SK163497A3 - Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals - Google Patents

Description

Vynález sa týka nových činidiel pre prípravu rádiofarmak vhodných ako zobrazovacích prostriedkov v diagnostike k a r d i o v a s k u1árnych chorôb, infek eie, zápa1u a rakoviny, diagnostických kitov obsahujúcich uvedené činidlá a medziproduktových zlúčenín vhodných pre prípravu týchto činidiel. Tieto činidlá obsahujú stabilné hydrazénom modifikované biologicky aktívne molekuly, ktoré reagujú s rádioizotopmi emitujúcimi gama žiarenie za tvorby rádiofarmak, ktoré sa selektívne lokalizujú v miestach choroby a použitím gama scintigrafie je tak umožnené tieto miesta zobraziť.

Doterajší stav t e ch n i. k y

V súčasnosti existuje potreba nových spôsobov neinvazívnych diagnóz rôznych chorôb, ateroskleróza, infekcia a ako j rakovina.

r á d i o f a r m a k a o L) s a h u .j ú c e b i o 1 o g i c k y tromhoeholick á choroba. Tento ciel môžu splniť aktívne molekuly značené rádionuklidom emitujúcim gama žiarenie. Uvedené biologicky aktívne molekuly slúžia na lokalizáciu rádionuklidov v miestach choroby a tak umožčujú vizualizáciu týchto miest pomocou gama scintigrafie. Tieto molekuly môžu byť proteíny, protilátky, fragmenty protilátok, peptidy alebo polypeptidy, alebo peptidomimetiká.. Tieto molekuly interagujú s receptorom alebo s väzbovým miestom exprimovaným v miestach choroby, alebo s receptorom alebo väzbovým miestom v endogénnej krvnej zložke, ako sú doštičky a leukocyty, ktoré sa v týchto miestach akumulujú. Táto interakcia má za následok selektívnu lokalizáciu podielu injektovateľného rádiofarmaka, zatiaľ čo zvyšok sa vylúči buď renálnym alebo hepatobiliárnym systémom. Lokalizované rádiofarmakum sa potom zobrazí externe použitím gama scintigrafie. Relatívne stupne lokalizácie, klírens a rozpadu rádionuklidu určujú jednoduchosť vizualizácie, často vyjadrovanéj pomocou pomeru ciel-pozadle. Často sa k receptorom viažu len určité časti týchto biologicky aktívnych látok; tieto časti sa označujú ako poznávacie sekvencie alebo Jednotky.

Vo vývoji Je mnoho rádiofarmak obsahujúcich rádionuklidom značené proteíny, protilátky alebo fragmenty protilátok, avšak v súčasnosti existuje len Jedno, schválené Food and Drug Administration. Toto nízke číslo vyplýva z kombinácie faktor ov, ktoré robia vývoj týchto rádiofarmak obtiažny a ktoré zahrnujú problémy spojené s ich výrobou a kontrolou kvality, neoptimálnym vylučovaním a hodnotami klírens a výskytom antigénnych a alergických reakcií na tieto rádiofarmaka. Tieto problémy sú prevažne spôsobené makromolekulárnou podstatou týchto proteínov, protilátok a fragmentov protilátok. Ich vysoká molekulová hmotnosť robí priamu chemickú syntézu v praxi neuskutočniteľnou je nutné ich teda syntetizovať rekombinantnými. alebo klonovacími technikami, ktoré obvykle poskytujú nízke výťažky a súčasne vyžadujú rozsiahle izolačné a čistiace postupy. Ich molekulová hmotnosť môže spomaľovať ich stupeň lokalizácie a obmedzovať ich klírens aktívnym eliminačným mechanizmom cez obličky alebo pečeň, z čoho vyplýva predĺžená retencia týchto látok v cirkulačnom systéme spôsobujúca vysoké hodnoty pozadia počas zobrazovania. Tiež imunitný systém organizmu má sklon účinnejšie rozpoznávať väčšie exogénne prvky.

Použitie peptidov, polypeptidov alebo peptidomimetík s nižšou molekulovou hmotnosťou ako biologicky aktívnych molekúl predchádza mnohým týmto problémom. Tieto molekuly je možné syntetizovať priamo, použitím klasických chemických spôsobov alebo pomocou automatizovaného syntetizéra peptidov. Je ich možné pripraviť vo vysokých výťažkoch a v týchto postupoch sa používajú menej zložité spôsoby čistenia. Tieto látky majú sklon sa rýchlejšie vylučovať z obéhLi aktívnou eliminačnou cestou, čo vedie k nižšiemu pozadiu pri zobrazovaní. Takisto obvykle nie sú imunogénne. Prvé rádiofarmakum, obsahujúce rádionuklidom značený polypeptid, bolo nedávno schválené Food and Drug Administration.

Existujú dva všeobecné spôsoby značenia biologicky aktívnych molekúl rádionuklidmi pre použitie ako rádiofarmaka, označované ako značenie priame a značenie nepriame. Priame značenie zahrnuje pripojenie rádionuklidu k atómom biologicky aktívnej molekuly; zatial čo nepriame značenie zahrnuje pripojenie rádionuklidu cez chelatačné činidlo. Toto chelatačné činidlo sa môže pripojil k biologicky aktívnej molekule pred reakciou s rádionuklidom alebo sa rádionuklidom značená čast chelatačného činidla môže pripojil k biologicky aktívnej molekule. Tieto značiace postupy sú uvedené v niekoľkých súčasných prehľadoch, ktoré sú do tohoto textu včlenené odkazom: S. Jurisson a sp., Chem. Rev., 1393, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Muc. Med., 1990, 17, 346; a M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20.

Použitie hydrazínov a hydrazidov ako chelatačných činidiel na modifikáciu proteínov pre značenie s rádionuklidmi bolo teraz uvedené v O.S. patente 5,206,370, Schuartz a sp. Proteín sa modifikuje reakciou s bifunkčnými aromatickými hydrazínmi alebo hydrazínmi majúcimi proteín-reaktívny substituent. Pre značenie s technéciom-99m sa hydrazíriom modifikovaný proteín nechá reagoval s redukovanými formami technécia vzniknutými reakciou technecistanu s redukčným činidlom za prítomnosti chelatačného dikyslíkového ligandu. Technécium sa naväzuje na proteín cez, ako sa predpokladá, hydrazidové alebo diazenidové spojenie s koordinačnou sférou dotvorenou doplnkovými dikyslíkatými ligandmi. Príklady týchto doplnkových dikyslíkatých ligandov zahrnujú glukoheptonát, glukonát, 2-hydroxyizobutyrát a laktát.

Pod jednej realizácie vynálezu autorov Schuartz a sp., je bifunkčný aromatický hydražín v chránenej forme ako nižší alkylhydrazón. To sa uskutočňuje s cieľom zamedzenia krížovej reakcie medzi hydrazíriom alebo hydrazidom a proteín-reaktívnym substituentom. pretože pri neprítomnosti chrániacej skupiny bifunkčná zlúčenina reaguje s proteínom za tvorby proteínu modifikovaného hydrazónom. Voľná hydrazínová alebo hydrazidová skupina na proteíne potom vznikne dialýzou v kyslom pufri C pH 5.6) a zmiešaním s vhodnými formami kovu. ako sú redukované druhy technécia, sa získa značkovaný proteín.

Aj kecľ nižšia alkylová skupina chrániaca hydrazón zabraňuje krížovej reakcii medzi hydrazínom alebo hydrazidom a proteín-reaktívnym substituentom, môže dôjsť k aldehydmi a ketónmi, významná nevýhoda. malých množ s t v čí c h za tvorby iných hydrazónov. Prítomnost ďalších aldehydov náhrade inými To je vážna a a ketónov v komerčnej farmaceutickéj výrobe rievyhnuteľná, pretože sá vylúhujú v rôznych plastových a gumových materiáloch a často sa používajú ako obvyklé dezinfekčné prostriedky. Predovšetkým bežne sa vyskytujú malé množstvá formaldehydu. Preto činidlá obsahujúce nižším alkylom chránený hydrazón-biologicky aktívne molekuly môžu degradovať na mnoho druhov iných hydrazónov v závislosti od počtu a množstva ďalších aldehydov a ketónov s ktorými prídu do styku pri spracovaní alebo výrobe alebo pri skladovaní. To predstavuje významný problém pre zachovanie čistoty činidiel či činidlá s nižšou alkylovou chrániacou skupinou nemajú z tohoto dôvodu perspektívu stať sa o b c h o d n e a t r a k t í v n y m i výr o b k am i .

P o d st a t a vy n á1ezu

Vynález poskytuje nové činidlá pre prípravu rádiofarmak obsahujúce stabilné hydrazónom modifikované biologicky aktívne: molekuly. Tieto stabilné hydrazóny nereagujú v znateľnej miere: s ďalšími aldehydmi a ketónmi, čím sa počas výr oby i zachováva ich čistota. Prekvapivo však tieto stabilné hydrazónové činidlá sú stále ešte dosť reaktívne: pre značenie rádionuklidmi, ako je technéclum-99m.

Vynález sa týka nových činidiel pre prípravu rádiofarmak vhodných ako zobrazovacích prostriedkov pre diagnózu kardiovaskulárnych chorôb. infekcie. zápalu a rakoviny. Tieto činidlá sa skladajú zo stabilných hydrazónom modifikovaných biologicky aktívnych molekúl, ktoré reagujú s rádioizotopmi emitujúcimi gama žiarenie za tvorby rádiofarmak, ktoré sa selektívne lokalizujú na miestach choroby a pomocou gama scintigraf ie: je možné týmto spôsobom získať obraz týchto miest. Tento stabilný hydrazóri slúži ako obrániaca skupina pre chelatačnú alebo väzbovú jednotku činidiel a zabraňuje rozkladu alebo degradácii počas výrobného procesu. Tento vynález takisto poskytuje diagnostické kity obsahujúce: tieto činidlá. Vynález tiež poskytuje nové medziproduktové zlúčeniny vhodné pre prípravu uvedených činidiel.

P o p j. s o b r á z k o v na p r i p o 1 e n ý c h n á k r e s o c b

Ma obrázku 1 je uvedené porovnanie stability zlúčeniny padla príkladu 1 za prítomnosti 10 ekvivalentov formaldehydu vzhľadom na nižšiu alkyl-hydrazónovú zlúčeninu, cyklo-C D-Val-NI*leAr g-Gly-Asp-MambC hydrazinonik otinyl-5-Aca)propiúnaldehydhydrazún.

Podrobný popis vynálezu

Vynález poskytuje nové činidlá pre prípravu rádiofarmak vhodných ako zobrazovacie prostriedky preč diagnózu kardiovaskulárnych chorôb, zápalu a rakoviny, diagnostické kity obsahujúce: uvedené činidlá a medziproduktové zlúčeniny vhodné pre p r í p r a v u u v e d e n ý c h č i n i d i e 1. T i e t o č i n i d 1 á o b s a h u j ú s t a b i 1 n é hydrazónom modifikované biologicky aktívne: molekuly, ktoré reagujú s rádioizotopmi emitujúcimi gama žiarenie za tvorby rádiofarmak, ktoré sa lokalizujú na chorobných miestach a tak umožňujú pomocou gama scintigrafie získavať obraz týchto miest.

Cl) Podlá, .jednej realizácie: podľa vynálezu činidlo pre: prípravu rádiofarmaka obsahuje biologicky aktívnu skupinu pripojenú na stabilnú hydrazónovú skupinu, prípadne, zahrnujúcu spájaciu skupinu medzi uvedeným stabilným hydrazónom a uvedenou biologicky aktívnou skupinou.

<2) Ďalšou realizáciou podlá vynálezu Je realizácie <1) majúce spájaciu skupinu medzi uvec hydrazónom a uvedenou biologicky aktívnou skupinou.

C 3) Ďalšou realizáciou podía vynálezu je realizácie C 2) majúce vzorec:

< Q) _d · L_r-H_;c a jeho farmaceutický prijateľné soli, kde znamená biologicky aktívnu skupinu;

d' znamená 1 - 20;

L_n znamená spájačiu skupinu so vzorcom:

ri¹ -l y ¹ c cR^ssR^s,ä) _f c z¹) 4= · y^s] · -re kde:

Činidlo podía :leným stabilným č in i d1o podIa

ľl1	znamená	~r: cci-b) 3z:l·	ľlEJ- -<CR5SRS*)
|V|a	znamená	-(CRSSRS6)	SJ..-ĽZ1CCHS.) gl
g	n e z á v i s 1 e z n am e n á	0-10 ;
g'	n e z á v 1 s 1 e z n a m e n á	0-1;
g	nezávisle znamená	0-10;
•ŕ	. nezávisí	e znamená	0-10;
f’	nezávisle znamená	0-10;
f	nezávisle znamená	0-1;

Y¹ a Y*‘ sa pri každom výskyte: nezávisle: zvolí zo skupiny z a Et r nujúce j :

väzbu, ti NR®'*’³, C=O, CC=O)NH~, C=NR^S5,&, S. SCI C Nl-D »C( -=C.l) , ( NH) _aC=S;

e ocx=o)o,

SO», S0_:3, NHC(=O),

Z¹ sa pri každom výskyte: nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej:

C<£,-0₃. nasýtený, čiastočne nasýtený alebo aromatický karboeyklický kruhový systém, substituovaný 0-4 R^S3X; či heterocyklický kruhový systém substituovaný 0-4 R^S3X;

R⁵⁵ a R^s<£> sa pri každom výskyte: nezávisle zvalia zo s k u p i n y z a h r n u j ú o e: .j :

vodík; C!-Calkyl substituovaný 0-5 R^5X; alk a ryl, kde aryl je substituovaný 0-5 R⁵⁵^;

R⁵³⁷ sa pri každom výskyte: nezávisle: zvolí, zo skupiny zahrnujúcej:

vodík, OH, NHR^5S, CC=O)R^SS, 00(=0) R^sta, 00(==0) 0R^sra, C(=O)OR^5E3, CCCDNR'³⁰, C=|\|, SR^SB, SOR^sra, SO»R^st3, NHC(=O)R^5S, NHCC =0) NHR^S®, N H C ( = S ) N H R^{53 θ}; a 1 e b o alt e: r n a t i v n e p r i p r 1 p o j e: n í. k ďalšej molekule 0 sa R^S7 nezávisle zvolí pri každom výsky te zo skupiny zahrnujúcej j . 0, NR⁵*³, 0=0, 0(=0)0, 00(=0)0, C(=O)N~, C=NR^SB,

S, SO, SO», S0.-₃, NH0(=O), (NH)»C(=O), (NH)»C=S;

a

R⁵³⁶³ sa pri každom výskyte nezávisle: zvolí zo skupiny zahrnujúcej :

vodik, Ci-C_ň alkyl; benzyl a fenyl;

H_z je stabilný hydrazón so vzorcom:

R⁸⁰ /

N=C _R40._n' _r81

R⁴¹

R⁴° sa pri každom výskyte nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej:

väzbu na L_ri, Ci-C_ic, alkyl substituovaný 0-3 R^5S, arylsubstituovaný 0-3 R^5=!, cykloalkyl substituovaný 0-3 R^5:a, heterocyklus substituovaný 0-3 R^52!, heterocykloalkyl substituovaný 0-3 R^5a, aralkylsubstituovaný 0-3 R^5S a alkaryl substituovaný 0-3 R⁵²;

R'¹¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej vodík, aryl substituovaný 0-3 R⁵², Ci-C_io alkyl substituovaný 0-3 R⁵² ’ a heterocyklus substituovaný 0-3 R⁵²;

Rss sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny zahrnujúcej väzbu na L_ri, =0, F, 01, Br, I, -CF₃, -CN, -CO_£R^S3, -CC=O)R⁵³, -CC =0) NCR⁵³) 2, -CHO, -CHsOR⁵³, -OCC=O)R⁵³, -OCC=O)OR^53a, -OR⁵³, -OCC=O)MCR^S3)2, ~NR⁵³CC =0) R³³, -NR⁵⁴CC=O)OR^53a, -NR⁵³CC=0)NCR^S3)2. -NR^s*SOaNCR⁵³)2. -NR^SO^,R^53a, -S03H, -S02R^S3*\ -SR⁵³, -SC=O)R^53a,

-S02NCR⁵³)2, NCR⁵³) 2. -NHCC=NH)NHR⁵³,

-CC-NH)NHR⁵³, =NOR⁵³, N0_a, -CC=0)NHOR⁵³, -CC=0)NHNR⁵³R^53a,

-OCH2CO2H, 2-Cl-morfolino) etoxy;

R³³, R⁵³ⁱ' a R^s^ sa každý pri každom výskyte nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej vodík, Cx-C₆ alkyl a väzbu na l__r,;

rso _a pai _{sa nez}ávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej:

H;

C1-C10 alkyl;

-CIM;

-CO_aR^ss;

-C(O)R^0S;

-CC=0)NCR^E3S)_2:;

C₂-Cio 1-alkén substituovaný 0-3 R⁶³^;

C2-C10 1-alkín substituovaný 0-3 R'³⁴; aryl substituovaný 0-3 R⁶³'*;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R^S4; a nenasýtený kerbocyklus substituovaný. 0-3 R⁶³^;

s výhradou, že ak jeden zo substituentov R^eo a R^Bl znamená H alebo alkyl, tak druhý neznamená H alebo alkyl;

alebo alternatívne sa môžu R^QO a R*³¹ spojiť so znázorneným divalentným radikálom uhlíka za tvorby:

v ktorom:

R^e,=! a R⁶³³ sa môžu nezávisle vybrať zo skupiny zahrnujúcej:

ία

Η;

R®“*;

Ci-C_io alkyl substituovaný 0-3 R®'¹';

C s» - C i o a 1 k e n y I. s u b s t i t u o v a n ý 0-3 R ® ⁴ ·, Ľ s - C x o a 1 k i n y 1 s u b s t i t u o v a n ý 0 - 3 R⁶³ '' ; aryl substituovaný 0-3 R®'*;

heterocyklus substituovaný 0-3 R®⁴; si k a r b o c y k 1 u s s u b s t i t u o v a n ý 0 - 3 R ® ;

alebo alternatívne sa R®²², R⁰³ môžu spojiť za tvorby k o n cl e n zo va n é h o aróma t i c k é h o a 1 e b o h e t e r o c y k 1 i c k é h o kruhu;

a a b indikujú polohy prípadných dvojitých väzieb a n je 0 alebo 1;

®·* sa nezávisle pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej: -0, F, Cl, Br, 1,

-CF;₃. -CM, -CO^R®⁵² C R®⁵³) -MC R®⁵³)

-OCC ==0) OR®⁵⁵“*, -MR®^SCC=O>R®^S5,

C =0) MC R®⁵³) .

R^HSa, -SO^H,

-SO_s.NC R®⁵⁵) _r-.,

-CC =NH) NHR®^S,

-CC ==0) R*³⁵⁵, -CC=O)M:s5-., -ChkOR®⁵³, -OCC =0) R®⁵³, -OR®⁵⁵, -OCC =0) M C R®⁵³) ~NR®^,r’CC =0) OR®⁵³“', -NR®^SC~ -.-NR'^SO.-aNC R®⁵⁵) 2, -NR^SO^SCUR®⁵³®', -SR®⁵⁵, -SC=O)R®^SÄ,

NCR®⁵³) s·, =MOR®^!S,

-OCHaCOaH, 2-C1-morfolino)etoxy;

-NHCC =MH) NHR®⁵⁵, -CC =0) MHOR®⁵,

R®⁵³, R¹³⁵⁵** a R®^Ä sa každý nezávisle pri každom výskyte zvolia zo skupiny z a Ιί r n u .j ú c e _ j ·. vo d í k, C _x - C _ώ alkyl.

C 4) Ďalšou, realizáciou vynálezu je: činidla podía realizácie kde je biologicky aktívna molekula vybraná zo skupiny zahrnujúcej: antagonistov receptora Ilb/IIla, ligandy ¢3).

Q receptora Ilb/IIIa, peptidy vlažúce fibrín, peptidy viažuce leukocyty, chemotaktické peptidy, analúgy somatostatínu a peptidy vlažúce selektín;

d*' je 1 až 3;

L,-, znamená ·.

-( CR^SSR^SÄ) _ď'-[Y^:L( CR^SSR^S<5O f Y^’J - -( CR^SSR^S‘^Ž’) «=,··kde je 0-5;

f je 0-5;

f' je 1-5;

Y¹ a Y^s sú nezávisle, pri každom výskyte zvolené zo skupiny zahrnujúcej =

0, NR^S<&, 0=0, 0(=0)0, OCX =0)0, C(=O)NH-, C=NR^S5<Í·, S, SO, S0_s, S0₃, NHC(=O), (NH) ^0(=0), (NH)_aC=S;

R^ss a R^s<s sú nezávisle, pri každom výskyte zvalené zo skupiny zahrnujúcej: vodík, Ci-C_io alkyl ti alkaryl;

Hz je stabilný hydrazún so vzorcom

R⁸⁰

N=C r⁴⁰-n^z 'r⁸¹ R⁴¹ kde

R^° je nezávisle pri každom výskyte zvolený zo skupiny zahrŕiu júčéj: ar yl substituovaný 0-3

R^ss, heterocyklus substituovaný 0-3 R^ss;

R⁴¹ je nezávisle zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

vodík, aryl substituovaný 0-1 R^sa, C_x-C₃ alkyl substituovaný 0-1 R³²‘ a heterocyklus substituovaný 0-1 R^ss-;

R^5::2 Je nezávisle, pri každom výskyte vybraný zo skupiny zahrnujúcej: väzbu na L_n,

-CO^R⁵³, -CHaOR⁵®, -SO₃H, -S0_ÄR^SSň, -NCR⁵³)-., -NHCC =NH) NI-IR⁵³ a -ΟΟΗ^ΟΟ^Η;

rs3, _sq nezávisle, pri každom výskyte, vybrané zo skupiny zahrnujúcej: vodík a C_x-C₃ alkyl;

Reč j_{e nez}ávisle, pri každom výskyte, zvalený zo skupiny zahrnujúcej:

-CO_SR^SS;

C_s.-C_s 1-alkén substituovaný 0-3 R⁰⁴;

C₂-C_s 1-alkín substituovaný 0-3 R^Q4 ; aryl substituovaný 0-3 R'³'⁴;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R⁶³⁴;

R^B1 je nezávisle, pri skupiny zahrnujúcej každom výskyte, H a Cj. —Cs alkyl.;

zvolený zo alebo alternatívne, R^HO a R^S1 môžu spoločne : divalentným uhlíkovým radikálom tvoriť

I uvedeným

kde R^B2 a R*³³ môžu byť nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej: H a R¹³'¹·; alebo alternatívne R⁶³², R⁰³⁵ môžu spoločne tvorít kondenzovaný aromatický alebo beterocyklický kruh;

a a b označujú polohy prípadných dvojitých väzieb a n Je C) alebo '1,

R'³'* Je nezávisle. pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

	-COaR*3'3. -C -OCX =0) R'353, -OCHaCOaH;	:C=O)NCRS5)a,	-CHaORE3S, -NCRE3E3)S.,
OR6353,	- S025 H.
R 055	je nezávisle.	pri	každom	výskyte,

zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodík. Ci-C₃ alkyl.

(5) Ďalšou realizáciu vynálezu je činidlo podlá realizácie C 4), kde

Q je biologicky aktívna molekula vybraná zo skupiny: antagonistov receptory Ilb/IIIa a chemotaktických peptidov;

d ’ .je 1;

L.,-, znamená:

-C CR^SSR⁵⁶) EJ·· - C Y¹ C CR⁵⁵⁵^⁵*).^ Y²*] f · - C CR^5SR^S<&) s- kde g .je 0-5;

f je 0-5;

f' je 1-5;

Y¹ a Y² sú nezávisle, pri každom výskyte, zvolené zo skupiny z a h r n u j ú c e .j :

C), MR^SÄ, C=0, CC =0)0, CJCC=O)O, CC=O)NH~, C=NR⁵⁶. S, NHCC=O), CNH)_aCC=O), <NH)₂C=S;

R^ss a R^5Ä znamenajú vodík;

Hz je stabilný hydrazón so vzorcom

R⁸⁰

N=C _R4°._N' r81

R⁴¹ kde

R^⁰ je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

heterocyklus substituovaný 0-3 R^!o2;

R*¹ znamená vodík ;

R⁵² znamená väzbu na L_r,;

R^so je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

-CO^R⁶³⁵⁵;

C^-Cs 1-alkén substituovaný 0-3 Ρ^Ε3ζμ; aryl substituovaný 0-1 R^B4;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-1 R⁰⁴;

R^B1 znamená vodík;

R'3'*	.je nezávisle, pri skupiny zahrnujúcej ·.	každom	výskyte,	zvolený zo
	-CC)2R(3S ; 0Rss; -SO3H; -N<RE3S)„;
Rss	je nezávisle, pri s l< u p i n y za h r n u j ú c e j	každom vodík a	výskyte, metyl.	zvolený zo

¢6) Ďalšou realizáciou podlá vynálezu sú činidlá podlá realizácie (3), ktorými sú:

NH

I

NH

SO₃Na

COOH

Ο

NH

co₂h

C 7) Ďalšou realizáciou podlá vynálezu ...je kit pre prípravu rádiofarmaka zahrnujúci:

(a) dopredu určené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného činidiel podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1-6;

Ch) dopredu určené množstvo jedného alebo viacerých sterilných, farmaceutický prijateľných, doplnkových ligandov;

(e) dopredu určené množstvo sterilného, farmaceutický p r i j a t e 1 n é h o, r e d u k č n é h o č i n i d 1 a; a

C d) dopredu stanovené množstvo sterilnej, farmaceutický prijateľnej zložky, vybranej zo skupiny zahrnujúcej: prenosové Ugandy, puf r y, lyof ilizačné prostriedky, stabilizačné prostriedky, splubilizátory a bakteriostatiká.

C 8) Ďalšou realizáciou podľa vynálezu je kit pre prípravu rádiofarmaka zahrnujúci:

(a) dopredu určené množstva sterilného, farmaceutický prijateľného činidla podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-6;

C b) dopredu určené množstvo dvoch sterilných, P r i .j a t e 1 n ý c h, d o p 1 n k o v ý c h 1 i g a n d o v;

(c) dopredu určené množstvo sterilného, P r i j a t e 1 n é h o, r e: d u k č n é f i c č 1 n i. d la; a farmaceuticky (d) dopredu stanovené množstvo sterilnej, farmaceutický prijateľnej zložky, vybranej zo skupiny zahrnujúcej: prenosové Ugandy, puf r y, lyof ilizačné prostriedky, stabilizačné prostriedky, solubilizátory a bakteriostatiká.

C 9) Ďalšou realizáciou hydrazónová zlúčenina vhodná realizácii C1-6) majúca vzorec:

podľa pre vynálezu je s syntézy činidiel

Labilná podľa

R^C OO) ₅₅c R*5) N-^CR^R⁰¹ kde:

s .je 0 alebo 1

R'** je vybr aný zo skupiny zahrnujúcej ·.

aryl substituovaný 1 R³'*’;

a heterocyklus substituovaný 1 R^3<?;

R^kS je: vybraný zo skupiny zahrnujúcej s vodík a Ci-C_Ä alkyl,

R^s<s> Je chemicky reaktívna zložka vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

a 1 k y 1 s u b e; t i t u o v a n ý h a 1 o g é n om; anhydrid kyseliny; h a 1 o g e n i d k y s e 1 i n y; aktívny ester; i z o 11 o k y a n a t a n ; maleínimid;

R⁶³⁰ a R^S1 sú nezávisle vybraná zo skupiny zahrnujúcej:

H;

Ci-Cio alkyl;

-CM;

-CO₅.R^S3;

-CC=O)R^SS;

-C C=0) n< R®³) ;

C₂-Ciq 1-alkén substituovaný 0-3 R*^3-*; Ca-Cio 1-a.lkín substituovaný 0-3 R⁰⁴;

aryl substituovaný 0-3 R⁰⁴;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R^C3'¹'; a nenasýtený karbocyklus substituovaný 0-3 R'³'⁴;

s výhradou, že ak jeden z R^so a R®¹ znamená vodík alebo alkyl, tak ten druhý neznamená vodík alebo alkyl;

alebo alternatívne môžu R^QO a R^S1 spoločne so znázorneným divalentným uhlíkovým radikálom tvoriť t

kde:

_{a R}s3 _sa nezávisle a pri každom výskyte zvolia zo skupiny zahrnujúcej;

H;

R⁰⁴;

Ci-Ci_O alkyl substituovaný 0-3 R'^{3 4};

C₂-C_1O alkenyl substituovaný 0-3 R^s<;

C₂-Cio alkinyl substituovaný 0-3 R^ozt; aryl substituovaný 0-3 Η^θζμ;

heterocyklus substituovaný 0-3 R^aA; a karbocyklus substituovaný 0-3 R⁵³^;

alebo alternatívne môžu R^a3! a R^s:3 spoločne tvoriť kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh; a a a b indikujú polohy prípadných dvojitých väzieb;

n je 0 alebo 1;

R⁰⁴ sa nezávisle a pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej ·.

=0, F, Cl, E3r, I, -CF₃, -CN, -CO_SR⁰⁵, -CC-0)R^ss. -CC=0)N- C R⁰⁵)-., -CH^OR⁰⁵, -OCC=C)R^0S, -OCC=O)OR®^Sa, -OR⁰⁵, -OCC=O)NCR^0S)SÍ, -NR⁰⁵CC=O)R^0S, -NR^0,i,CC=O)OR^05£\ -NR^0SCC=O)NCR^ss)S2. -SO₃Ma, -NR^0ÄSOsMCR^0S)-NR^0ÄSOaR^05£\ -SO₃H, -SO₂R^05í\ -SR⁰⁵, -SC=O)R^05Ä,

-SO^NCR⁰⁵)*, NCR⁰⁵) 2, NCR⁰⁵)₃-h., -NHCC=NH)NHR⁰⁵,

-CC=NH)NHR⁰⁵, =MOR⁰⁵, -CC =0) NI-IOR⁰⁵, -CCH-.COs.H, 2-Cl-morfolino)etoxy;

R^0S, R^0S£s a r⁶³^ _Sa každý nezávisle pri. každom výskyte zvolia zo skupiny zahrnujúcej! vodík, C_X-C_Ä alkyl.

CIO) Ďalšou realizáciou realizácie C9), kde:

tohoto vynálezu je zlúčenina s = 0;

R^s<5> sa zvolí zo skupiny:

R⁰° sa nezávisle zvolí zo skupiny:

-CO-.R⁰⁵;

C_a-C_s 1-alkén substituovaný 0-3 R⁰⁴;

C_a-C_s 1-alkín substituovaný 0-3 R⁰⁴; aryl substituovaný 0-3 R⁰^;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R⁰'¹·;

t

R¹³¹ sa nezávisle zvoli zo skupiny: vodík a Cj.-C_s alkyl;

alebo alternatívne R^ao a R^EI3 môžu spoločne so znázorneným divalentným uhlíkovým radikálom tvoriť

kde R^ss: a R⁶³³ sa nezávisle zvalia zo skupiny: H a R⁰⁴;

alebo alternatívne R^a=:, kondenzovaný aromatický alebo

R⁰³ môžu spoločne heterocyklický kruh; a tvoriť a a b indikujú polohy prípadných dvojitých väzieb;

n je 0 alebo 1;

R'³'⁴ sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny:

-CO_aR^as, -CC =0) NCR⁰⁵) s·, -CH-OR⁰⁵, -OCC==O)R⁰⁵, OR⁰⁵,

-SO₃H, -SO_sNa, -NCR⁰⁵)^., -ΟΟΗ-,ΟΟ^Η;

R^as sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny:

vodík, Cj.-C₃ alkyl.

C11) Ďalšou realizáciou podlá vynálezu je zlúčenina realizácie CIO), kde:

R^BO sa nezávisle zvoli zo skupiny zahrnújúcej:

-CO_ÄR⁰⁵;

C^-Cs 1-alkén substituovaný 0-1 R^0A; aryl substituovaný 0-1 R⁰⁴;

nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-1 R⁰⁴;

R⁰¹ znamená H;

R⁰⁴ sa nezávisle zvoli pri každom výskyte zo skupiny:

-CO_aR^es, 0R^es, -SO3H, -S03Na, -N<R^es)2;

R⁰⁵ sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny:

H a metyl.

¢12) Ďalšou realizáciou podlá vynálezu sú zlúčeniny podlá realizácie: ¢9), ktorými sú:

Ak k ako raz v definícia ostatných torýkolvek z voliteľných parametrov sa vyskytuje viac akejkoľvek zložke alebo v ktoromkoľvek vzorci, jeho pri každom výskyte je nezávislá od jeho definície v vyskytujúcich sa prípadoch. Tak napríklad, ak je uvedené, že skupina má byt substituovaná 0-2 R³⁵², tak uvedená skupina môže byt prípadne substituovaná až 2 R^5:2 a R^3:2 pri každom výskyte sa zvoli nezávisle podlá definovaného zoznamu voliteľných R³². Ako príklad je možné uviesť skupinu ~(R^S3)₂, kde každý z dvoch substituentov na M sa nezávisle zvolí z definovaného zoznamu možných R³³. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú možné len vtedy, ak vedú k tabilným zlúčeninám.

Výraz stabilná zlúčenina alebo stabilná štruktúra v tomto texte znamená zlúčeninu, ktorá je dostatočne robustná, aby odolala izolácii z reakčnej zmesi vo vhodnom stupni čistoty a takisto spracovaniu do účinného diagnostického prostriedku.

Výraz hydrazón“ použitý v tomto texte: znamená zložku, skupinu alebo zlúčeninu definovanú tak, že obsahuje najmenej jeden divalentný uhlíkový naviazaný na atém dusíka väzbou.

r a d i k á 1 C a 1 e: b o mety 1 é n o v ú s k u p i n u ) h y d r a z í o u a 1 e ti o h y d raži d u d v o j i t o u

Výraz substituovaný jeden alebo viac vodíkov n a h r a d e n ý v y h r a n ý m s u h s t i t u e n tom použitý v tomto texte znamená, že určeného atómu alebo skupiny je:

z definovanej skupiny pri.

predpoklade, že pokiaľ ide: o určený atóm alebo skupinu, nedôjde k prekročeniu normálnej valencie a že: substitúcia vedie: k stabilnej zlúčenine. Ak substituentom je ketoskuplna (to znamená =CD, potom sú na uvedenom atóme: nahradené dva vodíky.

Výraz väzba použitý v dvojitú alebo trojitú väzbu.

tomto texte znamená jednoduchú,

Výraz alkyl použitý zahrnuje ako rozvetvené, alifatických uhľovodíkových v tomto texte: tak aj priame skupín majúcich .je myslený tak, že reťazce, nasýtených š p e c i f i k o v a n ý p o č e t atómov uhlíka; cykloalkýl alebo karbocyklus je myslený tak, že zahrnuje nasýtené kruhové skupiny vrátane mori o-, bi- alebo polycyklických kruhových systémov, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a adamantyl; bicykloalkyl je myslený tak, že zahrnuje nasýtené b i c: y k 1 i c k é k r u h o v é s k u p i n y a k o C 3.3.0 ] ti i e y k 1 o o k t á n, C 4.3.0.1 bieyklononan, C. 4.4.OJ bicyklodekári < dekalin), 12.2.2ľl bicyklooktán a tak ďalej.

Výraz alkén alebo alkenyl použitý v tomto texte je myslený tak, že zahrnuje ako rozvetvené, tak aj priame reťazce skupín so vzorcom Cr,H_Ärt--i majúcich špecifikovaný počet atómov uhlíka. Výraz 1-alkén alebo 1-alkenyl znamená, že dvojitá väzba je z hľadiska pripojenia medzi prvým a druhým atómom uhlíka.

Výraz alkíri alebo alkinyl použitý v tomto texte je myslený tak, že zahrnuje ako rozvetvené, tak aj priame reťazce skupín so vzorcom C_nH_2n-3 majúcich špecifikovaný počet atómov uhlíka. Výraz 1-alkín alebo “1-alkinyl znamená, že trojitá väzba je z hľadiska pripojenia medzi prvým a druhým atómom uhlíka.

Výraz aryl alebo aromatický zvyšok” je myslený tak, že zahrnuje fenyl alebo naftyl, ktoré, ak sú substituované, môžu mať s u b s t i t u e n ty v k t o r e j k oIvek po1ohe.

byť nasýtený, obsahuje atómy

Výraz heterocyklus alebo heterocyklický kruhový systém použitý v tomto texte je myslený tak, že zahrnuje stabilný 5- až 7-členný inonocyklický alebo bicykllcký alebo 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý môže čiastočne nenasýtený alebo aromatický, ktorý uhlíka a od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrnujúcej M, 0 a S, pričom dusíkový a sírový heteroatóm môžu byť prípadne oxidované a atóm dusíka môže byť kvartérny a zahrnuje akúkoľvek bicyklickú skupinu v ktorej niektorý z vyššie: definovaných heterocyklických kruhov je kondenzovaný na skupinu, na ktorú .je substituovaný ktorýmkoľvek heteroatómom alebo atómom uhlíka vedúcim k tvorbe stabilnej štruktúry. Tu popísanú heterocyklické kruhy môžu byt substituované na atóme uhlíka alebo na atóme dusíka, ak táto substitúcia vedie k tvorbe stabilnej zlúčeniny. Príklady takýchto heterocyklov zahrnujú, ale nie sú na ne; obmedzené, benzopyranyl, tladlazín, tetrazolyl, benzofuranyl, b e n z o t i. o f e n y 1, i n d o 1 e n, c h i n o 11. n, 1 z o c h i n o 1 i n y 1 a 1 e; b o benzimidazolyl, piperidinyl, 4-piper.ldón, 2-pyrolidón, tetrah y d r o f u r á n, t e t r a h y d r o c h 1 n o 1 í n, t e t r a h y d r o i z o c h 1 n o 11 n, d e k a h y d r o o h i n o1in, ok tahyd roižoch1no1in, azoc1n, t r1azin, C zahrnuje 1,2,3-, 1,2,4- a 1, 3, 5-triazln), 6H-1, 2, 5-tiadiazln, 21-1,61-1-1,2,6- d i tiaži n, tiofén, tetrahydrotiofén, tiantrén, f urán, p y rán, izobenzofurán, chromén, xantén, fenoxantln, 21-l-pyroľ.L, pyrol, imidazol, pyrazol, tiazol, izotiazol, oxazol (zahrnuje 1,2,4- a

1,3,4 - o x a z o 1), i z o x a z o 1, t r i a z o 1, p y r i d 1 n, p y r a z 1 n, p y r im i d .1 n, pyridazln, indolizln, izoindol, 31-l-indol, indol, IH-iridazol, purln, 4H-chinolizln, izochinolín, chinolln, f t ala z i n, pteridín, perimidín, n a f tyridín, 4aH-karbazol chinoxalín, a -kar bolí n, c h i n a z o 1 í n, c: i n o 1 i n, •f e; n a n t r i d 1 n, a k r i d í n, fenantrolín, fenazín, fenarsazín, fenotiazln, furaz-an, fenbxazln, izochroman, chroman, pyrolidln, pyrolín, imidazolldín,

P y r a z o 1 i d in, p y r a z o 1 in, p 1 f· e r a z 1 n, 1 n d o 1 í n, chinuklidln alebo morfolín. Výraz takisto zahrnuješ kondenzovaným kruhom a spiro-zlúčeniny obsahujúce imidazolln, i zo i n dolín, zlúčeniny v y š č i e u v e; d e n é h e t e r o c y k 1 y.

Výraz nenasýtený karbocyklus použitý v tomto texte: pre popis substituentov R*³⁰ a R'³¹ znamená karbocyklus, ktorý má najmenej jednu viacnásobnú väzbu, kde: táto viacnásobná väzba je: medzi atómom uhlíka pripojeným k dlvalentnému uhlíkovému radikálu špecifikovanému vo vzorci pre: stabilnú hydrazínovú skupinu a susedným atómom uhlíka.

Výraz nenasýtený heterocyklus použitý v tomto texte znamená heterocyklus, ktorý má najmenej jednu viacnásobnú väzbu, kde táto viacnásobná väzba .je: medzi atómom uhlíka pripojeným k dlvalentnému uhlíkovému radikálu špecifikovanému vo vzorci pre stabilnú hydrazínovú skupinu a susedným atómom uhlíka. Aromatický heterocyklus sa pokladá za nenasýtený heterocyklus.

Výraz sól, d e f i n í c i e u v e d e n e j vydanie, CRC Press, použitý v tomto v CRC Handbook of texte, sa používa podlá Chemistry and Physics, 65.

Boca Raton, Fla, 1984, pre každú substanciu, ktorá tvorí ióny iné ako ióny vodíka alebo hydroxylové ióny.

Redukčné činidlo je zlúčenina, ktorá reaguje s rádionuklidom, čo je obvykle zlúčenina relatívne rier eak t í vna vo vysokom oxidačnom stupni, pri znížení jeho oxidačného stupňa prenosom elektrónu (elektrónov), čím sa rádionuklid stane reaktívnejší. Redukčné činidlá vhodné pre prípravu rádiofarmák a zahrnuté v diagnostických kitoch určených pre prípravu uvedených rádiofarmak zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, chlorid cínatý, fluorid cínatý, kyselinu formamidinsulfínovú, kyselinu askorbovú, cysteín, fosfíny a meďnaté alebo železnaté soli. Ďalšie redukčné činidlá sú uvedené v práci Bordack a sp., PCT Application 94/22495, ktorá je do tohoto textu včlenená odkazom.

Výraz prenosový ligand sa vzťahuje na ligand, ktorý tvorí, medziproduktový komplex s rádionuklidom a ktorý je dostatočne stabilný, aby zabraňoval nežiadúcim vedľajším reakciám, ale ktorý je dostatočne labilný, aby bol prevedený na rádiofarmakum. Tvorba medziproduktového komplexu je podporovaná kinetický, zatiaľ čo tvorba rádiofarmaka je podporovaná termodynamicky. Prenosové ligandy vhodné pre prípravu rádiofarmák a obsiahnuté v diagnostických kitoch vhodných pre prípravu uvedených rádiofarmák zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, glukonát, glukoheptonát, mannitol, glukarát, kyselinu IM, M, IM’ , N’ -etyléndiamíntetraoctovú, pyrofosforečnan a metyldifosfonát. Všeobecne prenosové ligandy obsahujú kyslíkové alebo dusíkové donorové atómy.

Výraz donorový atóm sa týka atómu priamo pripojenému ku kovu chemickou väzbou.

Výraz doplnkový alebo ko-ligandy sa týka ligandov, ktoré sú včlenené dci rádiofarmaka počas

Tieto ligandy slúžia pre kompletizáciu koordinačnej sféry rádionuklidu spoločne s chelaLačnou alebo väzbovou jednotkou činidla viažucou rádionuklid. Pokial ide o rádiofarmaka majúce binárny ligandový systém, obsahuje rádionuklidová koordinačná sféra jeden alebo viac chelatačných alebo väzbových jednotiek z jedného alebo viacerých činidiel a jeden alebo viac doplnkových ligandov alebo ko-ligandov pri predpoklade, že systém bude obsahovať celkovo dva typy ligandov, chelatačných alebo väzbových jednotiek. Napríklad rádiofarmakum obsahujúce jednu chelatačnú alebo väzbovú jednotku z jedného činidla a dva rovnaké doplnkové Ugandy alebo ko-Ugandy a rádiofarmakum . obsahujúce dve chelatačné alebo väzbové jednotky z jedného alebo dvoch činidiel a jeden doplnkový ligand alebo ko-ligand sa obidve pokladajú za rádiofarmaka s. binárnym ligandovým systémom. Pokial ide o rádiofarmaka obsahujúce ternárny ligandový systém, obsahuje koordinačná sféra rádionuklidu jednu alebo viac chelatačných alebo väzbových jednotiek z jedného alebo viac činidiel a jeden alebo viac rôznych doplnkových ligandov alebo ko-ligandov pri predpoklade celkového počtu troch typov ligandov, chelatačných alebo väzbových jednotiek. Napríklad rádiofarmakum obsahujúce jednu chelatačnú ale: b o väzbovú jednotku z jedného činidla a dva rôzne doplnkové Ugandy alebo ko-ligandy sa pokladá za rádiofarmakum s ternárnym ligandovým systémom. Doplnkové Ugandy sú uvedené a popísané v prerokúvanéj prihláške U.S.S.N. 08/415,908,308, ktorá je sem včlenená odkazom.

Výraz chelatačná alebo väzbová jednotka je zložka alebo skupina činidla, ktorá sa viaže na kovový rádionuklid tvorbou chemických väzieb s jedným alebo viacerými donorovými atómami.

Výraz väzbové miesto znamená miesto, ktoré in vivo viaže biologicky aktívnu molekulu.

Doplnkové Ugandy alebo ko-ligandy vhodné pre prípravu rádiofarmak a pre diagnostické kity vhodné pre prípravu uvedených rádiofarmak obsahujú jeden alebo viac donorových atómov kyslíka.

selénu a telúru.

dusíka, uhlíka, síry, fosforu, arzénu, selénu a telúru. Ligand môže byt prenosový ligand pri syntéze rádiofarmaka a môže tiež slúžiť ako doplnkový ligand alebo ko-ligand pre iné rádiofarmakum. Ci bude ligand prenosový alebo doplnkový alebo ko-ligand závisí od toho, či ligand zostane v koordinačnej sfére rádionuklidu v rádiofarmaku, čo sa určí koordinačnou chémiou rádionuklidu a chelatačných alebo väzbových jednotiek činidla a 1. e b o č i n i d 1 e 1.

Výraz diagnostický kit zahrnuje súpravu komponentov s daným zložením v jednej alebo viacerých f 1 a š t i č k á c h, k t o r é v lekárni konečný použije v bežnej praxi na klinike alebo užívatel pre syntézu rádiofarmaka. Tento kit obsahuje všetky potrebné komponenty pre syntézu a použitie rádiofarmaka s výnimkou tých, ktoré sú v bežnej praxi konečnému užívatelovi dostupné, ako je voda alebo soľný roztok pre injekcie a zahrnujú roztok rádionuklidu, zariadenie na ohrievanie kitu počas syntézy rádiofarmaka, ak je to potrebné, prostriedky nutné pri podávaní rádiofarmaka pacientovi, ako sú injekčné striekačky a kryty a zobrazovacie prostriedky.

Výraz pufer znamená zlúčeninu, ktorá sa používa na riadenie hodnoty pH kitu počas jeho výroby a počas syntézy rádiofarmaka.

Výraz prostriedok podporujúci lyofilizáciu znamená zložku, ktorá má priaznivé fyzikálne vlastnosti pre lyofilizáciu, ako je teplota skleného prechodu, a pridáva sa do diagnostického kitu s cieľom zlepšenia fyzikálnych vlastností kombinácie všetkých zložiek kitu určených pre lyofilizáciu.

Výraz stabilizačný prostriedok znamená zložku, ktorá sa pridáva k rádjjofarmaku alebo k diagnostickému kitu buď s cieľom stabilizácie rádiofarmaka už pripraveného, alebo s cieľom predĺženia doby použiteľnosti kitu po ktorej už nesmie byt použitý. Stabilizačné prostriedky môžu byt antioxidanty, redukujúce činidlá alebo akceptory radikálov, ktoré môžu poskytnúť zlepšenú stabilitu prednostnou reakciou s faktormi degradujúcimi iné zložky alebo rádiofarmakum.

Výraz solubilizačný prostriedok znamená zložku, ktorá zlepšuje rozpustnosť jednej alebo viacerých ďalších zložiek v prostredí potrebnom pre syntézu rádiofarmaka.

Výraz bakteriostatikum” znamená zložku, ktorá inhibuje rast baktérií v diagnostickom kite buď počas jeho skladovania pred použitím, alebo po použití, tohoto kitu pre: syntézu rádiof armaka.

V tejto prihláške sa používajú tieto skratky:

Acrn

DrABu

5-Aca b-Ala, b-Ala alebo bAla E3oc

Boe- j o d -- ľl am b

Boc-Mamb

Boc-ON

Cl_aBzl

CBZ, Cbz alebo Z

DCC

DIEA di-NMeOrn

DľlAP

HBTLJ

Hynie:

NMeArg alebo MeArg a c e t am i d om e: t y 1.

kyselina D-2-aminomaslová

- am i n o k a p r ó n am i d C 5 - a m i n o h e x á n am i d ) k y s e 1 i n a 3 - a m i n o p r o p i ó n o v á terc.butyloxykarbonyl k y s e 1 d. n a t e r c . b u t y 1 o x y k a r- b o n y 1 -- 3 - am 1 n o m etyl - 4 - j é d -- b e: n z o o v á k y s e 1 i n a t e r c. b u t y I. o x y k a r b o r i y 1 - 3 - a m i n o m e t y 1 b e n zoová

Ľ 2-C terc.butyloxykarbonyloxylimino)-2-fenylacetonitril d i c h 1 á r b e: n z y 1.

karhobenzyloxy dicyklohexylkarbdiimid d i i z o p r o p y 1 e t y 1 am i n

N-aľle-N-gMe-ornitín

4-dimetylaminopyridíri

2-CIH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tetrametyluróniumhexafluórfosfát hydrazinonikotinyl a-M-metylarginín

NMeAmf	N-metylaminometylfenylalanln
NľleAsp NMeGly alebo	kyselina a-N-metyläsparágová
ľleGly	N -m e t y 1 g 1 y c í n
Nľle-ľlamb	k y s e 1 i n a N -- m e t y I - 3 - am i n o m e t y 1 b e n z o o v á
Nľlľl	N-me tyImo r fo1ín
OcHex	O~cyklohexyl
Obzl	O-benzyl
oSu.	C 3- s u k e í n i m i d y 1
pNP	P-nitrofenyl
TBTLJ	2-C IH-benzotriazol-l-yl) ~·1„ 1, 3, 3-tetrametylurónium tetrafluórborát
Teoc	2-C trimetylsilyl)etyloxykarbonyl
Tos	tozyl
Ί PPTS	t r o j s o d n á s o I t r i s C s u 1 f o n a t o f e n y 1) f o s f í n u
Tr	trityl
M texte	sa používajú nasledujúce bežné trojpísme
skratky aminokys	elín; obvyklé jednopísmeriové skratky aminokys
sa v tomto texte	nepoužívajú:
Ala	alanín
Arg	arginín
Asn	asparagín
Asp	k y s e 1 i n a a s p a r á g o v á
Cys	cysteíri
Gin	glutamín
Glu	kyselina glutámová
Gly	glycín
His	Histidín
íle	izoleucín
Leu	leucíri
Lys	lyzín
ľlet	metioníri
Nie	norleucín
Phe	fenylalanín
Phg	fenylglycín

Pro	prolín
Ser	ser í n
Thr	treonín
Trp	tryptof ári
Tyr	tyrozín
Val	valín

Biologicky aktívna molekula 0 môže byt proteín, protilátka, fragment protilátky, peptid alebo polypeptid, alebo peptidomimetikum, obsahujúce-: rozpoznávaciu sekvenciu alebo jednotku pre receptor alebo väzbové miesto exprimované v mieste choroby alebo pre receptor alebo väzbové miesta exprimované v krvných doštičkách alebo v leukocytoch. Presné chemické zloženie □ sa zvolí na základe stavu choroby, ktorá má byt diagnostikovaná, mechanizmu lokalizácie, ktorý bude: použitý a optimálnej kombinácie zahrnujúcej stupne lokalizácie, vylučovania a rozpadu rádionuklldu.

Pre: ciele tohoto vynálezu výraz tromboembolická choroba je chápaný tak, aby zahrnoval ako žilné, tak aj tepnové poruchy a pulmonálnu embóliu, ktoré vyplývajú z tvorby krvných zrazenín.

Pre ciele diagnózy tromboembolických porúch alebo aterosklerózy sa CJ zvolí zo skupiny zahrnujúcej cyklické zlúčeniny s antagonizujúoiml účinkami na Ilb/IIIa receptor, ktoré sú popísané v súčasne prerokúvanej prihláške U.S. seriál č. 08/415,908,861 (ekvivalent WO 94/22494); peptidy obsahujúce RGD, popísané v U. S. patentoch 4,578,079, 4,792,525, prihláškach PCT

US88/04403, PCT US89/01742. PCT LIS90/03788, PCT US91/02356 v práci Ojima a sp., 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; peptidy, ktoré sú antagonlstami receptora fibrinogénu a ktoré sú popísané v Európskych patentových prihláškach 90202015.5, 60202030.4, 60202032.2, 90202032.0,

90311148.2, 90311151.6, 90311537.6, špecificky viažúce peptidy a polypeptidy popisované ako Ugandy receptora Ilb/IIIa, Ugandy polymerizačného miesta fibrínu, deriváty laminínu, Ugandy fibrinogénu alebo Ugandy trombínu popísané v PCT WC) 93/23085

C s vylúčením skupín viažúcich technécium); oligopeptidy, ktoré zodpovedajú Hla proteínu, popísané v PCT WQ 90/00178; peptidy na báze hirudínu popísané v PCT WO 90/03391; Ugandy receptora Ilb/IIIa popísané v PCT WO 90/15818; peptidy viažúce trombus, krvné doštičky alebo aterosklerotický plak, popísané v PCT W0 92/13572 (s vylúčením skupín viažúcich technécium) alebo v GB 9313965.7 ·, f i b r í n v i a ž ú c e p e p t i d y p o p í s a n é v U. S. p a ten t o c h 4, 427, 64E> a 5,270,030; peptidy na báze hirudínu, popísané v U.S. patente 5,279,812; alebo fibrín viažúce: proteíny popísané v U. S. patente 5,217, 705; guanínové deriváty viažúce sa na Ilb/IIIa receptor, popísané v U.S. patente 5, 086,069; alebo deriváty tyrozínu popísané v Európskej patentovej prihláške 04778328A1 a v práci Hartman a sp., J. ľled. Chem., 1992, 35, 4640; alebo oxidovaný lipoproteín s nízkou denzitou CLDL).

Pre ciele diagnózy infekcie, zápalu alebo rejekeie transplantátu sa 0 vyberie zo skupiny zahrnujúcej peptidy viažúce leukocyty popísané v PCT WO 93/17719 (s vylúčením skupiny viažúcej technécium), v PCT WO 92/13572 C s vylúčením skupiny viažúcej technécium) alebo v O.S. seriál č. 08-140000; chemotaktické peptidy popísané v Európskej patentovej prihláške

90108734.6 alebo v práci A. Fischman a sp., Semin. Muc. ľled., 1994, 24, 1.54; alebo leukostimulačné prostriedky popísané v O.S.

patente 5, 277, 892 .

sa O vyberie zo skupiny popísané v UK prihláške viažúce: peptidy selektín

Pre ciele diagnózy rakoviny zahrnujúcej analógy somatostatínu 8927255.3 alebo PCT WO 94/00489, popísané v PCT W0 94/05269, biologické funkčné domény popísané i PCT W0 93/12819, faktor krvných doštičiek 4 alebo rastové faktor; CPDGF, EGF, FGF, TNF, ľICSF alebo 111-8).

môže: tiež znamenať proteíny, protilátky, fragmenty protilátok, peptidy, polypeptidy alebo peptidomimetiká, ktoré sa viažu na receptory alebo na väzbové miesta na iných tkanivách, orgánoch, enzýmoch alebo tekutinách. Ich príklady zahrnujú β-amyloidné proteíny u ktorých bolo zistené, že sa akumulujú u pacientov s Alzheimerovou choŕcibciú; péptidy odvodené do trial naturetie factor, ktoré sa viažu na receptory myokardu a renálne receptory, antimyozínové protilátky, ktoré sa viažu na infarktové tkanivá, alebo deriváty nltroimidazolu, ktoré sa lokalizujú v in vivo hypoxických oblastiach.

Činidlá podlá predloženého vynálezu obsahujú biologicky aktívnu skupinu Q pripojenú k stabilnému hydrazóriu Hz a prípadne obsahujú medzi uvedenou biologicky aktívnou skupinou a medzi uvedeným stabilným hydrazónom spájaciu skupinu Lr,. Stabilný hydrazón je chránená forma hydrazínovej alebo hydrazidovej chelatačnej alebo väzbovej jednotky, označovanej ako C_h v súčasne prerokúvanej U.S.S.N. 08/415,908,861, ktorý je buď priamo pripojený na skupinu C alebo je pripojený k spájacej skupine Ι__η, ktorá je pripojená ku O. Chelatačná alebo väzbová jednotka sa naviaže na rádionuklid C a v naviazanom stave sa v U.S.S.N. 08/41.5, 908, 908 označuje C_H) pri syntéze rádiofarmak pri použití činidiel podlá vynálezu.

Substituenty R^ao a R⁶³¹ podlá vynálezu sa volia pre zlepšenie stability hydrazóriu, ktoré je možné dosiahnuť u hydrazóriu so substituentmi zahrnujúcimi len vodík alebo nižší alkyl. Táto zlepšená stabilita je nutná, pretože hydrazóriy, v ktorých tieto substituenty znamenajú len vodík alebo nižší alkyl, reagujú s inými aldehydmi a ketónmi, z ktorých mnohé sa bežne vyskytujú vo farmaceutických výrobných prevádzkach. Predovšetkým obvykle vyskytujúci sa aldehyd je formaldehyd, ktorý sa bežne používa ako dezinfekčný prostriedok. Reakcia nižší alkyl-hydrazónu s aldehydom alebo ketónom môže prebiehať podlá schémy 1.

N=C z \ —N H \

O

II c·.

>/

N=Cľ —n* \ \

schéma 1

Stabilné chránené hydrazónové činidlá podľa vynálezu je možné využiť obchodne ako prekurzory rádiofarmak. Hydrazóny chránené nižším alkylom nie je možné obchodne využiť vzhľadom na ich prirodzenú stabilitu. Al< nižší alkyl-hydrazón, znázornený na schéme 1, tvorí časť činidla pre prípravu rádiofarmaka, bude podliehať znázornenej reakcii s inými aldehydmi alebo ketónmi a bude sa rozkladať alebo bude degradovať na jeden alebo viac hydrazónov v závislosti od počtu aldehydov a ketónov s ktorými sa dostane-: do kontaktu. Tieto rozkladné produkty tvoria v činidle nečistoty, ktoré musia byť minimalizované, alebo je nutné ich vylúčiť. Eliminácia všetkých týchto aldehydov a ketónov je vo farmaceutickom výrobnom procese veľmi obtiažna, pretože môžu byť extrahované z mnohých materiálov, predovšetkým plastických hmôt a gumových zátok používaných vo výrobnom procese a sú tiež prítomné v. obvyklých dezinfekčných prostriedkoch. Použitie stabilných hydrazónov v nových činidlách podľa vynálezu, ktoré obsahujú stabilnými hydrazónmi modifikované biologicky aktívne molekuly, tento problém odstraňuje. Stabilné hydrazónové činidlá podlá vynálezu majú teda voči alkylom chráneným hydrazónom doteraz známym v obore významnú výhodu spočívajúcu v zvýšenej stabilite týchto stabilných hydrazónových činidiel, ktorá umožňuje ich o b c h o d n é vy u ž. i t :L e .

Táto stabilná hydrazóriová skupina H_z so vzorcom -NC R^^OR'*¹) Ν=0< R^0OR⁰¹) sa líšia od nižší alkyl-hydrazónov v tom, že jeden zo substituentov R^BO a R⁶³¹ je vybraný zo skupiny zahrnujúcej: nitril, karboxylové kyseliny, estery karboxylových kyselín, karboxamidy, 1-alkény, 1-alkíny, aryl, nenasýtený heterocyklus a nasýtený karbocyklus.; alebo dva substituenty R^eo a R⁶³¹ môžu spoločne; tvoriť kruhový systém. Tieto substituenty v skupine; slúžia na stabilizáciu hydrazónu poskytnutím konjugovaného π systému buď vo forme dvojitej väzby uhlík-uhlík, dvojitej väzby uhlík-kyslík, trojitej väzby uhlík-uhlík, trojitej väzby uhlík-dusík alebo aromatického kruhu. Stabilitu je možné tiež poskytnúť chelatačným účinkom, ak substituenty R^ao a R⁶³¹ budú spoločne: vytvárať kruhový systém.

Činidlá podlá vynálezu je možné syntetizovať rôznymi spôsobmi. Tieto hydrazínové a hydrazidové prekurzory je možné pripraviť spôsobmi popísanými v súčasne prerokúvanej prihláške U. S. S. N. 00/415,908,861. Stabilnú hydrazónovú skupinu je možné zaviesť v ktoromkoľvek stupni syntézy činidla pri predpoklade, že bude . stabilná voči následným reakčným podmienkam. Jeden zo spôsobov zahrnuje reakciu stabilnej hydrazónovej skupiny majúcej funkčnú zložku schopnú kopulácie s biologicky aktívnou molekulou O, p o p r i p a d e majúc o u s p á j a c i u s k u p 1 n u L. Ko p u 1 á c i e s c h o p n á funkčná zložka je chemicky reaktívna časť schopná reakcie s biologicky aktívnou molekulou prípadne nesúcou spájaciu skupinu za naviazania tohoto stabilného hydrazóriu na túto molekulu. U biologicky aktívnych molekúl nesúcich spájaciu skupinu je stabilný hydrazén naviazaný na túto spájaciu skupinu.

Reakciu stabilného hydrazóriu majúceho chemicky reaktívnu zložku s biologicky aktívnou molekulou alebo biologicky aktívnou molekulou modifikovanou spájacou zlúčeninou je možné uskutočniť priamym spojením týchto dvoch reakčných činidiel vo vhodnom rozpúšťadle a pri vhodných reakčných podmienkach. Rozpúšťadlo a 1 e b o p o d m i é n k y h y d r a z ó n-b1ologicky h y d r a z ó n-spájacia o b s a h u .j ú c e činí d 1 o r e a k c i e s ú v h o d n é aktívnu molekulu zlúčenina-biologicky vtedy, ak alebo aktívnu stabilnú stabilnú molekulu sa pripraví bez významnej straty aktivity spôsobenej reakcie.

použitím uvedeného rozpúšťadla alebo podmienok

Príklady chemicky reaktívnych zložiek zahrnujú alkylskupinu majúcu dobre odštiepiteľnú skupinu, ako je halogenid, karbonylovú skupinu, ako je anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny, alebo aktívny ester, Izotlokyanatan alebo substituovaný izotiokyanatan, alebo maleínimid. Aktívny ester je ester, ktorý je viac reaktívny v nukleofilných substitučných reakciách, ako tetrafluórfenyl, N-sukcínimidyl a nitrofenyl. V reakciách medzi stabilným hydrazónom majúcim chemicky reaktívnu zložku a biologicky aktívnou molekulou alebo biologicky aktívnou molekulou modifikovanou spájacou zlúčeninou môže každá z obidvoch reagujúcich látok byt nukléôfilným činidlom. Podrobnejšie popisy týchto kopulačných reakcií je možné nájsť v práci Brinkley, ľl., Biocon iugate Chemistry, 1992, Vol. 3, č. 1, ktorá je včlenená do tohoto textu odkazom. Tiež U.S. patent 5,206,370, ktorý je do te*tu takisto včlenený, uvádza ďalšie príklady chemicky reaktívnych zložiek.

Iný spôsob syntézy zahrnuje tvorbu stabilného hydrazónu v poslednom stupni syntézy činidla. Zlúčeniny so vzorcom --Lr,-C_K, v ktorých C_h znamená -R'’'^OR'*¹MNH_SÍ, ktorých syntéza je popísaná v prerokúvanéj U.S.S.N. 08/415,908,861 môžu reagovať so zlúčeninami obsahujúcimi karbonyl so vhodnom rozpúšťadle a pri vhodných Rozpúšťadlo alebo reakčné podmienky sú vznikne bez významnej straty biologickej aktivity spôsobenej použitím uvedeného rozpúšťadla alebo stavu.

vzorcom R^S°C(=O)R^Q1 vo reakčných podmienkach. vhodné vtedy, ak činidlo

Stabilné hydrazóny majúce chemicky reaktívnu skupinu vhodnú pre syntézy činidiel podľa vynálezu je možné syntetizovať padla znázornenej schémy 2.

schéma 2

Kyselina hydrazinonikotínová reaguje s karbonyl-obsahujúcou zlúčeninou R^eoC(=0)R^sl stabilného hydrazónu stabilného hydrazónu s dicyklohexylkarbdiimidu v dimetylformamide za tvorby príslušného kyseliny nikotínovej. Reakcia roztoku tM-hydroxysukcínimidam (NHS) v prítomnosti (DCC) vedie k sukcínimidylesteru príslušného stabilného hydrazónu kyseliny nikotínovej. Syntézy špecifických stabilných hydrazónov, majúcich sukcínirnidylesterovú chemicky reaktívnu zložku, sú popísané v príkladoch realizácie vynálezu.

Stabilné hydrazúny majúce sukcínimidylovú esterovú zložku je možné použiť pre prípravu Činidiel podlá vynálezu reakciou s amínoskupinou na biologicky aktívnej molekule alebo na biologicky aktívnej molekule modifikovanej spájacou zlúčeninou za tvorby amidovej väzby. Tieto syntézy činidiel pomocou reakcie so spájacou zlúčeninou modifikovanými cyklickými antagonistami receptora

Ilb/IHa sú znázornené na schéme 3.

schéma 3

Roztok hydrazónu, majúceho šúkcínimidylovú zložku, v dimetylformamide sa spoji s cyklickým antagonistom receptora Ilb/IIIa modifikovaným spájacou zlúčeninou, cyklo-CD-Val-NMeArg-Gly-Asp-MambC5-Aca)5, rozpusteným v DMF za tvorby činidla, cyklo-C D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MambC H^-S-Aca)). Cyklo-C D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MambC5-Aca)) sa syntetizuje spôsobom popísaným v súčasne: prerokúvanej U.S.S.N. 08/415,908,861. Surové činidla sa môže prečistiť vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou CHPLC) alebo mnohými inými spôsobmi, známymi pracovníkom skúseným v obore, ako je rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia a extrakcia rozpúšťadlom.

Alternatívny spôsob syntézy činidla podľa vynálezu zahrnuje reakciu karbonyl-obsahujúcej zlúčeniny so vzorcom R^e’°CC=O)R¹³¹ so zlúčeninou so vzorcom C C) d - -Lr,-Ch. kde Cbl znamená -R*°R¹'¹NNH=., ktorý je znázornený na schéme: 4.

1FA· ^^G,y\ N-MeArg^ ^Asp

D-Val

NH

r^B0C(=O)R⁸¹

DMF

TFA· Gly N-Ma Arg ^^Asp / \

schéma 4

Cyklický antagonista receptora Ilb/IIIa, cyklo-<D-Val-NMeArg-Gly-fllCp-r'lamhC Hynic-5-Aca)), ktorý je možné syntetizovať spôsobom , /popísaným v súčasne prerokúvanej U.S.S.N.

/

08/415, 908, 861, reaguje s karbonyl-obsähujúcou zlúčeninou R^SOCC=0>R^B1 v dimetylformamide za tvorby činidla, cyklo-CD-Val-NľleArg-Gly-Asp-manibC Hi-.-5-Aca)) . Surové činidlo je možné prečistiť preparatívriou vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou CHPLC) alebo mnohými ďalšími spôsobmi, známymi pracovníkom skúseným v obore, ako je rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia a extrakcia rozpúšťadlom.

i

Tieto činidlá padla vynálezu so vzorcom C q) - -L_r,-H_K sú vhodné pre prípravu rádiofarmak uvádzaných^!v súčasne prerokúvanej patentovej prihláške 08/41.5,908,908, so vzorcom:

. CCa)_cl--L_r,-C_h· ]><-l^vl_tCA_L.₁)^CA_l_2)=: <2>

kde O, ď a L,-, sú definované vyššie a Cr,- je chelatačná alebo väzbová jednotka kovového rádionuklidu naviazaná na prechodný kovový rádionuklin so vzorcom R'*°N=N‘*=, R'*°R^^lN-N=, R'^q'^oN= alebo R'*°N=N(H)-, A_l„j. je prvý doplnkový ligand alebo ko-ligand, Αι_£· je druhý doplnkový ligand alebo ko-ligand, x a y nezávisle znamenajú 1 alebo 2 a z znamená nezávisle číslo od C) do 4. Prechodný kovový rádionuklid ľl_t je možné vybrať zo skupiny zahrnujúcej: technéclum-99m, réni.um-186 a rénium-188.

Skupina C_h- znamená hydrazldovú (vzorec R^°R^¹N-N=), diazenidovú (vzorec R°N=N*= alebo R^4ON=N(H)-) alebo imidovú (vzorec R*^ON=) skupinu a slúži ako bod pripojenia rádionuklidu k zvyšku rádiof arinaka označeného vzorcom . Diazenidová skupina môže byť koncová (len jeden atóm skupiny je naviazaný na rádionuklid) alebo chelatačná. Aby táto diazenidová skupina bola tiež chelatačná, musí najmenej jeden ďalší atóm skupiny, umiestený na R'¹⁰, byť tiež viazaný k rádionuklidu. Atómy viazané na kov sa označujú ako donorové atómy. Hydrazldové a imidové skupiny sú výlučne koncové.

Koordinačná sféra rádionuklidu obsahuje všetky Ugandy alebo skupiny naviazané na rádionuklid. Pokial ide o rádionuklid tvorený prechodný . kovom, ktorý má byť stabilný, je obvyklé koordinačné číslo také, že zahrnuje čísla väčšie alebo rovné 5 a menšie alebo rovné 7; to znamená, že obsahuje 5 až 7 atómov naviazaných na kov a má tak úplnú koordinačnú sféru. Ak chelatačná alebo väzbová jednotka neposkytne všetky atómy potrebné na stabilizáciu kovového rádionuklidu obsadením jeho koordinačnej sféry, obsadenie koordinačnej sféry sa dokončí, donorovými atómami z iných ligandov, nazývaných doplnkové Ugandy alebo ko-ligandy, ktoré môžu byť takisto buď koncové alebo chelatačné.

Ako doplnkové Ugandy alebo ko-ligandy je možné využiť mnoho ligandov, ktorých výber sa stanoví na základe rôznych kritérií, ako je jednoduchosť syntézy rádiof arinaka, chemické a fyzikálne vlastnosti pomocného Ugandu, rýchlosť tvorby, výťažok, počet izomérnych uvedeného foriem výsledných d o p 1 n k o v é h o 11 g a n d u rádiofarmak, schopnosť podania alebo ko-llgandu pacientovi bez vzniku nežiadúcich fyziologických následkov u tohoto pacienta a kompatibilita ligandu v lyofilizovanont kite. Náboj a lipofilriosť doplnkového ligandu hudú ovplyvňovať náboj a lipof ilriosť rádiofarmak. Napríklad použitie 4, 5-dihydroxy-í-3-berizéndisulf onátu vedie k rádiofarmakám s ďalšími. dvoma anténovými. skupinami, pretože sulfonátové skupiny budú pri fyziologických podmienkach v aniónevej forme. Použitie N-alkyl substituovaných 3, 4-hydroxypyridínov vedie k rádiofarmakám s rôznymi, stupňami lipof ilriosti v závislosti od veľkosti alkylového s u b s t i. t u e n t u.

Rádiofarmáka pripravené z činidiel podľa vynálezu môžu obsahovať jeden alebo dva doplnkové ligandy alebo ko-ligandy označené Α^. v binárnom ligandovom systéme. Tento jeden alebo dva doplnkové ligandy alebo' ko-ligandy, ktoré obsahujú rádiofarmaka, je možné nezávisle vybrať zo skupiny zahrnujúcej: dikyslíkové ligandy, funkciorializované?: amiriokarboxyláty a halogenidy; pri predpoklade, že;: koordinačná sféra rádionuklidu bude kompletná.

Dikyslíkové?: pomocné ligandy zahrnujú ligandy, ktoré sa priradzujú k iónu kovu cez najmenej dva donorové: atómy kyslíka. Ich príklady zahrnujú, ale nie sú na ne;-: obmedzené, glukoheptonát, glukonát, 2-hydroyxizobutyrát, lak tá t, vínan, mannitol, glukarát, m a 11 o 1, k y s e I. ;i.. n u k o j o v ú, k y s es 1 i n u 22,- b i s < h y d r o x y m e t y 1) P r o p i ó n o v ú, 4, 5 - d i h y d r o x y -1, 3 - b e n z e?: n - d i s u 1 f á t a 1 es b o s u b s t i. t u o v a n é alebo nesubstituované 1, 2 alebo 3,4 hydroxypyridinóny, alebo ich f a r m a c e u t; i c í< y p r 1. j a t e 1 n é s o 1 i .

Funkcionalizované amiriokarboxyláty zahrnujú ligandy, ktoré majú kombináciu donorových atómov dusíka a kyslíka. Ich príklady zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyselinu imlnodioctovú kyselinu 2, 3-diaminopropiónovú, kyselinu nitrilotrioctovú, kyselinu N,N'-etyléndlamíndioctovú, kyselinu N, N, N'-etylénd i a m í n t r i o c o t v ú, k y s e 1. i n u hydroxy e t y 1 etyl. t?: n d i. a m í. n t r i o c t o v ú,

N,N'-etyléndiamín-bis-hydroxyfenylglycín alebo ligandy uvedené v európskej patentovej prihláške 93302712.0 alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Halogenidy môžu byť chlorid, bromid, fluorid alebo jodid alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Veľmi prínosné sú rádiofarmaka pripravené z činidiel podľa vynálezu, ktoré obsahujú dva rôzne typy doplnkových ligandov alebo, ko-ligandov, jeden alebo dva Ugandy určené ako prvý doplnkový ligand alebo ko-ligand alebo Ugandy A_Ui, nezávisle vybrané zo skupiny, zahrnújúcej t dikyslikové Ugandy, funkcionalizované amlriokarboxyláty a halogenidy; a jeden až štyri Ugandy určené ako druhý doplnkový ligand alebo ko-ligand alebo Ugandy A_L_», vybrané zo skupiny zahrnujúcej: trisubstituované fosfíny, trisubstituované arzíny, tetrasubstituované difosfiny a tetrasubstituované diarzíny v ternárnom ligandovorn systéme. V s ú č a s n e p r e r o k ú v a n e .j ' l J . S . S . N . 08/41.5, 908 au t o r i v y n á 1 e z u uvádzajú, že rádiofarmaka so vzorcom Γ. (CD _<d - -L._r,-Ci-, - J ,._c-1*11C Ai ) C A _L._» ) 3,, o b s a h u .j ú c e j e d e n a 1 e b o v i. a c d o p 1 n k o v ý c h 1 i. g a n d o v alebo ko-ligandov A,._», sú stabilnejšie v porovnaní s uvedenými rádiofarmakami, ktoré neobsahujú jeden alebo viac doplnkových ligandov Ai_as to znamená, že obsahujú minimálny počet izomérnych foriem, ktorých relatívne zastúpenie sa významne nemení, s časom a z o s t á v a j ú p r 1 r i e d e n í. v p o d s t a t e in t a k t n é.

Hydrazénová skupina H_Ä musí. byt prevedená na chelatačnú alebo väzbovú jednotku C_H. ktorou .je buď hydrazínová skupina R^'-'FF¹ΝΝΗ» alebo diazínová skupina so vzorcom FF°N=NH, ktorá môže, alebo nesmie, byt prolonizovaná tak, aby sa vytvorila s kovovým rádionuklidom 1*1₁ chelatačná alebo väzbová jednotka C_H ·Chelatačná alebo väzbová jednotka C_K sa po naviazaní na kovový rádionuklin l*l_t označuje C_h·- Konverzia hydrazónovej skupiny H_z na chelatačnú alebo väzbcivú jednotku C_H môže prebehnúť pred reakciou s rádionuklidom a v tomto prípade sa rádionuklid a doplnkový ligand alebo ko-ligand alebo Ugandy nespájajú s činidlom ale s hydrolýzovanou formou činidla nesúceho chelatačnú alebo väzbovú jednotku C_h, alebo v prítomnosti rádionuklidu a v tomto prípade sa činidlo priamo spojí, s rádionuklidom a doplnkovým ligandom alebo ko-ligandom alebo ligandmi. V tomto druhom prípade musí byt pH reakčnej zmesi neutrálne alebo kyslé.

Rádiofarmaka so vzorcom E C Q) _a - - ľl >.<-Γν A_L. i) > je možné lahko pripraviť. z činidiel, podlá vynálezu zmiešaním soli rádionuklidu, činidlá so vzorcom 1, doplnkového ligandu A,._. _:l a redukčného činidla, vo vodnom roztoku pri teplotách od teploty miestnosti do 1.00 °C. Alternatívne je možné tieto rádiof armaka pripraviť tak, že sa najprv zmieša vo vodnom roztoku pri teplotách od teploty miestnosti do 100 °C sol rádionuklidu, pomocný ligand A,,..! a redukčné činidlo za tvorby medziproduktového rádionuklidového komplexu s doplnkovým llgandom A_L_._:L a potom sa pridá činidlo so vzorcom 1. a reakcia sa nechá ďalej prebiehať pri teplotách od teploty miestnosti do 100 °C.

Rádiofarmaka so vzorcom C C 0) _a - -L,-,-0,.., - J >._c-l^vl₁C A,_ i ) >.( Aje možné lahko pripraviť z činidiel podiel vynálezu zmiešaním soli rádionuklidu, činidlá so vzorcom i, doplnkového ligandu Ad, doplnkového ligandu A_L_·.-. a prípadne redukčného činidla vo vodnom roztoku pri teplotách od teploty miestnosti do 100 °C.

Alternatívne je možné tieto rádiofarmaka pripraviť tak, že sa najprv zmieša vo vodnom roztoku pri teplotách od teploty miestnosti do 1.00 °C sol. rádionuklidu, pomocný ligand A_L1, činidlo so vzorcom 1 a redukčné činidlo zat tvorby medziproduktového rádionuklidového komplexu a potom sa pridá doplnkový ligand A_L__S a reakcia sa nechá ďalej prebiehať pri teplotách od teploty miestnosti do 1.00 °C.

Celková doba prípravy sa bude: meniť v závislosti od druhu rádionuklidu, druhov a množstiev reagujúcich zložiek a spôsobu použitého pre prípravu. Tieto prípravky .je možné pripraviť vo výťažku > 80 X rádiofarmaka za 1. minútu, alebo príprava môže byť dlhšia. Ak .je nutná alebo žiadúca vyššia čistota rádiof armaka, je možné tieto produkty prečisťovať niektorým z mnohých technických spôsobov známych v obore, ako je: kvapalinová chromatograf ia, extrakcia pevnou fázou, extrakcia rozpúšťadlom, dialýza alebo ultrafiltrácia.

Použitie činidla podlá vynálezu pre syntézu rádiofarmaka určeného pre zobrazenie trombózy zahrnujúceho stabilný hydrazón-spájacou zlúčeninou modifikovaného-cyklického antagonistu receptora Ilb/IIIa je znázornená schémou 5. Binárny ligandový systém je tvorený diazeriidovou väzbovou jednotkou Ci-, · a dvoma tricínovými doplnkovými ligandmi . Znázornená štruktúra je len jednou z mnohých možných izomérnych foriem tohoto rádiofarmaka vznikajúcich koordinačnou izomériou dlazenidovej väzbovej jednotky a dvoch tricínových ligandov.

I

schéma 5

Použitie činidla podlá určeného pre zobrazenie hydrazón-spájačou zlúčeninou pre syntézu rádiofarmaka zahrnú j ú c e h o sta b i1ný vynálezu trombózy

Tnodif ikovaného-cyklického antagonistu receptora Ilb/IIIa a majúceho ternárny ligaridový systém je: znázornené na schéme 6. Ternárny ligandový systém rádionuklidu, techriécia-99m, je tvorený diazenidovou väzbovou jednotkou C_h·, jedným tricínovým doplnkovým ligandom Αι__χ a jedným trisubstituovaným fosfínovým doplnkovým ligandom Al_->. Znázornená štruktúra je jednou z dvoch možných izomérriych fariem tohoto rádiofarmaka spôsobených koordinačnou izomér iou diazeriidovej väzbovej jednotky.

schéma 6

Rádionuklidy, ktoré je možné použiť s činidlami podlá vynálezu pre syntézu rádiofarmak, sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej ^99mTc, ^ie<í,Re alebo ^lsaRe. Pre: diagnostické ciele je výhodným izotopom ^99mTc. Jeho šesťhodinový polčas a emisná energia gama žiarenia sú takmer ideálne pre: zavedené gama scintlgrafické zariadenia a postupy dobre: známe: pracovníkom v obore. Izotopy rériia majú takisto emisné energie: gama žiarenia kompatibilné per gámasciritigrafiu, avšak tieto izotopy emitujú beta častice s vysokou energiou, ktoré viac: poškodzujú živé tkanivá. Tieto emisie beta častíc: je: možné využiť pre terapeutické ciele napríklad pre: rádioterapiu rakoviny.

V chemickej forme sú technéciové a výhodné ako techrieclstan alebo renistari prijateľný katión. Technecistanová soľ je: sodný, ako je: techrieclstan získaný z r é n i o v é r á d i o n u k 1 i d y a ich farmaceutický v ý h o d n e: t e: c: h n e c i s t a n o b c h o d n e: d o s t u p n ý c: h generátorov Tc-99m. Množstvo technecistanu použité pre prípravu rádiofarmak podľa vynálezu môže: byť v rozmedzí, od 0, 1 mCl do 1 Ci, alebo výhodnejšie od 1 do 200 mCi.

Množstvo činidiel podľa vynálezu použité pre prípravu rádiof armak sa môže pohybovať v rozmedzí od 0, 1 j.ig do 10 mg, alebo výhodnejšie od 0,5 μ g do í 00 j..ig. Toto použité množstvo sa bude riadiť podielmi ostatných reagujúcich zložiek a druhom rádiofarmak so vzorcom 2 určenými pre prípravu.

Množstva doplnkových ligandov Α,_χ použité pre prípravu sa môže pohybovať od 0, 1 mg do 1 g, alebo výhodnejšie: od 1 mg do 100 mg. Presné množstvo pre jednotlivé rádiofarmakum bude závisieť od druhu rádiofarmak so vzorcom 2 určených pre prípravu, použitých postupov a množstiev a druhov ostatných reagujúcich zložiek. Príliš veľké množstvo A_L1 bude: mať za následok tvorbu vedľajších produktov tvorených z technéciom značeného A_U1 bez biologicky aktívnej molekuly alebo vedľajších produktov tvorených technéciom značených biologicky aktívnych molekúl s pomocnými ligandmi A_L1, ale bez doplnkových ligandov A_L_2.. Príliš malé množstvo Ai_i bude mať za následok ďalšie vedľajšie produkty, ako je redukované hydroly.zované technécium a'leho technéciový koloid.

Množstva doplnkových ligandov Α^. sa môže použiť v rozmedzí od 0,001 mg do 1 g, alebo výhodnejšie od 0,01 mg do 10 mg. Presné množstvo pre; jednotlivé rádiofarmakum bude závisieť od druhu rádiófarmak so vzorcom 2 určených pre prípravu, použitých postupov a množstiev a druhov ostatných reagujúcich zložiek. Príliš veľké množstvo A_u.-> bude mat za následok tvorbu vedľajších produktov tvorených technéciom značeného A,__s. bez biologicky aktívnej molekuly alebo vedľajších produktov tvorených technéciom značenej biologicky aktívnej molekuly s doplnkovým ligandom A_L„₌., ale bez pomocného ligandu Al_ _x .

Pre syntézu rádiófarmak so vzorcom 2, ktoré obsahujú doplnkový ligand A_ur-. môže byt prípadne použité redukčné činidlo. Vhodné redukčné činidlá zahrnujú cínaté soli, borohydridové soli a kyselinu formamidínsulfínovú, pričom soli môžu byt v akejkoľvek farmaceutický prijateľnej forme. Výhodným redukčným činidlom je chlorid cínatý. Použitie redukčného činidla je voliteľné, pretože doplnkový ligand A_ua môže takisto slúžiť na redukciu lc-99m-technecistanu. Množstvo použitého redukčného činidla sa môže pohybovať v rozmedzí od 0, 001. mg do 1.0 mg, alebo výhodnejšie: od 0, 005 mg do 1 mg.

Ďalším aspektom vynálezu sú diagnostické kity pre prípravu rádiófarmak vhodných ako zobrazovacie prostriedky pre diagnózu kardiovaskulárnych chorôb, infekčných chorôb, zápalových chorôb a rakoviny. Diagnostické kity podľa vynálezu obsahujú jednu alebo viac fľaštičiek obsahujúcich sterilný, apyrogénny prípravok, zložený z dopredu stanoveného množstva činidla so vzorcom C CD _d--Ln-Hz, jedného alebo dvoch doplnkových ligandov alebo ko-ligandov a poprípade ďalšej zložky, ako sú redukujúce činidlá, prenosové ligandy, pufry, lyofilizačné prostriedky, stabilizátory, solubllizátory a bakteriostatiká. Včlenenie jednej alebo viacerých týchto voliteľných zložiek do prípravu často zlepši jednoduchosť syntézy rádiofarmaka v praxi konečného užívateľa, výrobu kltu, dobu použiteľnosti kitu alebo stabilitu a dobu použiteľnosti rádiofarmaka. Zlepšenie dosiahnuté včlenením prípadnej ďalšej zložky do prípravku je nutné posúdil vzhľadom na pridanú zložitosť prípravy a cenové navýšenie výroby kitu. Jedna alebo viac. fľaštičiek obsahujúcich všetky časti alebo časť prípravku môžu nezávisle byt vo forme: sterilného roztoku alebo lyofilizovanej pevnej látky.

Pufry, vhodné pre prípravu rádiofarmak a diagnostických kitov určených pre prípravu uvedených rádiofarmak, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, fosforečnan, citrát, sulfosalicylát a acetát. Úplnejši zoznam je možné nájsť v United States

Pharmacopoeia.

Lyofilizačné prostriedky, vhodné pre prípravu diagnostických kitov určených pre prípravu rádiofarmak, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, minnitol, laktózu, sorbitol, Ficoll a polyvinylpyrolidón (PVP).

Stabilizátory, vhodné pre prípravu rádiofarmak a diagnostických kitov určených pre prípravu uvedených rádiofarmak, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, kyselinu askorbovú, e y s t e: in, m o n o t i. o g 1 y c: e r o 1., h y d r o g e n s i r i č i t a n s o d n ý, m e t a b i s u 1 f i t sodný, kyselinu gentizínovú a inozitol.

Solubilizátory, vhodné pre prípravu rádiofarmak a diagnostických kitov určených pre prípravu uvedených rádiofarmak, zahrnujú, ale: nie sú na ne obmedzené, etanol, glycerín, polyetylénglykol, propylériglykol, polysorbáty a lecitín.

Bakteriostatiká, vhodné pre; prípravu rádiofarmak a diagnostických kitov určených pre prípravu uvedených rádiofarmak, zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, benzylalkohol, benzalkóniumchlorid, chlórbutanol a metal-, propyl- alebo hutylparahén.

Niektorá zložka v diagnostickom kite môže tiež slúžiť pre viac ako jeden ciel. Redukčné činidla môže slúžiť ako prenosový ligand, doplnkový stabilizátor, pufer môže slúžiť ako ligand alebo ko-ligand.

Dopredu stanovené množstvá každej zložky v prípravku sa určia posúdením rôznych okolností, ktoré sú v niektorých prípadoch špecifické pre túto zložku a v iných prípadoch závisia od množstva ďalšej zložky alebo prítomnosti, a množstva voliteľnej zložky. Všeobecne sa použije najmenšie množstva každej zložky, ktoré poskytne požadovaný účinok prípravku. Požadovaný účinok prípravku znamená, že konečný užívateľ môže v praxi syntetizovať rádiof armakum s vysokým stupňom istoty, že toto rádiof armakum je: možné bezpečne injekčné: aplikovať pacientovi. a že; získa diagnostickú informáciu o stave: choroby pacienta.

Diagnostické kity podlá vynálezu tiež obsahujú písomné inštrukcie; pre konečného užívateľa v praxi pre realizáciu syntézy rádiofarmaka. Tieto inštrukcie: môžu byť upevnené na jednej alebo na viacerých fľaštičkách alebo na obale, do ktorého je: fľaštička (alebo sú fľaštičky) vložená pri preprave, alebo ide o oddelenú vložku určenúi ako pr í balov á vložka.

Ďalší aspekt vynálezu sa vzťahuje na spôsob zobrazenia miesta trombotickej choroby pacienta, ktorý zahrnuje: (1) syntézu rádiofarmaka pri použití činidla podľa vynálezu, ktoré sa lokalizuje v mieste trombatickej choroby účinkami interakcie medzi biologicky aktívnou skupinou □ rádiofarmaka a receptorom alebo väzbovým miestom exprimovanými v mieste choroby alebo s receptorom alebo väzbovým miestom v endogénnej krvnej zložke, ktorá sa v tomto mieste akumuluje; (2) podanie uvedeného rádiofarmaka injekčné alebo infúziou; (3) zobrazenie pacienta použitím planárrie j alebo SPECT gama scintigraf ie.

Ďalší aspekt vynálezu sa vzťahuje na spôsob zobrazenia miesta infekcie alebo infekčnej choroby pacienta, ktorý zahrnuje: (1) syntézu rádiof armaka pri použití, činidla podľa vynálezu, ktoré sa lokalizuje v mieste infekcie alebo infekčnej choroby účinkami interakcie medzi biologicky aktívnou skupinou ϋ rádlofarmaka a receptorom v mieste choroby alebo s alebo väzbovým miestam exprimovanými receptorom alebo väzbovým miestom v endogénnej krvnej zložke, ktorá sa v tomto mieste akumuluje; C 2) padanie uvedeného rádlofarmaka injekčné alebo infúziou; C3) zobrazenie: pacienta použitím plenárnej alebo SPECT gama s c intigrafi e.

Ďalší aspekt vynálezu sa vzťahuje: na spôsob zobrazenia miesta zápalu pacienta, ktorý zahrnuje; Cl) syntézu rádiofarmaka pri použití činidla podlá vynálezu, ktoré sa lokalizuje v mieste zápalu účinkami interakcie medzi biologicky aktívnou skupinou Q rádiofarmaka a receptorom alebo väzbovým miestom exprimovanými v mieste choroby alebo s receptorom alebo väzbovým miestom v endogénnej krvnej zložke, ktorá sa v tomto mieste akumuluje; C2) podanie uvedeného rádiofarmaka irijekčne alebo infúziou; C3) zobrazenie pacienta použitím plenárnej alebo SPECT gama scintigrafie.

Ďalší, aspekt vynálezu sa vzťahuje na spôsob zobrazenia miesta rakoviny u pacienta, ktorý zahrnuje; Cl) syntézu rádiofarmaka pri použití, činidla podlá vynálezu, ktoré sa lokalizuje v mieste rakoviny účinkami interakcie medzi biologicky aktívnou skupinou Q rádiofarmaka a receptorom alebo väzbovým miestom exprimovanými v mieste choroby alebo s receptorom alebo väzbovým miestom v endogénnej krvnej zložke, ktorá sa v tomto mieste akumuluje; C 2) podanie: uvedeného rádlof armaka injekčné alebo infúziou; C3) zobrazenie pacienta použitím planárnej alebo SPECT gama scintigrafie.

Príklady realizácie vynálezu '

Zložky použité pre syntézu činidiel podlá vynálezu popísané v nasledujúcich príkladoch sa získajú nasledujúcim spôsobom. Syntéza cyklo-C D-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambC 5-Aca) ) a cyklo-CD-Val-NMeArg-Gly-Asp-l*lamb(Hynic-5-Aca)) sa uskutoční spôsobom popísaným v prerokúvanej U.S. ser. č. 08/415,908,861 C ekvivalent WO 94/22494) . Nasledujúce: zložky je; možné získať z obchodných zdrojov a použiť ako také: kyselina hydrazinonikotínová,

N-hydroxysukcínimid CNI-IS), dicyklohexylkarbdiimid CDCC), tricin, trojsodná sol trisC 3-sulf oriatof enyl) fosfínu CTTPPTS), dihydrát chloridu cínatého, dinietylf orniamid CDľlF), kyselina trifluóroctová CŤFA), acetonitril, 4-pyridínkarboxaldehyd, octan amónny, d i h y cl r o g e n fosfor e ó n a n s o d n ý, 2 - f o r m y 1 b e n z é n s u 1. f o n á t s o d n ý, trietylamín, mannitol, krotonaldehyd, 4-karboxybenzaldehyd a kyselina glyoxylová. Používa sa deionizovaná voda z ľlilli-O-Water System s kvalitou > 18 ľlSi. Tc-99m-techneci.stan C ‘^'TcCU-) sa získa z generátora DuPont Pharma ^{<5 5}’l^vlo/^,5’^,5’’^T'Tc.

Príklad 1

Syntéza benzaldehyd-hvdrazónu cyklo-C D-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambC hydrazinonikotinyl-5-Aca) )

K roztoku 20 mg CO, 0215 mmol) cyklo-CD-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlámbC 5-Aca) ) . 2 TFA 7,5 mg C 0, 0222 mmol) sukcínimidyl-6-C 2-benzaldehydhydrazino)níkotlnátu v DľlF Cl ml) sa pridá Et₃N CIO j.il) a reakčná zmes sa mieša 42 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahusti, rozpustí sa v 50% CH₃CN/H_Ä0 a lyofllizáciou sa získa surová titulná zlúčenina C 23,5 mg) vo forme belavého prášku. Prečistenie sa uskutočni na preparatívnej kolóne FIPLlľ. s reverznou fázou Vyclac C18 C 2, 5 x 25 cm) pri použití 72% acetonitrilu obsahujúceho 0, 1% prietokovej rýchlosti 15 ml/min a zlúčeniny C17,5 mg, 71 %) vo forme páperistej bielej pevnej látky; T-l NľlR CD_Ä-DľlSO) 11,30 Cbr s, OH), 10,02 C s, NH), 8,94 C d, 1H), 8,61 C d, 1H), 8,55 C d, 1H), gradientovej elúcie s 6 až kyseliny trifluóroctovej pri. získa sa tak TFA sol titulnej

8, 41	Cm, 21-1),	8,10 C s, -OH),	8, 09
1.H),	7, 52 C t.	1H), 7,42 Cm,	3H),
Cdd,	1H), 4,53	1 Cm, 2H), 4,34 Cdd
1H),	3, 25 C g,	2H), 3,13 C q,	2H),
2, 50	Cm, 1H),	2,33 C t, 2H),	2, 10
4H),	1, 10 C d,	CH3), 0,92 C d,	CH3)
C vypočítané pre 0^3ΗώΟΝ130«ρ	= 926

ch₃)_; fab cnba)-i*iS: ci*i+h: = 926,4025

Príklad 2

Syntéza hydrazónu 2-formylbenzénsulfónovej kyseliny cyklo-CD-Val-NľleArq-Glv-Asp-ľlambChvdrazinonikotinyl-5-Aca) )

2-formylbenzénsulf oriát sodný ¢3,9 mg, 0,019 mmol) a cyklo-C D-Val-NľleArg~Gly-Asp-ľlamtK hydrazinonikotinyl-5-Aca) ) C 10 mg, 0, 0094 mmol) sa rozpustí, o 0, 05 M pufri fosforečnanu sodného pH 7,0 ¢1,0 ml) a zmes sa nechá štát 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, po ktorých sa celá reakčná zmes zmení na gél. Tento gél sa rozpustí, v 1, 0 ml 10% acetonitrilu obsahujúceho 0, 1. ľl MI-UOAo a prečistí sa HPLC s reverznou fázou s preparatívnou kolónou Zorbax-RX 018 ¢21,2 x 250 mm) s prietokovou rýchlosťou 15 ml/min pri použití. 10% acetonitrilu obsahujúceho 0, 1 M NH^OAc počas 2 minút a nasledujúcou gradientovou elúciou 4, 44 %/min 1.0 až 50% acetonitrilu obsahujúceho 0,1. 1*1 NH^OAc. Frakcia obsahujúca produkt sa lyofilizuje a získa sa tak titulná zlúčenina vo forme páperistej bezfarebnej pevnej látky ¢7 mg, 74 %). Analytickou

HPLC pri použití kolóny Zorbax-RX C18 ¢4, 6 x 250), prietokovej rýchlosti í, 5 ml/min a gradientovej elúcie 4, 0 %/min 10 až 50% acetonitrilu obsahujúceho 0, 05 ľl NH^CJAc je možné indikovať 97, 3 % čistotu produktu. DCI-ľlS: Eľl-H-LJ - 1.006,3.

Príklad 3

S y n t é z a p - d 1 m e tyla m i n o b e n z a 1 d e hyd- b v d r a z ó n u e v k 1 o - C D - V a 1 - IM ľl e A r q -Gly-Asp-ľlarobC hydrazinonikotinyl-5-Aca) )

Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom popísaným pre benzaldehydový hydrazón cyklo-C D-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambChydrazinonikotinyl-5-Aca)) C príklad 1). Kopuláciou cyklickej zlúčeniny ¢32 mg, 0,0344 mmol) a sukcínijnidyl-6-C 2-C 4-dimetylamino) benzaldehydhydrazino) nikotinátu ¢1.3,5 mg, 0,0354 mmol) sa získa surová titulná zlúčenina ¢47 mg) vo forme žltého prášku. Prečistenie sa uskutoční pomocou HPLC s reverznou fázou, na preparatívnej kolóne Vydac C18 ¢2,5 x 25 cm) s gradientovou elúciou 9 až 72% acetonitrilom obsahom 0, 1. % kyseliny trifluóroctovej pri prietokovej rýchlosti 15 ml/min a získa sa tak TFA sol titulnej zlúčeniny <29,7 mg, 72 %) vo forme páperistej bielej pevnej látky; ¹H NMR CD^-DMSO) 10,03 C s, NI-1), 8,94 C d, 1H), 8,55 C d, 1H), 8,50 (s, 11-1), 8,42 C t, 1H), 8,15 C br s,' 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 Cd, 2H), 7,61 Cm, 4H), 7,16 C d, 1H),

7,07 C s, 1H), 7,00 C br s, 2H), 6,76 C d, 2H), 5,17 C dd, 1H), 4,52 Cm, 2H), 4,33 C dd, 1H), 4,20 C dd, 1H), 3,25 Cq, 2H), 3,12 C q,

2H), 2,98 C s, 3 NCH₃), 2, 72 C dd, 1H), 2,50 Cm, 1H), 2,33 C t, 2H),

2,10 Cm, 2H), 1,60 Cm, 5H), 1,35 Cm, 4H), 1,10 Cd, CH₃), 0,92

C d, CH₃) ; FABCNBA)-MSs C^xH^sN^ac, = 969,5059).

L M+H]

969, 5043 C vypočítané pre

Príklad 4

Syntéza 4-karboxvbenzaldehyd-hydrazónu cyklo-C D-Val-NMeArq-Sly-Asp-MambC hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Zmes cyklo-C D-Val-NMeArg-Gly-Asp-MambC hydrazinonikotinyl-5-Aca)).2 HBr C50 mg, 50 umol) a 4-karboxybenzaldehydu <70,35 umol) sa mieša v di.metylformami.de Cl ml) pri. teplote miestnosti. 4 hodiny v atmosfére dusíka. Potom sa rozpúšťadlo odstráni, vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v zmesi acetonitrll-voda a lyofilizuje sa do sucha. Surová zmes sa prečistí HPLC s reverznou fázou pri použití preparatívnej kolóny Zorbax-RX 618 C 21, 2 x 250 mm) pri. prietokovej rýchlosti 15 ml/min, pri použití ako mobilnej fázy rozpúšťadla A <50 mM octan amónny), rozpúšťadla B C50 mM octan amónny v 50 % acetonitrÍlu) a pri použití nasledujúceho gradientu: 0-2 min, 20 % B; 30 min, 50 % B C nemení sa až do 32 min); 35 min, 100 % B C nemení, sa až do 38 min); 40 min, 20 % B. Výťažok prečis teného produktu je 7 mg C14 %). DCI-MS C vysoké rozlíšenie) t M+l-l] = 970,453526 C vypáčitaná molekulová hmotnosť 969, 445702) .

Príklad 5

Syntéza_krotonaldehyd-hydrazóriu cyklo-C D-Val-NMeArq-Glv-Asp-MambC hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Titulná zlúčenina sa syntetizuje spôsobom uvedeným pre 4-karboxybenzaldehyd-hydrazón cyklo-C D-Val-IMMeArg-Gly-Asp-MambChydrazinonikotinyl-5-Aca)) C príklad 4) s tým, že sa použije krotonaldehyd namiesto 4-karboxybenzaldehydu. Surový produkt sa prečistí preparatívnou HPLC pri použití. tohoto gradientu: 0-2 min, 20 % B; 4 min, 55 % B C nemení, sa až do 5 min); 30 min, 70 %

B C nemení sa až do 32 min); 35 min, 100 % B C nemení sa až do 38 min) ; 40 min, 20 % B; a získa sa tak 4,5 mg CIO %) prečisteného produktu. DCI-MS C vysoké rozlíšenie) IľM-H-LI = 830,463696

C vypočítaná molekulová hmotnosť 889,455872).

Príklad 6

Syntéza hydrazónu kyseliny glvoxvlovej cvklo-C D-Val-NľleArq-Gly-Asp-MambC hydrazirionikotinvl-5-Aca) )

Titulná zlúčenina sa syntetizuje spôsobom uvedeným pre 4-karboxybenzaldehyd-hydrazón cyklo-C D-Val-IMMeArg-Gly-Asp-MambC hydrazinoriikotinyl—5-Aca) ) C príklad 4) s tým, že sa použije kyselina glyoxylová namiesto 4-karboxybenzaldehydu. Surový produkt sa prečistí, preparatívnou HPLC pri použití nasledujúcej gradientovej elúcle: 0-5 min, 20 % B; 40 min, 50 % B C nemení sa až do 42 min); 45 min, 1000 % B C nemení sa až do 46 min); 48 min, 20 X B a získa sa tak 4,6 mg CIO X) prečisteného produktu. DCI-MS C vysoké rozlíšenie) C M+H] = 894,42225 C vypočítaná molekulová hmotnosť 893, 414402).

Príklad 7

Syntéza acetofenón-hydrazónu cyklo-C D-Val-NMeArg-Glv-Asp-MambC hydrazinonikotinyl-5-Aca))

K roztoku 82 mgC0,1.075 mmol) surového cyklo-CD-Val-NMeArg-Gly-Asp-MambC 5-Aca) ). l-IOAc, TFA ¢16,6 ul, 0,21.5 mmol) a 38 mg C 0, 1.075) mmol) sukcínimidyl 6-C 2-acetof enónhydrazirio) nikotinátu v DMF C 5 ml) sa pridá Et₃N C 75 nl) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 42 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustí, rozpustí sa v 50 % CH₃CN/H_aO a lyofilizáciou sa získa surová titulná zlúčenina C130 mg) vo -forme svetložltého prášku. Prečistením tohoto produktu UPLO s reverznou fázou na preparatívnej kolóne Vydac 018 (2,5 x 25 cm) gradientovou elúciou 2 až 90% acetonitrilom s obsahom 0, 1 % kyseliny triífuóroctovéj pri prietokovej rýchlosti 15 ml/min sa získa TFA sol titulnej zlúčeniny vo forme páperistej bielej pevnej látky; ¹H MOR CD^-DMSO) 10,03 (s, MH), 8,93 C d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,13 (br s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 5,17 (dd, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,33 (dd, 1H). 4,20 (dd, 1H), 4,02 C dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 3,26 (g, 2H), 3,12 (g, 2H), 2,98 (s, MCH₃), 2,72 (dd, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,35 (s, CH₃), '2, 33 (m, 2H), 2,10 Cm, 2H), 1,60 Cm, 5H). 1,35 Cm, 4H), 1,10 Cd, CH₃), 0,92 Cd, CH₃) ; FABCMBA) -OS -. ĽľHFľJ =

940,4818 (vypočítané pre 0^_ώΗ_ώΖ.Νι₃0ς, = 940,4793).

Príklad 8

Syntéza 1-Cmetoxykarboriyl) acetaldehyd-hydrazónu cyklo-C D-Val-NOeArg-Gly-Asp-OambC hvdrazinonikotinyl-5-Aca))

Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom uvedeným vyššie pre acetofenóri-hydrazón cyklo-CD-Val-N0eArg-Gly-Asp-0ambChydrazinonikotinyl-5-Aca)) (príklad 7). Kopuláciou surové:j cyklickej zlúčeniny C82 mg, 0,1075 mmol) a sukcínimidyl 6-(2-(1-metoxy-karbonyl)acetaldehydhydrazino)riikotinátu (36 mg, 0, 1077 mmol) sa získa surová titulná zlúčenina (123 mg) vo forme svetložltého prášku. Prečistenie časti tohoto produktu sa uskutoční HPLC na reverznej fáze pri podmienkach popísaných v príklade EJ za získania TFA soli titulnej zlúčeniny vo forme páperistej bielej pevnej látky; ^XH NI^VIR (D^-DMSO) 10,69 C s, MH), 10,02 Cs, NH), 8,92 Cd, 1H), 8,70 C d, 1H), 8,55 Cd, 1H), 8,44 Cm,

2H), 8,14 (dd, 1H), 7,70 Cs, 2H), 7,56 Cm, 2H), 7,28 C d, 1.H), 7,07 Cs, 1H), 5,17 Cdd, 1H), 4,52 Cm, 2H), 4,33 Cdd, 1H), 4,19 Cdd, 1H), 4,04 Cm, 1H), 3,76 C s, OCH₃), 3,63 Cdd, 1H), 3,26 Cg, 2H), 3,13 Cg, 2H), 2,99 C s, NCH₃), 2,72 Cdd, 1H), 2,50 Cm, 1H),

2,33 (t, 214), 2,13 (s, CH₃), 1,60 (m, 5H), 1,36 (m, 414), 1,10 (d,

CH₃), 0,32 C d, CH₃) ; FAB-ľlS: Eľl+H] = 922,4539 (vypočítané pre

C45.H60NÍ30H = 922,4539).

Príklad 9

Syntéza cyklopentanón-hydrazónu cyklo-C E)-Val-NľleAr g-Gly-Asp--ľlamb~ ( hvdrazinonikotinyl-5-Aca))

Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným spôsobom uvedeným vyššie pre acetofenón-hydrazón cyklo-(D-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) (príklad 7). Kopuláciou surovej cyklickej zlúčeniny (82 mg, 0,1075 mmol) a sukcinímidyl

6-( 2-cyklopentanón-hydräzino)nikotinátu (35 mg, 0,1106 mmol) sa získa surová titulná zlúčenina (131 mg) vo forme svetložltého prášku. Prečistenie časti tohoto produktu sa uskutoční HPLC na reverznej fáze pri. podmienkach popísaných v príklade 8 za získania TFA soli titulnej zlúčeniny vo forme páperistej bielej

pevnej látky; XH NHR ( D^-EJľlSO) 10,02	(s, NFI), 8,93 (d,	114),	8, 61
(d, 1H),	8,55 (d, 1H), 8	, 51 ( s,	1H),	8,41 (t, 1H), 8,10	( m,	114),
7, 70 ( s,	2H), 7,55 (m,	1H), 7,	52 (t,	1H), 7,10 (br s,	3H),	7, 06
(s, 1H),	5,17 (dd, 1H),	4, 52	(m, 214)	, 4,33 (dd, 1.H),	4, 19	( dd,
1H), 4,02	(dd, 1H), 3,6	2 (d,	1H), 3,	24 (q, 2H), 3,12	<9,	214),
2, 99 ( s,	NCH3), 2,72 (dd, 1H),	2,50 (m, 1H), 2,41 (m,	414),	2, 33
(t, 211),	2,10 (m, 2H), 1	., 75 (in,	3H),	1,68 (m, 414), 1,34	(in,	414),
1, 10 ( d,	CH3), 0,92 (d,	CH3) ;	FAB(NBA/TFA)-I*IS: Eľl+Hľl =	904,	5136

(vypočítané pre C^H^aN_x= 904,4793).

Príklad 10

Syntéza 2-(metoxykarbonyl)cyklopentanón-hydrazónu cyklo-(D-Val~NIÍeArg-Gly-Asp-ľlamb( Hynic-5-Aca) )

Titulná zlúčenina sa pripraví všeobecným postupom uvedeným vyššie pre acetof enón-hydrazón cyklo-C D-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) (príklad 7). Kopuláciou surovej cyklickej zlúčeniny (82 mg, 0,1075 mmol) a sukeínimidyl

6-C 2-C 2-metoxykarbonyl) cykloperitanón-hydrazino) nikotiriátu C 41 mg, 0,1035 mmol) sa získa surová titulná zlúčenina C138 mg) vo forme svetložltého prášku. Prečistenie časti tohoto produktu sa uskutočni HPLC na reverznej fáze pri podmienkach popísaných v príklade EJ za získania TFA soli titulnej zlúčeniny vo forme páper iste j bielej pevnej látky; ^lH NľlR C D^-DľlSO) 10,01 C s, Nl-I), 8,90 Cm, 1H), 8,57 Cm, 2H), 8,39 Cm, 2H), 8,07 C d, III), 7,71 C s.

2H),	7, 59	C m,	2H),	7, 09 Cm, 2H)	, 5,17 Cdd, 1H), 4,52 Cm,	2H),
4, 34	C dd,	1H),	4, 20	Cdd, 1H), 4,	02 C d, 1H), 3,67 C s, OCH3),	3, 24
C 9.	21-1),	3, 12	Cm,	2H), 2,99 C s,	NCH3), 2,71 Cdd, 1H), 2,5	iO C m,
1H),	2, 34	C t,	2H),	2,10 Cm, 4H),	1,60 Cin, 5H), 1,34 Cm, 3H),	1, 25
Cm,	2H),	1, 10	C d,	CH3), 0,93	C d, CH3) ; ESl-ľlS; tľl+H] =	962

C vypočítané pre C_4SH_ô4N₁₃0i _x = 962,4848).

Príklad 11

Syntéza 4-pyridinkarboxaldehyd-hydrazónu cyklo-CD-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambC hydr azinonikotinvl-5-Aca))

4-pyridínkarboxaldehýd C 1,44 mg, 0,0106 mmol) a cyklo-CD--Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambCHynic-5-Aca)) CIO mg, 0,0094 mmol) sa rozpustia v 0,05 ľl pufri fosforečnanu sodného pH 7 C 5, 0 ml) a nechajú štát pri teplote miestnosti 72 hodín. Potom sa slabožltý roztok lyofilizuje do sucha a získaná pevná látka sa prečistí HPLC na reverznej fáze pri použití preparatívnej kolóny Zorhax-RX 018 ¢21,2 x 250 mm), pri prietoku 15 ml/min a elúciou 1.0% aoetonitrilom obsahujúcim 0, 1 ľl NH^OAc trvajúcou dve minúty a potom gradientovou elúciou 4, 44 X/miri 10% až 50% aoetonitrilom obsahujúcim 0,1 ľl NH₄0Ac. Frakcia obsahujúca produkt Cretenčný čas 10-12 minút) sa lyofilizuje a získa sa tak titulná zlúčenina vo forme páperistej bezfarebnej látky C 8 mg, 74 %). Analytickou HPLC na kolóne Zorbax-RX C18 C 4, 6 x 250 mm), pri prietoku 1,5 ml/min a gradientovej elúcii 4, 0 %/min 10% až 50% aoetonitrilom obsahujúcim 0,05 ľl NH₄0Ac sa zistí. 98,7% čistota produktu.

U nasledujúcich príkladoch sú uvedené syntézy stabilných hydrazónov majúcich chemicky reaktívnu zložku, vhodné pre syntézu vyššie uvedených Činidiel.

Príklad 12

S v n t é z a s u k c í n im i. d y 1 6 - C 2 - h e n z a I. d e h y d h v d r a z. i n o ) n i k o t i n á t u

K suspenzii kyseliny 6-hydr azinonikotínovej (1,00 g, 6,5 mmol) v DľlF (40 ml) sa pridá benzaldehyd (0,70 ml, 6,9 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti. K homogénnej reakčnej zmesi sa pridá N-Hydroxysukcínimid (752 mg, 6,5 mmol) a OCO (3,00 ml, 13,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 1.9 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, zahustí sa, zriedi sa EtAOc (50 ml) a potom sa zmes zahrieva pri teplote spätného toku ľ hodinu. Filtráciou zmesi sa získa titulná zlúčenina (1,78 g, 81 %) vo forme svetložltého prášku. Tento P r o d u k t s a ď a 1 e-: j p o u ž i .j e b e z ďa 1 š i e h o č i s t e n i a. ¹H N ľl R (D _ώ - D ľl S O) 11,86 (s, NH), 8,82 (dd, Py-H), 8,20 (dd, Py-H), 8,20 (s, =CH),

7,75 (dd, 2 Ar-H), 7,43 (m, Py-H & 3 Ar-H), 2,89 (s, 2 CH_a) ; DCI (NH₃)-ľlS: Γ. ľl-i-H’J = 339,1084 (vypočítané pre Ο_1ΧΗ_1Γ5ΝΛ =

339, 1093) .

Príklad 13

Syntéza sukclriimidvl 6-(2-acetofenénhydrazino)nikotiriátu

Titulná zlúčenina popísaného vyššie: pre nikotinát (príklad 12). t i t u 1 n á z 1 ú č e n i n a ( 1, 2 6 sa pripraví podlá všeobecného spôsobu sukcínimidyl 6-( 2-benzaldehydhydrazirio) Filtráciou zo zmesi s EtOAc sa získa g, 55 % s obsahom stop DCU) vo forme špinavobieleho prášku. Čistá vzorka titulnej zlúčeniny (853 mg, 37 %) sa získa z filtrátu vo forme kryštálov so zlatým zafarbením. ¹H NľlR (D_Ä-DľlSO) 10,86 (s, NH), 8,84 (dd, Py-H), 8,21 (dd, Py-H), 7,8.6 (dd, 2 Ar-H), 7,41 (m, Py-H & 3 Ar-H), 2.89 (s,

CH_a), 2,39 (s, CH₃); DCI (NH₃)-ľlS= Iľľl+Hľl = (vypočítané pre

CieHijdXUCU = 353,1250).

Príklad 14

Syntéza sukcínimidyl 6-( 2-( 4-dimetylamino) benzaldehydhydrazino) nikotinátu

Titulná zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného spôsobu popísaného vyššie pre nikotinát (príklad 12), ekvivalent DCC (1,5 ml, EtOAc sa získa titulná prášku. Tento produkt ε sukcínimidyl 6-( 2-benzaldehydhydrazino) ε3 tou výnimkou, že sa použije len 1

6, 7 mmol) . Filtráciou za horúca zmesi ss zlúčenina (1,20 g, 48 %) vo forme žltého sa použije bez ďalšieho čistenia. ^x H NMR (D_Ä-DMSO) 11,58 (s, NH), 8,76 (dd, Py-H), 8,13 (dd, Py-H), 8,07 (s, -CH), 7,54 (d, 2 Ar-H), 7,20 (d, Py-H), 6,75 (d, 2 Ar-H),

2,97 (s, 2 NCH₃) ; DCI (NH₃)-MS: CM+HJ - 382,1513 (vypočítané pre

C^HaoNsCU = 382,1515).

Príklad 15

Syntéza sukcínimidyl G-( 2-(1-metoxykarbonyl)acetaldehydhydrazino)nikotinátu

Titulná zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného spôsobu popísaného vyššie pre sukcínimidyl 6-(2-benzaldehydhydrazino)nikotinát (príklad 12). Filtráciou zmesi s EtOAc sa získa titulná zlúčenina (552 mg, 25 % so stopami DCU) vo forme svetlobieleho prášku. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Zahustením filtrátu a trituráciou s EtAOc sa získa titulná zlúčenina (349 mg, 16 % so stopami OCO). ^:lH NMR (D_Ä-DMSO) 11,21 (s, NH), 8,91. (dd, Py-H), 8,33 (dd, Py-H), 7,42 (d, Py-H), 3,78 (s, OCH₃), 2,89 (s, 2 CHa), 2,1.8 (s, CH₃) ; DCI (NH₃)-MS= CM+H3 = (vypočítané pre: C_x4H_XSN₄O₆ - 335,0991).

Príklad 16

Syntéza sukcinimidy]. 6-( 2-cyklopentanónhydrazino) nlkotlriátu

Titulná zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného spôsobu popísaného vyššie pre sukcínimidyl 6-(2-benzaldehydhydrazino)66 nikotinát (príklad 12). Filtráciou zmesi s EtOAc sa získa titulná zlúčenina (1,78 g, 86 so stopami. DCU) vo forme svetložltého prášku. Rekryštalizáciou tohoto produktu z EtOAc sa získa prečistená vzorka titulnej zlúčeniny (530 mg, so stopami DCU). Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. ^XH NDR (D^-DFISO) 10, 33. (s, NH), 8,76 (dd, Py-I-I), 8,11 (dd, Py-H), 7,15 (d, Py-H), 2,88 (s, 2 01-1^.), 2,41 (q, 2 CH_a), 1,75 (m, 2 CH^) ; DCI (NH₃)-l*IS_s [N+Hi = (vypočítané pre ,Ο^ΗιζΝΛ = 317,1250).

Príklad 17

Syntéza sukcínimidyl 6-( 2-( 2-metoxykarhonyl) ovklopentariánhydraz i n o ) n i k o t i n á t u

Titulná zlúčenina sa pripraví podlá všeobecného spôsobu popísaného vyššie pre sukcínimidyl 6-(2-benzaldehydhydrazino)nikotinát (príklad 12). Filtráciou zmesi s EtOAc sa získa titulná zlúčenina (627 g, 26 % so stopami DCU) vo forme špinavobieleho prášku. Zahustením filtrátu a trituráciou s EtOAc sa získa titulná zlúčenina (1,17 g, 48 % so stopami DCU). Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. ^lH NNR (D_Ä-DľlSO) 10,56 (s, Ml-I), 8,79 (dd, Py-H), 8,15 (dd, Py-H), 7,11 (d, Py-H), 3,67 (s, OCH₃), 3,55 (t, CH), 2,88 (s, 2 CH_S), 2,50 (m, CH_Ä), 1,90 (m, 2 CH₂) ; DCI (NH₃)-I*IS: EN+Hľl = (vypočítané pre C_l7H₁₉N₄O₆ = 375, 1304) .

Príklad 18

Syntéza sukcínimidyl 6-( 2-( 2-suI.f o) benzaldehvdhydrazino) nikotinátu-sodnei soli i

Titulná zlúčenina sa pripraví padla všeobecného spôsobu popísaného vyššie pre sukcínimidyl 6-(2-benzaldehydhydrazino)nikotinát (príklad 12). Filtráciou zmesi s EtOAc sa získa titulná zlúčenina vo forme žltej pevnej látky, ktorej polovica sa zriedi EtOAc (50 ml) a zmes sa zahrieva 1 hodinu pri teplote spätného toku. Filtráciou horúcej zmesi sa získa titulná zlúčenina (1,63 g, 85 %) vo forme svetložltého prášku. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. *H NHR ( De-ONSLI) 11,91. (s, NH), 9,16 (s, -CH), 8,79 (dd, Py-H), 8,16 ( dd, Py-H), 8,03 C dd, Ar-H), 7,79 (dd, Ar-H), 7,35 (m. Py-H & 2 Ar-H), 2.88 (s, 2 CH_a) ; FAB ( NBA)-l*IS: EH-tH’J = 419,2240 (vypočítané pre C_1XH_1SN^O_XS =

41.9,0661); analýza, vypočítané pre CizHj^NaN^O^S. C H_Ä0) _x . _s: C, 43,69; H, 3,54; N, 11,99; Na, 4,92; S, 6,86. Zistené: C, 43,62, 43,71; H, 3,59, 3,64; N, 12,1.3, 1.2,08; Na, 4,83, 4,67; S, 6,56, 6, 30.

Hodnotenie stability hydrazónu

Stabilita činidiel padla vynálezu sa skúša zmiešaním roztokov týchto činidiel s roztokmi formaldehydu a sledovaním tejto zmesi, metódou HPLC, spôsobom 1...

HPLC, spôsob 1.:

kolóna

Zorbax RX C18 (4,6 mm x 25 cm) t e: p 1 o t a k o 1 ó n y ·.

P r i e t o k o v á r ý c h 1 o s t ·. r o z p ú š t a d 1 o A : rozpúšťadlo B ·.

50· °C

1, 5 ml/miri mľl octan amónny mľl octan amónny/acetonitril 50/50

gradient:	t =	0		20	%	B
	t =	20	min	1.00	%	B
	t =	22	min	1.00	%	B
	t =	23	min	20	%	B
vlnová dĺžka:	240	nm

Činidlo podlá príkladu 1. sa rozpustí v 0, 05 m fosforečnanového pufra pl-l 7 (0,1 mg/ml) a pridá sa 1.0 ekvivalentov formaldehydu (0,1 ΓΙ vo fosforečnanovom pufri) .

Reakčná zmes sa analyzuje každú 1/2 hodinu metódou HPLC. Zmena plochy piku zodpovedajúcemu činidlu podlá príkladu í, vyjadrená v percentách pôvodnej hodnoty pred pridaním formaldehydu je znázornená na obrázku 1. Na porovnanie bol takisto hodnotený nižší alkyl-hydrazón, cyklo-( D-Val-NJ*leArg-Gly-Asp-ľlamb( hydrazi.no68 nikotinyl-5-Aca)) pŕopiónaldéhýd-hýdrázón. Činidlo podlá vynálezu počas 2, 5 hodiny s formaldehydu nereaguje, zatiaľ čo nižší alkyl-hydrazón počas 2 hodín reaguje > ako z 90 X.

Okrem toho holo viac činidiel generovaných in situ reakciou 1 ekvivalentu príslušného aldehydu alebo ketónu s cyklo-CD-Val-NľleArg-Gly~Asp-ľlamh< hydrazinonikotinyl-5-Aca)) v 0,05 ľl fosforečnanovom pufri pl-l 7,0 <0,1 mg/ml) a potom bola hodnotená ich stabilita po prídavku jedného ekvivalentu formaldehydu, sledovaním týchto roztokov metódou HPLC:. Výsledky týchto stabilitriých skúšok sú uvedené v tabuľke 1.

Tabulka 1

Stabilita činidiel voči formaldehydu

Príklad formaldehydový test % úbytku** o

< 1 C) o

40 ¹ 77

2

9 f e n y 1 a c e t a 1 d e h y d glykolaldehyd nižší, alkyl ** počas 2 hodín

Podiel činidiel podľa príkladov 1-6, 9 a 11 klesá o < 1% počas 2-hodiriovej expozície jedného ekvivalentu formaldehydu, čo ukazuje na ich veľkú stabilitu. Na rozdiel od toho, podiel nižšieho alkyl-hydrazónu, cyklo-C D-Val-NI*leArg-Gly-Asp-l*lamb< hydrazlnonikotinyl-5-Aca))propiónaldehyd-hydrazónu, označeného ako nižší alkyl, vykazuje zníženie pri rovnakých podmienkach 77 %. V tabuľke 1 sú tiež zahrnuté výsledky s ďalšími hydrazónmi, cyklo-C D-Val-NMeAr g-Gly-Asp-ľlanibC hydrazinonikotinyl-5-Aca) ) fenylacetaldehyd-hydrazónom, označeným fenylacetaldehyd a cyklo-CD-Val-NľleArg-Gly-Asp-ľlambC hydrazinonikotinyl-5-Aca) ) glykolaldehyd-hydrazónom, označeným,glykolaldehyd, ktorých štruktúry nie sú zahrnuté v nárokoch tohoto vynálezu. Fenylacetaldehyd-hydrazóri, v ktorom je benzylová skupina pripojená na metylenický hydrazónový atóm uhlíka, vykazuje trocha lepšiu stabilitu so znížením o 25 %, zatiaľ čo glykolaldehyd-hydrazón, v ktorom je hydroxymetylová skupina pripojená k metylenickému hydrazónovému atómu uhlíka vykazuje len mierne zlepšenie stability, so znížením o 40 %. Z týchto údajov vyplýva, že pre vysokú stabilitu hydrazónu, akú majú činidlá podľa vynálezu, musí. byt hydrazón konjugovariý s u systémom alebo musí byt časťou kruhového systému. Fenylskuplna fenylacetaldehyd-hydrazónu nie je konjugovariá s C=N väzbou, pretože: chýba jeden atóm uhlíka. Glykolaldehyd-hydrazón neobsahuj ta ďalší, π systém.

Syntézu rádiofarmaka so vzorcom 2, vhodného ako prostriedku na zobrazenie trombu, z činidiel podľa predchádzajúcich príkladov, je možné uskutočniť spôsobmi popísanými nižšie.

Rádloznačenie činidiel pri použití chloridu cínatého

Do fľaštičky s objemom 10 ml sa vnesie 0,4 ml roztoku tricínu C 40 mg) vo vode, potom 0, 2 ml roztoku činidla vo vode ¢10-20 pg), potom 0,5 ml roztoku C~ 50 mCi), 0,2 ml roztoku TPPTS ¢1 mg) v H_Ä0 a 20 j_iZL roztoku SnCl_a-H_Ä0 C 20 pg v 0,1 N HCI). Ak je to nutné, upraví sa hodnota pH roztoku na 4. Reakčná zmes sa zahrieva pri 50-80 °C 30 minút a analyzuje sa rádio-HPLC pri použití, spôsobu 2 alebo 3.

Rádloznačenie činidiel bez použitia chloridu cínatého

Do fľaštičky s objemom 10 ml sa vnesie 0, 1 ml roztoku tricínu <10 mg) vo vode, 0,4 ml roztoku činidla (20-40 ng) vo vode, 0,5 ml (~ 50 mCi) v soľnom roztoku, 0,2 ml roztoku mannitolu (20 mg) vo vode a 0,20 ml roztoku TPPTS (7,0 mg) vo vode. Hodnota pH sa upraví. 0,1 N HCI na 4. Reakčná zmes sa zahrieva na 50-80 °C 30 minút a analyzuje sa rádio-HPLC pri použití spôsobu 2 alebo 3.

HPLC, spôsob 2:

kolóna:	Vydac pórov	C18, 250 mm x 4, 300 A	6 mm,	velkosť
rozpúšťadlo	A:	10 mM	m o n o f o s f o r e č n a n	sodný,	pH 6, 0
rozpúšťadlo	B:	100 %	acetonitril
gradient:		0 % B	30 % B 75 %	B 0	% B
		0’	15' 25'	30'
prietoková i	rýchlosť:	1, 0 ml/miri
detekcia:		sondou Mal
HPLC, spôsol	b 3:
kolóna:		Vydac	018, 250 mm x 4,	6 mm,	veľkosť
		pórov	300 A
rozpúšťadlo	A:	10 mM	m o n o f o s f o r e č n a n	sodný,	pH 6, 0
rozpúšťadlo	B:	100 %	acetonitril
t e p 1 o t a k o 1 ó n y :	50 °C
gradient:		5 % B	13 % B 20 % B	75 %	B 5 %
		0’	15' 20'	25'	30'

prietoková rýchlosť: 1,0 inl/min detekcia: sondou Nal

Takto pripravené rádiof armakum, '’Tcí tricín) ( TPPTS)-cyklo-( D-Val-NMeArg-.Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) je totožné s rádiofarmakom uvedeným v príklade 1 súčasne prerokúvanej U.S.S.N. 08/415,908, syntetizovaným pomocou nehydrazónového činidla cyl<lo-( D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb( hydrazlnonikotinyl-5-Aca)), ktorého syntéza je uvedená v súčasne prerokúvanej

IJ. S. S. N. 08/415,908,861, pre ktoré bola demonštrovaná .jeho vhodnosť pre použitie ako zobrazovacieho prostriedku trombov. Toto rádlofarmakum vzniká pri použití činidiel popísaných v príkladoch 1-6 a 8 v > 80% výťažku (vztiahnutom na Tc-99nú .

Tabulka 2

Výťažky rádiofarmak pri. použití uvedených činidiel

Príklad	RCP
1	94
2	91
3.	86
4	87
5 ŕ:	83 Q1
7	_L 45
8	87
11	30

zahriate na 50 °C

Skutočnosť, že tieto rádiofarmaká je: možné pripraviť z činidiel podía vynálezu v dobrom výťažku je prekvapujúca, pretože: tieto činidlá sa ukázali, byť veľmi stabilné a okrem toho musia byť hydrolyzované in situ pre tvorbu týchto rádiofarmak. Činidlá podľa vynálezu nereagujú s aldehydmi, a ketónmi., ktoré sa často vyskytujú vo farmaceutických prevádzkach, napríklad pri výrobe: diagnostických kltov a počas výrobného procesu si tak výrazne: zachovávajú svoju čistotu, na rozdiel od činidiel obsahujúcich nižšie alkyl-hydrazóny.

PATENTOVÁ

Claims (1)

1. NÁROKY

   1. Činidlo pre prípravu rádiofarmaka obsahujúce biologicky aktívnu skupinu pripojenú na stabilnú hydrazónovú skupinu, poprípade s obsahom spájacej skupiny medzi uvedenou stabilnou hydrazóriovou skupinou a uvedenou biologicky aktívnou skupinou.

   2. Činidlo podlá nároku 1 majúce medzi uvedenou stabilnou hydrazóriovou skupinou a uvedenou biologicky aktívnou skupinou s p á j ac i u skúp1nu.

   3. Činidlo podlá nároku 2 majúce vzorec:

   (O)_d-Ln-H₂ a jeho farmaceutický prijatelné soli, kde

   O znamená biologicky aktívnu skupinu;

   ď znamená 1 - 20;

   L_n znamená spájaciu skupinu so vzorcom:

   1*1¹ - i: Y¹ C CR⁵⁵R^S6) C Z³ ) · Y²] - -N² kde:

   M¹ znamená -C C CHÄ) ^Z¹ ] s --C CR^SSR^S<£’) _g·· -;

   l*l² znamená -C CR^SSR^S*> θ··-Ľ Z¹ C CHS) _θ] _s ;

   g nezávisle znamená 0-10;

   g' nezávisle znamená 0-1;

   g nezávisle znamená 0-10;

   f nezávisle znamená 0-10;

   f' nezávisle znamená 0-10;

   f nezávisle znamená 0-1;

   Y¹ a Y^s· sa pri každom výskyte nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej:

   väzbu, 0, NR⁵*, C=0, CC =0)0, OCC=O)O,

   OCC=O)NH-, C=NR^5Ä, S, SO, S0₂_., S0₃, NHCC=O),

   C NH)_aCC =0) , C NH)_aC=S;

   Z.¹ sa pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej :

   C₆-Ci4 nasýtený, čiastočne-: nasýtený alebo aromatický karbocyklický kruhový systém, substituovaný 0-4 R⁵³'; a beterocyklický kruhový systém substituovaný 0-4 R⁵⁷;

   R⁵⁵ a R⁵* sa pri každom výskyte nezávisle zvalia zo skupiny zahrnujúcej:

   vodík; Ci-Cjo alkyl substituovaný 0-5 R⁵⁷; alkaryl, kde aryl je substituovaný 0-5 R^5;z;

   R⁵⁷ sa pri každom výskyte nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej ·.

   . vodík, OH, NHR^5B, CC=O)R^5B, OCC=O)R^SB, OCX =0) 0R^5S, CC=O)OR^5B, CC=O)NR^SB, Οξ=Ν, SR⁵⁵*³, S0R^5B, SO₂R^5E3, NHCC=O)R^5B, NHCC =0) NHR^5B, NI-ICC =S) NHR^5B; alebo alternatívne pri pripojení k ďalšej molekule 0 sa R⁵⁷ nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny zahrnujúcej ·.

   0, NR^SS, C=0, CC =0)0, OCC=O)O, CC=O)N-, C=NR^SEJ, S, SO, S0_Ä, S0₃, NHCC=O), CNH)_aCC=O), (NH)₂C=S; a

   R^ss sa pri každom výskyte nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej:

   vodík, Cx-Ci alkyl; benzyl a fenyl;

   Hz je stabilný hydrazón so vzorcom:

   R⁸⁰ /

   N=C

   R«._N' p81

   R kde:

   R^^u sa pri každom výskyte-: nezávisle zvoli zo skupiny zahrnujúcej:

   väzbu na L_n, Cx-C_x<? alkyl substituovaný 0-3 R^S2, aryl substituovaný 0-3 R⁵⁵², cykloalkyl substituovaný 0-3 R⁵², heterocyklus substituovaný 0-3 R^², heterocykloalkyl substituovaný 0-3 R⁵³², aralkyl substituovaný 0-3 R⁵³² a alkaryl substituovaný 0-3 R⁵²;

   R'¹·¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej vodík, aryl substituovaný 0-3 R^s2, Ci-C_lo alkyl substituovaný 0-3 R⁵⁵² a heterocyklus substituovaný 0-3 R⁵³²;

   Rssä sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny zahrnujúcej väzbu na L,-,, =0, F,

   Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO_aR^S3, -CC=O)R⁵³, -CC=O)NCR^s3)_a, -CHO, -CHaOR⁵⁵³³, -□CC=O)R^S3,

   -OCC=O)OR^S3a, -OR⁵⁵³, -OCC=O)NCR³³)a, -NR³³CC=O)R³³, -NR^5ZVCC =0) CR^S3Ä, -NR^S3C- C =0) NCR³³) ₂. -NR^SOaNC R⁵³) a. -NR^S4SO_a- R³³\ -SO₃H, -S0aR^S3a. -SR⁵⁵³, -SC=O)R^33e*. -S0aNCR^S3)a. NCR³³) a. -NHCC =NH) NHR³³,

   -CC =NH) NHR³³, -CC=0)NHNR³³R³³* lirio)etoxy;

   =NOR³³, NO2, -CC =0) NHOR³³, -OCHaCOs-H, 2-Cl-morfoR³³, R^53a a R^S4 sa každý pri každom výskyte nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-C6 alkyl a väzbu na L_ri;

   R^S<J a R^ai sa nezávisle zvolia zo skupiny zahrnujúcej;

   H;

   t* i —C x q alkyl;

   -CN;

   -COaR^as;

   -CC=O)R®³;

   —CC =0) N( R^f3s) ₂ ;

   Ca-Cio 1-alkén substituovaný 0-3 R^az+;

   C₂-Cio 1-alkín substituovaný 0-3 R'³'¹; aryl substituovaný 0-3 R^a^;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R'³'¹'; a nenasýtený kerbocyklus substituovaný 0-3 R^a^;

   s výhradou, že ak jeden zo substituentov R^ao a R^ai znamená H alebo alkyl, tak druhý neznamená H alebo alkyl;

   alebo alternatívne sa môžu R^ao a R^ai spojiť so znázorneným divalentným radikálom uhlíka za tvorby;

   v ktorom:

   R^e!S a R⁶³³ sa môžu nezávisle vybrať zo skupiny zahrnujúcej ·.

   H;

   R^ .

   C_t-Cio alkyl substituovaný 0-3 R^B4;

   Ca-Cio alkenyl substituovaný 0-3 R⁰⁴;

   C₂-Cio alkinyl substituovaný 0-3 R⁶³'⁴; aryl. substituovaný 0-3 R^E3^;

   heterocyklus substituovaný 0-3 R’³'⁴; a karbocyklus substituovaný 0-3 R*^{3 4};

   alebo alternatívne R^B2í, R⁶³³ môžu spoločne tvoriť kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh;

   a a b označujú polohy prípadných dvojitých väzieb a n je 0 alebo 1;

   -CJC<==O)OR^esa, -0R^B! -NR^CC^CnR®³. -NR®“·! <=O)N<R^as)_a, -NR^SCb R^BSa, _so₃h, -SOaR⁰⁵*, -SOaNCR⁰⁵)^. -N<R^BS)_; -C(=NH)NHR^BS, =NOR‘

   R'³'⁴ sa nezávisle pri každom výskyte zvoli zo skupiny zahrnujúcej ·. =0, F, Cl, Br, I,

   -CFg, -CN, -CO₂R^BS, -C(=O)R⁰⁵, -C(=O)N<R^as)í>, -MR⁶³⁵) ₃-, -CH_aOR^ss, -OC<=O)R^SS,

   -OC<=O)N<R^S5)a, =0)0R^asa, -NR^esC-NR^BÄSOÄN( R^0SS) _a, -NR^’SOs·-SR^BS, -S<=C))R^E3E5-^a, -NHC<=NH)NHR^BS, ~C< =0) NHOR⁰*⁵,

   -CJCH2CO2H, 2-C 1-morf olino) etoxy ;

   R⁰-*, R ^a _a Rs«í» _sa každý nezávisle pri každom výskyte zvolia zo skupiny zahrnujúcej: vodík, Cj-C^ alkyl.

   4. Činidlo podlá nároku 3, kde:

   □ je biologicky aktívna molekula vybraná zo skupiny zahrnujúcej: antagonistov receptora Ilb/IIIa, ligandy receptora Ilb/IIIa, peptidy viažúce fibrín, peptidy viažúce leukocyty, chemotaktické peptidy, analógy somatostatínu a peptidy viažúce selektíri;

   d' je 1 až 3;

   L_r, znamená:

   -( CR^SSR^5Ä) a·· -C Y¹ ( CR^5SR^SÄ) -f Y²3 - -( CR^SSR^S,SO s·.kde je 0-5;

   je 0-5;

   f' je 1—5;

   Y¹ a Y² sú nezávisle, pri každom výskyte zvolené zo skupiny zahrnujúcej:

   O, NR^3<£\ OO, 0(=0)0, 00(=0)0, C(=O)NH-, C-NR^S<\ S,

   SO. SO;», S0₃, NHC(=O), (NH) ^.0(=0), (NH)_Í2C=S;

   R⁵⁵⁵ a R⁵* sú nezávisle, pri každom výskyte zvolené zo skupiny zahrnujúcej: vodík, alkyl. a alkaryl;

   H₌ je stabilný hydrazón so vzorcom:

   R⁸⁰ z

   N=C

   R⁴⁰^ rB1 n41 kde

   R⁴⁰ je nezávisle, pri každom výskyte zvolený zo skupiny zahrnujúcej: aryl substituovaný 0-3

   R⁵⁵²² _a heterocyklus substituovaný 0-3 R^ss:;

   R*¹ je nezávisle zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   vodík, aryl substituovaný 0-1 R⁵⁵', C_:l-0₃ alkyl substituovaný 0-1 R^£ií‘ a heterocyklus substituovaný 0-1 R⁵^;

   R⁵³²¹ je nezávisle, pri každom výskyte vybraný žo skupiny zahrnujúcej: väzbu ria L,-,,

   -CO-sR®³. -CHaOR®³, -SO3H, -SOsR^s:Sä. -NCR⁵⁵⁵⁵)s,, -NHCC =NH) NHR⁵⁷³ a -OCHaCO_ÄH;

   R⁵³³, R^S35ä sú nezávisle, pri každom výskyte, vybrané zo skupiny z a h r n u .j ú c e j : vodík a C _x - (ľ.

   alkyl;

   R®‘^J je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   -CO_sR^as;

   Ca-Os 1-alkén substituovaný 0-3 R⁰⁴;

   Csa-Cs i-alkín substituovaný 0-3 R^B4; aryl substituovaný 0-3 R®“*;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R®'*;

   R®¹ je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo . skupiny zahrnujúcej: H a Ci-C_s alkyl;

   alebo alternatívne, R®° a R®¹ sa môžu spojiť so znázorneným divalentným radikálom uhlíka za tvorby kde R⁰² a R^{63 3} môžu byt nezávisle zvolené skupiny zahrnujúcej: H a R'³'¹';

   zo alebo alternatívne R^S2:, R⁶³³ môžu spoločne tvorit kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh;

   a a b označujú väzieb a polohy prípadných n je 0 alebo 1, dvojitých

   R⁶³'¹ je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   -CG»R^SS, -CC=O)NCR^BS)», -CH^OR⁶³³, -OCC =0) R^BS, 0R^B3, -SCUJ-I, -NCR⁶³³)», -OCH»CO»H;

   R⁶³³ je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-C₃ alkyl.

   5. Činidlo podlá nároku 4, kde:

   □ je biologicky aktívna molekula vybraná zo skupiny: antagonistov receptora Ilb/IIIa a chemotaktických peptidov_; d' je 1;

   L,-, znamená;

   -C CR^S3R^s<i·) g- -Ľ Y¹ C CR^3SR^3<S’) Υ^Ώ] _Ť · -C CR³³R^3<Í>) kde g je 0-5;

   f je 0-5;

   f' je 1-5;

   Y¹ a Y² sú nezávisle, pri každom výskyte, zvalené za skupiny zahrnujúcej:

   O, NR^S<\ 0=0, CC =0)0, OCC=O)O, CC=O)NH-, C=NR^SÄ, S, NHCC=O), CNH)2.CC=0), CNH)₂C=S;

   _rs5 _a znamenajú vodík;

   Ηκ je stabilný hydrazón so vzorcom

   R⁸⁰

   N = C

   R^w-N R⁸¹ R⁴¹ kde

   R^+o je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   heterocyklus substituovaný R⁵³²;

   I

   R“*¹ znamená vodík;

   R⁵² . znamená väzbu na Ln;

   R^so je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   -CCkR'³³ ;

   C2-Ľ3 1-alkén substituovaný 0-1 R⁰⁴; ary], substituovaný 0-1 R⁶³^;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-1 R⁰⁴:

   R⁶³¹ znamená vodík;

   R⁰⁴ .je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zo skupiny zahrnujúcej:

   -OC^R⁶³³;

   OR⁶³³ ;

   -SOsH;

   -N(R^B5)ä;

   R*³³ je nezávisle, pri každom výskyte, zvolený zc skupiny zahrnujúcej vodík a metyl.

   6. Činidlá podlá nároku 3, ktorými sú

   SO₃Na

   COOH

   NH

   CO₂H

   7. Kit na prípravu rádiofarmaka obsahujúci:

   (a) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného činidla podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1--6;

   Ch) d o p r e d u sta n o v e n é m n o ž s t v o j e d n é h o C a 1 e b o v i a c: e r ý c h ), s t e r i 1 o é h o, farmaceut i c k y p r i .j a t e ľ n é h o d o p 1 o k o v é h o ligandu (ligandov);

   C c) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného redukčného činidla; a

   C d) pripadne dopredu stanovené farmaceutický prijateľnej zložky, zahrnujúcej ·. prostriedky, bakteriostatiká.

   P r e n o s o v é 1 i g a n d y, stabilizátory, m n o ž s t v o s t e r j. 1 n e ...i, vybranej zo skupiny p u f r y, 1 y o f i 1 i z a č n é soluhilizátory a

   8. Kit na prípravu rádiofarmaka obsahujúci:

   C a) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický prijateľného činidla podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-6;

   Ch) dopredu stanovené množstvo dvoch sterilných, farmaceut i c k y p r1j ateľných dop1nk ových 1igandov;

   / (c) dopredu stanovené množstvo sterilného, farmaceutický P r i j a t e ľ n é h o r e d u k č n é (ί o č í n i d la; a

   C d) prípadne dopredu stanovené farmaceutický prijateľnej zložky, zahrnujúcej : prostriedk y, bakteriostatiká.

   prenosové Ugandy, stabilizátory, množstvo sterilnej, vybranej zo skupiny pufry, lyofilizačné soluhilizátory a

   8. Stabilná hydrazónová zlúčenina vhodná pre syntézy činidiel podľa nároku 1 majúca vzorec:

   R**< C.=0) _s( R^^s) N-N=CR®°R^S1 kde:

   s je: O ale; b o 1

   R'*'* je vybraný zo skupiny zahrnujúcej :

   aryl substituovaný 1 R*’⁵’;

   a heterocyklus substituovaný 1 R’³'⁵’;

   r^s je vybraný z ú skupiny zahrnujúce j ·.

   vodík a C x --C_& alkyl,

   R^!55<5' je chemicky reaktívna skupina vybraná zo zahrnujúcej:

   a 1 k y 1 s u b s t i t u o va n ý h a 1 o g é n o m; anhydrid kyseliny;

   Lial o g e n i d k y s e 1 i n y; aktívny ester;

   z o t i o k y a n a t a n; maleínimld;

   ro° _a psi nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúce..

   H;

   alkyl;

   -CN;

   -COs-R®⁵⁵;

   -CC-COR®⁵⁵;

   -CC=O)nCR®^s)_a;

   Ca-Cio 1-alkén substituovaný 0-3 R^B4; Css-Cío 1-alkín substituovaný 0-3 R⁶³^ ;

   skupiny aryl substituovaný 0-3 R®⁴;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R^a4; a nenasýtený karbocyklus substituovaný 0-3 R⁰⁴;

   s výhradou, že ak jeden z R^ao a R®¹ znamená vodík alebo alkyl, tak ten druhý neznamená vodík alebo alkyl;

   alebo alternatívne môžu R®° a R®¹ spoločne so znázorneným divalentným uhlíkovým radikálom tvoriť-.

   kde:

   R®^a a R®³ sa nezávisle a pri každom výskyte zvolia zo skupiny zahrnujúcej:

   H;

   R®⁴;

   Ci-Cio alkyl substituovaný 0-3 R®⁴;

   C_a-Cio alkenyl substituovaný 0-3 R®⁴;

   Cä-Cio alkinyl substituovaný 0-3 R⁰⁴; aryl substituovaný 0-3 R®⁴;

   heterocyklus substituovaný 0-3 R®⁴; a karbocyklus substituovaný 0-3 R®⁴;

   alebo alternatívne môžu R®² a R®³ spoločne tvoriť kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh; a a a b označujú polohy prípadných dvojitých väzieb;

   n je 0 alebo i;

   R®⁴ sa nezávisle a pri každom výskyte zvolí zo skupiny zahrnujúcej t =0, F, Cl, Br, I, -CF₃, -CN, -CO_aR⁰⁵, -CC=O)R^0S, -CC =0) NCR⁰⁵)-,, -ch_äor⁰⁵, —0CC=0) —

   R⁰⁵, -OCC=O)OR^05a, -OR®⁵, -OCC =0) NC R⁰⁵)

   -NR⁰⁵CC =0) R⁰⁵, -NR^0<sCC=O)OR^05ä, -NR⁰⁵CC=O)NCR⁰⁵)S, -S03Na, -NR^0ÄSOs.NCR^0S)52. -NR^SOs»R^0Sa, -SOsH, -SO_aR^05,\ -SR⁰⁵, -SC =0) R^05a, —SO5.NC R⁰⁵) 5>, -NCR⁰⁵) 5,, NCR⁰⁵)₃+, -NHCC=NH)NHR⁰⁵,

   -CC=NH)NHR⁰⁵, =NOR⁰⁵, -CC=0)NHOR⁰⁵, -OCH-XO^H, 2-C1—morfolino)etoxy;

   R^0S, R^aSô a R^0<í> sa každý nezávisle pri každom výskyte zvolia zo skupiny zahrnujúcej: vodík, Οχ-C,;, alkyl.

   10. Zlúčenina padla nároku 9 v ktorej:

   S = 0;

   R⁵*⁵* sa zvolí zo skupiny:

   R⁰° sa nezávisle zvolí zo skupiny:

   -CO_aR^0s;

   C2-C5 1-alkén substituovaný 0-3 R⁰⁴;

   Cs·-C_s 1-alkín substituovaný 0-3 R^0Z+; aryl substituovaný 0-3 R⁰⁴;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-3 R⁰'*;

   R⁰¹ sa nezávisle zvolí zo skupiny: vodík a 0χ-0₅ alkyl;

   alebo alternatívne R®° a R®³ môžu spoločne so znázorneným divaleritným uhlíkovým radikálom tvoriť kde R®² a R®³ sa nezávisle zvolia zo skupiny: H a R®^k;

   alebo alternatívne R®²², R®³ môžu spoločne tvoriť kondenzovaný aromatický alebo heterocyklický kruh; a a a b označujú polohy prípadných dvojitých väzieb;

   n je 0 alebo 1;

   R⁰⁴ sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny:

   -CO_ÄR®⁵, -CC =0) NC R®³) _s, -CH2OR®³, -OCC=O)R®³, OR®³,

   -SOaH, -SO₃Na, -NCR®³)2, -OCH2CO2H;

   R®³ sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny:

   vodík, Ci-C₃ alkyl.

   11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej:

   R®° sa nezávisle zvolí zo skupiny zahrnujúcej:

   -CO_aR^BS; .

   C₂-C₃ 1-alkén substituovaný 0-1 R®*⁴; aryl substituovaný 0-1 R®^;

   nenasýtený heterocyklus substituovaný 0-1 R⁰⁴;

   R®¹ znamená H;

   R⁰⁴ sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny

   -COaR®⁵, —0R^ss, -SO₃H, -SO₃Na, -NCR⁶³⁵)^;

   R^BS sa nezávisle zvolí pri každom výskyte zo skupiny

   Ha metyl.

   12. Zlúčeniny padla nároku 9, ktorými sú:

   H CH₃