘導体でもありうる。 上文に記述されたリガンドに使用されるアルキルおよび
アルコキシ基は直鎖または分枝基であり、一般に１〜３
個の炭素原子を持つ。 アリール基はフェニルおよびナフチル基のような水素原
子の脱離によって核小体から誘導された基である。たと
えば、ヘテロ環式核から誘導された基はフルフリル、ピ
リジンおよびチオフルフリル基でありうる。 上文に記述したリガンドは商業的製品であったり従来の
方法によって調製可能である。 遷移金属がテクネチウムまたはレニウムである本発明に
従う方法において、窒素を含むリガンドは単座、二座ま
たは三座でありうる。 したがって、得られる窒化物錯体はTcの場合下式 （上式中、Ａはホスフィン系リガンドを表わし、Ｂ、Ｃ
およびＤは窒素を含むリガンドを表わす）に示す正方形
の基礎を有するピラミッド構造を持つように思える。 三座の窒素を含むリガンド、たとえば次式 のＳ−メチル−β−Ｎ（２−ヒドロキシフェニル）メチ
レン−ジチオカルバゼートの場合、位置Ｂはジチオカル
バゼートの窒素原子の１つによって占められ、一方Ｃお
よびＤの位置はイオン化したジチオカルバゼートのO-お
よびS-原子によって占められる。それゆえ錯体は次式 の構造を持つ。 したがって、三座の窒素を含むリガンドを使用すると
き、単一錯体が得られるものである。しかしながら、単
座の窒素を含むリガンドを使用するとき、ホスフィン型
の最初のリガンドが錯体の１つまたはいくつかの位置
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを占めるかどうかの函数としていろ
いろな型の錯体を持つことができる。 最初のリガンドと２番目のリガンドから得られた錯体が
親核基をもつ第３のリガンドと反応させられるとき、前
記第３の有機リガンドに関しては、遷移金属がTcである
場合は単座、二座または四座であることが必要である。
したがって、この場合、第３の四座配位子による最初お
よび２番目のリガンドの置換を得ることができる。単座
または二座配位子の場合、いくつもの錯体が調製できる
が、一般に特に第３のリガンドを持つテクネチウムの錯
体が優勢に得られる錯体の転位があることが見出され
る。 本発明においては、使用されるリガンドの選択は、得ら
れる放射性医薬製品の性質を条件づけるから非常に重要
である。したがって、シンチグラフィー試験に適切な、
Tc-99mとある器官に対して特別の親和性をもつ２番目の
窒素を含むリガンドを選ぶことによって、診察に直接使
用できる放射性医薬組成物を調製することができる。こ
の場合に、最初と２番目のリガンドは毒性でなく、人に
投与できることもまた明らかに必要である。 したがって、本発明はまた、ホスフィン型の最初のリガ
ンドを含有する第１のびんと２番目の窒素を含むリガン
ドを含む第２のびんとからなる99mTc、186Reまたは188R
eの窒化物錯体を合体させる放射性医薬製品の調製用キ
ットにも関するものである。 かくして、前記キットから核医学病院部門において、二
つのびんの内容物を混合し、それにたとえばペルテクネ
テートのアンモニウムまたはアルカリ金属の溶液を加え
ることによって、所望の放射性医薬製品を直接調合する
ことができる。最初および２番目のリガンドはそれぞれ
第１および第２のびんの中に液体または凍結乾燥した形
で存在しうる。 ある場合には、放射性医薬製品を調製するために、同じ
びんの中に最初と２番目のリガンドを混合し、いよいよ
という時になって酸化遷移金属化合物、たとえばペルテ
クネテートまたはペルレネートの溶液を加えることもで
きる。 上文に示したように、第３のリガンド、モノクローナル
抗体または抗体フラグメントとの交換反応による別の遷
移金属窒化物錯体の調製用中間体として最初と２番目の
リガンドから得られた遷移金属錯体を使用することもで
きる。 この反応の終りに得られる生成物もまたそのままで診察
または治療用放射性医薬製品として使用することができ
る。この場合には、放射性医薬製品の調製を可能にする
キットは親核基をもつ第３の有機リガンド、モノクロー
ナル抗体または抗体フラグメントを含有する第３のびん
を含むことができる。 本発明の別の特徴および利点は次の非限定的な、説明に
役立つ実施例から知ることができる。 実施例１ ペニシリン型びんの中にエチルアルコール中２・10-2mo
le/l（2.5mg/ml）のＳ−メチルジチオカルバゼート（２
番目のリガンド）を含有する溶液を0.4ml、次いでエチ
ルアルコール中の２・10-2mole/l（5mg/ml）のトリフェ
ニルホスフィン溶液（最初のリガンド）を0.2ml、同様
に1Nの塩酸を導入した。これに0.5〜1mlのナトリウムペ
ルテクネート溶液（Tc-99m）（10-9〜10-11moleのTc）
を続いて加え、80導入で30分間反応させた。 得られた生成物の薄層クロマトグラフィー分析はそれが
Tc≡Ｎをもつテクネチウム窒化物錯体であることを示し
た。 実施例２〜13 表１に示すリガンドから調製するために実施例１と同じ
操作手順を続けて、びんの中へ５・10-3〜１・10-2mmol
eの２番目のリガンド、４・10-3mmoleの最初のリガンド
および0.1mlの1NHClを導入し、続いて0.5〜1mlのナトリ
ウムペルテクネテート溶液を加えてテクネチウム窒化物
の錯体にした。得られた生成物のクロマトグラフィー分
析はそれが構成部分Tc≡Ｎをもつ窒化物の錯体であるこ
とを示した。 実施例14 ペニシリン型びんの中へエチルアルコール中の2.5mg/ml
（1.1・10-2mole/l）のＳ−メチル−β−Ｎ（２−ヒド
ロキシフェニル）メチレンジチオカルバゼートによって
構成された２番目のリガンドのアルコール溶液を0.4m
l、エチルアルコール中の5mg/l（２・10-2mole/l）トリ
フェニルホスフィン溶液（最初のリガンド）を0.2mlお
よび1N塩酸溶液0.1mlを導入した。 続いてこれに18MBq〜3.7GBq（0.5〜100mCi）の放射能に
対応する0.5〜1mlの滅菌ナトリウムペルテクネテート溶
液（テクネチウム−99m）を加え、びんを80℃に30分間
加熱した。 溶媒としてメタノール、アセトニトリル、テトラヒドロ
フランおよび0.5M酢酸アンモニウム（割合3:3:2:2）の
混合物を使用する逆Whatman KC18相の薄層クロマトグラ
フィー分析は、Rf0.35をもちTc＝Ｎの存在を確認する純
粋な生成物の出現を示した。 実施例15〜22 実施例の操作手順を表２の最初のリガンドと２番目のリ
ガンドについて、びん中へ１・10-2〜３・10-3mmoleの
２番目のリガンド、４・10-3mmoleの最初のリガンドお
よび0.1mlの1NHClを導入し、最後に0.5〜1mlのナトリウ
ムペルテクネテート溶液Tc-99mを加えて繰返した。操作
の終りで、薄層クロマトグラフィーにかけた取得生成物
は、その錯体が構成部分Tc≡Ｎを持ち、ホスフィンが得
られた錯体の不可欠な部分を形成することを示した。 実施例23 ２番目のリガンドとして次式 の４−メチル−３−チオセミカルバジドを使用して、実
施例１の操作手順を続けた。 クロマトグラフィー分析によって、得られた錯体は本当
にテクネチウム窒化物錯体であり、トリフェニルホスフ
ィンを含むことが立証された。 実施例24 この実施例は２番目のリガンドとして次式 のアミノアセトンセミカルバゾンを使用して、実施例14
と同じ操作手順を採用した。 薄層クロマトグラフィーは得られた錯体が本当にテクネ
チウム窒化物錯体であることを示した。 実施例25 ペニシリン型びんの中へエチルアルコール中の５・10-3
mole/lのα−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−
ヒドロキシフェニル）−メチレンジチオカルバゼートの
溶液を1ml、次式 （CH3）2P−CH2−CH2−Ｐ（CH3）2 の６・10-3mole/lのビス（ジメチル−1,2−ホスフィ
ノ）−エタンの溶液を0.2mlおよび0.1mlの1N塩酸を導入
した。続いてこれに0.5mlの滅菌ナトリウムペルテクネ
テート溶液（Tc-99m）を加えて、びんを80℃で30分間加
熱した。これは最初のジホスフィン系リガンドを持つテ
クネチウム窒化物錯体を生じる。 実施例26 実施例25の操作手順を採用したが、ビス（ジフェニル−
1,2−ホスフィン）−エタンの５・10-3mole/l溶液とα
−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ（２−ヒドロキシフ
ェニル）−メチレンジチオカルバゼートの５・10-3mole
/l溶液を使用した。もう一度ジホスフィンリガンドを持
つテクネチウム窒化物錯体を得た。 実施例27 この実施例において、ペニシリン型びん中へ7mmoleのト
リフェニルホスフィンとアルコール性溶液の2mmoleのα
−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル−β−Ｎ−（２−ヒドロキシ
フェニル）−メチレンジチオカルバゼートおよび5mmole
の1N塩酸を導入してレニウム186錯体を調製した。続い
てこれに1mmoleのナトリウムペルレネートを加えて反応
を40℃で30分間行わせた。これで90％より高い収率でレ
ニウム窒化物錯体を生じた。 下記の実施例において、診察製品として使用できる別の
テクネチウム錯体を生成するために上述の実施例で得ら
れたテクネチウム窒化物錯体を使用した。 実施例28 この実施例は、次式 のN,N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）
−エチレンジアミンによって構成された第３のリガンド
をもつ別のテクネチウム錯体を調製するために実施例14
で得た生成物を使用した。 実施例14で得たびんの内容物にエタノール中の４・10-2
mole/lのN,N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオ
ール）−エチレンジアミンの0.2mlの溶液を加えた。0.5
mのジカーボネート／カーボネート緩衝液0.5mlを加える
ことによってpHを9.5にし、びんを80℃に30分間加熱し
た。 得られた生成物をシリカゲルとエタノール−クロロホル
ム−ベンゼン（2:2:1）から生成した溶媒を使用して薄
層クロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィーの
スポットの位置は構成部分Tc≡Ｎをもつテクネチウム窒
化物錯体に一致した。 比較例１ この比較例において塩化第１スズの存在においてN,N′
−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）エチレン
ジアミン溶液とナトリウムペルテクネテート（Tc-99m）
の反応が生じた。実施例27で得た生成物と同じ条件のも
とでの薄層クロマトグラフィーによる分析でこれはオキ
ソテクネチュウムジアミノジチオレートと認められた。
この（TcO）3+を含有するTc錯体のクロマトグラフのス
ポットの位置は窒化物錯体をもつ実施例で得たものとは
相違する。 実施例29〜36 実施例28と同じ操作手順を、第３のリガンドとしてN,
N′−ビス（２−メチルプロパン−２−チオール）エチ
レンジアミンを使用して実施例１、２および16〜21で得
た生成物からの別のテクネチウム窒化物錯体の調製のた
めに採用した。すべての場合に同じリガンドを持つテク
ネチウム窒化物錯体を得た。 実施例37 第３のリガンドとして次式 の６・10-2mole/lのテトラアザウンデカン溶液を使用し
て、実施例１で得た生成物から新規のテクネチウム錯体
を調製するために実施例28の操作手順を使用した。 このものはリガンドとしてテトラアザウンデカンを持つ
新規のテクネチウム窒化物錯体であることが認められ
た。生成物の純度をセルローズとエタノール−0.15M酢
酸アンモニウム（比率4:3）に基づく溶媒を使用して薄
層クロマトグラフィーによって試験した。 実施例38〜45 これらの実施例は、実施例２、14および６〜21で得た生
成物に６・10-2mole/lのテトラアザウンデカンの溶液を
0.2ml加えて実施例37と同じ操作手順を続けた。すべて
の場合にテトラアザウンデカンリガンドを持つテクネチ
ウム窒化物錯体を得た。 実施例46 実施例16で得たびんの内容物にビス（1,2−ジメチルホ
スフィン）−エタン二塩酸塩（DMPE）の６・10-2mole/l
（13mg/ml）溶液を0.1ml加えた。0.5mole/lのカーボネ
ート／ジカーボネート緩衝溶液を加えることによってpH
を10にし、反応を80℃で30分間行った。 取得した生成物を薄層クロマトグラフィー（セルロー
ス：溶媒：エタノール−0.15M酢酸アンモニウム、4:3）
によって分析した。それは第３のリガンドをもつテクネ
チウム窒化物錯体であった。このようにして、この錯体
について得たクロマトグラフのスポットは、下式99m TcCl2DMPE2+および99mTcO2DMPE2+を持つ既知の錯体
で得たものと違っていた。 実施例47:8−メルカプトキノリン含有99mTc＝Ｎ錯体の
調製 ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中へ水の中に7.7・10-2mole/l（5mg
/ml）の窒化ナトリウムを含有する溶液0.2ml、次いで水
の中に5.2・10-3mole/l（1mg/ml）のトリス（２−シア
ノエチル）−ホスフィンを含有する溶液0.5mlを導入し
た。続いてこれに0.5〜5mlのナトリウムペルテクネテー
ト溶液（99mTc）を加えて、80℃で30分間または100℃で
15分間反応を行った。 ｂ）最終錯体の調製 工程ａ）で得たびんの内容物に、またはその画分に、pH
9で0.5mole/lの重炭酸ナトリウム・炭酸塩緩衝液0.3m
l、次いでエタノールの中に５・10-2mole/lの８−メル
カプトキノリン塩酸塩（10mg/ml）を含有する溶液0.4ml
を加えた。外界温度で100℃で15分間、80℃で30分間ま
たは60分間反応を行った。 得られた生成物の放射化学的純度をシリカゲルと6:3:3:
1の割合のエタノール、クロロホルム、トルエンおよび
0.5M酢酸アンモニウムの混合物を使用して薄層クロマト
グラフィーによって試験した。得られた生成物はPf0.95
を持つが、99mTcO-4はRf0.5を持つ。放射化学的純度は9
5％と同じかまたはよりよい。 実施例48:中間体錯体Tc≡Ｎで標識した抗体の調製 ａ）中間体の調製 ペニシリン型びんの中へ水の中に２・10-2mole/l（2.7m
g/ml）のＳ−メチル−Ｎ−メチルジチオカルバゼートを
含有する溶液0.4ml、次いで水の中に5.2・10-3mole/lの
トリス（２−シアノエチル）−ホスフィンを含有する溶
液0.5mlおよび1N塩酸0.1mlを導入した。続いてこれに0.
5〜5mlのナトリウムペルテクネテート溶液（99mTc）を
加え、80℃で30分間または100℃で15分間反応を行っ
た。 ｂ）標識抗体の調製 pH7に調製した工程ａ）で得たびんの内容物または画分
に、pH7の0.1Mリン酸塩緩衝液中でスルフィドリル基
（全活性化抗体）を活性化するためにメルカプトエタノ
ールアミンによって予備処理した全モノクローナル抗体
−ACE抗体（抗癌胚抗原）を1mg加えた。35℃で30分間反
応を行った。 放射化学的純度をpH7で1ml/分の流量で0.1Mリン酸塩緩
衝液を使用してタイプG3000SW（0.75×30cm）TSKカラム
上でゲルの濾過によるクロマトグラフィーを行うことに
よって試験した。試料の放射能と吸光度を同時に自動的
に記録した。放射能の95％が７〜7.8mlで溶出し、12ml
での99mTcO-4の検出量は５％以下であった。 実施例49〜55 これらの実施例において、体重200×20gの雄のSprague
Dawleyラットの生分布を測定することによって実施例
２、14、17、21、28、37および47で得た錯体の性質を試
験した。これらの場合、ペントバルビタールで麻酔させ
たラットに3.7〜10KBg（１〜2.7μCi）の放射線量を注
射した。動物を生成物の注射５分後に殺した。器官を取
り除き、洗浄し、放射能をシンチレーションカウンター
によって測定した。 得られた結果を表３に、サンプリング後の器官で計数し
て見い出した放射能の注射した放射能に対する百分率と
して示した。表の各わくに示した数値は３回の実験の平
均値を表わす。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｋ 16/30 8318−4Ｈ
Ａ６１Ｋ 49/02 Ｃ
(72)発明者 ドゥアティ，アドリアノ
イタリア国 フェララ、イ―44040 シェ
スヴァ・デ・フォッソ 34、ヴィア・ガル
ヴァナ （番地なし)
(72)発明者 マルシィ，アンドレア
イタリア国 イー44100 フェララ、ヴィ
ア・アリアヌオヴァ 75
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】99mTc、186Reおよび188Reの中から選ばれ
る遷移金属を表わすＭに構成部分Ｍ＝Ｎを持つ99mTc、
186Reおよび188Reの中から選ばれる遷移金属の窒化物錯
体を混合している放射性医薬品の製造方法において、遷
移金属Ｍの酸化化合物が置換または非置換、脂肪族およ
び芳香族ホスフィン並びにポリホスフィンからなる群か
ら選ばれる最初のリガンドと、窒化アンモニウムもしく
は薬学的に許容しうる金属、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（た
だし、Ｎは水素原子および／または炭素原子によって１
価の有機基に結合されているか、または末端の一方は二
重結合によって２価の有機基の炭素結合と結合してお
り、他方のＮは水素原子および／または炭素原子によっ
て１価の有機基に結合している）を持つ窒素を含む化合
物のいずれかによって構成される２番目の窒素を含むリ
ガンドと反応させられることを特徴とする方法。 【請求項２】反応が水溶液中で行われることを特徴とす
る請求の範囲第１項記載の方法。 【請求項３】99mTc、186Reおよび188Reの中から選ばれ
る遷移金属を表わすＭに構成部分Ｍ＝Ｎを持つ99mTc、
186Reおよび188Reの中から選ばれる遷移金属の窒化物錯
体を混合している放射性医薬製品の製造方法において、
遷移金属Ｍの酸化化合物が １）置換または非置換、脂肪族および芳香族ホスフィン
並びにポリホスフィンからなる群から選ばれる最初のリ
ガンド、 ２）窒化アンモニウムもしくは薬学的に許容しうる金
属、または＞Ｎ−Ｎ＜単位（ただしＮは水素原子および
／または炭素原子によって１価の有機基に結合されてい
るか、または末端の一方は二重結合を経て２価の有機基
により炭素原子に結合しており、他方のＮは水素原子お
よび／または炭素原子によって１価の有機基と結合して
いる）を持つ窒素を含む化合物のいずれかによって構成
される２番目の窒素を含むリガンド、そして ３）親核性基をもつ第３のリガンド、モノクローナル抗
体または抗体フラグメント と反応させられることを特徴とする方法。 【請求項４】第１工程において、遷移金属の酸化化合物
が最初および２番目のリガンドと反応させられ、第２工
程において、第１工程で得た生成物が第３のリガンド、
モノクローナル抗体または抗体フラグメントと反応させ
られることを特徴とする請求の範囲第３項記載の方法。 【請求項５】少なくとも１つの反応が水溶液中で行われ
ることを特徴とする請求の範囲第３項記載の方法。 【請求項６】水溶液中の３つのリガンドが同時に反応さ
せられることを特徴とする請求の範囲第３項記載の方
法。 【請求項７】第３のリガンドがアミン、チオール、チオ
エーテル、オキシム、ホスフィンおよびポリアミノポリ
チオール型の多官能性リガンドの中から選ばれることを
特徴とする請求の範囲第３項〜第６項のいずれか１項に
記載の方法。 【請求項８】第３のリガンドがN,N′−ビス（２−メチ
ルプロパン−２−チオール）−エチレンジアミン、テト
ラアザウンデカンおよび1,2−ビス（ジメチルホスフィ
ン）エタン塩酸塩および８−メルカプトキノリン塩酸塩
の中から選ばれることを特徴とする請求の範囲第３項〜
第６項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項９】モノクローナル抗体が抗−ACE抗体である
ことを特徴とする請求の範囲第３項〜第６項のいずれか
１項に記載の方法。 【請求項１０】遷移金属の酸化化合物がアルカリ金属ま
たはアンモニウムの−99mペルテクネテートである請求
の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項１１】遷移金属の酸化化合物がアルカリ金属ま
たはアンモニウムの−186または−188ペルレネートであ
ることを特徴とする請求の範囲第１項〜第９項のいずれ
か１項に記載の方法。 【請求項１２】最初のリガンドが次式 （上式中、R1、R2およびR3は同一または相違することが
でき、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ
基またはアミノ、アミド、シアノおよびスルホネート基
によって置換されたアルキルもしくはアリール基を表わ
す）に従うホスフィンであることを特徴とする請求の範
囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項１３】最初のリガンドが次式 （上式中、R1、R2は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基または
アミノおよびアミド基の中から選ばれる基によって置換
されるアルキルまたはアリール基を表わし、ｍは１〜４
の整数である）に従うポリホスフィンであることを特徴
とする請求の範囲第１項〜第11項のいずれか１項に記載
の方法。 【請求項１４】最初のリガンドがトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルフェニルホスフィン、トリエチルホスフィ
ン、トリメチルホスフィンおよびトリス（２−シアノエ
チル）−ホスフィンの中から選ばれるホスフィンである
ことを特徴とする請求の範囲第12項記載の方法。 【請求項１５】２番目の窒素を含むリガンドがアルカリ
金属窒化物であることを特徴とする請求の範囲第１項〜
第14項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項１６】２番目のリガンドが次式 （上式中、R4、R5、R6およびR7は同一または相違するこ
とができ、水素原子、アルキル基、アリール基、アルコ
キシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよ
びメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの基に
よって置換されたアルキル基、ハロゲン原子およびアル
コキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプト基の中か
ら選ばれる少なくとも１つの群によって置換されたアリ
ール基、または少なくとも一つのアルキル基、次式 （上式中、R8とR9は同一または相違することができ、水
素原子、アルキル基またはアミノ基、次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基、R11がアルキル基、アルコキシ基、置換されていな
いかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基の中から選
ばれる少なくとも１つの群によって置換されたアリール
基を表わす式R11−CO−の基、または置換されていない
かまたはハロゲン原子およびヒドロキシ基の中から選ば
れる少なくとも１つの群によって置換されているヘテロ
環から誘導された基）を表わし）、またはR4とR5は共に
次式 （上式中、R12は−CH2−NH2、置換されていないかまた
はハロゲン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミン
およびメルカプト基または少なくとも１つのアルキル基
によって置換されたアミノ基の中から選ばれる少なくと
も１つの群によって置換されたアリール基、または置換
されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ、
アルコキシ、アミノおよびメルカプト基並びに少なくと
も１つのアルキル基によって置換されたアミノ基の中か
ら選ばれる１つまたはそれ以上の基によって置換された
ヘテロ環から誘導される基を表わし、R13は水素原子、
アルキル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ア
ミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも１
つの群によって置換されたアルキル基を表わす）の２価
の基を形成でき、R6とR7は上文に示した意味を持つ）に
従う窒素を含む化合物であることを特徴とする請求の範
囲第１項〜第14項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項１７】２番目のリガンドが次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも
１つの群によって置換されたアルキル基、またはハロゲ
ン原子およびアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメ
ルカプト基並びに少なくとも１つのアルキル基によって
置換されたアミノ基の中から選ばれる少なくとも１つの
群によって置換されたアリール基を表わす）に従うジチ
オカルバジン酸またはその誘導体であることを特徴とす
る請求の範囲第１項〜第14項のいずれか１項に記載の方
法。 【請求項１８】２番目のリガンドが次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも
１つの群によって置換されたアルキル基、またはハロゲ
ン原子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメ
ルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアリール基、および少なくとも１つのアル
キル基によって置換されたアミノ基を表わし、そしてR
15とR16は、同一または相違することができ、水素原
子、アルキル基またはヒドロキシ、カルボキシ、アミ
ノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なく
とも１つの基によって置換されたアルキル基を表わす）
に従うジチオカルバジン酸の縮合生成物であることを特
徴とする請求の範囲第１項〜第14項のいずれか１項に記
載の方法。 【請求項１９】２番目のリガンドが次式 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されたアルキル基またはハロゲン原子
並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメルカプ
ト基の中から選ばれる少なくとも１つの群によって置換
されたアリール基を表わし、R17は水素原子、アルキル
基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アミドおよびメ
ルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアルキル基を表わし、R18は水素原子、ハ
ロゲン原子、アルコキシ基、アミノ基または少なくとも
１つのアルキル基によって置換されたアミノ基を表わ
し、R19は水素原子、ヒドロキシ基またはメルカプト基
を表わし、ｎは１〜４の整数であり、またはｎは２に等
しく、２個のR18は互いに接近しており、一緒に芳香族
環を形成する）に従うジチオカルバジン酸の縮合生成物
であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第14項のい
ずれか１項に記載の方法。 （上式中、R10は水素原子、アルキル基またはアリール
基を表わし、R14は水素原子、アルキル基、アリール
基、アルコキシ基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なくとも
１つの群によって置換されたアルキル基、またはハロゲ
ン原子並びにアルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびメ
ルカプト基の中から選ばれる少なくとも１つの群によっ
て置換されたアリール基、および少なくとも１個のアル
キル基によって置換されたアミノ基を表わし、R17は水
素原子、アルキル基、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
ノ、アミドおよびメルカプト基の中から選ばれる少なく
とも１つの群によって置換されたアルキル基を表わし、
R18は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、アミノ
基、または少なくとも１個のアルキル基によって置換さ
れたアミノ基を表わし、ＧはＳまたはＯであり、Ｐは
１、２または３である）に従うジチオカルバジン酸の縮
合生成物であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第
14項のいずれか１項に記載の方法。 【請求項２１】２番目のリガンドが次式 R20−NH−NH−R21 （上式中、R20は水素原子またはアルキル基であり、R21
は水素原子または次式 （上式中、R22とR23は、同一または相違することがで
き、水素原子、アルキル基またはアミノ基を表わし、R
24はアルキル基を表わし、R25は置換されていないかま
たは水素原子およびヒドロキシ基または、ヘテロ環（置
換されていないかまたはハロゲン原子およびヒドロキシ
ル基から選ばれる少なくとも１つの群によって置換され
ている）から誘導された基から選ばれる少なくとも１つ
の群によって置換されているアリール基を表わす）の基
から選ばれる）に従うヒドラジンまたはヒドラジン誘導
体であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第14項の
いずれか１項に記載の方法。 【請求項２２】２番目のリガンドがＳ−メチル−β−Ｎ
（２−ヒドロキシフェニル）メチレンジチオカルバゼー
ト、Ｓ−メチルジチオカルバゼート、Ｓ−メチルＮ−メ
チルジチオカルバゼート、α−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル
−β−Ｎ−ピリジルメチレンジチオカルバゼート、Ｓ−
メチル−β−Ｎ−（2,5−ジヒドロキシフェニル）メチ
レンジチオカルバゼート、α−Ｎ−メチル−Ｓ−メチル
−β−Ｎ（２−ヒドロキシフェニル）メチレンジチオカ
ルバゼート、ヒドラジン、セミカルバジド、チオセミカ
ルバジド、１−メチル−３−チオセミカルバジド、４−
メチル−３−チオセミカルバジド。アミノアセトンセミ
カルバジド、カルボヒドラジド、チオカルボヒドラジ
ド、アセトヒドラジド、メチルヒドラジンカルボキシレ
ート、２−フロイルヒドラジド、サリチロイルヒドラジ
ド、アミノグアニジンおよび窒化ナトリウムの中から選
ばれることを特徴とする請求の範囲第１項〜第14項のい
ずれか１項に記載の方法。 【請求項２３】最初のリガンドを含有する第１のびんと
２番目の窒素を含むリガンドを含有する第２のびんとを
含むことを特徴とする請求の範囲第１項〜第２項のいず
れか１項に記載の方法を行うことによるテクネチウム窒
化物錯体の調製用キット。 【請求項２４】親核性基をもつ第３のリガンド、モノク
ローナル抗体または抗体フラグメントを含有する第３の
びんを含むことを特徴とする請求の範囲第23項記載のキ
ット。
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| US5879659A (en) * | 1996-03-13 | 1999-03-09 | Dupont Pharmaceuticals Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998027100A1 (fr) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Heterocomplexe a nitrure de metal de transition radioactif |
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