IT9021306A1 - Addotti con acido boronico di complessi di tecnezio 99m -immino- diossima - Google Patents

Addotti con acido boronico di complessi di tecnezio 99m -immino- diossima Download PDF

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IT9021306A1 IT021306A IT2130690A IT9021306A1 IT 9021306 A1 IT9021306 A1 IT 9021306A1 IT 021306 A IT021306 A IT 021306A IT 2130690 A IT2130690 A IT 2130690A IT 9021306 A1 IT9021306 A1 IT 9021306A1
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Description

DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda complessi neutri di tecnezio immina-ossima chiusa con boro che sono utili come agenti radiodiagnostici.
Il brevetto U.S.A. 4.705.849 descrive una serie di complessi del tecnezio aventi la formula in cui X è un anione, Y è una diossìma vicinale e BR è un derivato di boro, I complessi del brevetto U.S.A. 4.705.849 sono preparati con una reazione di sintesi di sagoma in cui i leganti che sono legati all1atomo di tecnezio sono formati in una reazione in situ tra acido boronico, tre diossime vicinali, uno ione alogenidrico, un agente riducente e pertecneziato. E' stato ora scoperto che viene formato un prodotto nuovo ed inaspettato quando vengono variate le suddette condizioni di reazione. Queste variazioni includono l'uso di un nuovo agente riducente, quale ad esempio trifenilfosfina che aumenta la resa di nuovi complessi della seguente invenzione.
Addotti con l'acido boronico di complessi di tecnezio m-imraino— ossima aventi la formula
sono utili come agenti diagnostici negli esseri umani ed in altre speci mammifere. Nella formula I e nel corso dell'esposizione i singoli sopra sono come vengono definiti sotto.
X è un anione scelto dal gruppo costituito da fluoro, cloro, iodio, idrossi, bromo o isotiocianato.
Y è una immino-ossima avente la formula
in cui sono, ciascuno indipendentemente, idrogeno, alogeno, alchile, arile, ammino o, presi assieme sono un eterociclo di 5 o 6 elementi contenenti azoto, ossigeno o zolfo, oppure assieme
in cui n è sono, ciascuno indipendentemente, idrogeno o alchile;
Z è una diossima vicinale avente la formula
in cui sono come definiti sopra: BR è un derivato di boro in cui 3
R è idrossi, alchile, alchenile, cicloalchile, ciclofenile, alcossi, caro
bossialchile (preferibilmente di 2-19 carboni); carbossialchenile (preferibilmente di 4-19 carboni), idrossialchile, idrossialchenile, alcossialchile, alcossialchenile, aloalchile, aloalchenile, arile, arilalchile, o
alchile in cui sono, ciascuno indipendentemente, idrogeno, alchile ο arilalchile, oppure R o R , quando presi assieme con l'atomo d'azoto al quale sono attaccati, formano un eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto.
Qui sotto sono elencate definizioni di termini usati per descrivere i complessi della presente invenzione. Queste definizioni sì applicano ai termini come essi sono usati nel corso della descrizione (a meno che essi siano altrimenti limitati in specifici casi), sia individualmente sia come parte di un gruppo più grosso.
I termini "alchile" e "alcossi" si riferiscono a gruppi sia a catena lineare che a catena ramificata. Sono preferiti i gruppi aventi da 1 a 10 atomi di carbonio.
II termine "alchenile si riferisce sia a gruppi con catena lineare che a gruppi con catena ramificata. Sono preferiti i gruppi aventi da 2 a 10 atomi di carbonio.
Il termine "arile" sì riferisce a fenile e fenile sostituito. Sono preferiti fenile e fenile sostituito con 1| 2 o 3 gruppi alchilici, aloalchilici, amminoalchilici, alchilamminoalchilici, dialchìlamminoalchìlicì, alcossi, alcossialchilicì, alogeno, animino, idrossi o formillci. Gruppi arilicì esemplificativi addizionali per il caso in cui R è arile ineludono 3-(5-diraetilammìno-l-naftalensolfonilammino)fenile, fenil-2'-pirazolin-1,1 '-il/benzensolfonilammino/fenile, 3-(pirensolfammido)fenile, dimetilammino-l-naftilazo)-3-(metossifenil-solfammido27fenileì dimetilammino-l-fenilazo)feniltioureido/fenile.
Gruppi "cicloalchile" e."cicloalchenile" preferiti sono quelli aventi 5, 6 o 7 atomi di carbonio. I termini includono ì gruppi sostituiti con gruppi alchilici, alcossi, arilici, carbossialchilici, arilalchilici o (R R N)alchilici.
4 5
I termini "alogenuro, "alo" e "alogeno" si riferiscono a fluoro,cloro, bromo e iodio.
L’espressione "eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto" si riferisce a tutti gli anelli di 5 o 6 elementi contenenti almeno un atomo di azoto. Gruppi alifatici esemplificativi sono i deidroderivati di un composto avente la formula
in cui m èO o l ed A è ossigeno, zolfo, è idrogeno, alchile, arile o arilalchile. Tali gruppi includono i gruppi pirrolidinile, piperidinile, morfolinile, piperazinile, 4-alchilpiperazinile, 4-alchilpiperidinile, e 3-alchilpirrolidinile. Sono anche inclusi nella espressione "eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto" gruppi aromatici. Gruppi aromatici esemplificativi sono i gruppi pirrolile, immidazolile, ossazolile, pirazolile, piridinile e pirimidinile. I gruppi suddetti possono esseere legati attraverso un eteroatomo o un atomo di carbonio.
L'espressione "eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto, ossigeno o zolfo" si riferisce a tutti gli anelli di 5 e 6 elementi contenenti almeno un atomo di azoto, zolfo od ossigeno. Gruppi esemplificativi sono quelli descritti sopra entro la definizione dell'espressione "eterociclo di 5 o 6 elementi contenenti azoto". Gruppi esemplificativi addizionali sono 1,4-diossanile e furanile.
La preparazione dei complessi della presente invenzione può essere effettuata nel modo migliore usando tecnezio nellaforma di ione pertecneziato. Lo ione pertecneziato può essere ottenuto da generatori reperibili in commercio; tale tecnezio è nello stato di ossidazione 7. La generazione di ione pertecneziato usando questo tipo di generatore è nota nella tecnica ed è descritta più dettagliatamente nei brevetti U.S.A.
3.369.121 e 3.920.995. Questi generatori sono generalmente eluiti con soluzione salina e lo ione pertecneziato è ottenuto come sale sodico.
Per preparare i complessi della presente invenzione si combina lo ione pertecneziato (nella forma di un sale) con una fonte di un anione, ed un acido boronico avente la formula
o un suo sale farmaceuticamente accettabile, o un derivato dell'acido boronico come per esempio
che può idrolizzare in soluzione a dare l'acido boronico della formula IV o un suo sale farmaceuticamente accettabile^, ed una diossima avente la formula :
o un suo sale farmaceuticamente accettato.
La fonte dell'anione è HX o NaX, o qualsiasi acido sale che possa essere dissociato in acqua a liberare l'anione appropriato. L'anione preferito è cloruro; la fonte di cloruro è il NaCl presente nell'eluente del generatore, o HC1. £' risultato che lo ione cloruro deve essere presente nella miscela di reazione in una concentrazione da circa 0,3 a 2,5 molare.
Il derivato dell'acido boronico di formula IV deve essere preferibilmente presente in una concentrazione da circa 5 a 200 millimolare. La diossina di formula III deve essere preferibilmente presente in una concentrazione da 10 a 45 millimolare.
La formazione del complesso procede ottimamente se la miscela di ione pertecneziato, fonte di anione, acido boronico e diossima viene riscaldata a circa 50-125°C per un periodo di circa 5 minuti-circa 60 minuti, meglio a circa 70-110°C per circa 5 minuti-circa 15 minuti. La reazione è preferibilmente eseguita in un mezzo acquoso o etanolico acquoso ad un pH inferiore od uguale a circa 4.
La miscela di reazione deve inoltre contenere un agente riducente. La trifenilfosfina è l'agente riducente preferito e può essere introdotto nella reazione o come trifenilfosfina o come un suo sale farmaceuticamente accettabile. Può anche essere usato lo ione stannoso.Lo stagno può essere introdotto nella forma di un sale stannoso, come per esempio un alogenuro stannoso (per esempio cloruro stannoso). L'agente riducente deve essere presente in una concentrazione da circa 1,5 micromolare a circa 25 millimolare.
Lavorando con l'isotopo tecnezio si è studiata la struttura di uno dei complessi della presente invenzione e si ritiene che essa sia
La parte immina-ossima Y nei complessi della formula I può essere formata durante la reazione di sintesi del modello che forma il complesso. Alla miscela di reazione si può anche aggiungere una fonte di legante Y nonché la diossima X.
Come pa£e della reazione di formazione di complesso possono essere inclusi svariati agenti complessanti (anche noti nella tecnica come agenti chelanti ). L’agente complessante deve ovviamente essere farmaceuticamente accettabile. Agenti complessanti esemplificativi sono dietilentriammina acido pentaacetico (DTPA), etilenglicol-bis(beta-amminoetiletere)-N,N’-acido tetracetico (EGTA), etilendiammina-acido tetracetico (EDTA), acido citrico, acido tartarico, acido maionico eccetera·
La miscela di reazione complessante può inoltre includere un accelerante (catalizzatore) che serve a migliorare la purezza radiochimica del prodotto (cioè la percentuale della radioattività che è nella forma chimica richiesta. Acceleranti esemplificativi sono gli acidi alfa-idrossicarbossilici quali acido citrico, acido tartarico ed acido maionico. E1 risultata preferita una combinazione di DTPA ed acido citrico.
A causa del breve periodo di dimezzamento del tecnezio " (che è
di 6,02 ore) è necessario preparare i complessi della presente invenzione
nel posto in cui essi devono essere usati, o in prossimità di esso. Un cor¬
redo ("kit") avente tutti i componenti che non siano lo ione pertecneziato
necessario per preparare gli addotti con acido boronico dei complessi di 99ra
tecnezio diossima della formula I è una parte integrale della presen¬
te invenzione. Un corredo siffatto contiene una fonte di anione, un deri¬
vato dell'acido boronico di formula IV (o composti che possono reagire in
situ a formare un tale derivato), o un suo sale farmaceuticamente accettabi¬
le, una diossima di formula II o un suo sale farmaceuticamente accettabile,
ed un agente riducente. Esso può facoltativamente contenere un agente com¬
plessante.
I corredi della presente invenzione possono essere formulati in so¬
luzione acquosa. Per ottimizzare la stabilità del corredo e per ottimizza¬
re la purezza radiochimica del prodotto contrassegnato il pH del corredo
deve essere regolato in modo da rientrare nell*intrvallo da circa 2,0 a
circa 4,0 usando un acido o una base farmaceuticamente accettabili (per
esempio acido cloridrico o idrossido sodico). Preferibilmente il pK del corredo sarà circa 3,0.
I complessi della presente invenzione sono utili come agenti di rappresentazione per radiodiagnosi. Più specificatamente essi sono utili per
rappresentare il miocardio ed il sistema epatobiliare nella specie mammi¬
fera. Alcuni dei complessi della presente invenzione che sono neutri a pH
fisiologico (cioè pH 7,4) sono anche utili per rappresentare il cervello
nella specie mammifera. ^La carica dei complessi della presente invenzio— ne è determinata dalla forma delle cariche di gruppi organici ("R^", "R ", e "R ") attaccati all'atomo di boro ed ai leganti immina-ossima e dìossima?.
I complessi della presente invenzione possono essere somministrati ad un soggetto mediante iniezione intravenosa di bolo. La dimensione del soggetto ed il sistema di rappresentazione usato determineranno la quantità di radioattività richiesta per produrre immagini diagnostiche. Per un soggetto umano la quantità di radioattività iniettata viene valutata essere compresa nell'intrvallo di circa 5 a circa 3 mCi dì tecnezio Gli esempi che seguono sono specifiche forme realizzative della presente invenzione.
II pertecneziato sodico usato in questi esempi è ottenuto eluendo un generatore sterile di tecnezio con soluzione salina fisiologica.
Come è usato in questi esempi la resa viene determinata mediante cormatografia lìquida ad alta pressione a fase investita ed è riportata come la percentuale della radioattività totale eluita dalla HPLC nella forma del composto richiesto. La radioattività era controllata ed integrata per l'intero esperimento. I composti richiesti della presente invenzione risultavano eluire dalla colonna ad un tempo di ritenzione identico a quello di campioni autentici di preparati tipo dei complessi ottenuti con metodi alternativi usando l'isotopo a vita lunga tecnezio
ESEMPIO 1
Tecnezio (cloro) (3-immìno-2-butanonossima) (2,3-butandiondiossima)2fenil boro
A 10 mi di etanolo si aggiungevano 25 mg dì trifenil fosfina, 18,8mg dì dimetilglicinai 11,0 mg di acido fenilboronico, e 6 gocce dì HC1 2N. Si caricava una alìquota dì 0,5 mi di questa soluzione in una fiala da siliconizzata·, seguita da 0·,5 mi (30 mCi) dì pertecneziato in soluzione fisiologica salina. Si saldava la fiala e si scaldava a 100°C per 15 minuti ottenendo 8,9% del composto del titolo, la resa venendo valutata mediante HPLC. La reazione dava inoltre TcCl (2,3-butandiondiossima) fenil boro (TcCl (DMG) BPh) in una resa del 73%. I complessi erano separati mediante HPLC.
Seguendo il procedimento dell'Esempio 1, ma sostituendo all'acido fenilboronico l'acido 2-metllpropilboronico (10 mg) si otteneva tecnezio (cloro) (3-lmmino-2-butanonossima) (2,3-butandiondìossima)2 (2-metilpropil)boro in una resa di 7,5%. Era inoltre formato (resa 70%)il complesso tecnezio (cloro) (2,3-butandiondiossima) (2-metil-propil)boro. I complessi erano separati mediante HPLC.
A 10 mi di etanolo sì aggiungevano 18,2 mg di dimetti gliossima, 25 mg di trifenilfosina, 10 mg di acido ciclopentan boronico e 6 gocce di HC1 2N. Si caricava una aliquota di questa soluzione (0,5 mi) in una fiala da 5 mi siliconizzata seguita da 25 pi di HC1 2N e da 0,5 mi di soluzione salina normale contenente 10 mCi di TcO . Si saldava la fiala e si scaldava a 100°C per 15 minuti ottenendo 6,8% del complesso " mTcCl(3-iramino-2butanonossima) (2,3-butandiondiossima) ciclopentilboro. La reazione dava anche TcCl (dimetil gliossima) ciclopentil boro (resa 70%). I complessi erano separati mediante HPLC
A 10 mi di etanolo si aggiungevano 15,3 mg di cicloesandion diossima, 25,6 mg di trifenilfosfina, 10,6 mg di acido metilboronico e 6 gocce di HC1 2N. Si caricava una aliquota di questa soluzione (0-,5 mi) in una fiala da 5 mi siliconizzata, seguita da 25 ^JI di HC12N e da 0,5 mi di una soluzione salina normale contenente 10 mCi di La fiala era saldata e scaldata a 100°C per 15 minuti dando 12% del complesso " mTc(cloro) (1,2-cicloesandion-l-immina-2-ossima) (1-,2-cicloesandion diossima) metil boro. La reazione dava anche 9^mTc (cloro) (1,2-cicloesandiondiossima) metil boro (resa 85,5%). I complessi erano separati mediante HPLC.
Si scaldava cautamente sotto azoto con agitazione per un'ora .una miscela di dimetil gliossima (117 mg), ed acido etil boronico (50 mg) in 15 mi di etnaolo. Si aggiungeva un egual volume di HC1 1 molare e si raffreddava la soluzione a temperatura ambiente. Si estraeva il risultante precipitato rosso bruno in si essiccava su solfato sodico e si cromatografava su una colonna da 1,5 x 5 cm di gel di silice (qualità per cromatografia ad evaporazione istantanea). L'eluizione con rimuoveva arancio. Dalla colonna si eluiva poi il composto del tìtolo con 80/20 di La ricristallizzazione da /esani dava cristalli rossastri/porpora che erano anallizzati mediante la cristallografìa ai raggi X usando tecniche note agli esperti nel ramo
Sì preparava il composto del tìtolo seguendo un procedimento simile a quello usato nell'Esempio 5 ma sostituendo l'acido metil boronico all'acido etil boronico. Un campione di questo complesso co-eluiva da una colonna per HPLC a fase invertita ad un tempo dì ritenzione identico a quello del complesso di 3-immino-2-butanossima) (2,3-butandiondiossima)^ metil boro che era stato preparato come descritto nell'Esempio 4.
Il composto del titolo era preparato seguendo un procedimento simile a quello usato nell'Esempio 5 ma sostituendo l'acido 2-metìl-propil boronico all'acido etil boronico. Un campione di questo complesso coeluiva da una colonna per HPLC a fase invertita ad un tempo di ritenzione identico a quello del complesso di (3-immino-2-butanonossima) (2-,3-butandiondiossima)^ (2-metil-propil) boro che era stato preparato come descritto nell'Esempio 2.
Il composto del titolo era preparato seguendo un procedimento analogo a quello usato nell'Esempio 5, ma sostituendo l'acido fenilboronico all'acido etìl boronlco. Un campione di questo complesso co-eluiva da una colonna per HPLC a fase invertita ad un tempo di ritenzione identico a qeullo del complesso di Tc TcCl(3-immino-2-butanonossima) (2,3-butandionoseima)^ fenil boro che era stato preparato come descritto nell'Esempio 1.

Claims (21)

  1. R I V E N D I C A Z I O N I 1 . Addotto con acido boronico di tecnezio-imminodiossima avente la formula
    In cui X è scelto dal gruppo costituito da fluoro, cloro, iodio, bromo, idrossi ed isotiocianato; Y è una immino-ossima avente la formula
    in cui e sono, ciascuno indipendentemente idrogeno, alogeno, alchile, arile, ammino o, presi assieme un eterociclo di 5 o 6 elementi contente ossigeno, azoto o zolfo, oppure assieme in cui n è 3, 4, 5 o 6 e R e R sono, ciascuno indipendentemente , idrogeno o alchile; Z è una diossima vicinale avente la formula
    in cui R e R sono come definiti nella formula II sopra; e BR è un derivato del boro in cui R è idrossi, alchile, alchenile, cicloalchile, cicloalchenile, alcossi, idrossialchile, arile, arilalchile o un eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto.
  2. 2. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui Z è dimetil gliossiraa, 1,2-cicloesandion diossima, l',2-ciclopentandiondiossima, 1,2-etandiondiossima, alfa-furildiossima, o 3-metil-l,2-cicloepentandiondiossima.
  3. 3. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui Z è la diossima vicinale dimetilgliossima.
  4. 4. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui R è ldrossi, al-3 chile, alchenile, cicloalchile, cicloalchenile, alcossi, idrossialchìle, arile, arilalchile, o un eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto.
  5. 5. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui il derivato dello acido boronico BR è B-CH . 3 3
  6. 6. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui il derivato dello acido boronico BR è B-(2-metil propile). 3
  7. 7. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui il derivato dello acido boronico BR è B-ciclopentile. v
  8. 8. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui il derivato dello acido boronico BR è B-fenile. 3
  9. 9. Complesso secondo la rivendicazione 1 in cui X è lo ione cloruro.
  10. 10. Complesso secondo la rivendicazione 1, tecnezio(cloro) (3-immino-2-butanonossima) (2,3—butanondiossima)^ (2-metil-propil) boro. 99m
  11. 11. Complesso secondo la rivendicazione 1 tecnezio(cloro) (3-immino-2-butanonossima) (2,3-butandiondiossima)^ fenil boro. 99ra
  12. 12. Complesso secondo la rivendicazione 1 tecnezio(cloro) (3-immino-2-butanonossima) (2,3-butandiondiossima)^ ciclopentil boro.
  13. 13. Complesso secondo la rivendicazione 1 tecnezio(cloro) (1,2-cicloeBandion-l-immina-2-ossima) (l,2-cicloesandiondiossima)2 metil boro.
  14. 14. Corredo adatto per contrassegnare con tecnezio , detto corredo comprendendo : (i) una fonte di anione; (ii) un derivato dell'acido boronico o composti che possono reagire in situ a formare derivato dell'acido boronico, avente la formula
    o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui R è idrossi, alchile, alchenile, cìcloalchile, cicloalchenile, alcossi, carbossialchile, carbossialchenile, idrossialchile, idrossialchenile, alcossìachile, alcossialchenile, aloalchile, aloalchenile, arile, arilealchile o
    e R sono ciascuno indipendentemente idrogeno, alchile o arilalchile, oppure R^ e R^_, quando presi assieme con l'atomo di azoto al quale sono attaccati, formano un eterociclo di 5 o 6 elementi contenenti azoto; (iii) una diossima avente la formula
    o un suo sale farmaceuticamente accettabile, in cui R. e R sono, ciascuno indipendentemnte, idrogeno, alogeno,,alchile, arile, animino o un eterociclo di 5 o 6 elementi contenente azoto, ossigeno o zolfo, o assieme R^ e R^ sono in cui n è 3, 4, 5 o 6 e RQ e Rg sono ciascuno indipendentemente idrogeno o alchile; e (iv) facoltativamente un'ammina-diossima avente la formula
    in cui R e R sono come definiti sopra, e 1 2 (v) un agente riducente.
  15. 15. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui la fonte di anione è una fonte di alogenuro.
  16. 16. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui la fonte di anione è una fonte di cloruro o bromuro.
  17. 17. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui la diossima è diraetilgliossima, 1,2-cicloesandion diossima, 1 ,2-etandiondiossima o alfa-furildiossima.
  18. 18. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui la diossima è dimetìldiossima.
  19. 19. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui la diossima è 1,2-cicloesandiondiossima.
  20. 20. Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui l'agente riducente è trifenilfosfina.
  21. 21 . Corredo secondo la rivendicazione 14 in cui 11agente riducente è cloruro stannoso
IT02130690A 1989-08-28 1990-08-27 Addotti con acido boronico di complessi di tecnezio 99m -immino- diossima IT1243204B (it)

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