JP4357597B2 - ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物の調製方法および生物活性基質の標識化におけるその使用 - Google Patents
ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物の調製方法および生物活性基質の標識化におけるその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物類およびさらに配位したｆａｃ型金属トリカルボニル化合物類の調製方法に関する。本発明はさらに、生物活性基質および他のリガンド類の標識化における該ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物の使用に関し、そしてｆａｃ型金属トリカルボニル化合物またはさらに配位したｆａｃ型金属トリカルボニル化合物調製用キットにも関する。
核医薬の分野では、多種の放射性核種を有する金属錯体の適用が、診断の主要手段となっており、さらに最近は治療でも主要手段となっている。金属錯体は標的作用薬として働く生物活性基質に付着させることが多い。タンパク質、ペプチド、糖、または小生物活性化合物などの生物活性基質を金属標識化するために最も広く適用されている操作の１つは、周期表７Ｂグループの（放射性）金属のＭ（Ｖ）=Ｏ部分を、別の四座配位子で安定化することからなる。還元後、Ｍ（Ｖ）=Ｏ部分は、それより多い量の補助配位子、例えばグルコヘプトネート、で中間的に安定化させ、続いてその補助配位子を、標識化するシステムに付着させたキレーターによって置換する。この方法は、多くの例で有効であることが実証されているが、配位子の高配座とかさ高さが必要であること、および、そのような配位子を合成したり付着させることの困難性という幾つかの重大な不都合がある。
周期表７Ｂグループの放射性金属のｆａｃ型金属トリカルボニル錯体は、これらの化合物が空気にさらしても水中で数週間安定であるので、有機溶媒中および水中での置換反応の非常に便利な出発原料であることが当分野では知られている（Alberto et al., J. Nucl. Biol. and Med. 1994, 38, 388-90）。それゆえ、該化合物は、生物活性基質例えばアミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、および他のどのようなレセプター結合分子の標識化にも非常に有用である。しかし、これらの化合物は、今日に至るまでは、高温カルボニル化反応により、しかも自燃性と有毒性を持ちそれ故危険な還元剤ＢＨ3の補助が必要な方法でしか得られなかった、という主要な難点があった。（Alberto et al., Low CO pressure synthesis of（ＮＥｔ）2［ＭＸ3（ＣＯ）3］（Ｍ=Ｔｃ，Ｒｅ）and its Substitution Behavior in Water and Organic Solvents. Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine, No 4, Cortina International, Milano, 1994）。
本発明の目的は、容易に入手でき毒性の低い出発原料を利用して、穏和な温度および常圧のＣＯのもとで、相応の時間内かつ高収率で得る７Ｂグループ（放射性）金属のｆａｃ型金属トリカルボニル化合物の製法を提供することである。
この方法は、診断薬および治療薬の合成、特に保存期限の短い放射性金属から得られる該診断薬および該治療薬の合成に使用でき、設備が不十分な病院の試験室内でこれらの標識化合物を利用できるようにする有力な手段となるであろう。上述の診断薬を放射性核種で標識化したときは、いわゆる単一光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴおよびＳＰＥＴ）で検出でき、常磁性金属原子で標識化したときは、磁気共鳴映像で検出できる。
本発明によれば、上に定義した目的は、一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（ＯＨ2）3］+ （Ｉ）
式中、ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅである、
の化合物を、過金属酸塩（permetallate）型（ＭＯ4 -型）の金属を、一酸化炭素および還元剤と反応させる製法により達成できる。この方法は、塩基、水に可溶であるが水によっては実質的に分解されない還元剤、および、所望により安定化剤との混合物を、一酸化炭素の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩型の金属の溶液を含む溶媒系を含有する水に溶解させることを特徴とする。
金属Ｍは、好ましくは99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり、これらの放射性核種は診断薬および治療薬に使用するとき、極めて低濃度で使用でき毒性の危険を最小にできるという利点がある。
″水によっては実質的に分解しない″という用語は、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩を水に添加した際に、水による還元剤の分解反応速度が、該還元剤と過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩との反応と比べて０であるかまたは非常に低いこと、その結果、まだ十分量の還元剤がある間に、該過金属酸塩との反応が完全に進行することを意味する。
驚くべきことは、溶媒系を含む水中での過金属酸塩の定量的還元が、求核性でしかも当分野で知られている求電子還元剤ＢＨ3より反応性が低いと一般的に考えられている還元剤を用いて、穏和な温度でかつ相応の時間内で実現できることである。
本発明の方法は、一酸化炭素の存在下に、過金属酸塩溶液を他の試薬とただ混合するだけで容易に実施できる。過酸化金属塩溶液は、所望により過酸化金属塩をジェネレーターから溶出させるのに必要とされるハライドイオンを含んでいてもよい。一酸化炭素は、十分な一酸化炭素を含んでいる常圧閉鎖系を使用して供給してもよいし、または溶液中に一酸化炭素ガスを吹き込んでもよい。
使用する塩基は好ましくは無機塩基であり、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃａ（ＯＨ）2およびＭｇ（ＯＨ）2など安定な水酸化物およびカルボン酸塩から選択されるものである。最も好ましくはＮａ2ＣＯ3である。塩基は、還元剤に、モル比０．１ないし２で、好ましくはモル比約０．３５で添加する。
反応は、安定化剤を用いても用いなくても行なうことができる。安定化剤としてゲンチシン酸塩（2,5-ジヒドロキシベンゾエート）、グルコヘプトネート、クエン酸塩または酒石酸塩を使用することができる。好ましい安定化剤は酒石酸塩、例えばＮａＫ-酒石酸塩などである。安定化剤は反応混合物に、その濃度が還元される金属の濃度より高くなるような量で添加する。
還元には、例えば水素化ホウ素アニオン（ＢＨ4 -）、または、水素化ホウ素アニオンを構成している水素原子３つまでが各独立に不活性置換基で置換されている置換水素化ホウ素アニオンなど、数種の還元剤が使用できる。該不活性置換基の例は、１ないし１０の炭素原子およびシアノ基を含むアルコキシまたはアルキルカルボニルオキシ基である。還元性基の対イオンは、周期表１Ａまたは２Ａグループの金属または亜鉛、またはアンモニウム、または４置換アンモニウムまたは４置換ホスホニウムイオンから成るものでよく、その中で４個の置換基は、それぞれ独立して１ないし１０の炭素原子を含むアルキル基、２ないし１０の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基である。
好ましい還元剤は水素化ホウ素アニオンであり、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素亜鉛などの化合物の形態である。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤は、過金属酸塩とモル比３以上で反応させる。還元反応は、温度２０と１００℃の間で実施できる。好ましい反応温度はおよそ７５℃である。反応混合物の加熱は、通常の方法で実施できるが、マイクロ波加熱でもよい。超音波を利用しても反応を実施でき、例えば、超音波槽中、室温で反応を行なうと、通常、より低い温度と同じ反応速度となる。
得られた一般式（Ｉ）の化合物は、例えばアミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、小レセプター結合分子、または細胞、などの生物活性基質の標識化に極めて適している。
標識化し得るペプチドの例は、成長因子、ソマトスタチン、ボンベシン、インシュリン、ＬＨＲＨ、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アンギオテンシン、ニューロテンシン、インターフェロン類、ＩＬ-１、ＩＬ-４およびＩＬ-６、モノクローナル抗体およびそれらの類似体および誘導体である。適切な標識物質で標識化した後、これらのペプチドを、例えば、悪性ヒト腫瘍の検出および位置付けまたは処置に使用することができる。
標識化し得る糖の例は、グルコース、デオキシグルコースおよびそれらの化合物の誘導体である。
小レセプター結合分子は、レセプターに結合する、通常分子量約５００ダルトン以下の非ペプチド分子であると定義する。
標識化し得る小レセプター結合分子の例は、WO 96/30054に記載されているセロトニン作動系の物質、またはドーパミン作動系（例えばラクロプリド（raclopride）、β-ＣＩＴ、リスリド）、コリン作動系（例えばエピバチジン（epibatidine））、グルタミン作動系（例えばメマチン（mematine））、またはベンゾジアゼピン系（例えばフルマゼニル（flumazenil）、イオマゼニル（iomazenil））の各物質である。標識化し得る代謝活性分子の例は、ＤＯＰＡ、チロシン、ｍＩＢＧ、ＭＡＯ-Ｉおよびそれらの類似体である。
標識化し得る細胞の例は赤血球細胞および白血球細胞である。
一般式Ｉの化合物により（生物活性）基質を標識化すると、その結果として、一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）2Ｌ1］n （II）
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）Ｌ2］n （III）または
fac−［Ｍ（ＣＯ）3Ｌ3］n （IV）、
ここで：
ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり；
Ｌ1は一座配位子であり、
Ｌ2は、１種の二座配位子および２種の一座配位子から成る群から選択され、そして
Ｌ3は１種の三座配位子、１種の一座配位子と１種の二座配位子、および３種の一座配位子
から成る群から選択され；
ＸはＨ2Ｏまたはハライドイオンであり；
ｎは＋電荷１つづつ増加する、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3とＸの電荷の合計である
のさらに配位した化合物が得られる。
標識化反応の後、配位子Ｘは通常Ｈ2Ｏである。しかし、Ｈ2Ｏ配位子の１つは、利用できる場合はハライドイオンで置換して、錯体の電荷を中和することができる。これは一般式IIIの化合物の場合によく起こる。
ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物で標識する前および/または後において、配位子Ｌ1、Ｌ2またはＬ3が生物活性分子であるときは、本発明により、診断薬および治療薬として直接使用できる化合物を容易に入手できることとなる。
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3の定義範囲内の一座配位子の例は、ホスフィン、イソニトリル、ニトリル、イミダゾール、チオエーテルおよびピリジン類似芳香族アミンなどの基を有する（生物活性）基質である。
Ｌ2およびＬ3の定義範囲内の二座配位子の例は、ピリジン、イミダゾールまたはピラゾール基、例えば、ヒスチジン、ヒスタミン、機能性イミダゾール系、二座チオエーテル、二座イソシアニド、シッフ塩基型配位子およびピコリン酸などを有する（生物活性）基質である。
Ｌ3の定義範囲内の三座配位子の例は、tris-ピラゾリルボレート、tris-ピラゾリルメタン、tris-イミダゾリルボレート、tris-ピラゾリルメタン、１，４，７-トリチアシクロノナン（９-aneＳ3）およびトリアザシクロノナン（９-aneＮ3）、ヒスチジン、メチオニン、チオール基で誘導体化してチオエーテルとしたシステイン、およびシクロペンタジニル誘導体である。
ある場合には、放射性標識された生物活性化合物を１段階で調製できる利点がある。この目的は、本発明により、一般式、
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）2Ｌ1］n （II）、
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）Ｌ2］n （III）または
fac−［Ｍ（ＣＯ）3Ｌ3］n （IV）、
ここで：
ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり；
Ｌ1は一座配位子であり、
Ｌ2は、１種の二座配位子および２種の一座配位子から成る群から選択され、そして
Ｌ3は一種の三座配位子、１種の一座配位子と１種の二座配位子、および３種の一座配位子から成る群から選択され；
ＸはＨ2Ｏまたはハライドイオンであり；
ｎは＋電荷１つづつ増加する、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3とＸの電荷の合計である；
の化合物の調製法により実現できる。その方法は、塩基、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3、水に溶解するが水によっては実質的に分解しない還元剤、および所望により安定化剤からなる混合物を、一酸化炭素、および所望によりハロゲン化物の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩型の金属の溶液を含む溶媒系を含む水に溶解させることを特徴とする。
特に放射性標識化合物の場合、使用者の自由で、そのまま使用できる組成物はほとんどなく、それは保存期限の短い放射性標識化合物が多いことおよび/または使用した放射性核種の半減期が短いことと関連している。このような場合、使用者は臨床病院または実験室で金属による標識化反応を行うであろう。この目的のために、様々な反応成分が、いわゆる″キット″の形で使用者に提供されているのである。目的とする反応を行なうのに必要な操作は、使用者が自由に使える設備でキットから放射性標識組成物を調製できるよう、できる限り簡単にすべきであることは明らかである。そのため、本発明は、標識化試薬として式Ｉの化合物を含むような標識組成物調製用キットにも関する。
本発明によれば、生物活性基質を標識化するこのようなキットは、以下のものを含む；
（ｉ）水に可溶であるが、水よっては実質的に分解しない還元剤、（ii）塩基、（iii）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、さらに（iv）所望により１つ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤化成分および/または補助剤、ここで該各成分（ｉ）ないし（iv）の少なくとも１つは、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気を有する容器中に保存されており、所望により該各成分（ｉ）ないし（iv）は独立的に組み合わされているものである、および（ｖ）キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態のＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅからなる群から選択される金属と反応させるための指示書付き使用説明書。
本発明の有利な点は、ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物を、関連する放射性アイソトープの半減期と比較して合理的な時間枠の範囲内で、かつ高収率で調製する簡易な方法を開示し、該ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物で、生物活性基質を標識化するためのキットを調製できるようにしたことである。
生物活性基質をキット内に封入し、放射性医薬組成物調製用キットを得るようにすると都合がよい場合もある。あるいは、生物活性化合物が、配位子とｆａｃ型金属トリカルボニル化合物との反応によって形成させる。
本発明の別の具体例によれば、診断用および治療用医薬組成物調製用のかかるキットは、以下を含む；
（ｉ）Ｍｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅから成る群から選択される金属で標識化しようとする適切な基質、（ii）水に可溶であるが、水によっては実質的に分解しない還元剤、（iii）塩基、（iv）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、（ｖ）所望により１種またはそれ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤成分および/または補助剤、ここで、該各成分（ｉ）ないし（ｖ）の少なくとも１つが、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気がある容器中に保存されており、所望により該各成分（ｉ）ないし（ｖ）は独立的に組み合わされているものである、および（vii）キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態の該金属と反応させるための指示書付き使用説明書。
（生物活性）基質を封入してある上述のキットを使用した診断用および治療用医薬組成物の調製は、それに代えて２種の別の態様で実施することができる。第１の態様では、はじめに表面トリカルボニル金属化合物を調製し、次いで標識化しようとする基質と反応させる。第２の態様では、標識化しようとする基質の存在下に還元段階を実施し、標識化合物に直接誘導する。
以下の具体的実施例を参照して、本発明をさらに詳細に記載する。
実施例１． 水溶液からの［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+の合成
密閉可能な１０mlガラス瓶に、ＮａＢＨ4 ５．５ｍｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ４．０mgおよびＮａＫ酒石酸塩２０．０mgを一緒にいれておく。ガラス瓶を血清栓でふさぎ、次いでシリンジを使用して一酸化炭素ガスを１０分間流し入れる。約１００mCiの活性を持つMo-99/Tc-99mジェネレーターからの０．９％ ＮａＣｌ溶液３mlを、隔壁を介して加えて、ガラス瓶を７５℃まで３０分間加熱し、次いで室温まで冷却する。生成物を、移動相としてメタノール/濃ＨＣｌ＝９９/１を使用する標準のメルクシリカゲルプレートのＴＬＣで分析し、そのシリカゲルプレートを放射能スキャナーにより分析する。過テクニチウム酸塩を表面［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+とする還元の収率は、ＴＬＣで９５％以上である。この溶液をＰＢＳ溶液（ホスフェート緩衝液（pＨ=７．４、食塩水０．９％））で中和した後、標識化に適する中性生理食塩液を得る。
表１に、異なる反応条件下で、700mCiまでの活性を有する［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+溶液が得られることを示す。
実施例２ 組成物［99mＴｃＬ（ＣＯ）3］の錯体の合成
２．１ ［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を経た［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］の合成
実施例１で述べた反応を終えた後、ヒスチジン０．１μmolをpＨ７．４の溶液に加える。ＴＬＣによれば、反応は1時間後に完了する。
室温でヒスチジン０．０１μmolを加えると、反応完了までに５〜１０時間かかり、７０℃では１時間以内に反応完了する。
２．２ ［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］の直接合成
この実験は、実施例１に記載したようにして実施する。ジェネレーター溶出液を冷バイアル瓶に加えるのと同時に、ヒスチジン０．０３μmolを該冷バイアル瓶に加える。３０分間加熱した後、ＴＬＣによれば［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］+がほぼ定量的収率で得られる。
２．３ ［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を経た［99mＴｃ（lys-gly-（his）5）（ＣＯ）3］の合成
実施例１に記載したようにして反応を終えた後、オクタペプチドlys-gly-gly-（his）5５００pmolを溶液に加える。ＴＬＣによれば、室温で1時間後、反応が完了する。lys-gly-gly-（his）5３００pmolを加えると、３時間で反応が完了する。
２．４ 組成物［99mＴｃ（ＣＯ）3］の他の錯体調製の要約
実施例１に記載したようにして［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を調製し、中和する。配位子（図１参照）を、表２に示す量および濃度で加え、その後表２で示した時間および温度をかけて錯体化する。表２には、実施例１で述べたＴＬＣ分析で測定した収率、およびワンポット過程での反応実施可能性についても示す。
配位子５（下図の構造参照）から誘導した化合物から、″冷″［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+との錯体化前後の1Ｈ-ＮＭＲスペクトルを測定した。Ａ：錯体化前の芳香族領域ＮＭＲスペクトル：1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）［r.t.，δ（ppm）］=8.75（1H，d）（a）、8.36（1H，s）（e）、8.14（1H，d）（d）、7.99（1H，t）（b）、7.55（1H，m）（c）、6.07（1H，s）（f）。Ｂ：錯体化後の芳香族領域ＮＭＲスペクトル：1Ｈ-ＮＭＲ（CDCl3）［r.t.，δ（ppm）］=9.12（1H，d）（a）、8.51（1H，s）（e）、8.37（1H，t）（b）、8.19（1H，d）（d）、7.87（1H，m）（c）、6237（1H，s）（f）。
実施例３．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+による抗体の標識化
３．１ 濃度関数としての標識化
標識速度論をＭａｂ濃度の関数として試験する。２〜３mg/mlの濃度を超えると、２時間後の標識は定量的となるが、１mg以下ではＴＬＣによる収率が約４０〜５０％となる。
３．２ 標識化モノクロナル抗体３５（Ｍａｂ-３５）のインビトロ生物活性
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+量を、Ｍａｂ-３５ １．２mgの標識に使用する。３７℃で３時間インキュベーションした後、ＭａｂをPD-10サイズ溶出ゲルクロマトグラフィーカラムで分離する（収率３８％）。標識化ＭａｂをLindmo試験（T. Lindmo, P.A. Brunn, Methods in Enzymology 1986, 121, 678）にかけると１００％生物活性を示した。
実施例４．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+によるＨｉｓ-ニューロテンシン（8-13）の標識化
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+０．９mlを、１０-3Ｍ Ｈｉｓ-ニューロテンシン（8-13）（ＨＲＲＰＹＩＩＬ）０．１mlと混合し、封管中、７５℃で１時間保つ。次いで反応混合物を室温まで冷却する。逆相ＨＰＬＣで明らかであるように、収率は９５％以上である。この化合物の、結腸癌腫細胞ＨＴ２９に対するＫdは、１．０nMである。
実施例５．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+による６×Ｈｉｓタグ付きタンパク質フラグメント組換えｓｃＦｖの標識化
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+０．１mlを、1Ｍ ＭＥＳ緩衝液（pH６．２）０．１ml、１５０μＭ ｓｃＦｖ-６×Ｈｉｓ ０．１mlと混合し、３７℃で、２０分放置する。次いで反応混合液をSephadex（登録商標）G-25スーパーファイン サイジング カラムで分離する。典型的な99mＴｃの組み込みは７０％〜８４％であり、生物活性（実施例３で言及したlindmo試験で測定）の範囲は５７％〜９０％である。Ｋd値は99mＴｃ組み込みによって、有意には変化しなかった（ＢＩＡcoreによる測定では、非標識化ｓｃＦｖ：０．５×１０-8Ｍ、99mＴｃ標識化ｓｃＦｖ：１×１０-8Ｍ、125Ｉ標識化ｓｃＦｖ：４×１０-8Ｍ）
実施例６．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+によるビオチンの標識化
実施例１に述べたようにして［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を調製する。Ｔｃカルボニル化合物２mlに、１０-3Ｍビオチン-ヒドラジド-ピリジン溶液１，３００μlを加え、５０℃で２時間インキュベーションして、Ｔｃ標識化合物を５０％の純度で得る。この化合物を平衡（５ml ＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ=１/１）SepPacカラムに流し入れ、副生成物をＨ2Ｏ ２ml、次いでＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ=１/１ ４mlで溶出し、次いで目的生成物をＭｅＯＨ ２mlで溶出して、精製する。化合物の最終純度は９８％である。安定性対照：メタノール中、２４時間後でも分解しない：ＰＢＳ緩衝液中、２４時間後には３２％分解する。ストレプトアビジンビーズ結合試験の結果は、非特異的結合が０．５％、特異的結合が８１％である。
核医薬の分野では、多種の放射性核種を有する金属錯体の適用が、診断の主要手段となっており、さらに最近は治療でも主要手段となっている。金属錯体は標的作用薬として働く生物活性基質に付着させることが多い。タンパク質、ペプチド、糖、または小生物活性化合物などの生物活性基質を金属標識化するために最も広く適用されている操作の１つは、周期表７Ｂグループの（放射性）金属のＭ（Ｖ）=Ｏ部分を、別の四座配位子で安定化することからなる。還元後、Ｍ（Ｖ）=Ｏ部分は、それより多い量の補助配位子、例えばグルコヘプトネート、で中間的に安定化させ、続いてその補助配位子を、標識化するシステムに付着させたキレーターによって置換する。この方法は、多くの例で有効であることが実証されているが、配位子の高配座とかさ高さが必要であること、および、そのような配位子を合成したり付着させることの困難性という幾つかの重大な不都合がある。
周期表７Ｂグループの放射性金属のｆａｃ型金属トリカルボニル錯体は、これらの化合物が空気にさらしても水中で数週間安定であるので、有機溶媒中および水中での置換反応の非常に便利な出発原料であることが当分野では知られている（Alberto et al., J. Nucl. Biol. and Med. 1994, 38, 388-90）。それゆえ、該化合物は、生物活性基質例えばアミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、および他のどのようなレセプター結合分子の標識化にも非常に有用である。しかし、これらの化合物は、今日に至るまでは、高温カルボニル化反応により、しかも自燃性と有毒性を持ちそれ故危険な還元剤ＢＨ3の補助が必要な方法でしか得られなかった、という主要な難点があった。（Alberto et al., Low CO pressure synthesis of（ＮＥｔ）2［ＭＸ3（ＣＯ）3］（Ｍ=Ｔｃ，Ｒｅ）and its Substitution Behavior in Water and Organic Solvents. Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine, No 4, Cortina International, Milano, 1994）。
本発明の目的は、容易に入手でき毒性の低い出発原料を利用して、穏和な温度および常圧のＣＯのもとで、相応の時間内かつ高収率で得る７Ｂグループ（放射性）金属のｆａｃ型金属トリカルボニル化合物の製法を提供することである。
この方法は、診断薬および治療薬の合成、特に保存期限の短い放射性金属から得られる該診断薬および該治療薬の合成に使用でき、設備が不十分な病院の試験室内でこれらの標識化合物を利用できるようにする有力な手段となるであろう。上述の診断薬を放射性核種で標識化したときは、いわゆる単一光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴおよびＳＰＥＴ）で検出でき、常磁性金属原子で標識化したときは、磁気共鳴映像で検出できる。
本発明によれば、上に定義した目的は、一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（ＯＨ2）3］+ （Ｉ）
式中、ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅである、
の化合物を、過金属酸塩（permetallate）型（ＭＯ4 -型）の金属を、一酸化炭素および還元剤と反応させる製法により達成できる。この方法は、塩基、水に可溶であるが水によっては実質的に分解されない還元剤、および、所望により安定化剤との混合物を、一酸化炭素の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩型の金属の溶液を含む溶媒系を含有する水に溶解させることを特徴とする。
金属Ｍは、好ましくは99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり、これらの放射性核種は診断薬および治療薬に使用するとき、極めて低濃度で使用でき毒性の危険を最小にできるという利点がある。
″水によっては実質的に分解しない″という用語は、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩を水に添加した際に、水による還元剤の分解反応速度が、該還元剤と過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩との反応と比べて０であるかまたは非常に低いこと、その結果、まだ十分量の還元剤がある間に、該過金属酸塩との反応が完全に進行することを意味する。
驚くべきことは、溶媒系を含む水中での過金属酸塩の定量的還元が、求核性でしかも当分野で知られている求電子還元剤ＢＨ3より反応性が低いと一般的に考えられている還元剤を用いて、穏和な温度でかつ相応の時間内で実現できることである。
本発明の方法は、一酸化炭素の存在下に、過金属酸塩溶液を他の試薬とただ混合するだけで容易に実施できる。過酸化金属塩溶液は、所望により過酸化金属塩をジェネレーターから溶出させるのに必要とされるハライドイオンを含んでいてもよい。一酸化炭素は、十分な一酸化炭素を含んでいる常圧閉鎖系を使用して供給してもよいし、または溶液中に一酸化炭素ガスを吹き込んでもよい。
使用する塩基は好ましくは無機塩基であり、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃａ（ＯＨ）2およびＭｇ（ＯＨ）2など安定な水酸化物およびカルボン酸塩から選択されるものである。最も好ましくはＮａ2ＣＯ3である。塩基は、還元剤に、モル比０．１ないし２で、好ましくはモル比約０．３５で添加する。
反応は、安定化剤を用いても用いなくても行なうことができる。安定化剤としてゲンチシン酸塩（2,5-ジヒドロキシベンゾエート）、グルコヘプトネート、クエン酸塩または酒石酸塩を使用することができる。好ましい安定化剤は酒石酸塩、例えばＮａＫ-酒石酸塩などである。安定化剤は反応混合物に、その濃度が還元される金属の濃度より高くなるような量で添加する。
還元には、例えば水素化ホウ素アニオン（ＢＨ4 -）、または、水素化ホウ素アニオンを構成している水素原子３つまでが各独立に不活性置換基で置換されている置換水素化ホウ素アニオンなど、数種の還元剤が使用できる。該不活性置換基の例は、１ないし１０の炭素原子およびシアノ基を含むアルコキシまたはアルキルカルボニルオキシ基である。還元性基の対イオンは、周期表１Ａまたは２Ａグループの金属または亜鉛、またはアンモニウム、または４置換アンモニウムまたは４置換ホスホニウムイオンから成るものでよく、その中で４個の置換基は、それぞれ独立して１ないし１０の炭素原子を含むアルキル基、２ないし１０の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基またはアルコキシアルキル基またはアリール基である。
好ましい還元剤は水素化ホウ素アニオンであり、特に水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素亜鉛などの化合物の形態である。最も好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
還元剤は、過金属酸塩とモル比３以上で反応させる。還元反応は、温度２０と１００℃の間で実施できる。好ましい反応温度はおよそ７５℃である。反応混合物の加熱は、通常の方法で実施できるが、マイクロ波加熱でもよい。超音波を利用しても反応を実施でき、例えば、超音波槽中、室温で反応を行なうと、通常、より低い温度と同じ反応速度となる。
得られた一般式（Ｉ）の化合物は、例えばアミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、小レセプター結合分子、または細胞、などの生物活性基質の標識化に極めて適している。
標識化し得るペプチドの例は、成長因子、ソマトスタチン、ボンベシン、インシュリン、ＬＨＲＨ、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチン、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）、アンギオテンシン、ニューロテンシン、インターフェロン類、ＩＬ-１、ＩＬ-４およびＩＬ-６、モノクローナル抗体およびそれらの類似体および誘導体である。適切な標識物質で標識化した後、これらのペプチドを、例えば、悪性ヒト腫瘍の検出および位置付けまたは処置に使用することができる。
標識化し得る糖の例は、グルコース、デオキシグルコースおよびそれらの化合物の誘導体である。
小レセプター結合分子は、レセプターに結合する、通常分子量約５００ダルトン以下の非ペプチド分子であると定義する。
標識化し得る小レセプター結合分子の例は、WO 96/30054に記載されているセロトニン作動系の物質、またはドーパミン作動系（例えばラクロプリド（raclopride）、β-ＣＩＴ、リスリド）、コリン作動系（例えばエピバチジン（epibatidine））、グルタミン作動系（例えばメマチン（mematine））、またはベンゾジアゼピン系（例えばフルマゼニル（flumazenil）、イオマゼニル（iomazenil））の各物質である。標識化し得る代謝活性分子の例は、ＤＯＰＡ、チロシン、ｍＩＢＧ、ＭＡＯ-Ｉおよびそれらの類似体である。
標識化し得る細胞の例は赤血球細胞および白血球細胞である。
一般式Ｉの化合物により（生物活性）基質を標識化すると、その結果として、一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）2Ｌ1］n （II）
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）Ｌ2］n （III）または
fac−［Ｍ（ＣＯ）3Ｌ3］n （IV）、
ここで：
ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり；
Ｌ1は一座配位子であり、
Ｌ2は、１種の二座配位子および２種の一座配位子から成る群から選択され、そして
Ｌ3は１種の三座配位子、１種の一座配位子と１種の二座配位子、および３種の一座配位子
から成る群から選択され；
ＸはＨ2Ｏまたはハライドイオンであり；
ｎは＋電荷１つづつ増加する、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3とＸの電荷の合計である
のさらに配位した化合物が得られる。
標識化反応の後、配位子Ｘは通常Ｈ2Ｏである。しかし、Ｈ2Ｏ配位子の１つは、利用できる場合はハライドイオンで置換して、錯体の電荷を中和することができる。これは一般式IIIの化合物の場合によく起こる。
ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物で標識する前および/または後において、配位子Ｌ1、Ｌ2またはＬ3が生物活性分子であるときは、本発明により、診断薬および治療薬として直接使用できる化合物を容易に入手できることとなる。
Ｌ1、Ｌ2およびＬ3の定義範囲内の一座配位子の例は、ホスフィン、イソニトリル、ニトリル、イミダゾール、チオエーテルおよびピリジン類似芳香族アミンなどの基を有する（生物活性）基質である。
Ｌ2およびＬ3の定義範囲内の二座配位子の例は、ピリジン、イミダゾールまたはピラゾール基、例えば、ヒスチジン、ヒスタミン、機能性イミダゾール系、二座チオエーテル、二座イソシアニド、シッフ塩基型配位子およびピコリン酸などを有する（生物活性）基質である。
Ｌ3の定義範囲内の三座配位子の例は、tris-ピラゾリルボレート、tris-ピラゾリルメタン、tris-イミダゾリルボレート、tris-ピラゾリルメタン、１，４，７-トリチアシクロノナン（９-aneＳ3）およびトリアザシクロノナン（９-aneＮ3）、ヒスチジン、メチオニン、チオール基で誘導体化してチオエーテルとしたシステイン、およびシクロペンタジニル誘導体である。
ある場合には、放射性標識された生物活性化合物を１段階で調製できる利点がある。この目的は、本発明により、一般式、
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）2Ｌ1］n （II）、
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）Ｌ2］n （III）または
fac−［Ｍ（ＣＯ）3Ｌ3］n （IV）、
ここで：
ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり；
Ｌ1は一座配位子であり、
Ｌ2は、１種の二座配位子および２種の一座配位子から成る群から選択され、そして
Ｌ3は一種の三座配位子、１種の一座配位子と１種の二座配位子、および３種の一座配位子から成る群から選択され；
ＸはＨ2Ｏまたはハライドイオンであり；
ｎは＋電荷１つづつ増加する、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3とＸの電荷の合計である；
の化合物の調製法により実現できる。その方法は、塩基、配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3、水に溶解するが水によっては実質的に分解しない還元剤、および所望により安定化剤からなる混合物を、一酸化炭素、および所望によりハロゲン化物の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩型の金属の溶液を含む溶媒系を含む水に溶解させることを特徴とする。
特に放射性標識化合物の場合、使用者の自由で、そのまま使用できる組成物はほとんどなく、それは保存期限の短い放射性標識化合物が多いことおよび/または使用した放射性核種の半減期が短いことと関連している。このような場合、使用者は臨床病院または実験室で金属による標識化反応を行うであろう。この目的のために、様々な反応成分が、いわゆる″キット″の形で使用者に提供されているのである。目的とする反応を行なうのに必要な操作は、使用者が自由に使える設備でキットから放射性標識組成物を調製できるよう、できる限り簡単にすべきであることは明らかである。そのため、本発明は、標識化試薬として式Ｉの化合物を含むような標識組成物調製用キットにも関する。
本発明によれば、生物活性基質を標識化するこのようなキットは、以下のものを含む；
（ｉ）水に可溶であるが、水よっては実質的に分解しない還元剤、（ii）塩基、（iii）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、さらに（iv）所望により１つ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤化成分および/または補助剤、ここで該各成分（ｉ）ないし（iv）の少なくとも１つは、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気を有する容器中に保存されており、所望により該各成分（ｉ）ないし（iv）は独立的に組み合わされているものである、および（ｖ）キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態のＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅからなる群から選択される金属と反応させるための指示書付き使用説明書。
本発明の有利な点は、ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物を、関連する放射性アイソトープの半減期と比較して合理的な時間枠の範囲内で、かつ高収率で調製する簡易な方法を開示し、該ｆａｃ型金属トリカルボニル化合物で、生物活性基質を標識化するためのキットを調製できるようにしたことである。
生物活性基質をキット内に封入し、放射性医薬組成物調製用キットを得るようにすると都合がよい場合もある。あるいは、生物活性化合物が、配位子とｆａｃ型金属トリカルボニル化合物との反応によって形成させる。
本発明の別の具体例によれば、診断用および治療用医薬組成物調製用のかかるキットは、以下を含む；
（ｉ）Ｍｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅから成る群から選択される金属で標識化しようとする適切な基質、（ii）水に可溶であるが、水によっては実質的に分解しない還元剤、（iii）塩基、（iv）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、（ｖ）所望により１種またはそれ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤成分および/または補助剤、ここで、該各成分（ｉ）ないし（ｖ）の少なくとも１つが、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気がある容器中に保存されており、所望により該各成分（ｉ）ないし（ｖ）は独立的に組み合わされているものである、および（vii）キット各成分を、過金属酸塩溶液の形態の該金属と反応させるための指示書付き使用説明書。
（生物活性）基質を封入してある上述のキットを使用した診断用および治療用医薬組成物の調製は、それに代えて２種の別の態様で実施することができる。第１の態様では、はじめに表面トリカルボニル金属化合物を調製し、次いで標識化しようとする基質と反応させる。第２の態様では、標識化しようとする基質の存在下に還元段階を実施し、標識化合物に直接誘導する。
以下の具体的実施例を参照して、本発明をさらに詳細に記載する。
実施例１． 水溶液からの［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+の合成
密閉可能な１０mlガラス瓶に、ＮａＢＨ4 ５．５ｍｇ、Ｎａ2ＣＯ3 ４．０mgおよびＮａＫ酒石酸塩２０．０mgを一緒にいれておく。ガラス瓶を血清栓でふさぎ、次いでシリンジを使用して一酸化炭素ガスを１０分間流し入れる。約１００mCiの活性を持つMo-99/Tc-99mジェネレーターからの０．９％ ＮａＣｌ溶液３mlを、隔壁を介して加えて、ガラス瓶を７５℃まで３０分間加熱し、次いで室温まで冷却する。生成物を、移動相としてメタノール/濃ＨＣｌ＝９９/１を使用する標準のメルクシリカゲルプレートのＴＬＣで分析し、そのシリカゲルプレートを放射能スキャナーにより分析する。過テクニチウム酸塩を表面［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+とする還元の収率は、ＴＬＣで９５％以上である。この溶液をＰＢＳ溶液（ホスフェート緩衝液（pＨ=７．４、食塩水０．９％））で中和した後、標識化に適する中性生理食塩液を得る。
表１に、異なる反応条件下で、700mCiまでの活性を有する［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+溶液が得られることを示す。
２．１ ［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を経た［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］の合成
実施例１で述べた反応を終えた後、ヒスチジン０．１μmolをpＨ７．４の溶液に加える。ＴＬＣによれば、反応は1時間後に完了する。
室温でヒスチジン０．０１μmolを加えると、反応完了までに５〜１０時間かかり、７０℃では１時間以内に反応完了する。
２．２ ［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］の直接合成
この実験は、実施例１に記載したようにして実施する。ジェネレーター溶出液を冷バイアル瓶に加えるのと同時に、ヒスチジン０．０３μmolを該冷バイアル瓶に加える。３０分間加熱した後、ＴＬＣによれば［99mＴｃ（his）（ＣＯ）3］+がほぼ定量的収率で得られる。
２．３ ［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を経た［99mＴｃ（lys-gly-（his）5）（ＣＯ）3］の合成
実施例１に記載したようにして反応を終えた後、オクタペプチドlys-gly-gly-（his）5５００pmolを溶液に加える。ＴＬＣによれば、室温で1時間後、反応が完了する。lys-gly-gly-（his）5３００pmolを加えると、３時間で反応が完了する。
２．４ 組成物［99mＴｃ（ＣＯ）3］の他の錯体調製の要約
実施例１に記載したようにして［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を調製し、中和する。配位子（図１参照）を、表２に示す量および濃度で加え、その後表２で示した時間および温度をかけて錯体化する。表２には、実施例１で述べたＴＬＣ分析で測定した収率、およびワンポット過程での反応実施可能性についても示す。
３．１ 濃度関数としての標識化
標識速度論をＭａｂ濃度の関数として試験する。２〜３mg/mlの濃度を超えると、２時間後の標識は定量的となるが、１mg以下ではＴＬＣによる収率が約４０〜５０％となる。
３．２ 標識化モノクロナル抗体３５（Ｍａｂ-３５）のインビトロ生物活性
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+量を、Ｍａｂ-３５ １．２mgの標識に使用する。３７℃で３時間インキュベーションした後、ＭａｂをPD-10サイズ溶出ゲルクロマトグラフィーカラムで分離する（収率３８％）。標識化ＭａｂをLindmo試験（T. Lindmo, P.A. Brunn, Methods in Enzymology 1986, 121, 678）にかけると１００％生物活性を示した。
実施例４．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+によるＨｉｓ-ニューロテンシン（8-13）の標識化
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+０．９mlを、１０-3Ｍ Ｈｉｓ-ニューロテンシン（8-13）（ＨＲＲＰＹＩＩＬ）０．１mlと混合し、封管中、７５℃で１時間保つ。次いで反応混合物を室温まで冷却する。逆相ＨＰＬＣで明らかであるように、収率は９５％以上である。この化合物の、結腸癌腫細胞ＨＴ２９に対するＫdは、１．０nMである。
実施例５．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+による６×Ｈｉｓタグ付きタンパク質フラグメント組換えｓｃＦｖの標識化
実施例１で調製した［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+０．１mlを、1Ｍ ＭＥＳ緩衝液（pH６．２）０．１ml、１５０μＭ ｓｃＦｖ-６×Ｈｉｓ ０．１mlと混合し、３７℃で、２０分放置する。次いで反応混合液をSephadex（登録商標）G-25スーパーファイン サイジング カラムで分離する。典型的な99mＴｃの組み込みは７０％〜８４％であり、生物活性（実施例３で言及したlindmo試験で測定）の範囲は５７％〜９０％である。Ｋd値は99mＴｃ組み込みによって、有意には変化しなかった（ＢＩＡcoreによる測定では、非標識化ｓｃＦｖ：０．５×１０-8Ｍ、99mＴｃ標識化ｓｃＦｖ：１×１０-8Ｍ、125Ｉ標識化ｓｃＦｖ：４×１０-8Ｍ）
実施例６．［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+によるビオチンの標識化
実施例１に述べたようにして［99mＴｃ（ＯＨ2）3（ＣＯ）3］+を調製する。Ｔｃカルボニル化合物２mlに、１０-3Ｍビオチン-ヒドラジド-ピリジン溶液１，３００μlを加え、５０℃で２時間インキュベーションして、Ｔｃ標識化合物を５０％の純度で得る。この化合物を平衡（５ml ＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ=１/１）SepPacカラムに流し入れ、副生成物をＨ2Ｏ ２ml、次いでＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ=１/１ ４mlで溶出し、次いで目的生成物をＭｅＯＨ ２mlで溶出して、精製する。化合物の最終純度は９８％である。安定性対照：メタノール中、２４時間後でも分解しない：ＰＢＳ緩衝液中、２４時間後には３２％分解する。ストレプトアビジンビーズ結合試験の結果は、非特異的結合が０．５％、特異的結合が８１％である。
Claims (12)
- 一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（ＯＨ2）3］+ （Ｉ）
式中、ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅである、
の化合物を、過金属酸塩型の金属と一酸化炭素および還元剤との反応により調製する方法であって、塩基、水に可溶であるが水によっては実質的に分解しない還元剤、および、所望により安定化剤の混合物を、一酸化炭素の存在下、過マンガン酸塩、過テクネチウム酸塩または過レニウム酸塩型の金属の溶液を含む溶媒系を含有する水に溶解させること、および還元剤が、水素化ホウ素アニオン、および水素化ホウ素アニオンを構成する水素原子３つまでが不活性置換基で置換されている置換水素化ホウ素アニオンから成る群から選択されること、
を特徴とする、方法。 - 一般式
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）2Ｌ1］n（ＩＩ）
fac−［Ｍ（ＣＯ）3（Ｘ）Ｌ2］n（ＩＩＩ）または
fac−［Ｍ（ＣＯ）3Ｌ3］n（ＩＶ）、
式中；
ＭはＭｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅであり；
Ｌ1は一座配位子であり、
Ｌ2は１種の二座配位子および２種の一座配位子から成る群から選択され、そして
Ｌ3は１種の三座配位子、１種の一座配位子と１種の二座配位子、および３種の一座配位子から成る群から選択され；
ＸはＨ2Ｏまたはハライドイオンであり；
ｎは、＋電荷１つづつ増加する配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3とＸの電荷の合計である；
の化合物の調製方法であって、一般式Ｉの化合物を請求項１に記載の方法で調製し、さらに配位子Ｌ1またはＬ2またはＬ3と所望によりハロゲン化物の存在下で反応させることを特徴とする、方法。 - 配位子Ｌ1ないしＬ3が、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、糖、小レセプター結合分子および体細胞から成る群から選択される生物活性基質であるか、またはそれらから誘導されるものであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
- 基質がアミノ酸、ペプチドまたはタンパク質であることを特徴とする、請求項３に記載の標識化方法。
- 塩基が無機塩基であり、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃａ（ＯＨ）2およびＭｇ（ＯＨ）2からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 塩基と還元剤のモル比が０．１と２の間であり、好ましくは約０．３５であることを特徴とする、請求項１または５に記載の方法。
- 還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素亜鉛からなる群から選択される塩から誘導される水素化ホウ素アニオンであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
- 還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
- 還元剤と過金属酸塩のモル比が少なくとも３以上であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 反応温度が２０℃と１００℃の間であり、好ましくは約７５℃であることを特徴とする、請求項１および５ないし１０に記載の方法。
- （ｉ）水に可溶であるが、水よっては実質的に分解しない還元剤であって、還元剤が、水素化ホウ素アニオン、および水素化ホウ素アニオンを構成する水素原子３つまでが不活性置換基で置換されている置換水素化ホウ素アニオンから成る群から選択される、還元剤、（ii）塩基、（iii）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、および（ｉｖ）所望により１種以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤成分および/または補助剤、ここで該成分（ｉ）ないし（iv）の少なくとも１つは、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気の容器中に保存されており、該成分（ｉ）ないし（iv）は組み合わされているもの、を含んで成る、請求項１に記載の調製方法で一般式（Ｉ）の化合物を得た後に、請求項２に記載の調製方法により、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の標識化合物を生産するための標識組成物調製用キット。
- （ｉ）Ｍｎ、99mＴｃ、186Ｒｅまたは188Ｒｅを含む群から選択される金属で標識化された適当な基質、（ii）水に可溶であるが、水によっては実質的に分解しない還元剤であって、還元剤が、水素化ホウ素アニオン、および水素化ホウ素アニオンを構成する水素原子３つまでが不活性置換基で置換されている置換水素化ホウ素アニオンから成る群から選択されることを特徴とし、（iii）塩基、（iv）所望により安定化剤および/またはキレート化剤、（ｖ）所望により１つ以上の医薬的に許容され得る不活性担体および/または製剤成分および/または補助剤、ここで、該成分（ｉ）ないし（ｖ）の少なくとも１つが、十分な量の一酸化炭素を含む雰囲気の容器中に保存されており、該成分（ｉ）ないし（ｖ）は組み合わされているもの、を含んで成る、請求項１に記載の調製方法で一般式（Ｉ）の化合物を得た後に、請求項２に記載の調製方法により、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の標識化合物を製造するための、当該標識化合物を含む診断または治療医薬組成物調製用キット。
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