PL189514B1 - Sposób wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac i koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac oraz zestaw do wytwarzania kompozycji znakowanych i zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych - Google Patents

Sposób wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac i koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac oraz zestaw do wytwarzania kompozycji znakowanych i zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych

Info

Publication number
PL189514B1
PL189514B1 PL98336382A PL33638298A PL189514B1 PL 189514 B1 PL189514 B1 PL 189514B1 PL 98336382 A PL98336382 A PL 98336382A PL 33638298 A PL33638298 A PL 33638298A PL 189514 B1 PL189514 B1 PL 189514B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fac
ligand
group
ligands
reducing agent
Prior art date
Application number
PL98336382A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336382A1 (en
Inventor
Roger Alberto
Roger Schibli
Andre Egli
Original Assignee
Mallinckrodt Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mallinckrodt Inc filed Critical Mallinckrodt Inc
Publication of PL336382A1 publication Critical patent/PL336382A1/xx
Publication of PL189514B1 publication Critical patent/PL189514B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0478—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from non-cyclic ligands, e.g. EDTA, MAG3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G45/00—Compounds of manganese
    • C01G45/04—Carbonyls
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • C01G99/006—Compounds containing, besides a metal not provided for elsewhere in this subclass, two or more other elements other than oxygen or hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
    • C01P2006/88—Isotope composition differing from the natural occurrence

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania zwiazku trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M (C O )3(OH2)3]+ (I) w którym M oznacza Mn, 9 9 m T c, 18 6 R e lub 188Re, przez reakcje metalu w postaci nadmetalanu z tlenkiem wegla i srodkiem re- dukujacym, znam ienny tym , ze mieszanine zasady, srodka redukujacego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkladanego przez wode, 1 ewentualnie srodka stabilizujacego rozpuszcza sie w wodzie zawierajacej uklad rozpuszczalnikowy zawierajacy roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecnosci tlenku wegla 9. Sposób wytwarzania zwiazku koordynacyinego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M (CO )3(X )2Li]n (II), f a c - [ M ( C O ) 3 ( X ) L 2 ] n ( I I I ) l u b f a c - [ M ( C O ) 3 L 3 ] n ( I V ) w którym: M oznacza M n, 9 9 m Te, 186R e lub 188Re; L 1 oznacza ligand jednokleszczow y, L2 jest wybrany z grupy skladajacej sie z liganda dwu-kleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczow ych oraz L3 jest wybrany z grupy skladajacej sie z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczow ego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jed n ok leszczowych, X oznacza H2O lub jo n halogenkowy n oznacza sume ladunków ligandów L 1 lub L2 lub L 3 1 X zw iekszona o jeden ladunek+ ; znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze ogólnym I otrzymany w sposób zastrzezony w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z ligandem L 1 lub L2 albo L3, ewentualnie w obecnosci halogenku. 12. Sposób wytwarzania zwiazku koordynacyjnego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M (CO )3(X)2L 1]n (II), fac- M (CO)3(X) L 2]n (III) lub fac-[M (CO )3 L 3]n (IV), M oznacza Mn, 9 9 m T c , 186R e lub 188Re, L 1 oznacza ligand jednokleszczow y, L2 jest wybrany z grupy skladajacej sie z liganda dwukleszczowego 1 dwóch ligandów jednokleszczow ych, oraz L3 jest wybrany z grupy skladajacej sie z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczow ego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczow ych, X oznacza H2O lub jon halogenkowy n oznacza sume ladunków ligandów L 1 lub L2 lub L 3 i X zwiekszona o jeden ladunek +, znam ienny tym , ze ..................... . . . PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac i dalszych koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac. Ponadto wynalazek dotyczy także zestawu do wytwarzania kompozycji znakowanych i zestawu do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych.
Otrzymane związki trikarbonylometalu o strukturze fac można stosować do znakowania biologicznie aktywnych substratów i innych ligandów.
Stosowanie kompleksów metali, z wielu rodzajami radionuklidów, stało się głównym narzędziem diagnostycznym medycyny nuklearnej a później także lecznictwa. Kompleksy metali łączy się często z biologicznie aktywnymi substratami, które działająjak środki wskazujące cel.
Jedna z najszerzej stosowanych metod znakowania metalami biologicznie aktywnych substratów takich jak proteiny, peptydy, cukry i mało biologicznie aktywne związki polega na stabilizowaniu części cząsteczki M(V)=O z (promieniotwórczym) metalem z grupy 7B układu okresowego pierwiastków za pomocą różnych ligandów czterokleszczowych. Po redukcji, stabilizuje się w stadium pośrednim część cząsteczki M(V)=O za pomocą dużej ilości liganda pomocniczego takiego jak glikoheptonian, który następnie zostaje podstawiony przez chelator połączony z układem, który ma być oznakowany. Ta metoda okazała się metodą udaną w wielu przypadkach, lecz ma ona kilka podstawowych wad takich jak wymagana duża kleszczowatość i wielkość liganda oraz trudność zsyntetyzowania i przyłączenia takiego liganda.
Ze stanu techniki wiadomo (Alberto et al., J. Nuci. Biol. and Med. 1994, 38, 388-90), że kompleksy trikarbonylometalowe o strukturze fac metali promieniotwórczych z grupy 7B układu okresowego pierwiastków są bardzo wygodnymi substancjami wyjściowymi dla reakcji podstawiania zarówno w rozpuszczalnikach organicznych jak i w wodzie, gdyż te związki są trwałe w wodzie całymi tygodniami, nawet gdy stykają się z powietrzem. Dlatego więc związki te są bardzo przydatne do znakowania biologicznie aktywnych substratów, takich jak aminokwasy, peptydy, proteiny, cukry i wszystkie cząsteczki wiążące się poprzez receptory. Jednakże, dotychczas główną wadę tych związków stanowi to, że można je otrzymywać tylko z reakcji karbonylowania przebiegających w wysokich temperaturach i przy pomocy samozapalnego oraz toksycznego a wskutek tego niebezpiecznego środka redukującego, jakim jest BH3 (Alberto et al., Low CO pressure synthesis of (NEt)2[MX3(CO)3](M=Tc, Re) and its Substitution Behaviour in Water and Organie Solvents. Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine, No 4, Cortina International, Milano, 1994).
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania związków trikarbonylometalowych o strukturze fac (promieniotwórczych) metali z grupy 7B przy pomocy łatwo dostępnych i niskotoksycznych substancji wyjściowych w umiarkowanej temperaturze i pod normalnym ciśnieniem CO, w umiarkowanym czasie i z dużą wydajnością. Taki sposób może być bardzo przydatny do syntetyzowania środków diagnostycznych i leczniczych, zwłaszcza do syntetyzowania środków diagnostycznych i leczniczych zawierających metale promieniotwórcze o krótkim przeciętnym okresie trwania, w celu udostępnienia tych znakowanych związków skromnie wyposażonym laboratoriom szpitalnym. Gdy środek diagnostyczny jest oznakowany radionuklidem, wówczas może on zostać wykryty za pomocą tak zwanej tomografii komputerowej emisji pojedynczego fotonu (SPECT i SPET), a gdy jest oznakowany atomem metalu paramagnetycznego, wtedy może zostać wykryty przez zobrazowanie za pomocą rezonansu magnetycznego.
189 514
Wyżej wymieniony cel można osiągnąć, według niniejszego wynalazku, stosując sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(OH2)3]+ (1) w którym M oznacza Mn, 9 mTc, 186Re lub 188Re, przez reakcję metalu w postaci nadmetalanu (w postaci MO4) z tlenkiem węgla i środkiem redukującym, polegający na tym, że mieszaninę zasady, środka redukującego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładanego przez wodę, i ewentualnie środka stabilizującego rozpuszcza się w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy zawierający roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecności tlenku węgla.
Korzystnym metalem M jest 9mTc, ^Re lub l88Re, gdyż te radionuklidy, gdy są używane w środkach diagnostycznych lub leczniczych, mają tę zaletę, że mogą być stosowane w bardzo małych stężeniach, które minimalizują ryzyko toksyczności.
Określenie „zasadniczo nie rozkładanego przez wodę” oznacza, że po dodaniu roztworu nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w wodzie, prędkość reakcji rozkładu środka redukującego przez wodę jest zerowa lub bardzo mała w porównaniu z prędkością reakcji środka redukującego z nadmanganianem, nadtechnetanem lub nadrenianem, tak że reakcja z wyżej wymienionym nadmetalanem jest już zakończona, gdy jeszcze jest obecna wystarczająca ilość środka redukującego.
Bardzo niespodziewane było to, że ilościową redukcję nadmetalanów w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy można osiągnąć w umiarkowanej temperaturze i w rozsądnym czasie za pomocą środków redukujących, które są nukleofilowe i są ogólnie uważane za mniej reaktywne niż elektrofiłowy środek redukujący BH3 znany w stanie techniki.
Sposób według wynalazku można zrealizować przez proste zmieszanie roztworu nadmetalanu z innymi reagentami w obecności tlenku węgla. Roztwór nadmetalanu może ewentualnie zawierać jony halogenkowe potrzebne do wyeluowania nadmetalanu z generatora. Tlenek węgla możną dostarczać przez stosowanie zamkniętego układu zawierającego odpowiedniąjego ilość, lub przez przepuszczanie gazowego tlenku węgla przez roztwór.
Jako zasadę stosuje się korzystnie zasadę nieorganiczną wybraną z grupy stabilnych wodorotlenków i węglanów takich jak NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Ca(OH)2 i Mg(OH)2. Najkorzystniejszy jest Na2CC>3. Zasadę dodaje się w stosunku molowym do środka redukującego w przedziale między 0,1 i 2 a korzystnie około 0,35.
Reakcję można prowadzić z dodatkiem lub bez dodatku środka stabilizującego. Jako środek stabilizujący można użyć gentisan (2,5-dihydroksybenzoesan), glikoheptonian, cytrynian lub winian. Korzystnym środkiem stabilizującym jest winian, np. taki jak winian NaK. Środek stabilizujący dodaje się do mieszaniny reakcyjnej w takiej ilości, aby jego stężenie było większe niż stężenie metalu, który ma być zredukowany.
Do redukcji można stosować kilka środków redukujących, takich jak anion borowodorowy (BH4') lub podstawiony anion borowodorowy, w którym do trzech atomów wodoru jakie zawiera anion borowodorowy jest zastąpionych przez obojętne podstawniki. Przykładami takich obojętnych grup są grupy alkoksylowe lub alkilokarbonyloksylowe zawierające 1 do 10 atomów węgla i grupy cyjanowe. Przeciwjonem grupy redukującej może być metal z grupy 1A lub 2A układu okresowego pierwiastków lub cynk albo grupa amonowa lub czteropodstawiona grupa amonowa albo czteropodstawiony jon fosfoniowy, w których z czterech podstawników każdy niezależnie może być grupą alkilową zawierającą od 1 do 10 atomów węgla, grupą hydroksyalkilową lub grupą alkoksyalkilową zawierającą od 2 do 10 atomów węgla albo grupą arylową.
Korzystnym reagentem redukującym jest anion borowodorowy, zwłaszcza w postaci takiego związku jak borowodorek sodu, borowodorek potasu, borowodorek litu lub borowodorek cynku. Najkorzystniejszym środkiem redukującym jest borowodorek sodu.
Środek redukujący reaguje z nadmetalanem w stosunku molowym powyżej 3. Reakcję redukcji można wykonywać w temperaturze między 20°C - 100°C. Korzystną temperaturą reakcji jest około 75°C. Mieszaninę reakcyjną można ogrzewać w normalny sposób lub za pomocą mikrofal. Reakcję można także wykonać przez stosowanie ultradźwięków, np. w kąpieli ultradźwiękowej w temperaturze pokojowej, osiągając tę samą prędkość reakcji w niższej temperaturze.
189 514
Otrzymany związek o wzorze (I) jest bardzo odpowiedni do znakowania biologicznie aktywnych substancji, takich jak aminokwasy, peptydy, proteiny, cukry i małe cząsteczki wiążące się przez receptory lub komórki.
Przykładami peptydów, które można znakować są: czynniki wzrostu, somatostatyna, bombezyna, insulina, LHRH, gastryna, peptyd uwalniający gastrynę, hormon uwalniający tyreotropinę, hormon stymulujący tyroid, prolaktyna, naczyniowoczynny peptyd jelitowy (VlP), polipeptyd przysadkowy aktywujący cyklazę adenylanową (PACAP), angiotensyna, neurotensyna, interferony, IL-1, IL-4 i IL-6, przeciwciała monoklonalne i ich analogi oraz pochodne. Peptydy te, po oznakowaniu odpowiednią substancją znakującą, można używać np. do wykrywania i lokalizacji lub leczenia złośliwych nowotworów ludzkich.
Przykładami cukrów, które można znakować są: glikoza i deoksyglikoza oraz pochodne tych związków.
Małe cząsteczki wiążące się poprzez receptory są to cząsteczki niepeptydowe, które są wiązane z receptorami i normalnie mają masę cząsteczkową poniżej około 500 daltonów.
Przykładami małych cząsteczek wiążących się poprzez receptory, które mogą być znakowane, są substancje układu serotonergicznego, takie jak substancje opisane w WO 96/30054, lub substancje układu dopaminergicznego (np. raklopryd, β-CIT, lisuryd), układu cholinergicznego (np. epibatydyna), układu glutaminergicznego (np. mematyna) lub układu benzodiazepinowego (np. flumazenyl, jomazenyl). Przykładami cząsteczek aktywnych metabolicznie, które mogą być znakowane są: DOPA, tyrozyna, mlBG, MAO-I i ich analogi.
Przykładami komórek, które mogą być znakowane, są czerwone i białe krwinki.
W wyniku znakowania (biologicznie aktywnego) substratu związkiem o wzorze ogólnym I otrzymuje się dalszy związek koordynacyjny o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(X)2L,]n (II), fac-[M(CO)3(X)L2]n (III) lub fac-[M(CO)3L3]n (IV), w którym:
M oznacza Mn, 99niTc, '^Re lub ^Re;
Lj oznacza ligand jednokleszczowy,
L2 jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwukleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L3 jest wybrany z grupy składającej się z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczowych;
X oznacza H2O lub jon halogenkowy;
n oznacza sumę ładunków ligandów L' lub L2 lub L3 i X zwiększoną o jeden ładunek +.
Po reakcji znakowania, ligandem X jest zazwyczaj H2O. Jednakże, jeden z ligandów H2O może być zastąpiony przez jon halogenkowy, jeżeli jest on dostępny, w celu zobojętnienia ładunku kompleksu. Ten przypadek często ma miejsce dla związków o wzorze ogólnym III.
Gdy ligandem L', L2 lub L3 przed i/lub po oznakowaniu związkiem trikarbonylometalu o strukturze fac jest biologicznie aktywna cząsteczka, niniejszy wynalazek daje łatwy dostęp do związków, które bezpośrednio mogą być stosowane jako środki diagnostyczne i lecznicze.
Przykładami ligandów jednokleszczowych w zakresie definicji Li, L2 i L3 są (biologicznie aktywne) substraty niosące grupy takich związków jak fosfiny, izonitryle, nitryle, imidazole, tioetery i aminy aromatyczne podobne do pirydyny.
Przykładami ligandów dwukleszczowych w zakresie definicji L2 i L3 są (biologicznie aktywne) substraty niosące grupy pirydyny, imidazolu lub pirazolu, takich związków jak histydyna, histamina, funkcjonałizowane układy imidazolowe, tioetery dwukleszczowe, izocyjanki dwukleszczowe, ligandy typu zasad Schiffa i kwas pikolinowy.
Przykładami ligandów trój kleszczowych w zakresie definicji 1,3 są: trispirazoliloboran, trispirazolilometan, trisimidazoliloboran, trispirazolilometan, 1,4,7-tritiacyklononan (9-anS3) 1 triazacyklononan (9-anN3), histydyna, metionina, podstawiona cysteina i grupa tiolowa dająca tioeter oraz pochodne cyklopentadienylu.
W niektórych przypadkach może być korzystne wytwarzanie oznakowanych promieniotwórcze bioaktywnych związków w jednym etapie. Według niniejszego wynalazku ten cel
189 514 można osiągnąć stosując sposób wytwarzania związku o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(X)2Li]n (II), fac-[M(CO)3(X)2L,]n (II), fac-[M(CO)3(X)L2]n (III) lub fac-[M(CO)3L3]n (IV), w którym:
M oznacza Mn, 99mTc, 186Re lub 188Re;
Li oznacza ligand jednokleszczowy,
L2 jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwukleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L3 jest wybrany z grupy składającej się z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczowych;
X oznacza H2O lub jon halogenkowy;
n oznacza sumę ładunków ligandów Li lub L2 lub L3 i X zwiększoną o jeden ładunek +; polegający na tym, że mieszaninę zasady, liganda Li lub L2 albo L3 środka redukującego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładanego przez wodę, i ewentualnie środka stabilizującego rozpuszczą się w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy zawierający roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecności tlenku węgla i ewentualnie w obecności halogenku. Szczególnie w przypadku znakowanych promieniotwórcze związków często jest niemożliwe postawienie do dyspozycji użytkownika kompozycji gotowej do użytku, w związku z często krótką przechowywalnością znakowanego promieniotwórcze związku i/lub krótkim okresem półtrwania stosowanego radionuklidu. W takim przypadku użytkownik będzie wykonywał reakcję znakowania metalem w szpitalu klinicznym lub w laboratorium. W tym celu różne składniki reakcji są wtedy oferowane użytkownikowi w postaci tak zwanego „zestawu”. Jest oczywiste, że manipulacje konieczne do wykonania żądanej reakcji powinny być jak najprostsze, aby umożliwiły użytkownikowi wytworzenie z zestawu kompozycji znakowanej promieniotwórcze przy użyciu osprzętu będącego w jego dyspozycji. Dlatego więc wynalazek dotyczy także zestawu do wytworzenia kompozycji znakowanej, która to kompozycja znakowana zawiera związek o wzorze I jako środek znakowany.
Taki zestaw do znakowania biologicznie aktywnych substratów według niniejszego wynalazku obejmuje (i) środek redukujący rozpuszczalny w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładany przez wodę, (ii) zasadę, (iii) jeżeli pożądane, środek stabilizujący i/lub chelator oraz (iv) jeżeli pożądane, jeden lub więcej obojętnych dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i/lub środków formujących i/lub środków pomocniczych, co najmniej jeden ze składników (i) do (iv) jest przechowywany w pojemniku posiadającym atmosferę zawierającą odpowiednią ilość tlenku węgla, składniki (i) do (iv) ewentualnie niezależnie są ze sobą zmieszane, oraz (v) instrukcje stosowania z przepisem dla reakcji składników zestawu z metalem wybranym z grupy Mn, 99mTc, l86Re lub i“8Re w postaci roztworu nadmetalanu.
Zaletą niniejszego wynalazku, ujawniającego łatwy sposób wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac w przedziale czasu wystarczająco porównywalnym z okresem półtrwania użytego izotopu promieniotwórczego, i z dużą wydajnością, jest to, że można wytwarzać zestaw do znakowania biologicznie aktywnych substratów przy użyciu tych związków trikarbonylometalu o strukturze fac.
W niektórych przypadkach może być korzystne włączenie w zestaw bioaktywnego substratu, tak że otrzymuje się zestaw do wytworzenia radioaktywnej kompozycji farmaceutycznej. Alternatywnie, formuje się biologicznie aktywny związek w ramach reakcji liganda ze związkiem trikarbonylometalu o strukturze fac.
Taki zestaw do wytwarzania diagnostycznych i leczniczych kompozycji farmaceutycznych, według różnych postaci niniejszego wynalazku obejmuje (i) odpowiedni substrat, który ma zostać oznakowany metalem wybranym z grupy składającej się z Mn, mTc, °Re lub 388Re, (ii) środek redukujący rozpuszczalny w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładany przez wodę, (iii) zasadę, (iv) jeżeli pożądane, środek stabilizujący i/lub chelator, (v) jeżeli pożądane, jeden lub więcej obojętnych dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i/lub środków formujących i/lub środków pomocniczych, co najmniej jeden ze składników (i) do (v)
189 514 jest przechowywany w pojemniku posiadającym atmosferę zawierającą odpowiednią ilość tlenku węgla, składniki (i) do (v) ewentualnie niezależnie są ze sobą zmieszane, oraz (vi) instrukcje stosowania z przepisem dla reakcji składników zestawu z metalem w postaci roztworu nadmetalanu.
Wytwarzanie diagnostycznych i leczniczych kompozycji farmaceutycznych z wyżej wymienionego zestawu zawierającego (biologicznie aktywny) substrat może być realizowane w dwóch alternatywnych postaciach wykonania. Według pierwszej postaci wykonania najpierw wytwarza się związek trikarbonylometalu o strukturze fac i następnie poddaje go reakcji z substratem, który ma zostać oznakowany. Według drugiej postaci wykonania etap redukcji przeprowadza się w obecności substratu, który ma zostać oznakowany, prowadząc bezpośrednio do znakowanego związku.
Wynalazek objaśniają bardziej szczegółowo poniższe przykłady.
Przykład 1. Synteza [99mTc(OH2)3(CO)3]+ z roztworu wodnego
W zamykalnej fiolce o pojemności 10 ml umieszczono razem następujące chemikalia: 5,5 mg NaBH4, 4 mg KHCO3 i 20,0 mg winianu NaK. Fiolkę zamknięto korkiem z surowicy i przepłukiwano przez 10 minut gazowym tlenkiem węgla za pomocą strzykawki. Następnie dodano przez przegrodę 3 ml 0,9% roztworu NaCl z generatora Mo-99/Tc-99m, mającego aktywność około 100 mCi, ogrzano do temperatury 75°C w czasie 30 minut, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Produkt zanalizowano za pomocą TLC na wzorcowych płytkach silikażelowych Mercka za pomocą mieszaniny metanol/stęż. HCl = 99/1 jako fazy ruchomej a następnie przez analizę płytek silikażelowych za pośrednictwem skanera promieniotwórczości. Wydajność redukcji pertechnetanu do [mTc(OH2)3(CO)3]+ o strukturze fac wynosiła według TlC > 95%. Po zobojętnieniu roztworu roztworem PBS (buforu fosforanowego (pH = 7,4, solanka 0,9%)) otrzymano obojętny roztwór fizjologiczny, odpowiedni do znakowania.
Tabela 1 pokazuje, że stosując różne warunki reakcji można otrzymać roztwory [99mTc(OH2)3(CO)3] + mające aktywność do 700 mCi.
Tabela 1
Wytwarzanie [99mTc(OH2) 3(CO)3]b w różnych warunkach reakcji
Nrdośw. Środek stabilizujmy Objętość roztworu TcO4 (ml) Aktywność (mCi) Rozpuszczalnik Temperatura <°0 Czas reakcji (min) Wydajność (TLC) (%)
1 winian NaK -) 3 » 100 H2O 75 30 >95
2 winian NaK. 3 »400 H2O 75 30 >95
3 3 winian NaK 3 3 » 700** H2O 75 30 >95
4 winian NaK 3 n.o.* H2O 75 30 >95
5 winian NaK 6 n.o.* H2O 75 30 >95
6*** winian NaK 3 3 n.o. * H2O 75 30 40
7 - 3 n.o.* H2O 75 30 70
8 cytrynian Na 3 n.o * H2O 75 30 20
9 mrówczan Na 3 no * H2O 75 30 35
10 winian NaK 3 n.o.* H2O/EtOH 80/20 75 30 >95
11 winian NaK 3 no.* H2O 100 10 80
* Aktywności nie oznaczono dokładnie, lecz mieściła się ona między 50 i 200 mCi. ** Aktywność oznaczono po rozcieńczeniu do 1%o.
*** Jako zasadę użyto 4,0 mg Ca(OH)2 zamiast 4,0 mg
189 514
Przykład 2. Synteza kompleksu kompozycji [99inTcL3(CO)3]
2.1. Synteza [mTc (his) (CO)a] poprzez [99mTc(OH2b(CO)3]+.
Po zakończeniu reakcji opisanej w przykładzie 1, dodano do roztworu o pH 7,4 0,1 pmola histydyny. Zgodnie z TLC reakcją została zakończona po upływie 1 godziny.
Gdy dodano 0,01 pmola histydyny w temperaturze pokojowej, wtedy reakcja wymagała do zakończenia 5-10 godzin; w temperaturze 70°C reakcja zakończyła się w czasie krótszym od 1 godziny.
2.2. Bezpośrednia synteza [mTc(his) (CO)3],
Doświadczenie wykonano w sposób opisany w przykładzie 1. Równocześnie z dodaniem do zimnej fiolki eluatu z generatora, dodano do tejże zimnej fiolki 0,03 pmola histydyny. Po ogrzaniu w ciągu 30 minut otrzymano [mTc(his) (CO)3]+ z prawie ilościową wydajnością według TLC.
2.3. Synteza [99mTc((lys-gly-(his)5) (CO)3]+ poprzez [mTc(OH2)3(CO)3]+.
Po zakończeniu reakcji opisanej w przykładzie 1, dodano do roztworu 500 pmoli oktapeptydu lys-gly-gly-(his)3. Według TLC reakcja została zakończona po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Gdy dodano 300 pmoli lys-gly-gly-(his)5 reakcja zakończyła się po upływie 3 godzin.
2.4. Skrócony opis wytwarzania dalszych kompleksów kompozycji [mTcL(CO)3]
[99mTc(OH2)3(CO)3]+ wytwarza się w sposób opisany w przykładzie 1 i zobojętnia. Ligand (patrz fig. 1) dodaje się stosując czas kompleksowania, temperaturę, ilość i stężenie podane w tabeli 2. W tabeli 2 podano także otrzymane wydajność oznaczone za pomocą analizy TLC opisanej w przykładzie 1 i możliwość wykonania reakcji w jednym naczyniu.
Tabela 2
Wytwarzanie [99'TcL(CO)3] z różnymi ligandami i przy różnych warunkach reakcji
Ligand (fig. 1) pH. czas temp. stężenie ilość całkowita wydajność Jedno naczynie ****
1 PBS 30' 70°C 3 pM 5 nmoli 92% częściowo
2 PBS 2-3 h 37°C 20 pM 10 nmoli 74% tak
3 PBS 4 h 37°C 100 pM 50 nmoli 89% tak
4 PBS 6 h 37°C 100 pM 50 nmoli 72% -
5 PBS/ CH30H 1 h 50°C 100 pM 100 nmoli 65% -
6 PBS 1 h+ 1 h 50°C * 97% + 30% -
7 *** PBS 30' 75°C 25 pM 25 nmoli 95% tak
7 *** PBS 15' ** 25 pM 25 nmoli 95% tak
8 PBS 1 h 75°C 10 pM 2 nmole 95% tak
* 50 pl 10 3m liganda, a następnie 50 pl D^M glikozy ** Działanie ultradźwiękiem przez 15 minut w temperaturze pokojowej *** Po reakcji produkt przechowywany przez 23 godziny w temperaturze 37°C okazał się stabilny **** Możliwość wykonania syntezy w jednym naczyniu
Ze związku otrzymanego z liganda 5 (budowa - patrz poniżej) przez kompleksowanie z „zimnym” [Te(OH2)3(CO)3]+ wykonano przed i po kompleksowaniu widmo H-NMR. A: rejon aromatyczny widma NMr przed kompleksowaniem: H-NMR (CDCl3) [t.p., δ w ppm] = 8,75 (1H, d) (a), 8,36 (II-I, s) (e), 8,14 (1H, d) (d), 7,99 (1H, t) (b), 7,55 (1H, m) (c), 6,07 (1H, s) (f). B: rejon aromatyczny widma NMR po kompleksowaniu: Ή-NMR (CDCl3) [t.p., δ w ppm] - 9,12 (1H, d) (a), 8,51 (1H, s) (e), 8,37 (1H, t) (b), 8,19 (1H, d) (d), 7,87 (1H, m) (c), 6237 (1H, s) (f).
189 514
Przykład 3. Znakowanie przeciwciał za pomocą [mTc(OH2)3(CO)3]+
3.1. Znakowanie jako funkcja stężenia
Kinetykę znakowania testowano jako funkcję stężenia Mab. Stężenie powyżej 2-3 mg/ml daje ilościowe znakowanie po 2 godzinach, podczas gdy poniżej 1 mg/ml wydajność według TLC wynosi 40 - 50%.
3.2. Aktywność biologiczna in vitro znakowanego materiału przeciwciała monoklonalnego 35 (Mab-35)
Ilość [mTc(OH2)(CO)3]+ otrzymanego w przykładzie 1 użyto do znakowania 1,2 mg Mab-35. Po 3 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C, oddzielono Mab za pomocą kolumny chromatograficznej z żelem ekskluzyjnym o wielkości PD-10 z wydajnością 38%. Oznakowany Mab poddany testowi Lindmo (T. Lindmo, P.A. Brunn, Methods in Enzymology 1986, 121, 678) wykazał 100% aktywności biologicznej.
Przykład 4. Znakowanie His-Neurotensyny(8-13) przez [99rnTc(OH2)3(CO)3l+
0,9 ml [99mTc(OH2)3(CO)3]+ otrzymanego w przykładzie 1 zmieszano z 0,1 ml 10'3M HisNeurotensyny^-13) (HRRPYIIL) i trzymano w uszczelnionej rurce w temperaturze 75°C przez jedną godzinę. Po upływie tego czasu ochłodzono mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej. Wydajność ustalona za pomocą kolumny HPLC z odwróconą fazą wyniosła > 95%. Kd tego związku na komórkach raka okrężnicy HT29 wyniósł 1,0 nM.
Przykład 5. Znakowanie rekombinantowego fragmentu proteiny scFv z 6 x His-tag przez [99mτc(CH2)3(CC)3]ł
0,1 ml [ JmTc(OH2)3(CO)3] otrzymanego w przykładzie 1 zmieszano z 0,1 ml buforu IM MES pH 6,2 i 0,1 ml 150 pM 20 scFv-6 x His i trzymano w temperaturze 37°C przez 20 min. Po upływie tego czasu rozdzielono mieszaninę reakcyjną na kolumnie Sephadex® G-25 Superfine. Typowe włączenia mTc wynoszą 70% do 84%, z aktywnościami biologicznymi (zmierzonymi przy użyciu testu Lindmo wymienionego w przykładzie 3) mieszczącymi się w przedziale od 57% do 90%. Wartości Kd nie zostały znacząco zmienione przez włączenie Te: wykonane za pomocą BIAcore pomiary wykazały dla nieoznakowanego scFv: 0,5 x 108M, oznakowanego przez ^Tc scFv: 1 x 10 M, oznakowanego przez 1 scFv: 4 x 10'8M.
Przykład 6. Znakowanie biotyny przez [99mTc (OH2)3(CO)3]+
[99mTc(OH2)3(CO)3]+ otrzymano w sposób opisany w przykładzie 1. 1300 pl 10^M roztworu hydrazydu biotyny w pirydynie dodano do 2 ml związku karbonylo-Tc i inkubowano w temperaturze 50°C przez 2 godziny otrzymując związek oznakowany przez Te o czystości 50%. Związek ten oczyszczono przez załadowanie go do zrównoważonej (5 ml Me-OH/H2O = 1/1) kolumny SepPac i wyeluowanie produktów ubocznych za pomocą 2 ml wody a następnie 4 ml Me OH/H2O = 1/1, po którym wyeluowano żądany produkt za pomocą 2 ml MeOH. Czystość końcowa związku wynosiła 98%. Kontrola stabilności: brak rozkładu w metanolu po upływie 24 godzin; 32% rozkład w buforze PBS po upływie 24 godzin. Wyniki testu wiązania ze Streptavidin-beads: 0,5% wiązania nieswoistego i 81% wiązania swoistego.

Claims (20)

1 Sposób wytwarzania związku trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(OH2)3]+ (I) w którym O oznacza On, “Tc, IS6Re lub l88Re, przez reakcję metalu w postaci nadmetalanu z tlenkiem węgla i środkiem redukującym, znamienny tym, że mieszaninę zasady, środka redukującego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładanego przez wodę, 1 ewentualnie środka stabilizującego rozpuszcza się w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy zawierający roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecności tlenku węgla
9. Sposób wytwarzania związku koordynacyjnego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M)COI)(;XI^^i]n )II), fac- M(CO)3(X)L2]n (III) lub fac-[M(CO)jLj] (IV), w którym: „„ ,
O oznacza On, “Te, i86Re lub i“sRe;
Li oznacza ligand jednokleszczowy,
L( jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwu-kleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L) jest wybrany z grupy składającej się z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandówjednokleszczowych,
X oznacza H(O lub jon halogenkowy n oznacza sumę ładunków ligandów Li lub L( lub L31 X zwiększoną o jeden ładunek+; . . .
znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym I otrzymany w sposób zastrzeżony w zastrz. 1 poddaje się reakcji z ligandem Li lub L( albo L), ewentualnie w obecności halogenku.
12. Sposób wytwarzania związku koordynacyjnego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-iOmOórabLi] )II), fac- O)C0l))xiL(]n (Ili) lub fac-McOjUr (IV),
O oznacza On, Tc, i6Re lub i’8Re,
Li oznacza ligand jednokleszczowy,
L( jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwukleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L) test wybrany z grupy składającej się z liganda trójkleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczowych,
X oznacza H(O lub jon halogenkowy n oznacza sumę ładunków ligandów Li lub L( lub L) 1 X zwiększoną o jeden ładunek +, znamienny tym, że .........
189 514
Sposób wytwarzania związku trikarbonylometalu o strukturze fac koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac oraz zestaw do wytwarzania kompozycji znakowych i zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych
Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania związku trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(OH2)3]+ (I) w którym M oznacza Mn, 99mTc, 186Re lub 188Re, przez reakcję metalu w postaci nadmetalanu z tlenkiem węgla i środkiem redukującym, znamienny tym, że mieszaninę zasady, środka redukującego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładanego przez wodę, i ewentualnie środka stabilizującego rozpuszcza się w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy zawierający roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecności tlenku węgla.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą jest zasada nieorganiczna, korzystnie wybrana z grupy składającej się z NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Ca(OH)2 i Mg(OH)2.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek molowy zasady do środka redukującego mieści się w przedziale między 0,1 i 2 a korzystnie wynosi około 0,35.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że środek redukujący jest wybrany z grupy składającej się z anionu borowodorowego i podstawionego anionu borowodorowego, w którym do trzech atomów wodoru jakie zawiera anion borowodorowy jest zastąpionych przez obojętne podstawniki.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że środkiem redukującym jest anion borowodorowy pochodzący z soli wybranej z grupy, w skład której wchodzi borowodorek sodu, borowodorek potasu, borowodorek litu i borowodorek cynku.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że środkiem redukującym jest borowodorek sodu.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek molowy środka redukującego do nadmetalanu wynosi co najmniej 3.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że temperatura reakcji mieści się w przedziale między 20°C i 100°C i korzystnie wynosi około 75°C.
9. Sposób wytwarzania związku koordynacyjnego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(X)2L1]n (II), fac- [M(CO)3 (X)L2]n (III) lub fac-[M(CO)3L3]n (IV), w którym:
M oznacza Mn, 99mTe, ^Re lub ^Re;
L1 oznacza ligand jednokleszczowy,
L2 jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwukleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L3 jest wybrany z grupy składającej się z liganda trój kleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczowych;
X oznacza H20 lub jon halogenkowy;
n oznacza sumę ładunków ligandów L1 lub L2 lub L3 i X zwiększoną o jeden ładunek +; znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym I otrzymany w sposób zastrzeżony w zastrz. 1 poddaje się reakcji z ligandem L1 lub L2 albo L3, ewentualnie w obecności halogenku.
189 514
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że ligandy Li - L3 są biologicznie aktywnymi substratami, wybranymi z grupy składającej się z aminokwasów, peptydów, protein, cukrów, małych cząsteczek wiążących się poprzez receptory i komórek ciała, lub ich pochodnymi.
11. Sposób znakowania według zastrz. 10, znamienny tym, że substratem jest aminokwas, peptyd lub proteina.
12. Sposób wytwarzania związku koordynacyjnego trikarbonylometalu o strukturze fac o wzorze ogólnym fac-[M(CO)3(X)2L,]n (II), fac-[M(CQ)3(X)L2]n (III) lub fac-[M(CO)3L3]n (IV), w którym:
M oznacza Mn, mTc, 186Re lub 188Re;
L1 oznacza ligand jednokleszczowy,
L2 jest wybrany z grupy składającej się z liganda dwukleszczowego i dwóch ligandów jednokleszczowych, oraz
L3 jest wybrany z grupy składającej się z liganda trój kleszczowego, liganda jednokleszczowego i liganda dwukleszczowego oraz trzech ligandów jednokleszczowych;
X oznacza H2O lub jon halogenkowy;
n oznacza sumę ładunków ligandów L1 lub L2 lub L3 i X zwiększoną o jeden ładunek +; znamienny tym, że mieszaninę zasady, liganda L1 lub L2 albo L3, środka redukującego rozpuszczalnego w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładanego przez wodę, i ewentualnie środka stabilizującego rozpuszcza się w wodzie zawierającej układ rozpuszczalnikowy zawierający roztwór metalu w postaci nadmanganianu, nadtechnetanu lub nadrenianu w obecności tlenku węgla i ewentualnie w obecności halogenku.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że ligandy L1 - L3 są biologicznie aktywnymi substratami, wybranymi z grupy składającej się z aminokwasów, peptydów, protein, cukrów, małych cząsteczek wiążących się poprzez receptory i komórek ciała, lub ich pochodnymi.
14. Sposób znakowania według zastrz. 13, znamienny tym, że substratem jest aminokwas, peptyd lub proteina.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że zasadą jest zasada nieorganiczna, korzystnie wybrana z grupy składającej się z NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3, K2CO3, Ca(QH)2 i Mg(OH)2.
16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosunek molowy zasady do środka redukującego mieści się w przedziale między 0,1 i 2 a korzystnie wynosi około 0,35.
17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że środek redukujący jest wybrany z grupy składającej się z anionu borowodorowego i podstawionego anionu borowodorowego, w którym do trzech atomów wodoru jakie zawiera anion borowodorowy jest zastąpionych przez obojętne podstawniki.
18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że temperatura reakcji mieści się w przedziale między 20°C i 100°C i korzystnie wynosi około 75°C.
19. Zestaw do wytwarzania kompozycji znakowanych obejmujący (i) środek redukujący rozpuszczalny w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładany przez wodę, (ii) zasadę, (iii) jeżeli pożądane, środek stabilizujący i/lub chelator oraz (iv) jeżeli pożądane, jeden lub więcej obojętnych dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i/lub środków formujących i/lub środków pomocniczych, co najmniej jeden ze składników (i) do (iv) jest przechowywany w pojemniku posiadającym atmosferę zawierającą odpowiednią ilość tlenku węgla, składniki (i) do (iv) ewentualnie niezależnie są ze sobą zmieszane, oraz (v) instrukcje stosowania z przepisem dla reakcji składników zestawu z metalem wybranym z grupy składającej się z Mn, mTc, SbRe lub ,reRe w postaci roztworu nadmetalanu.
20. Zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych obejmujący (i) odpowiedni substrat, który ma zostać oznakowany metalem wybranym z grupy składającej się z Mn, mTc, ^Re lub ^Re, (ii) środek redukujący rozpuszczalny w wodzie, lecz zasadniczo nie rozkładany przez wodę, (iii) zasadę, (iv) jeżeli pożądane, śro4
189 514 dek stabilizujący i/lub chelator, (v) jeżeli pożądane, jeden lub więcej obojętnych dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i/lub środków formujących i/lub środków pomocniczych, co najmniej jeden ze składników (i) do (v) jest przechowywany w pojemniku posiadającym atmosferę zawierającą odpowiednią ilość tlenku węgla, składniki (i) do (v) ewentualnie niezależnie są ze sobą zmieszane, oraz (vi) instrukcje stosowania z przepisem dla reakcji składników zestawu z metalem w postaci roztworu nadmetałanu.
PL98336382A 1997-04-25 1998-04-21 Sposób wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac i koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac oraz zestaw do wytwarzania kompozycji znakowanych i zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych PL189514B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97201232A EP0879606A1 (en) 1997-04-25 1997-04-25 Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
PCT/US1998/007979 WO1998048848A1 (en) 1997-04-25 1998-04-21 Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336382A1 PL336382A1 (en) 2000-06-19
PL189514B1 true PL189514B1 (pl) 2005-08-31

Family

ID=8228251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98336382A PL189514B1 (pl) 1997-04-25 1998-04-21 Sposób wytwarzania związków trikarbonylometalu o strukturze fac i koordynacyjnych związków trikarbonylometalu o strukturze fac oraz zestaw do wytwarzania kompozycji znakowanych i zestaw do wytwarzania diagnostycznych lub leczniczych kompozycji farmaceutycznych

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0879606A1 (pl)
JP (1) JP4357597B2 (pl)
KR (1) KR100579168B1 (pl)
AT (1) ATE211924T1 (pl)
AU (1) AU748213B2 (pl)
BR (1) BR9809409B1 (pl)
CA (1) CA2282563C (pl)
CZ (1) CZ295214B6 (pl)
DE (1) DE69803205T2 (pl)
DK (1) DK1019095T3 (pl)
ES (1) ES2168751T3 (pl)
HU (1) HU225487B1 (pl)
IL (1) IL131658A (pl)
NO (1) NO995160L (pl)
NZ (1) NZ337303A (pl)
PL (1) PL189514B1 (pl)
PT (1) PT1019095E (pl)
WO (1) WO1998048848A1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19860289C2 (de) 1998-12-21 2003-11-13 Schering Ag Neue Chelatoren sowie deren Tricarbonyl-Komplexe mit Technetium und Rhenium
EP1021074B1 (en) 1999-01-15 2012-06-20 The Boeing Company Solid state flight deck panels and components thereof
US6844425B1 (en) 1999-02-24 2005-01-18 Mallinckrodt Inc. Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy
AU3282300A (en) * 1999-02-24 2000-09-14 Mallinckrodt, Inc. Molecules for the treatment and diagnosis of tumors
CZ20014603A3 (cs) * 1999-06-29 2002-11-13 Mallinckrodt Inc. Pouľití aminopolykarboxylátových ligandů při značení biologicky aktivních substrátů Tc-99m-trikarbonylovými prekurzory
US6926883B1 (en) * 1999-06-29 2005-08-09 Mallinckrodt Inc Group (VII) transition-metal complexes with multidentate aminopolycarboxylate ligands and a kit for producing them
AUPQ262499A0 (en) 1999-09-02 1999-09-23 University Of Queensland, The Novel iron chelators
ES2320407T3 (es) 1999-10-05 2009-05-22 Mallinckrodt Inc. Fuente de monoxido de carbono para la preparacion de complejos de metal de trasnsicion y carbonilo.
US6359119B1 (en) * 2000-05-24 2002-03-19 Mallinckrodt Inc. Formulation of Tc and Re carbonyl complexes using stannous ion as the reductant for pertechnetate and perrhenate
CA2410906C (en) * 2000-06-02 2012-10-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates
CN1136921C (zh) * 2001-04-27 2004-02-04 北京师范大学 一种心肌显像剂及其制备方法
GB0111872D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US7011854B2 (en) 2002-02-04 2006-03-14 Alfama-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release CO, compounds having the ability to release CO and pharmaceutical compositions thereof
KR100445971B1 (ko) * 2002-04-15 2004-08-25 한국원자력연구소 수소화붕소 교환수지를 이용한 테크네튬 또는 레늄의표지방법
CA2497548A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 University Of Zurich Preparation of m(co)3-complexes by solid phase techniques via metal assisted cleavage from the solid support
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
KR20050119694A (ko) 2003-04-15 2005-12-21 말린크로트, 인코포레이티드 Ｒｅ 및 Ｔｃ 트리카르보닐 착체에 대한 리간드를 함유하는이관능성 세자리 피라졸릴
US7682601B2 (en) 2003-04-15 2010-03-23 Mallinckrodt Inc. Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re and tc tricarbonyl complexes
CN100507563C (zh) * 2003-04-29 2009-07-01 苏黎世大学 借助通过fac配位作用高效标记[M(OH2)3(CO)3]+而用于偶联生物分子的Nε和/或Nα衍生化的、金属和有机保护的L-组氨酸
US20060051291A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 Adam Michael J Synthesis of radiolabeled sugar metal complexes
JP2008037752A (ja) * 2004-11-19 2008-02-21 Nihon Medi Physics Co Ltd 新規放射性テクネチウム−ビスホスフィノアミン錯体および該錯体を含む放射性画像診断剤
KR100650506B1 (ko) * 2005-12-16 2006-11-30 한국원자력연구소 방사성 의약품용 레늄-트리카보닐 착물 및 그 전구체의제조방법
US10925977B2 (en) 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
GB0623482D0 (en) 2006-11-24 2007-01-03 Mallinckrodt Inc Technetium-99m (l) tricarbonyl complexes with tridentate chelators for myocardium imaging
DE102010014411A1 (de) 2010-04-08 2011-10-13 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenmonoxid und Eisen freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
DE102010014412A1 (de) 2010-04-08 2012-04-19 Friedrich-Schiller-Universität Jena Verwendung von zweikernigen Eisenkomplexen mit schwefelhaltigen Liganden als pharmakologische Wirkstoffe
PT2699242T (pt) 2011-04-19 2018-01-22 Alfama Inc Moléculas de libertação de monóxido de carbono e utilizações das mesmas
ES2628634T3 (es) 2011-07-21 2017-08-03 Alfama, Inc. Moléculas liberadoras de monóxido de carbono-rutenio y usos de las mismas
DE102012004132A1 (de) 2012-02-29 2013-08-29 Friedrich-Schiller-Universität Jena Kohlenstoffmonoxid freisetzende Materialien und deren Verwendung
KR101200049B1 (ko) * 2012-05-14 2012-11-13 한국원자력연구원 테크네튬-99엠 트리카보닐 표지 글리신 단량체 또는 올리고머 활용 생리활성분자를 이용한 프로브의 제조방법 및 이를 포함하는 영상제 조성물
DE102014008537A1 (de) 2014-06-04 2015-12-17 Friedrich-Schiller-Universität Jena Wasserlösliche manganbasierte Kohlenstoffmonoxid freisetzende Moleküle, deren Verwendung und Verfahren zu deren Herstellung
RU2708076C1 (ru) * 2019-09-10 2019-12-04 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» Способ получения комплекса технеция-99м с производным октреотида для диагностики нейроэндокринных опухолей

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2533570B1 (fr) * 1982-09-23 1985-07-12 Centre Nat Rech Scient Complexes organometalliques d'oestrogenes et leur application au dosage des recepteurs hormonaux

Also Published As

Publication number Publication date
NO995160D0 (no) 1999-10-22
KR100579168B1 (ko) 2006-05-12
EP1019095B1 (en) 2002-01-16
JP2002512616A (ja) 2002-04-23
AU748213B2 (en) 2002-05-30
EP0879606A1 (en) 1998-11-25
DE69803205T2 (de) 2002-09-19
PT1019095E (pt) 2002-07-31
CA2282563C (en) 2007-12-04
HUP0003255A3 (en) 2003-06-30
BR9809409B1 (pt) 2008-11-18
NO995160L (no) 1999-12-13
ES2168751T3 (es) 2002-06-16
HU225487B1 (en) 2006-12-28
WO1998048848A1 (en) 1998-11-05
IL131658A0 (en) 2001-01-28
KR20010020298A (ko) 2001-03-15
IL131658A (en) 2004-12-15
PL336382A1 (en) 2000-06-19
CZ295214B6 (cs) 2005-06-15
CA2282563A1 (en) 1998-11-05
NZ337303A (en) 2000-12-22
DK1019095T3 (da) 2002-05-06
DE69803205D1 (de) 2002-02-21
HUP0003255A2 (hu) 2001-02-28
AU7141398A (en) 1998-11-24
BR9809409A (pt) 2000-06-13
ATE211924T1 (de) 2002-02-15
EP1019095A1 (en) 2000-07-19
CZ9903751A3 (en) 2001-05-16
JP4357597B2 (ja) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1019095B1 (en) Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
US6344178B1 (en) Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
US5183653A (en) Boronic acid adducts of metal dioxime complexes useful in labelling proteins and other amine-containing compounds
EP2266629B1 (en) Reagents and methods for radiolabelling of RGD-containing peptides.
EP1797904B1 (en) Method of preparing rhenium-188-tricarbonyl complex and its precursor
US6528627B1 (en) Bridged aromatic substituted amine ligands with donor atoms
US20050276755A1 (en) Formulation of Tc and Re carbonyl complexes using stannous ion as the reductant for pertechnetate and perrhenate
KR100439962B1 (ko) 방사성 의약품용 테크네튬 또는 레늄 착물의 제조방법
EP1192166B1 (en) Group(vii) transition-metal complexes with multidentate aminopolycarboxylate ligands and a kit for producing them
US6926883B1 (en) Group (VII) transition-metal complexes with multidentate aminopolycarboxylate ligands and a kit for producing them
IL150001A (en) Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates
WO2023152671A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a 225-actinium-labelled complex and a bismuth sequestering agent
AU2011250795A1 (en) Radiolabelling methods