JPH07149799A - 新規化合物及びその製造方法並びに診断用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテ
リンの部分配列体、エンドテリン類似化合物若しくはエ
ンドテリン拮抗体の金属錯体及び金属錯体抱合体、ヨウ
素処理したエンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配
列体、エンドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮
抗体を含む一般式Ｉの化合物の錯体である新規化合物並
びにこれらの化合物を含む薬剤、診断薬としてのそれら
の製造並びにこれらの化合物及び薬剤の製造方法。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ）_ｂ…（Ｉ） 新規化合物の具体例には次のものがある。Ｓ−ベンゾイ
ルチオアセチル−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｉｌｅ−Ｉｌｅ−Ｔｒ
ｐの^９９ｍＴｃ−錯体。 【効果】エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテ
リン部分配列体、エンドテリン類似化合物若しくはエン
ドテリン拮抗体の、インビボで投与可能な金属錯体及び
金属錯体抱合体並びにヨウ素処理したエンドテリン誘導
体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物
若しくはエンドテリン拮抗体がとりわけ血管病の非侵入
性病像形成のために使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、金属錯体，エンドテリ
ンの金属錯体抱合体，エンドテリン誘導体，エンドテリ
ンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物，若しくは
エンドテリン拮抗体，ヨウ素処理したエンドテリン誘導
体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化
合物，若しくはエンドテリン拮抗体、並びにこれらの化
合物を含む薬剤，診断薬としてのそれらの使用方法、並
びにこれらの化合物，薬剤の製造方法に関するものであ
る。

【０００２】その際、インビボで適用可能な金属錯体，
エンドテリンの金属錯体抱合体、エンドテリン誘導体，
エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物
若しくはエンドテリン拮抗体、並びにヨウ素処理したエ
ンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エンド
テリンの類似化合物，若しくはエンドテリン拮抗体がと
りわけ血管病の非侵入性の病像形成のために使用される
のである。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アテロ
ーム性動脈硬化症は血管の慢性的進行性疾患であり、こ
れまで臨床的にはその末期段階においてのみ診断可能で
あった。アテローム性動脈硬化的血管異状は現在伝統的
な動脈撮影法によって提示されている。

【０００４】この目的のため、造影剤がカテーテルを用
いてその都度問題の血管内に適用され、レントゲン線に
よって狭窄状態にあるそのような血管領域が検出される
のである。

【０００５】この方法の欠点は、血管系の部分的領域の
みしか考慮できないという点にある。動脈撮影法は侵入
性の方法であるから、その使用に当たっては、例えば痛
み、動脈の穿孔、脈拍不整、心臓乃至脳梗塞のような合
併症が生じ、不幸な場合には患者の死に導くことさえ有
り得るのである。

【０００６】さらには、超音波に基づく方法並びに磁気
共鳴断層撮影法がアテローム性動脈硬化症診断のために
使用されている。

【０００７】しかしながら、現在使用される方法のすべ
ては、アテローム性血管異状をこれらの場所で低下した
血流によって検出するか、大まかな動脈壁異状を検出す
るものであり、従ってアテローム形成の後部段階でのみ
それらを示すに留まると言う大きな欠点がある。

【０００８】アテローム性動脈硬化症の早期発見は、例
えばダイエット、カルシウム拮抗体、高脂質乃至血圧降
下剤による治療結果管理のためのものであり、血管形成
後の残存症管理、冠状心臓疾患並びに血栓症的血管沈着
の管理にとって大きな意義がある。

【０００９】アテローム性動脈硬化症診断の非侵入性方
法について記述が行なわれた。放射性同位元素を用いて
標識抗体又は同様に標識した“低密度リポタンパク質”
（ＬＤＬ）がそこで紹介されたが、これらはアテローム
性動脈硬化症の血管壁領域に結合するのである（リーズ
ら、1983年, J.Nucl.Med.24, 154-156; カリマンら、19
85年, Circulation, 72, 300; ヴィルゴリニら、1991
年, Eur.J.Nucl.Med. 18, 944-947。

【００１０】しかしながら、これらの方法には、例えば
患者血液に由来するＬＤＬの隔離，洗浄，マーキングの
ために要求される生体に対する抗体の抗原的作用及び長
い持続時間（数日間）と言う決定的な欠点がある。

【００１１】ところで、これらの大分子は血液中で長い
半減期を示し、これは全身における背景放射能と一緒に
なって、アテローム性動脈硬化的病変の局在化を不可能
にするには至らないが、困難にするのである。

【００１２】シイイら（1990年, Proc.Natl.Acad.Sci.,
87, 1436-1440）は、今尚アテローム性動脈硬化プラー
クに結合するが、血液中におけるはるかに短い半減期と
改善された信号−酩酊比率によって際立つＬＤＬ−蛋白
分（アポ−Ｂ−100)の部分配列体を合成した。

【００１３】プラークに対する余りにも小さい親和性及
び／或いはプラークにおけるこのペプチドの結合箇所の
小密度に基づき、これらアポ−Ｂ−ペプチドを用いても
アテローム性動脈硬化症のインビボの診断を全く成功さ
せることが出来ないのである。

【００１４】従って本発明の根底には、非侵入性診断方
法、とりわけ早期の、今尚狭窄に至らない血管病の診断
に適した新しい化合物及び薬剤を提供するという課題が
ある。

【００１５】この課題は、本発明による金属錯体及びエ
ンドテリンの金属錯化合物抱合体，エンドテリン誘導
体，エンドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化
合物若しくはエンドテリン拮抗体並びにヨウ素処理した
エンドテリン誘導体，エンドテリンの部分配列体，エン
ドテリンの類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体によ
って達成されるのである。

【００１６】

【課題を解決するための手段】エンドテリンは、生体内
においてホルモン的並びに神経調整的機能を営む生理学
的に活性のペプチドである（マッカンバーら、1989年,
Proc.Natl.Acad.Sci.,86, 7285-7289;柳沢ら、1989年,
Trends Pharmacol.Sci., 10, 374-378; ルモニエ・ドゥ
・グヴィールら、1989年, Life Sci., 45, 1499-1513;
柳沢ら、1988年, Nature, 332, 411-415) 。人間の場合
４種の異なる同位元素を検出することに成功している
（井上ら、1989年, Proc.Natl.Acad.Sci., 86, 2863-28
67) 。

【００１７】エンドテリン 1は21種のアミノ酸からなる
下記の配列を持つポリペプチドである： Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Ty
r-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp。（柳沢ら、1988
年, Nature, 332, 411-415）。

【００１８】血管内皮細胞から非活性のエンドテリン前
駆体すなわち大エンドテリンが形成される。エンドテリ
ン変換酵素（ＥＣＥ）によるヘプタデカペプチド分離
後、エンドテリンが生じ、平滑血管筋細胞の特異的受容
体に結合する。この結果、Ca⁺⁺媒介による収縮へと導く
のである（柳沢ら、1988年, Nature, 332, 411-415; タ
クワら、1991年, Contrib.Nephrol., 90, 99-104) 。

【００１９】アテローム形成の間の早期の不可逆的変化
の一つは、とりわけ増殖因子（例えばPDGF) によって惹
起された血管壁平滑筋細胞の増殖である（デムリエール
及びガビアーニ、1992年, Cerebrovasc.Dis., 2, 63-7
1; ロス、1986年, N.Enge.J.Med., 314, 448-501) 。

【００２０】これら増殖する細胞はその形態並びにその
生理学的機能を変化させるのである（デムリエール及び
ガビアーニ、1992年, Cerebrovasc.Dis., 2, 63-71) 。

【００２１】¹²⁵Ｉ−エンドテリン 1を用いたヒトのア
テローム性冠状動脈のインビトロの培養によって、より
多くの ¹²⁵Ｉ−エンドテリン 1の結合が中膜と血管壁栄
養血管に生じることを示すことが出来たのである (ダッ
シュウッドら、1991年, J.Cardiovasc.Pharmacol., 17,
S458-S462) 。

【００２２】バルーンカテーテルを用いて腸大動脈の内
皮細胞を前以て切除した家兎に対して ¹²⁵Ｉ−エンドテ
リン 1を投与することによって、大動脈内皮細胞切除領
域における ¹²⁵Ｉ−エンドテリン 1の吸収が増加したこ
とを示すことが出来、このことは負傷した血管領域が
¹²⁵Ｉ−エンドテリン 1に対しより高い結合箇所の密度
を持つことを推論させるのである（倉田ら、1992年, J.
Nucl.Med., 33, 845) 。

【００２３】これらの調査はさらに、増殖する平滑筋細
胞もエンドテリン受容体を発現すると言う結論を与える
のである。

【００２４】エンドテリン 1は平滑血管筋系統に対し強
い血管収縮作用を及ぼすのである（A.M.ドハーティ、19
92年, Medicinal Chemistry, 35, 1493-1508) 。このた
め、比較的低い濃度のみを生体の静脈内に投与出来るに
過ぎないのである。より高い濃度は、エンドテリン受容
体に結合はするが、著しい平滑筋細胞の収縮を引き起こ
すことのないエンドテリン誘導体，エンドテリンの部分
配列体，エンドテリン類似化合物体若しくはエンドテリ
ン拮抗体について使用することが出来るのである。

【００２５】エンドテリンは腎臓によって非常に迅速に
除去させられるので、他の器官や組織へのエンドテリン
吸収によって引き起こされる妨害的な背景放射能は極め
て小さいのである。

【００２６】放射能で標識したエンドテリン，エンドテ
リン誘導体，エンドテリン部分配列体並びに適当なエン
ドテリンの類似化合物とエンドテリン拮抗体はアテロー
ム性動脈硬化による血管異状の際に驚くほど大幅に増殖
し、その結果シンチレーションカメラ若しくはその他適
当な核医学で使用される装置を用いた呈示に対して十分
な濃度に達することが認められた。

【００２７】本発明に従って使用される物質はインビボ
非常に早くこの濃度に達すると言う調査結果は驚くべき
ことであったし、結合は非常に安定しておりその結果、
余剰のエンドテリン誘導体、類似体或いはその他受容体
に結合している物質を搬出し分離した後、診断に十分な
高い濃度が残るのである。さらに、増殖は診断しようと
する色々な様態に変化した動脈壁領域で全く優先的に起
こることは驚くべきことであった。

【００２８】さらに、本発明に従って使用した物質は他
の検証済の物質類や物質とは対象的に、他の組織や器官
においては追加的非特異的に増殖することがないために
特に適しているのであって、このことは診断薬としての
適性の見地から決定的なのである。

【００２９】本発明に従う金属錯体，エンドテリンの金
属錯体抱合体，エンドテリン誘導体，エンドテリンの部
分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエンドテ
リン拮抗体，ヨウ素処理したエンドテリン誘導体，エン
ドテリンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若し
くはエンドテリン拮抗体並びにこれらを用いて調製した
溶液は上述した要求を驚くほど高い度合いで満足させる
のである。

【００３０】これらは、血管病把握のためにこれまで説
明されてきた診断薬に比して、病理学的な血管領域にお
けるより高い濃縮度のみならず、より有望な薬物動態学
によって要求されるより優れた造影特性をも備えている
のである。

【００３１】本発明に従う新しい物質の実際的使用はそ
れらの高い化学的安定性によってもより容易化されてい
る。

【００３２】原子番号21〜32、37〜39、42〜51及び57〜
83の金属イオンを含む本発明の化合物の錯体は、次式
（Ｉ）で示されるものである。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【００３３】上記式（Ｉ）において、Ｅはエンドテリ
ン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、
エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘
導された残基、又は金属イオンと直接結合する遊離チオ
ール基を具備したエンドテリン、エンドテリン誘導体、
エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似体又はエ
ンドテリン拮抗体から誘導された残基を示し、

【００３４】また式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合
していること、又は残基 Z₁-R-Z₂であることを示し、こ
こでＲは、１個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原
子、及び／又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C₁〜 C₆アル
キル)CO-、-NH-(C₁〜 C₆アルキル) 残基及び-N(C₁〜 C₆
アルキル)-残基によって中断され、又場合によっては水
酸基及び／又はエポキシ基によって置換された直鎖の又
は枝別れした飽和又は不飽和のC₁〜C₂₀アルキル基を示
し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-N
H-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又
は-NH-(C=S)-であり、

【００３５】或いは、Ｌは次式αの残基を示し、

【化３９】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）

【００３６】また式（Ｉ）において、ｂは数０、１を示
し、

【００３７】さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式Ｉ
ＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であり、

【化４０】

【化４１】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
又はＩＩＤの残基を示し、

【化４２】

【化４３】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
を示す。）

【００３８】或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１
つの水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオ
セミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基
であり、

【化４４】

【００３９】或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノ
チオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化４５】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
味する）

【００４０】或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンア
ミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化４６】 （式ＩＩＧにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水
素原子又はC₁〜C₄のアルキル基を示し、ｍ’は数字２又
は３を示す）

【００４１】或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメ
ルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化４７】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
ル基を示す）

【００４２】或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、

【化４８】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）

【００４３】或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのア
ミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基で
あり、

【化４９】

【化５０】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
いること又は水素原子を示す）

【００４４】或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残
基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
在するアミノ酸を示す）

【００４５】或いは、Ｋは次に示すアミノ酸配列を有す
る、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。

【００４６】また本発明の上記化合物には、放射性ヨウ
素同位体で標識されたエンドテリン誘導体，エンドテリ
ンの部分配列体，エンドテリンの類似化合物若しくはエ
ンドテリン拮抗体も含まれる。

【００４７】本発明に従う錯体内に含まれる金属イオン
は物理的学方法により金属イオンを検出することを可能
にする特性を示す。上に挙げた特性は例えば常磁性、α
−、β−及びγ−線を放出する放射能或いはＸ線又はそ
の他の光線に対する吸収特性である。

【００４８】特に遷移元素、ランタノイド及び第４乃至
６周期の主要族元素がこれらの特性を示す。

【００４９】特に好まれるのは金属Tc，Re，In，Cr，M
n，Fe，Co，Ni，Cu，Pr，Nd，Sa，Y，Gd，Tb，Dy，Ho，
Er及びLaの同位元素イオンである。さらに２，３のヨウ
素同位体が上に挙げた特性を示す。

【００５０】さらに、原子番号21〜32，37〜39，42〜51
及び57〜83の金属イオンを含む次式Ｉによる本発明の化
合物の錯体は、エンドテリン，エンドテリン誘導体，エ
ンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物又はエ
ンドテリン拮抗体から誘導される残基Ｅを含んでいる。
これら残基Ｅはエンドテリン受容体に選択的に結合する
特性を示す。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【００５１】残基Ｅはエンドテリン類から誘導される。

【００５２】エンドテリン類の内でも次のアミノ酸配列
又はその一部を示すエンドテリン１が特に好ましい。

【化５１】

【００５３】His¹⁶乃至Trp²¹と言うエンドテリン１の疎
水性領域は受容体への結合にとって不可欠である（木村
ら、1988年, Biochem.Biophys.Res.Comm., 156, 1182-1
186)。

【００５４】さらに、エンドテリン部分配列体から誘導
する残基Ｅが好まれる。

【００５５】本発明で使用されるエンドテリンの特に好
まれる部分配列体はそれ故にアミノ酸配列-His-Leu-Asp
-Ile-Ile-Trp-を示す類いのペプチドである。

【００５６】さらに、エンドテリン類似化合物から離脱
する残基Ｅが好まれる。

【００５７】本発明に従って特に好まれるエンドテリン
類似化合物は次のアミノ酸配列又はその一部を示すもの
である。

【化５２】

【化５３】

【化５４】

【化５５】

【化５６】

【化５７】

【化５８】

【化５９】

【００５８】さらに、エンドテリン拮抗体から誘導され
る残基Ｅが好まれる。

【００５９】好んで使用されるエンドテリン拮抗体は例
えば次のような環式ペンタペプチドである。

【００６０】-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu 又は -D Glu-Ala-アロ D Ile-Leu-D Trp-。

【００６１】さらに、原子番号21〜32、37〜39、42〜51
及び57〜83の金属イオンを含む次式(Ｉ) に示す本発明
の化合物の錯体の中には、残基Ｌが含まれており、これ
らはそれぞれの金属イオンと結合している残基Ｋを、エ
ンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配
列体，エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体
から誘導される残基Ｅに結合するのである。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【００６２】好ましい錯体は、残基Ｌとして、直鎖の，
枝別れした，環式脂肪族、芳香族又はアリル脂肪族のア
ルキレン基を含んでおり、最高20個の炭素原子を含んで
いるものである。

【００６３】さらに、その中のＬとしては Z₁-R-Z₂を示
す錯体が好ましい。

【００６４】ここで、Z₁とZ₂はそれぞれ -(C=O)O- ， -
(C=O)-，-NH-，-NH-(C=O)-を示し、Ｒは直鎖のモノ乃至
デカメチレン基を示す。

【００６５】また、Ｌとしては次式αで示されるものも
好ましい。

【化６０】

【００６６】ここで、ｓは１であり、ｔは０を示し、環
Ｂはフェニレンを示し、Z₁とZ₂はそれぞれ -NH-(C=S)-
，-NH-(C=S)NH-，-(C=O)O-， -(C=O)-，-NH-，-NH-(C=
O)-を示す。

【００６７】同様に本発明の錯体に含まれるキレート形
成残基Ｋは、それぞれの金属イオンを配位結合及び／又
は共有結合の形で結合する状態になければならない。

【００６８】結合すべき金属イオンの種類如何によって
は、それらの電荷、酸化数及び原子又はイオン半径に依
存的に、キレート形成残基Ｋは、効果的且つ本発明の錯
体の使用に十分な結合が得られるよう選ばなければなら
ない。

【００６９】好ましいキレート形成残基Ｋとしては、４
−カルボキシエチルフェニルグリオキサール−ビス−
(Ｎ−メチルチオセミカルバゾン) −Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル, ６−(4'-イソチオシアナートベ
ンジル−3,3,9,9−テトラメチル−4,8−ジアザウンデカ
ン−2,10−ジオン−ジオキシム, ２−メチル−２−(4−
イソチオシアナートベンジル）−N,N’−プロピレン−
ビス−サリチリデンアミン，２−メチル−２−(4−イソ
チオシアナートベンジル) −N,N'−プロピレン−ビス−
［５−（スルホ）サリチリデンアミン, N,N'−ビス[(２
−メルカプトピリジル）メチル］−２−メチル−２−(4
−イソチオシアナートベンジル）−1,3−プロパンジア
ミン, S−ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグ
リシン,N,N'−ビス（ベンゾイルチオアセチル )−2,3−
ジアミノプロピオン酸, N,N'−ビス (ベンゾイルチオア
セチル) −3,4−ジアミノ酪酸, N,N'−ビス (ベンゾイ
ルチオアセチル) −4,5−ジアミノペンタン酸, N,N'−
1,2−エチレン−ジ−イル−ビス− (２−メルカプト−
１−カルボキシ−エチルアミン), Cys(Acm)GlyCys(Ac
m)GlyGlyArgGlyAspSer, エチレンジアミン四酢酸, ジエ
チレントリアミン五酢酸, トランス−1,2−シクロヘキ
サンジアミン四酢酸, 1,4,7,10−テトラアザシクロドデ
カン四酢酸, 1、4、7−トリアザシクロノナン−三酢酸,
1,4,8,11−テトラアザテトラデカン四酢酸, 1,5,9−ト
リアザシクロドデカン−三酢酸, 1,4,7,10−テトラアザ
シクロドデカン三酢酸及び3,6,9,15−テトラアザビシク
ロ[9,3,15]−ペンタデカ−1(15), 11,13−トリエン−三
酢酸である。

【００７０】エステル及び／又はアミドとしてのカルボ
ン酸の部分が…することができる。

【００７１】カルボン酸類を少なくとも一部アミドとし
て使用しなければならないとすれば、第三アミドが望ま
しい。残基としては、飽和，不飽和，直鎖又は枝別れし
た又は環式の最高５個の炭素原子を持ち、場合により１
乃至３個の水酸基又はC₁〜C₄のアルコキシ基によって置
換出来る炭化水素が対象になる。

【００７２】例えば、メチル−, エチル−, ２−ヒドロ
キシエチル−, ２−ヒドロキシ−１− (ヒドロキシメチ
ル) −エチル−, １− (ヒドロキシメチル) −エチル,
プロピル−, イソプロペニル−, ２−ヒドロキシプロピ
ル−, ３−ヒドロキシプロピル−, 2,3−ジヒドロキシ
プロピル−, ブチル−, イソブチル−, イソブテニル
−, ２−ヒドロキシブチル−，３−ヒドロキシブチル,
2-,3-,及び4−ヒドロキシ−２−メチルブチル−, ２−
及び３−ヒドロキシイソブチル−, 2、3、4−トリヒドロ
キシブチル−, 1、2、4−トリヒドロキシブチル−, ペン
チル−, シクロペンチル−, 及び２−メトキシエチル基
である。アミド残基はアミド窒素挿入により形成された
複素環式五員環又は六員環であっても良い。例えば、ピ
ロリジニル−, ピペリジニル−, ピラゾリジニル−, ピ
ラゾリニル−, ピペラジニル−, モルフォリニル−, イ
ミダゾリジニル−, オキサゾリジニル−, チアゾリジニ
ル−環である。

【００７３】原子番号21〜32、37〜39、42〜51及び57〜
83の金属イオンを含む次式（Ｉ）に示す本発明の化合物
の錯体の特に好まれる実施例は例えば次の通りである。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【００７４】a) Ｓ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-Gly
-Gly-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、

【化６１】

【化６２】

【化６３】

【化６４】

【化６５】

【化６６】 h)｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシ-5−スルホフ
ェニル])-4−メチル−へプト-4−イル]-メチルフェン-
4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-
Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-As
p-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 i) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trp の^99mTc錯体、 k) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trp の¹¹¹In錯体、 l) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
（ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trp ナトリウム塩の Gd(ＩＩＩ)錯体 、 m) １−｛2-ヒドロキシ-3-[4-(Gly-His-Leu-Asp-Ile-I
le-Trp−チオウリジル)フェノキシ］プロピル｝1,4,7,1
0−テトラアザ-4,7,10-トリス-(カルボキシラートメチ
ル)-シクロドデカンの Gd(ＩＩＩ)錯体、

【化６７】 o) シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Acm)-Gly-Cys(Ac
m)の^99mTc錯体、

【化６８】 r) 3−チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile
-Trpの^99mTc錯体、 s) 2− (アセチルチオ) スクシニル-Gly-Asp-His-Leu-A
sp-Ile-Ile-Trpの^99m t) Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val
-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【００７５】一般式 (Ｉ) による本発明の金属イオンを
持つ化合物の錯体の特に好ましいものはｂが０の値を持
ち、Ｌが一つの結合である類いの錯体である。

【００７６】金属イオンは、エンドテリン、エンドテリ
ン誘導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似
化合物若しくはエンドテリン拮抗体から誘導される残基
Ｅの中にある遊離チオール基に結合する。

【００７７】好ましい金属イオンは例えば^99mTcと¹⁸⁶Re
である。

【００７８】この他に好ましい本発明の化合物としては
放射性ヨウ素同位体で標識したエンドテリン誘導体、エ
ンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物若しく
はエンドテリン拮抗体がある。その場合ヨウ素同位体
は、それらを物理学的方法で検出出来る放射能特性を示
す。特に好まれるヨード同位元素は¹³¹I、¹²⁵I又は¹²³I
である。

【００７９】さらに、本発明の対象として、一般式
(Ｉ) に示す残基Ｌを介して相互に結合したエンドテリ
ン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エ
ンドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体から
誘導されるキレート形成残基Ｋと残基Ｅとの間の新しい
抱合体がある。

【００８０】ここで、Ｅはエンドテリン、エンドテリン
誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似
化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基を示
し、

【００８１】Ｌは、直接に結合していること、又は残基
Z₁-R-Z₂であることを示し、ここでＲは、１個又は若干
数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／又はカルボニ
ル基，-NHCO-，-N(C₁〜 C₆アルキル)CO-、-NH-(C₁〜 C₆
アルキル) 残基及び-N(C₁〜C₆アルキル)-残基によって
中断され、又場合によっては水酸基及び／又はエポキシ
基によって置換された直鎖の又は枝別れした飽和又は不
飽和のC₁〜C₂₀アルキル基を示し、Z₁とZ₂は互いに独立
した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、
-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり、

【００８２】或いは、Ｌは次式αの残基を示し、

【化６９】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）

【００８３】また式（Ｉ）において、ｂは数０、１を示
し、

【００８４】さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式Ｉ
ＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であり、

【化７０】

【化７１】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
又はＩＩＤの残基を示し、

【化７２】

【化７３】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
を示す。）

【００８５】或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１
つの水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオ
セミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基
であり、

【化７４】

【００８６】或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノ
チオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化７５】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
味する）

【００８７】或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンア
ミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化７６】 （式ＩＩＧにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水
素原子又はC₁〜C₄のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は
３を示す）

【００８８】或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメ
ルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化７７】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
ル基を示す）

【００８９】或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、

【化７８】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）

【００９０】或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのア
ミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基で
あり、

【化７９】

【化８０】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
いること又は水素原子を示す）

【００９１】或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残
基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
在するアミノ酸を示す）或いは、Ｋは次に示すアミノ酸
配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。

【００９２】一般式（Ｉ）に示す本発明の化合物の残基
Ｅは好ましくはエンドテリン類から誘導される。

【００９３】エンドテリン類の内でも次のアミノ酸配列
又はその一部を示すエンドテリン１が特に好ましい。

【化８１】

【００９４】His¹⁶乃至Trp²¹と言うエンドテリン１の疎
水性領域は受容体への結合にとって不可欠である（木村
ら、1988年, Biochem.Biophys.Res.Comm., 156, 1182-1
186)。

【００９５】さらに、エンドテリン部分配列体から誘導
される残基Ｅが好まれる。

【００９６】本発明で使用されるエンドテリンの特に好
まれる部分配列体はそれ故にアミノ酸配列-His-Leu-Asp
-Ile-Ile-Trp-を示す類いのペプチドである。

【００９７】さらに、エンドテリン類似化合物から誘導
される残基Ｅが好まれる。

【００９８】本発明に従って特に好まれるエンドテリン
類似化合物は次のアミノ酸配列又はその一部を示すもの
である。

【００９９】

【化８２】

【化８３】

【化８４】

【化８５】

【化８６】

【化８７】 -Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp- -Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-

【０１００】さらに、エンドテリン拮抗体から誘導され
る残基Ｅが好まれる。

【０１０１】好んで使用されるエンドテリン拮抗体は例
えば次のような環式ペンタペプチドである。

【０１０２】-D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu 又は -D Glu-Ala-アロ D Ile-Leu-D Trp-。

【０１０３】一般式 (Ｉ) に示す本発明の化合物は、直
鎖の，枝別れした、環式脂肪族，芳香族又はアリル脂肪
族であり、好ましくは最高20個の炭素原子を含む残基Ｌ
が含まれる。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【０１０４】さらに、その中のＬとしては Z₁-R-Z₂を示
す錯体が好ましい。

【０１０５】ここで、Z₁とZ₂はそれぞれ -(C=O)O- ， -
(C=O)-，-NH-，-NH-(C=O)-を示し、Ｒは直鎖のモノ乃至
デカメチレン基を示す。

【０１０６】また、Ｌとしては次式αで示されるものも
好ましい。

【化８８】

【０１０７】ここで、ｓは１であり、ｔは０を示し、環
Ｂはフェニレンを示し、Z₁とZ₂はそれぞれ -NH-(C=S)-
，-NH-(C=S)NH-，-(C=O)O-， -(C=O)-，-NH-，-NH-(C=
O)-を示す。

【０１０８】一般式 (Ｉ) に示す本発明の化合物の好ま
しいキレート形成残基Ｋとしては次のものがある。

【０１０９】すなわち、４−カルボキシエチルフェニル
グリオキサール−ビス−(Ｎ−メチルチオセミカルバゾ
ン) −Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル, ６−
(4'-イソチオシアナートベンジル−3,3,9,9−テトラメ
チル−4,8−ジアザウンデカン−2,10−ジオン−ジオキ
シム, ２−メチル−２−(4−イソチオシアナートベンジ
ル）−N,N’−プロピレン−ビス−サリチリデンアミ
ン，２−メチル−２−(4−イソチオシアナートベンジ
ル) −N,N'−プロピレン−ビス−［５−（スルホ）サリ
チリデンアミン, N,N'−ビス[(２−メルカプトピリジ
ル）メチル］−２−メチル−２−(4−イソチオシアナー
トベンジル）−1,3−プロパンジアミン, S−ベンゾイ
ルチオアセチルグリシルグリシルグリシン, N,N'−ビス
（ベンゾイルチオアセチル )−2,3−ジアミノプロピオ
ン酸, N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)−3,4−ジ
アミノ酪酸, N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル) −
4,5−ジアミノペンタン酸, N,N'−1,2−エチレン−ジ−
イル−ビス− (２−メルカプト−１−カルボキシ−エチ
ルアミン), Cys(Acm)Gly Cys(Acm)GlyGlyArgGlyAspSe
r, エチレンジアミン四酢酸, ジエチレントリアミン五
酢酸, トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸,
1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン四酢酸, 1、4、7−
トリアザシクロノナン−三酢酸, 1,4,8,11−テトラアザ
テトラデカン四酢酸,1,5,9−トリアザシクロドデカン−
三酢酸, 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン三酢酸及
び3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,15]−ペンタデカ
−1(15), 11,13−トリエン−三酢酸である。

【０１１０】エステル及び／又はアミドとしてのカルボ
ン酸の部分が…することができる。

【０１１１】カルボン酸類を少なくとも一部アミドとし
て使用しなければならないとすれば、第三アミドが望ま
しい。残基としては、飽和，不飽和，直鎖又は枝別れし
た又は環式の最高５個の炭素原子を持ち、場合により１
乃至３個の水酸基又はC₁〜C₄のアルコキシ基によって置
換出来る炭化水素が対象になる。

【０１１２】例えば、メチル−, エチル−, ２−ヒドロ
キシエチル−, ２−ヒドロキシ−１− (ヒドロキシメチ
ル) −エチル−, １− (ヒドロキシメチル) −エチル,
プロピル−, イソプロペニル−, ２−ヒドロキシプロピ
ル−, ３−ヒドロキシプロピル−, 2,3−ジヒドロキシ
プロピル−, ブチル−, イソブチル−, イソブテニル
−, ２−ヒドロキシブチル−，３−ヒドロキシブチル,
2-,3-,及び4−ヒドロキシ−２−メチルブチル−, ２−
及び３−ヒドロキシイソブチル−, 2、3、4−トリヒドロ
キシブチル−, 1、2、4−トリヒドロキシブチル−, ペン
チル−, シクロペンチル−, 及び２−メトキシエチル基
である。アミド残基はアミド窒素挿入により形成された
複素環式五員環又は六員環であっても良い。例えば、ピ
ロリジニル−, ピペリジニル−, ピラゾリジニル−, ピ
ラゾリニル−, ピペラジニル−, モルフォリニル−, イ
ミダゾリジニル−, オキサゾリジニル−, チアゾリジニ
ル−環である。

【０１１３】金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) の本発明の
錯体の製造は、自明の通り過金属酸塩の形態の放射性金
属イオンを還元剤及び場合により補助リガンドの存在下
で一般式 (Ｉ) の化合物で置換すると言う専門家に知ら
れた方法で行なわれる。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ）

【０１１４】好ましい金属イオンはテクネチウム過酸塩
の形態の^99mTc又はレニウム過酸塩の形態のReである。

【０１１５】反応は、好ましくは水性媒体中室温で行な
われる。SH−保護基の分解により自然位で行なわれ、例
えば塩基性の加水分解による還元的分解等によると言う
専門家に知られた文献的方法で行なわれる（例えば「有
機合成における保護基」, T.W. Greene, John Wiley an
d Sons1981) 。

【０１１６】さらに、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) に
示す本発明の化合物の錯体の製造は、周知の通りの適当
な常磁性又は放射性陽イオンの塩又は酸を一般式 (Ｉ)
の化合物で置換すると言う方法で行なわれる。

【０１１７】好ましい放射性金属イオンは例えば¹¹¹In
であり、好ましい常磁性を持つ金属イオンはGdのイオン
である。

【０１１８】常磁性陽イオンのキレート形成残基ＩＩＫ
及びＩＩＬへの組み込みは希望の金属の酸化物又は塩
（硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又は硫酸塩）を水又
は水性アルコールという極性溶媒内に懸濁又は溶解さ
せ、相当量の錯体構成リガンドで置換すると言う文献的
に知れた方法で行なわれる。望まれるなら、酸性水素原
子又は酸類を無機及び／又は有機の塩基又はアミノ酸の
陽イオンで置換することが出来る。

【０１１９】適当な無機の陽イオンは例えばリチウムイ
オン、カリウムイオン、カルシウムイオン及びなかんず
くナトリウムイオンである。

【０１２０】有機塩基の適当な陽イオンはなかんずく第
一、第二又は第三アミンで、例えばエタノール, ジエタ
ノールアミン, モルフォリン, グルカミン, N,N−ジメ
チルグルカミン及び特にはN−メチルグルカミンであ
る。

【０１２１】アミノ酸の適当な陽イオンは例えばリシ
ン、アルギニン及びオルニシンのそれと、でなければ酸
性又は中性のアミノ酸のアミド類である。

【０１２２】さらに、金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) に
示す本発明の化合物の錯体の製造は、自明の通り、エン
ドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列
体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体内
にあるジスルフィド橋梁を分割するか又は適当な方法例
えばトラウト法で遊離チオール基を生産又は導入し、そ
れらを還元剤及び場合により、補助リガンドの存在下
に、金属過酸塩の形態の放射性金属イオンで置換するこ
とによって行なうのである。

【０１２３】Ｌが結合であり、ｂが０の値を持つ条件の
一般式 (Ｉ) に示す本発明の化合物の金属錯体の製造
は、エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン
部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン
拮抗体の意味におけるＥ’内にあるジスルフィド結合
が、例えばEP 0 271 806又はNucl.Med.Biol. 19, 607-6
09, 1992の中で記述された方法により、２−メルカプト
エタノールを用いて還元され、補助リガンド例えばピロ
燐酸塩、グルコン酸塩又は七グルコン酸塩の存在下でテ
クネチウム-99mを用いて自明の方法で標識されるか、若
しくはＥ’が文献的に知られた適当な複素環二機能的ク
ロスリンカー（これらは一方において、末端のアミノ基
又は場合により相応的に置換された側鎖のアミノ基によ
ってＥ’内にアミド結合を導入する能力を持ち他方にお
いて硫黄基を場合により保護された形で持つ）例えばＮ
−スクシンイミジル−３− (２−ピリジルジチオ)プロ
ピオン酸により置換され、次に、場合により硫黄が自明
の方法で分離され、テクネチウム-99m又はReにより自明
の方法で標識されるか、若しくはＥ’が適当な文献的に
知られた誘導試薬例えばイミノチオランで置換され、次
にテクネチウム-99m又はReを以て自明の方法で標識され
ると言う文献的に知られた方法に従って行なわれるので
ある。

【０１２４】ヨウ素処理したエンドテリン誘導体、エン
ドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物、又はエ
ンドテリン拮抗体の製造は好ましくは¹³¹I、¹²⁵I又は
¹²³Iを用いて、クロラミンＴ法 (クローンら、1977年,
BBA 490, 49)、ラクト過酸化法(北村ら、1990年, Bioch
em.Biophys.Res. Commun. 170, 497-503;江森ら、1990
年, Biochem.Biophys.Res.Commun. 162, 217-223) 、ボ
ルトン−ハンター法 (ボルトン及びハンター、1973年,
Biochem.J., 133,529-539)、ヨードーゲン法 (フラッカ
ー及びスペック、1978年, Biophys.Res.Commun., 80, 8
49-857) 或いはその他の知られた方法で可能である。

【０１２５】一般式 (Ｉ）に示す本発明の化合物の製造
は、一般式 (ＩＩＩ) の中の官能基を用いるＥ内の官能
基の置換と言う自明の方法によって行なわれる。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） （Ｋ)_b−Ｌ−Ｈ …（ＩＩＩ） 式 (Ｉ）， (ＩＩＩ) において、Ｅはエンドテリン、エ
ンドテリン誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンド
テリン類似化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導され
た残基、又は金属イオンと直接結合する遊離チオール基
を具備したエンドテリン、エンドテリン誘導体、エンド
テリンの部分配列体、エンドテリン類似体又はエンドテ
リン拮抗体から誘導された残基を示し、

【０１２６】また式（Ｉ）， (ＩＩＩ) において、Ｌ
は、直接に結合していること、又は残基 Z₁-R-Z₂である
ことを示し、ここでＲは、１個又は若干数の酸素原子及
び／又は硫黄原子、及び／又はカルボニル基，-NHCO-，
-N(C₁〜 C₆アルキル)CO-、-NH-(C₁〜 C₆アルキル) 残基
及び-N(C₁〜 C₆アルキル)-残基によって中断され、又場
合によっては水酸基及び／又はエポキシ基によって置換
された直鎖の又は枝別れした飽和又は不飽和のC₁〜C₂₀
アルキル基を示し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、 -
S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-N
H-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-であり、

【０１２７】或いは、Ｌは次式αの残基を示し、

【化８９】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
１、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）

【０１２８】また式（Ｉ）， (ＩＩＩ) において、ｂは
数０、１を示し、

【０１２９】さらに式（Ｉ）， (ＩＩＩ) において、Ｋ
は、一般式ＩＩＡ又はＩＩＢのキレート形成残基であ
り、

【化９０】

【化９１】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
又はＩＩＤの残基を示し、

【化９２】

【化９３】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
を示す。）

【０１３０】或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１
つの水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオ
セミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基
であり、

【化９４】

【０１３１】或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノ
チオール）誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化９５】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
味する）

【０１３２】或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンア
ミノキシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化９６】 （式ＩＩにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水素
原子又はC₁〜C₄のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は３
を示す）

【０１３３】或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメ
ルカプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であ
り、

【化９７】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
ル基を示す）

【０１３４】或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、

【化９８】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）

【０１３５】或いは、Ｋは一般式ＩＩＫ又はＩＩＬのア
ミノポリカルボン酸から誘導されるキレート形成残基で
あり、

【化９９】

【化１００】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
いること又は水素原子を示す）

【０１３６】或いは、Ｋは次式ＩＩＭのキレート形成残
基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
在するアミノ酸を示す）

【０１３７】或いは、Ｋは次に示すアミノ酸配列を有す
る、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。

【０１３８】一般式 (Ｉ) の化合物の製造は専門家に知
られた方法に従ってＬ内の官能基の反応、例えば末端の
アミノ基又は場合により相応的に置換された側鎖のアミ
ノ基を用いることによって行なわれる。Ｋの結合はアミ
ド又はチオアミド結合を介して共有結合的にＥにおいて
行なわれ、ここでＥはエンドテリン、エンドテリン誘導
体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合物
又はエンドテリン拮抗体を意味し、Ｋは一般式ＩＩＡ乃
至ＩＩＭのキレート形成体を意味する。

【０１３９】キレート形成体Ｋの結合がＬ位置のカルボ
キシル基を介して行なわれるならば、カルボキシル基の
変換は専門家に知られた方法に従って例えばカルボジイ
ミド法（フィーザー、有機合成のための試薬 10, 142)
により、混合又は環式無水物（Org.Prep.Proc.Int. 197
5, 7, 215)又は活性化エスター方法（Adv.Org.Chem.Par
t B, 472) を介して行なわれ、それに続く反応はＥ位置
の求核基を用いて、共有結合を形成しながら行なわれ
る。

【０１４０】同様にして、文献的に知られた方法に従っ
てイソチオシアナート−及びα−ハロゲンアセチル誘導
のキレート形成体或いは錯体は水性媒体内でpH管理下で
希望するアミン含有の、エンドテリン、エンドテリン誘
導体、エンドテリン部分配列体、エンドテリン類似化合
物又はエンドテリン拮抗体を意味するＥを用いて置換さ
れる。

【０１４１】Ｅの製造は“ペプチドにおけるボラニとメ
リフィールド：分析、生理学 (Pierce Chemical Co.,Ro
ckford, 31, 1984) で記述された方法により行なわれ
る。

【０１４２】一般式ＩＩのキレート形成体Ｋの製造は文
献的に知られた方法（EP 0248506参照のこと）すなわち
ジ−，トリ−，テトラ，ペンタ，及びヘキサペプチドの
Ｎ−末端アミノ基のクロルアセチル化によって行なわ
れ、それに続くそこで生じたＮ−クロルアセチルペプチ
ドの置換はチオカルボン酸のアルカリ塩を用いて行なわ
れる。一般式ＩＩのキレート構成体Ｋを製造するさらに
別の方法は、文献的に知られた方法（EP 0248506参照の
こと）すなわち相応的に活性化（例えばＮＨＳ−エステ
ル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸誘導体又は３−
チオプロピオン酸誘導体のジ−，トリ−，ペンタ，及び
ヘキサペプチドを用いた反応によって行なわれる。それ
に見合ったカルボン酸の活性化は専門家に知られた方法
に従って、例えばカルボジイミド法（フィーザー、有機
合成のための試薬 10,142)により、混合又は環式無水物
（Org.Prep.Proc.Int. 1975, 7, 215)を介するか、若し
くは活性化されたエステル（Adv.Org.Chem.Part B, 47
2) を介して行なわれる。

【０１４３】一般式ＩＩＢのキレート形成体Ｋの製造は
文献的に知られた方法（EP 0248506参照のこと）すなわ
ち1,2−ジアミノプロピオン酸又は1,3−ジアミノ酪酸の
遊離したアミノ基のクロルアセチル化によって行なわ
れ、それに続くそこで生じたN,N'−ジクロルアセチル−
ジアミノカルボン酸の置換はチオカルボン酸のアルカリ
塩を用いて行なわれる。

【０１４４】一般式ＩＩＢのキレート形成体Ｋを製造す
るさらに別の方法は、文献的に知られた方法（EP 02485
06参照のこと）すなわち相応的に活性化（例えばＮＨＳ
−エステル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸誘導体
又は1,2−ジアミノプロピオン酸を持つ３−チオプロピ
オン酸誘導体又は1,3−ジアミノ酪酸の反応によって行
なわれる。

【０１４５】それに見合ったカルボン酸の活性化は専門
家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法
（フィーザー、有機合成のための試薬 10,142)により、
混合又は環式無水物（Org.Prep.Proc.Int. 1975, 7, 21
5)を介するか、若しくは活性化されたエステル（Adv.Or
g.Chem.Part B, 472) を介して行なわれる。

【０１４６】一般式ＩＩＥのキレート形成体Ｋの製造は
文献的に知られた方法で、すなわち欧州特許出願番号EP
0 306 168に記述されるように、置換された1,2−ジカ
ルボニル結合をチオセミカルバジドを用いて置換するこ
とによって行なわれる。

【０１４７】一般式ＩＩＦのキレート形成体Ｋの製造は
大体において、文献的に知られた方法で、すなわち欧州
特許出願番号EP 279 417に記述されるように、置換され
た又は置換されていない1,2−ジケト−又は1,3−ジケト
結合を置換された、置換されていない、保護された又は
保護されていないアミノチオールを用いて還元的にアミ
ノ化することによって行なわれる。

【０１４８】一般式ＩＩＧのキレート形成体Ｋの製造は
大体において、文献的に知られた方法で、すなわち欧州
特許出願番号EP 0 417 870とEP 0 502 594に記述され
るように、２−置換された1,3−プロパンジアミンを２
−クロル−２−アルキル−３−ニトロソアルカンで置換
することによって行なわれるか或いは２−置換された1,
3−プロパンジアミンを1,3−ジカルボニルモノキシム
で、自明の方法で相当するアミンへ還元されるイミンへ
置換することによって行なわれる。

【０１４９】一般式ＩＩＨのキレート形成体Ｋの製造は
文献的に知られた方法(US 4,897,255を参照のこと) す
なわち1,2−又は1,3−ジアミノアルカン酸 (EP 0248506
参照のこと) の遊離したアミノ基のクロルアセチル化に
よって行い、それに続くそこで生じたN,N'−ジクロルア
セチル−ジアミノブカルボン酸の置換はチオカルボン酸
のアルカリ塩を用いて行なうのである。

【０１５０】一般式ＩＩＨのキレート形成体Ｋを製造す
るさらに別の方法は、文献的に知られた方法 (US 4,89
7,255を参照のこと) すなわち相応的に活性化（例えば
ＮＨＳ−エステル）され、Ｓ−アシル化されたチオ酢酸
誘導体又は1、2-ジアミノプロピオン酸を持つ３−チオプ
ロピオン酸誘導体又は1,3−ジアミノ酪酸の反応によっ
て行なわれる。

【０１５１】それに見合ったカルボン酸の活性化は専門
家に知られた方法に従って、例えばカルボジイミド法
（フィーザー、有機合成のための試薬 10,142 により、
混合又は環式無水物（Org.Prep.Proc.Int. 1975, 7, 21
5)を介するか、若しくは活性化されたエステル（Adv.Or
g.Chem.Part B,472)を介して行なわれる。保護基の分離
はＥでの連結後、専門家に知られた文献的方法に従っ
て、例えば塩基性加水分解、還元的分解等によって行な
われる (例えば「有機合成における保護基」T.W.Green
e,John Wiley and Sons 1981 を参照のこと )。

【０１５２】一般式ＩＩＪのキレート形成体Ｋの製造は
大体において、文献的に知られた方法で、すなわち２−
置換された1,3−プロパンジアミンを、場合により追加
的カルボキシル−又はスルフォン酸残基を以てｏ−置換
したベンズアルデヒドを以て置換し、引き続いて、形成
されたシフ塩基を見合ったアミンへ還元し且つ場合によ
りそこある保護基を分解することによって行なうか、若
しくは置換されたマロン酸ハロゲン化物を場合により追
加的カルボキシル−又はスルフォン酸残基を以てｏ−置
換したベンジルアミンで以て置換することによって行な
われ、欧州特許出願番号EP 0 417 870、EP 0 502 594、
EP 0 502 595に記述される通りである。

【０１５３】一般式ＩＩＫのキレート形成体Ｋの製造は
文献的に知られた方法で行なわれる。

【０１５４】一般式ＩＩＬのキレート形成体Ｋの製造は
専門家に知られた方法例えば欧州特許出願番号EP 0 512
661に記述される方法で行なわれる。

【０１５５】一般式ＩＩＭのキレート形成体Ｋの製造は
文献的に知られた固相ペプチド合成方法により（バラニ
とメリフィールド：ペプチド類：分析、合成、生理学。
Academic Press, New York, 1980; スチュアート及びヤ
ング、固相ペプチド合成、第２版、Pierce Chemical C
o.,Rockford, IL, 1984) で記述された方法により行な
われる。システインには希望のＳ−保護基を挿入する。

【０１５６】一般式ＩＩＭのペプチドはＮ−保護された
形態でレジンより切り離す。遊離したカルボキシ末端端
部の活性化は専門家に知られた方法に従って、例えばカ
ルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試薬 1
0,142)により、混合又は環式無水物（Org.Prep.Proc.In
t. 1975, 7, 215)を介するか、若しくは活性化されたエ
ステル（Adv.Org.Chem.Part B, 472) を介して行なわれ
る。

【０１５７】メタルチオネインのシステインに富むアミ
ノ配列の製造 (特許出願WO 91/17173)は文献的に知られ
た固相ペプチド合成方法（バラニとメリフィールド：ペ
プチド類：分析、合成、生理学。Academic Press,New Y
ork, 1980; スチュアート及びヤング、固相ペプチド合
成、第２版、Pierce Chemical Co.,Rockford, IL, 198
4) によって行なわれる。システインにはＳ−保護基を
挿入する。

【０１５８】システインに富むアミノ配列はＮ−保護さ
れた形態でレジンより切り離す。遊離したカルボキシ末
端端部の活性化は専門家に知られた方法に従って、例え
ばカルボジイミド法（フィーザー、有機合成のための試
薬 10,142)により、混合又は環式無水物（Org.Prep.Pro
c.Int. 1975, 7, 215)を介するか、若しくは活性化され
たエステル(Adv.Org.Chem.Part B, 472)を介して行なわ
れる。保護基の分離はＥでの連結後、専門家に知られた
文献的方法に従って、例えば塩基性加水分解、還元的分
解等によって行なわれる (例えば「有機合成における保
護基」T. W.Greene,John Wiley and Sons 1981を参照の
こと) 。

【０１５９】本発明はさらに、原子番号21〜32、37〜3
9、42〜51及び57〜83の金属イオンを含む一般式 (Ｉ)
の化合物の錯体の成分によって特徴付けられる診断薬剤
を提供するものである。適当な金属イオンの選択によっ
て薬剤はさまざまな診断方法に適するのである。

【０１６０】本発明に従う薬剤を放射能診断向けに指定
するとすれば、錯体塩の中心イオンは放射性でなければ
ならない。原子番号27，29，30〜32，37〜39，42〜51，
62，64，70，75及び77の元素のイオンがとりわけこれら
である。好ましい同位元素は例えば^99mTc、¹⁸⁶Re、¹¹¹I
nである。ところでエンドテリン誘導体、エンドテリン
部分配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン
拮抗体はヨウ素同位体の助けを借りて放射能を標識する
ことが出来る。そのために好ましい同位元素は例えば
¹²³Iである。

【０１６１】本発明に従う薬剤をＮＭＲ診断向けに指定
するとすれば、錯体塩の中心イオンは常磁性でなければ
ならない。原子番号21〜29、42、44及び57〜70の元素の
イオンがとりわけこれらである。適当なイオンは例えば
クロム (ＩＩＩ)-、マンガン(ＩＩ)-、鉄 (ＩＩ)-、コ
バルト (ＩＩ)-、ニッケル (ＩＩ)-、銅 (ＩＩ)-、プラ
セオジム (ＩＩＩ)-、ネオジム (ＩＩＩ)-、サマリウム
(ＩＩＩ)-及びイッテルビウム (ＩＩＩ)-である。それ
らの極めて高い磁気モーメントのゆえに、ガドリニウム
（ＩＩＩ)-、テルビウム（ＩＩＩ)-、ジスプロシウム
（ＩＩＩ)-、ホルミウム（ＩＩＩ)-、エルビウム（ＩＩ
Ｉ)-及び鉄（ＩＩＩ)-イオンが特に好まれる。

【０１６２】本発明の薬剤をＸ線診断向けに指定すると
すれば、錯体塩の中心イオンはＸ線の十分な吸収を得る
ためにより高い原子番号から離脱したものでなければな
らない。21〜29、42、44、57〜83の間の原子番号の元素
の中心イオンを持つ生理学的に許容出来る錯体塩を含む
診断薬剤がこの目的に適していることが認められたので
ある。ランタン (ＩＩＩ) イオン及び上に挙げたランタ
ニド系列のイオンが例えばこれらである。

【０１６３】本発明の薬剤を陽電子放出トモグラフィー
向けに指定するとすれば、中心イオンは陽電子を放出す
る同位元素でなければならない。例えば⁴³Sc、⁴⁴Sc、⁵²
Fe、 ⁵⁵Co、⁶⁸Ga 及びCu (ハイス、W.d.; フェルプス、
M.E.; 脳の陽電子放出トモグラフィー、スプリンガー出
版社、Berlin,Heidelberg,New York 1983)。

【０１６４】さらに本発明の対象は、診断薬剤の製造方
法である。

【０１６５】本発明の放射線薬学的診断薬剤の製造は自
明の方法、すなわち本発明の従うキレート形成体とそれ
らの抱合体を水性媒体に溶解するか懸濁させ、次に溶液
又は懸濁液を凍結乾燥又は滅菌させることによって行な
われる。適当な添加物は例えば、生理学的に危険性のな
い緩衝液（例えばトロメタニン）、補助リガンドの添加
物（例えばクエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム）、
還元剤（例えば塩化亜鉛 (ＩＩ)又は−必要なれば−塩
化ナトリウムのような電解質又は−必要なれば−ガレノ
ル学派に慣用される補助剤（例えばラクトーゼ、メチル
セルローズ、マンニット）及び／或いはテンシド（例え
ばレシチン、ツウィーン〔登録商標〕、ミリジ〔登録商
標〕）である。使用される添加物はその成分において本
発明に従う化合物の製造を可能にしなければならない。

【０１６６】核医学的インビボ使用の場合、本発明の薬
剤は 1×10^-5乃至 5×10⁴ nmol/kg体重の量、好ましく
は 1×10^-3乃至 5×10² nmol/kg 体重の量で投与され
る。70kg と言う中位の体重を前提とすれば、診断に使
用する放射能の量は１適用当たり0.05と50 mキュリーと
の間、好ましくは５乃至30 mキュリーに達する。適用は
通常本発明の薬剤溶液 0.1乃至5 mlを静脈内、動脈内又
は腹膜内へ注射することによって行なわれる。それらの
使用と投与の明細は例えば「医学的使用向けラジオトレ
ーサー」(CRC−出版、ボカラトン、フロリダ) の中に記
述されている。

【０１６７】本発明の化合物は原子番号27，29，30〜3
2，37〜39，42〜51，62，64，70，75及び77の元素の放
射性同位元素を含む錯体の形態で放射線診断及び放射線
治療向けに使用される。

【０１６８】本発明の放射線薬学的薬剤は放射線診断及
び放射線治療用の放射線薬剤としての適性についてのさ
まざまな前提を満たすものである。従ってそれらはイン
ビボの投与後目標組織内で増殖するのに抜きんじて適し
ており、それ故に相当組織への非侵入性診断を可能にす
る。本発明に従う放射線薬学的薬剤の水溶性は−必要な
れば−上述したようなガレノル学派で慣用される補助剤
によって保証されるものである。

【０１６９】さらに、本発明の放射線薬学的薬剤はイン
ビトロで高い安定性を示すだけではなく、インビボでも
驚く程高い安定性を示し、その結果錯体内に結合した放
射線核種の放出又は交換が生じないか、医学的に重大な
程度に生じることはない。

【０１７０】同様にして、ＮＭＲ−及びＸ線診断向けの
本発明の薬学的薬剤の製造は自明の方法、すなわち本発
明の錯体化合物を−場合によりガレノル学派で慣用され
る補助剤を添加しながら−水性媒体に溶解するか懸濁さ
せ、次に溶液又は懸濁液を場合により滅菌させることに
よって行なわれる。適当な添加物は例えば、生理学的に
危険性のない緩衝液（例えばトロメタニン）、錯体構成
体の添加物（例えばジエチレントリアミン五酢酸）又は
−必要なれば−例えば塩化ナトリウムのような電解質又
は−必要なれば−例えばアスコルビン酸のような酸化防
止剤である。

【０１７１】ＮＭＲ診断向けの本発明の薬剤は、好まし
くは錯体塩1 μMol〜1 Mol/l を含み、通常 0.001〜5 m
Mol/kg の量が投与される。腸溶的及び非経口的投与向
けに指定される。本発明に従う錯体化合物はＮＭＲ−及
びＸ線診断用に21〜29、42、44及び57〜83の原子番号の
元素のイオンを持つそれらの錯体の形態で使用されるの
である。

【０１７２】本発明の薬剤は、核スピントモグラフィー
向け造影剤としての適性についてのさまざまな前提を満
たすものである。従ってそれらは経口的非経口的投与後
信号強度を高めることによって核スピントモグラフィー
の支援により得られた病像の表現力を改善するのに抜き
んじて適している。

【０１７３】さらに、これらは異物による身体への負荷
を出来るだけ少なくするために欠かせない高い効力並び
に検査の非侵入性を維持するために欠かせない優れた許
容性を示すのである。

【０１７４】その場合の中性化は、例えばナトリウム、
カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウム等無
機性塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び
／又は何よりも第１、２及び３アミン例えばエタノール
アミン、モルフォリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及び
Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン並びに例えばリシン、アル
ギニン、及びオルニシン等塩基性アミノ酸等有機性塩基
若しくは本来中性又は酸性のアミノ酸の支援により行な
われる。

【０１７５】本発明の薬剤は、Ｘ線造影剤として抜きん
じて適しており、ここでは特に、それらを用いても生化
学・薬学的検査においてヨード含有の造影剤について知
られる過敏症的反応の兆候が何ら認められないことを指
摘しておきたい。

【０１７６】デジタル式引き算技術向けより高い電子管
領域における好ましい吸収特性の故にそれらは特に貴重
である。

【０１７７】さらに、本発明の薬剤の製造は自明の方
法、すなわち本発明のキレート形成体構成体を還元剤好
ましくは塩化又は酒石酸化した亜鉛 (ＩＩ) 塩を−場合
によりガレノル学派で慣用される補助剤を添加しながら
−水性媒体に溶解させるか滅菌させることによって行な
われる。適当な添加物は例えば、生理学的に危険性のな
い緩衝液（例えばトロメタニン）、少量の電解質添加物
（例えば塩化ナトリウム）、安定剤（例えばグルコン酸
塩、ホスホン酸塩又はリン酸塩）である。

【０１７８】本発明の薬剤は、溶液又は凍結乾燥された
形態で用意され、投与の少し前にTc-99m-テクネチウム
過酸塩溶液で市販の発生器から溶離させるか、又はレニ
ウム過酸塩溶液で置換させるのである。

【０１７９】放射線薬剤の製造用に本発明のコールドキ
ットが提供されている。

【０１８０】このコールドキットには一般式 (Ｉ) に示
す本発明の化合物一種、還元剤及び場合により１個又は
若干個の溶液、被乾燥又は凍結乾燥形態の補助リガンド
が含まれる。さらにコールドキットは、一般式 (Ｉ) に
示す本発明の化合物を放射性金属イオンの金属過酸塩と
反応させて得られる。

【０１８１】その場合、金属イオンで一般式 (Ｉ) に示
す本発明の化合物の錯体が形成されるのである。

【０１８２】さらに、放射線薬剤の製造用に本発明のコ
ールドキットが提供されている。

【０１８３】この中には、ペプチド，誘導体又は金属原
子と結合可能なキレート形成体、及び場合によっては金
属原子と結合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，
エンドテリン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又
はエンドテリン拮抗体を含む。この最後に挙げた金属原
子は場合により放射性ではなく、放射性同位元素と容易
に交換可能なのである。

【０１８４】さらに本発明の対象は、ペプチド，誘導体
又はキレート形成体に結合したエンドテリン，エンドテ
リン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテリン類
似化合物，又はエンドテリン拮抗体、並びにこれらに放
射性ヨウ素原子を結合したものを含むホットキットであ
る。

【０１８５】コールドキットは密封可能の容器から成
り、これはペプチド，誘導体又は金属原子を結合する能
力を有するキレート形成体に結合したエンドテリン，エ
ンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エンドテ
リン類似化合物，又はエンドテリン拮抗体の予定量を具
備し、さらに^99mTcで放射線薬剤調製用の化合物を標識
するのに十分な量の還元剤を含む密封可能な容器から成
るものであり、このコールドキットの使用方法も同様に
して本発明の対象である。

【０１８６】さらに、造影剤として、一般式 (Ｉ) に示
す本発明の化合物の錯体１個が21〜32、37〜39、42〜51
及び57〜83の原子番号の金属イオンによって置換される
ことによって特徴付けられる、病理学的血管異状の映像
による呈示方法も本発明の一つの対象である。

【０１８７】本発明による病理学的血管異状の映像によ
る呈示方法は、さらに、造影剤として放射線で標識した
エンドテリン一種が使用されることによって特徴付けら
れる。

【０１８８】本発明の病理学的血管異状の映像による呈
示方法に使用される放射線で標識したエンドテリンは、
好ましくは放射性ヨウ素同位体を含むものである。特に
好ましいものは、¹³¹I、¹²⁵I及び¹²³Iである。

【０１８９】ヨウ素化されたエンドテリンの製造は、自
明の方法によりすなわち好ましくは塩化アミンＴ法、ラ
クトペルオキシダーゼ法、ボルトン−ハンター法又はヨ
ードゲン法によって行なわれる。

【０１９０】放射線診断的検査実施方法の中で、その放
射線薬学的合成物は患者に対して体重 70 kg当たり 0.1
から30 mキュリー好ましくは 0.5から10 mキュリー投与
され、患者が放出した放射線が記録される。

【０１９１】

【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。実施例１ 本実施例は、WHHL家兎における¹²³I−エンドテリン 1の
インビボ及びインビトロの増殖に関するものである。

【０１９２】エンドテリン 1は塩化アミンＴ法（クロー
ンら、1977、BBA 490, 49)により ¹²³Iで標識した。

【０１９３】20μl のエンドテリン 1（燐酸塩緩衝液内
で0.8 nmolに相当する2 μg、0.25mol/l、pH 7.4、シグ
マ社）は、50μl の燐酸塩緩衝液 (0.25 mol/l、pH 7.
4)、100 μ¹²³I (2 mキュリーに相当する¹²³I、メジェ
ニックス社、74 MBq、 15μlは0.01 mol/lのNaOHで100
μlまでにした）及び100 μlの塩化アミンＴ溶液（0.25
mol/l、pH 7.4の燐酸塩緩衝液35.5 mmol/l)で置換さ
れ、室温で２分間混合された。反応を止めるため1000μ
lのピロスピロ亜硫酸ソーダ溶液 (Na₂S₂O₅; 6.3mmol/l
の燐酸塩緩衝液、0.25 mol/l、pH 7.4) が添加され、し
ばらく混合した。

【０１９４】今尚遊離している結合箇所を完全に飽和す
るために、800 μlのヨウ化ナトリウム溶液（0.25 mol/
l、pH 7.4の燐酸塩緩衝液13.3 mmol/l)が沈殿物（全沈
殿物は2070μl)に対して滴下された。この沈殿物はセフ
ァデックスG-10（移動緩衝液: 0.1% BSA(w/v)を含む、
燐酸塩で緩衝した塩水(7.4))でゲルろ過された。エンド
テリンの標識は39％に達した。

【０１９５】最も高い活性を持った¹²³I−エンドテリン
1の分画(4.5 ml)が集められ、麻酔をかけたWHHL家兎
（ロンパン／ケタベット 1:2) に対して耳静脈経由で投
与された。WHHL家兎はＬＤＬ受容体を欠くか、それに欠
陥を持つため血液中で高いＬＤＬ水準を示し，それ故に
自然発生的にアテローム性動脈硬化症的血管異状を形成
した。

【０１９６】投与された量は13.69 MBq (0.37 mキュリ
ー）の¹²³I−エンドテリン 1を0.2 mmol/l並びに、68.5
MBq/mmol の比放射能に相当した。

【０１９７】５時間の検査時間の間、投与後さまざまな
角度からの静止撮影ガンマカメラ（エルシント SP4 HR)
を用いて行なわれた。

【０１９８】投与後５時間後に家兎は処分され、大動脈
のオートラジオフラフィー並びにスーダンＩＩＩ染色が
実施された。

【０１９９】エンドテリンを¹²³Iで標識することにより
WHHL家兎の大動脈はインビボで 4hp.i.呈示することが
出来た。次に実施されたオートラジオフラフィーは全大
動脈壁のマーキング並びにアテローム性動脈硬化プラー
クを示した。

【０２００】プラーク形成（スーダンＩＩＩ染色）から
見て、正常及びアテローム性動脈硬化の壁領域との間の
増殖率は８と12の間に達した。

【０２０１】実施例２ ａ) Ｓ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp
-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp。

【０２０２】50mgのＳ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-G
ly-Gly及び 16 mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを新
しく蒸留した純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液
を−15℃まで冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加
えた 29 mgのジシクロヘキシカルボジイミドで置換す
る。

【０２０３】反応は−５℃で２時間、次に室温で２時間
攪拌し、最後に−15℃まで冷却する。沈殿するN,N'−ジ
クロロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は純粋なジメチル
ホルムアミドに加えた1 mgの Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile
-Ile-Trpの溶液で置換し、室温で20時間攪拌する。

【０２０４】反応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。
ジメチルエーテルを滴下すると、薄片状の沈殿物が生
じ、これを遠心分離器で隔離し、次に調製用のHPLC（勾
配：アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で以て洗浄する。
緩衝した液を中和した後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、
残留物を凍結乾燥する。 分子量: ber. 1301.4 best. 1301 (FAB-MS)

【０２０５】ｂ) Ｓ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-Gly
-Gly-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc−錯
体。

【０２０６】50 mg のＳ−ベンゾイルチオアセチル-Gly
-Gly-Gly-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpに300 μl
の燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄; 0.1 mol/l, pH 9.5) に加え
た溶液を、0.15モルの三クエン酸ナトリウム水化物 50
μlと0.2 モルの塩化亜鉛 (ＩＩ) −二水化物 2.5μlの
溶液で置換する。反応混合物をMo-99/Tc-99m発生器から
出たテクネチウム過酸塩(0.4〜0.9 mキュリー) で置換
し、室温で15分間培養し、次にろ過する (0.2 μ−フィ
ルター) 。マーキングの分析はHPLCを介して行なう。：

【０２０７】MERCK ヌクレオシル柱、 125×4 mm、5 μ
m; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は、7.5分以内。 溶離液Ａ: 燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄; 0.01 M; pH 2.0);
溶離液Ｂ: アセトニトリル／燐酸塩緩衝液 (Na₂HPO₄;
0.01 Ｍ; pH 2.0) 75:25 (V/V); 流量: 1.0 ml/min。

【０２０８】実施例３ ａ) N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-3,4-ジア
ミノブチリル-Cys-Ser-Cys-Ser- Ser-Leu-Met-Asp-Lys-
Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp。

【０２０９】50 mg のN,N'−ビス(S−ベンゾイルチオア
セチル)-3,4-ジアミノ酪酸及び 15mgのＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチルホルム
アミドに加えた溶液を−15℃まで冷却し、純粋なジメチ
ルホルムアミドに加えた 28mgのジシクロヘキシカルボ
ジイミドで以て置換する。反応混合液は−５℃で２時
間、次に室温で２時間攪拌し、最後に−15℃まで冷却す
る。沈殿するN,N'−ジクロロヘキシル尿素はろ過する。

【０２１０】ろ液は純粋なジメチルホルムアミドに加え
た1 mgのCys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cy
s-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp （エンド
テリン 1）の溶液で置換し、室温で20時間攪拌する。反
応溶液は真空中で最小限まで濃縮する。ジメチルエーテ
ルを滴下すると、薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分
離器で分離し、次に調整的HPLC（勾配: アセトニトリル
／燐酸塩緩衝液）で洗浄する。緩衝した液を中和した後
有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。 分子量: ber. 2948.5 best. 2949 (FAB-MS)

【０２１１】

【化１０１】

【０２１２】N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-
3,4-ジアミノブチリル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser- Leu-Met-
Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Il
e-Trp の標識は実施例２のb)同様に行なう。

【０２１３】実施例４

【化１０２】

【０２１４】1 mgのCys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-
Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tr
p （エンドテリン 2）を100 μl の燐酸塩で緩衝したpH
8.4の塩水に加えた溶液に対して、窒素雰囲気下で、1
mgの４−カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス
−Ｎ−メチルチオセミカルバゾン−Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルを 50 μl のジオキサンに加えた溶
液を加えて、10℃で15時間攪拌する。

【０２１５】抱合体の洗浄は調整用のHPLC（勾配: アセ
トニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝された液を
中和した後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結
乾燥する。 分子量: ber. 2895.4 best. 2894 (FAB-MS)

【０２１６】

【化１０３】

【０２１７】3-[p−フェニルグリオキサル−ジ(N-メチ
ルチオセミカルバゾン)]−プロピオニル−Cys-Ser-Cys-
Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-Hi
s-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の標識は実施例２のb)と同様に
行なう。

【０２１８】実施例５ ａ) 3,6-ジアザ-1,8−ジメルカプト−2,7−ビス-(カル
ボニル-Gly-His-Leu-Asp- Ile-Ile-Trp)オクタン。

【０２１９】853 mg (1 mmol) のNH₂-Gly-His-Leu-Asp-
Ile-Ile-Trp (バラニ及びマリフィールド、ペプチド類:
分析、生理学、Academic Press, New York, 1980; ス
チゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Pi
erce Chemical Co., Rockford,IL, 1984におけると同様
に製造する) と304 mg (3 mmol) のトリエチルアミンを
100 mlの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、
256 mg（0.5 mmol）のN,N'-1,2-エチレンジイルビス-L-
システイン-ジ-(4-ニトロフェニル)-エステル（EP 0 27
9 417に従う) を少量づつ加える。室温で24時間攪拌す
る。

【０２２０】反応が終わると真空中で最小限までろ過
し、溶剤を真空中に引き出す。残留油は50mlのジメチル
ホルムアミドで以て三度置換し、そのつど蒸発させる。
残留物は200 mlの純粋なジエチルエーテルで以て攪拌
し、直ぐ後に析出する白い固体はろ過する。これらはジ
メチルホルムアミド／ジエチルエーテル混合物から再結
晶するのである。 収量: 278 mg (28.7%)、白色粉末 分析: 無水物質について Ber.: C55.77 H6.86 N15.90 O18.16 S3.31 Gef.: C55.49 H7.03 N15.81 S3.07

【０２２１】ｂ) 3,6-ジアザ-1,8-ジメルカプト-2,7-ビ
ス-(カルボニル-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile- Trp)オクタ
ンの^99mTc錯体。

【０２２２】0.5 mgの製造した3,6-ジアザ-1,8-ジメル
カプト-2,7-ビス-(カルボニル-Gly-His- Leu-Asp-Ile-I
le-Trp)オクタン (例5a) を300 μlの燐酸塩緩衝液（Na
₂HPO₄, 0.5 mol/l, pH7.0)に加えた溶液を、0.15モルの
三クエン酸ナトリウム水化物50 μlと 0.2モルの塩化亜
鉛 (ＩＩ)-二水化物2.5 μl の溶液で置換する。

【０２２３】反応混合物をMo-99/Tc-99m発生器から出た
テクネチウム過酸塩(0.4〜0.9 mキュリー) で置換し、
室温で10分間培養し、次にろ過する (0.2 μ−フィルタ
ー)。

【０２２４】マーキングの分析はHPLCを介して行なわれ
る:

【０２２５】MERCKヌクレオシル柱、125 × 4 mm 、5
μm; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は7.5分以内。 溶離液Ａ: 燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01 M; pH2.0) 5
0:50 (V/V); 流量: 1.0ml/min.。

【０２２６】実施例６

【化１０４】

【０２２７】１mgのCys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-
Lys-Glu-Ala-Val-TYR-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tr
p(アラ−エンドテリン）を100 μlの水に加えた溶液
に、窒素雰囲気下で、1 mgの6-(4'-イソチオシアナトベ
ンジル) -3,3,9,9−テトラメチル-4,8−ジアザウンデカ
ン-2,10-ジオン−ジオキシムを50 μl のテトラヒドロ
フランに加えた溶液を加え、一晩中攪拌する。

【０２２８】抱合体の洗浄は調整用のHPLC（勾配: アセ
トニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中
和後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾燥す
る。 分子量: ber. 2833.3 best. 2833 (FAB-MS)

【０２２９】ｂ）｛[(3,3,9,9 −テトラメチル-4,8−ジ
アザウンデシル-2,10-ジオン−ジオキシム)-6-イル]メ
チルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Ser-A
la-Ser-Ser-Leu-Met- Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cy
s-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の^99mTc錯体。

【０２３０】｛[(3,3,9,9 −テトラメチル-4,8−ジアザ
ウンデシル-2,10-ジオン−ジオキシム)-6-イル]メチル
フェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Ser-Ala-S
er-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His
-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの標識は実施例例２のb)と同様に
行なう。

【０２３１】実施例７

【化１０５】

【０２３２】50 mg のN,N'−ビス(S−ベンゾイルチオア
セチル)-4,5-ジアミノペンタン酸及び 15 mgのＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純粋なジメチル
ホルムアミドに加えた溶液を−15℃まで冷却し、純粋な
ジメチルホルムアミドに加えた 28 mgのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドで置換する。

【０２３３】反応混合液は−５℃で２時間、次に室温で
２時間攪拌し、最後に−15℃まで冷却する。沈殿するN,
N'−ジシクロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は、1 mgの
Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Ty
r-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp （エンドテリン
1）を純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液で置換
し、室温で20時間攪拌する。反応溶液は真空中で最小限
まで濃縮する。

【０２３４】ジエチルエーテルを滴下すると、薄片状の
沈殿物が生じ、これを遠心分離器で分離し、次に調整用
のHPLC（勾配: アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で洗浄
する。緩衝した液を中和後有機溶剤分をN₂で吹き出さ
せ、残留物を凍結乾燥する。 分子量: ber. 2962.5 best. 2963 (FAB-MS)

【０２３５】ｂ) N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチ
ル)-4,5-ジアミノ-1-オキソ−ペンチル-Cys-Ser-Cys-Se
r-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-
Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２３６】N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-
4,5-ジアミノ-1-オキソ−ペンチル-Cys-Ser-Cys-Ser-Se
r-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trpの標識は実施例のb)と同様に行なう。

【０２３７】実施例８

【化１０６】

【０２３８】１mgのCys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-
Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tr
p （エンドテリン 3）を100 μlの水に加えた溶液に、
窒素雰囲気下で、1 mgの2-メチル-2-(4-イソチオシアナ
トベンジル)-N,N'−プロピレン−ビス−サルチリドアミ
ンを50 μl のテトラヒドロフランに加えた溶液を加
え、一晩中攪拌する。

【０２３９】抱合体の洗浄は調整用のLC（勾配: アセト
ニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中和
後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾燥す
る。 分子量: ber. 3090.7 best. 3091 (FAB-MS)

【０２４０】ｂ) ｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキ
シフェニル)-4-メチル−ヘプト-4−イル]-メチルフェン
-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr
-Tyr-Lys-Asp-Lys- Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-
Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２４１】｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシフ
ェニル)-4-メチル−ヘプト-4−イル]-メチルフェン-4'-
イル｝アミノチオカルボニル-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr
-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-I
le-Ile-Trpの標識は実施例２のb)と同様に行なう。

【０２４２】実施例９ ａ) ｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシ-5−スルフ
ォフェニル)-4-メチル−ヘプト- ４−イル]-メチルフェ
ン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser-Ala-Ser-S
er-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu
-Asp-Ile-Ile-Trp。

【０２４３】１mgのAla-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-
Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Tr
p を100 μlの水に加えた溶液に、窒素雰囲気下で、１m
gの2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'
−プロピレン−ビス-[5-(スルホ)サリチリデンアミン]
を50μlの水に加えた溶液を加え、一晩中攪拌する。

【０２４４】抱合体の洗浄は調整用のHPLC（勾配: アセ
トニトリル／燐酸塩緩衝液）で行なう。緩衝した液を中
和した後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾
燥する。 分子量: ber. 2959.4 best. 2959 (FAB-MS)

【０２４５】ｂ) ｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキ
シ-5−スルフォフェニル)-4-メチル−ヘプト−4-イル]-
メチルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser
-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-A
la-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２４６】｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシ-5
−スルフォフェニル)-4-メチル−ヘプト-4−イル]メチ
ルフェン-4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser-Ala
-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-H
is-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの標識は実施例２のb)と同様に
行なう。

【０２４７】実施例10 ａ）N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9−トリス(ヒ
ドロキシカルボニルメチル)-9-(エトキシカルボニルメ
チル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp。

【０２４８】853 mg (1 mmol) のNH₂-Gly-His-Leu-Asp-
Ile-Ile-Trp(バラニ及びマリフィールド、ペプチド類；
分析、生理学、Academic Press,New York, 1980; スチ
ゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Pier
ce Chemical Co., Rockford,IL, 1984におけると同様に
製造する) と506 mg（5 mmol) のトリエチルアミンを10
0mlの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、40
3.4 mg（1 mmol）の３−エトキシカルボニルメチル-6-
[2-(2,6−ジオキソモルフォリノ)-エチル]-3,6-ジアザ
−二オクタン酸 (DTPA−モノエチルエステル−一無水
物）を少量づつ加える。室温で24時間攪拌する。

【０２４９】反応が終わるとろ過し、溶剤を真空中で引
き出す。残留油は 50 mlのジメチルホルムアミドで以て
三度置換し、そのつど蒸発させる。残留物は200 mlの純
粋なジエチルエーテルで攪拌し、直ぐ後に析出する白色
固体はろ過する。これらはジメチルホルムアミド／ジエ
チルエーテル混合物から再結晶するのである。 収量: 634 mg (50.4%)、白い粉末 分析: 無水物質について Ber.: C54.49 H6.82 N14.49 O24.20 Gef.: C54.23 H7.03 N14.34

【０２５０】ｂ) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,
9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-G
ly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの合成。

【０２５１】1.26 g (１mmol) の製造した N-[3,6,9-ト
リアザ-1−オキソ-3,6,9−トリス-(ヒドロキシカルボニ
ルメチル)-9-(エトキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly
-His-Leu- Asp-Ile-Ile-Trp( 例10a)を100 mlの水に懸
濁させ、10モルの水酸化ナトリウムの水溶液に加えるこ
とにより、pH 12.5 の値を作る。室温で５時間攪拌し、
濃縮塩酸を加えることにより、pH2 の値を作り、赤色の
抱合体をろ過して少量の氷水と、氷で冷却したメタノー
ルで洗浄する。

【０２５２】洗浄するには、少量のpH 7の水の中に入
れ、キーゼルゲルRP-18 (溶離物: 水／テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロフラン: ０〜50％) を用いて色層分
析する。抱合体を含んだ分画を蒸発させ、残留物は少量
の水の中に入れpH 4.5にする。

【０２５３】濃縮塩酸を加えることにより、生成物を沈
殿させてpH 2とし、圧力を減らして乾燥する。 収量: 213 mg (17.3%)、白色粉末 分析： 無水物質について Ber.: C53.78 H6.65 N14.82 O24.75 Gef.: C53.49 H6.91 N14.57

【０２５４】N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−
テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチル) −ノニル]-Gly-
His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(実施例10のb)の製造方法の一
変形は、100 mlの水に溶かした853 mg (1 mmol) のNH₂-
Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(実施例10のa)を、pH９の
下、3.57 gの (10 mmol)のビス-(アミノエチル)-N,N,
N',N",N'''−五酢酸二無水物で少しづつ置換することに
よって成り立つ。

【０２５５】室温で３時間攪拌するが、その際1Nの水酸
化ナトリウム溶液を少量づつ加えることによって反応媒
体のpH値は常に９に維持しなければならない。次に濃縮
塩酸を加えることにより、pH値２を作り出し、赤色の抱
合体をろ過した後に少量の氷水と、氷で冷却したメタノ
ールで以て洗浄する。洗浄するには、少量のpH 7の水の
中に入れ、キーゼルゲルRP-18(溶離物：水／テトラヒド
ロフラン、テトラヒドロフラン: 0〜50％) を用いて色
層分析する。抱合体を含んだ分画を蒸発させ、残留物は
少量の水の中に入れpH 4.5にする。濃縮塩酸を加えるこ
とにより、生成物を沈殿させてpH 2とし、圧力を減らし
て乾燥する。 収量: 317 mg (25.7%) 、白色粉末

【０２５６】ｃ) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,
9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチル)ノニル]-Gl
y-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の^99mTc錯体。

【０２５７】0.5 mgの製造した N-[3,6,9-トリアザ-1−
オキソ-3,6,9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチ
ル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(実施例10の
b)を300 μlの燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄; 0.5 mol/l, pH
7.0) に溶かした溶液を、0.15モルの三クエン酸ナトリ
ウム二水化物 50 μlと 0.2モルの塩化亜鉛 (ＩＩ)-二
水化物2.5 μlの溶液で置換する。

【０２５８】反応混合物をMo-99/Tc-99m発生器から出た
テクネチウム過酸塩(0.4〜0.9 mキュリー) で置換し、
室温で10分間培養し、次にろ過する（0.2 μ−フィルタ
ー）。マーキングの分析はHPLCを介して行う。

【０２５９】 MERCKヌクレオシル柱、125 ×４mm、５μm; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は 7.5分以内。 溶離液Ａ：燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01Ｍ; pH 2.0)
50:50(V/V); 流量: 1.0ml/min。

【０２６０】ｄ) N-[3,6,9−トリアザ-1−オクソ-3,6,
9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-G
ly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の¹¹¹In錯体。

【０２６１】0.5 mgの製造したＮ-[3,6,9-トリアザ-1−
オクソ-3,6,9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチ
ル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp (例10b)を3
00 μlの燐酸塩緩衝液(Na₂HPO₄; 0.5 mol/l, pH 6.5)に
溶かした溶液を、20μlの ¹¹¹In Cl₃ (3 MBq, NEN, Du
Pont) で室温で10分間培養し、次にろ過する（0.2 μ
−フィルター）。

【０２６２】マーキングの分析はHPLCを介して行う。 MERCKヌクレオシル柱、 125×4 mm、5 μm; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は 7.5分以内。 溶離液Ａ：燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01Ｍ; pH 2.0)
50:50(V/V); 流量: 1.0 ml/min。

【０２６３】ｅ) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,
9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-G
ly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp ナトリウム塩のGd (ＩＩ
Ｉ) 錯体。

【０２６４】2.46 g (2 mmol) の製造した N-[3,6,9-ト
リアザ-1−オクソ-3,6,9,9−テトラ-(ヒドロキシカルボ
ニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(実
施例10のb)をpH 6.5の100 mlの水に溶かした溶液に、66
9 mg (2 mmol) の酢酸ガドリニウム (ＩＩＩ) を少量づ
つ加える。

【０２６５】その際 10Nの水酸化ナトリウム溶液を少量
づつ加えることによって反応混合物のpHは常に６と 6.5
の間に維持しなければならない。酢酸ガドリウム (ＩＩ
Ｉ)すべてを添加し終った後室温で４時間攪拌する。

【０２６６】錯体化を終了すると、1Nの塩酸を滴下する
ことによりpH値７を作り出し、ろ過する。澄んだ溶液を
冷凍乾燥する。残留物を少量の水の中に入れ、キーゼル
ゲルRP-18 (溶離物：水／テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラン: ０〜50％) を用いて色層分析する。生成
物を含んだ分画を回転蒸発器を用いてテトラヒドロフラ
ンを除去し、残留溶液を凍結乾燥する。 収量: 1.13 mg (39.6%)、白色粉末 分析: 無水物質について Ber.: C46.31 H5.37 N12.76 O21.31 Gd11.02 Na
3.22 Gef.: C46.09 H5.63 N12.49 Gd10.83 Na
3.51

【０２６７】実施例11 1-｛2-ヒドロキシ-3-[4-(Gly-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
-チオウリジル)フェノノキシ]プロピル｝1,4,7,10−テ
トラアザ-4,7,10-トリス-(カルボキシラートメチル)-シ
クロドデカンのGd (ＩＩＩ) 錯体。

【０２６８】853 mg (1 mmol) のNH₂-Gly-His-Leu-Asp-
Ile-Ile-Trp（バラニ及びマリフィールド、ペプチド類;
分析、生理学、Academic Press,New York, 1980; ス
チゥアート及びヤング、固相ペプチド合成、第２版、Pi
erce Chemical Co.,Rockford,IL, 1984 におけると同様
に製造する) と304 mg（3 mmol) のトリエチルアミンを
100 mlの純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液に、
アルゴン雰囲気下で、708 mg（1 mmol）の1-[2−ヒドロ
キシ-3-(4-イソチオシアナート−フェノキシ)-プロピ
ル］-1,4,7,10-テトラアザ-4,7,10-トリス-(カルボキシ
ラートメチル)-シクロドデカンのGd錯体 (EP 0 485 045
により製造) を少量づつ加える。

【０２６９】室温で24時間攪拌する。反応が終わるとろ
過し、溶剤を真空中で引き出す。残留油は50 ml のジメ
チルホルムアミドで三度置換し、そのつど蒸発させる。
残留物は200 mlの純粋なジメチルエーテルで以て攪拌
し、直ぐ後に析出する白い固体はろ過する。これらはジ
エチルホルムアミド／ジエチルエーテル混合物から再結
晶するのである。 収量: 533 mg (34.0%)、白色粉末 分析: 無水物質について Ber.: C50.02 H5.94 N13.46 O18.45 S2.05 Gd1
0.07 Gef.: C49.78 H6.23 N13.17 S1.89 Gd
9.83

【０２７０】実施例12

【化１０７】

【０２７１】50 mg のFmoc-Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)と 1
5 mgのN-ヒドロキシスクシンイミドを新しく蒸留した純
粋なジメチルホルムアミドに溶かした溶液を−15℃まで
冷却し、純粋なジメチルホルムアミドに加えた 28 mgの
ジシクロヘキシルカルボジイミドで置換する。

【０２７２】反応混合液は−５℃で２時間、次に室温で
２時間攪拌し、最後に−15℃まで冷却する。沈殿するN,
N'−ジシクロヘキシル尿素はろ過する。ろ液は1 mgのCy
s-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-
Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp(エンドテリン 1)を
純粋なジメチルホルムアミドに加えた溶液で置換し、室
温で20時間攪拌する。

【０２７３】保護基を分解するため反応溶液は少量のピ
ペリジンで以て置換し、室温で30分間攪拌し次に真空中
で最小限まで濃縮する。ジエチルエーテルを滴下すると
薄片状の沈殿物が生じ、これを遠心分離器で分離し、次
に調製用のHPLC（勾配: アセトニトリル／燐酸塩緩衝
液）で以て洗浄する。緩衝した液を中和した後有機溶剤
分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾燥する。 分子量: ber. 2897.4 best. 2898 (FAB-MS)

【０２７４】

【化１０８】

【０２７５】Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Cys-Ser-Cys-Ser-
Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Le
u-Asp-Ile-Ile-Trpの標識は実施例２のb)と同様に行な
う。

【０２７６】実施例13 ａ) シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Acm)-Gly-Cys(A
cm)。

【０２７７】133.0 mgのシクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)
(EP 0,436,189により製造) 及び 41.3 mgのヒドロキシ
ベンゾトリアゾールを6 mlの新しく蒸留した純粋なジメ
チルホルムアミドに溶かした溶液を−15℃まで冷却し、
51.7 mgの１−エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド塩酸塩を8 mlのジメチルホルムアミドに
加えた溶液で以て置換する。

【０２７８】反応混合液は−５℃で２時間攪拌する。さ
らに室温で２時間攪拌し、134.0 mgのCys(Acm)-Gly-Cys
(Acm)-o-t-Butを純粋なジメチルホルムアミドに溶かし
た溶液をゆっくりと滴下して加える。

【０２７９】さらに７時間攪拌後真空中で濃縮する。残
存する保護基をトリフルオロ酢酸で分解し、そのペプチ
ドはエーテルで沈殿させ、調製用のHPLC（勾配：アセト
ニトリル／燐酸塩緩衝液）で以て洗浄する。緩衝した液
を中和後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を凍結乾
燥する。 分子量: ber. 1016.2 best. 1016 (FAB-MS)

【０２８０】ｂ) シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Ac
m)-Gly-Cys(Acm) の^99mTc錯体。

【０２８１】シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Acm)-G
ly-Cys(Acm) のマーキングは実施例２のb)と同様に行な
う。

【０２８２】実施例14

【化１０９】

【０２８３】500 μgのCys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-A
sp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile
-Trp(アラ−エンドテリン) を400 μlの燐酸塩で緩衝し
た塩水に加えた溶液を、 100倍のモルのトラウト試薬余
剰分 (2.6 mgのイミノチオランを400 μlのトリエタノ
ールアミン塩酸緩衝液pH 8.0に加える) で室温で１時間
培養する。

【０２８４】次にゲルろ過柱(SEC 3000 ベックマン) 上
に余ったトラウト試薬を分離することによって反応を終
える。置換管理は遊離ＳＨ基 (グラセッチに従う) を計
量することによって行なう。 分子量: ber. 2504.9 best. 2505 (FAB-MS)

【０２８５】ｂ) 4-メルカプトブチルイミジル-Cys-Ser
-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-C
ys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２８６】0.5 mgの4-メルカプトブチルイミジル-Cys
-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-P
he-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpを300 μl の燐酸塩緩
衝液（Na₂HPO₄; 0.5 mol/l, pH 9.5) に加えた溶液を、
0.15モルの三クエン酸ナトリウム二水化物 50 μlと 0.
2モルの塩化亜鉛 (ＩＩ)-二水化物2.5 μlの溶液で置換
する。反応混合物をMo-99/Tc-99m発生器から出たテクネ
チウム過酸塩(0.4〜0.9 mキュリー) で置換し、室温で1
0分間培養し、次にろ過する（0.2 μ−フィルター）。

【０２８７】標識の分析はHPLCを介して行う。

【０２８８】 MERCKヌクレオシル柱、125 ×4 mm、5 μm; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は 7.5分以内。 溶離液Ａ: 燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01Ｍ; pH 2.0); 溶離液Ｂ: アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01Ｍ; pH 2.0) 75:25(V/V); 流量: 1.0 ml/min。

【０２８９】実施例15 ａ) 3-チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile
-Trp。

【０２９０】500 μgのGly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T
rpを400 μlの燐酸塩で緩衝した塩水(pH 8.5)に加えた
溶液を、ジメチルホルムアミドに加えた10倍のモルのN-
スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸
塩余剰分で置換し、室温で２時間培養する。

【０２９１】次に、残る2-硫化ピリジル基を 25 mMのジ
チオスレイトール pH 4.5で以て置換する。反応溶液は
真空中で最小限まで濃縮する。次に調整用のHPLC（勾
配：アセトニトリル／燐酸塩緩衝液）で洗浄する。緩衝
した液を中和後有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留物を
凍結乾燥する。 分子量: ber. 1040.2 best. 1040 (FAB-MS)

【０２９２】ｂ) 3-チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu
-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２９３】3-チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp
-Ile-Ile-Trpの標識は実施例14のbと同様に行なう。

【０２９４】実施例16 ａ) 2−(アセチルチオ)スクシニル-Gly-Asp-His-Leu-As
p-Ile-Ile-Trp。

【０２９５】500 μgのGly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-Ile-T
rpを50 μlのジメチルホルムアミドに加えた溶液を、5
μlのジメチルホルムアミドに加えた10倍のモルの2-メ
ルカプトアセチル琥珀酸無水物余剰分で置換し、室温で
２時間培養する。

【０２９６】次に調整用のHPLC（勾配: アセトニトリル
／水) で洗浄する。有機溶剤分をN₂で吹き出させ、残留
物を凍結乾燥する。 分子量: ber. 1126.2 best. 1126 (FAB-MS)

【０２９７】ｂ) 2-(アセチルチオ)スクシニル-Gly-Asp
-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体。

【０２９８】2-(アセチルチオ)スクシニル-Gly-Asp-His
-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの標識は実施例14のb と同様に行
なう。

【０２９９】実施例17

【化１１０】

【０３００】0.5 mgのCys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-As
p-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-
Trp を500 μlの燐酸塩で緩衝した塩水(pH 7.4)に加え
た溶液を18μlの2-メルカプトエタノ−ルで混合し、室
温で30分間培養し、余分な還元剤を分離する。

【０３０１】ｂ) Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Ly
s-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
の^99mTc錯体。

【０３０２】還元した0.5 mgのエンドテリン 1を300 μ
lの燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄; 0.5mol/l, p H 9.5)に加え
た溶液を、0.15モルの三クエン酸ナトリウム二水化物溶
液 50 μlと0.2モルの塩化亜鉛 (ＩＩ)-二水化物溶液
2.5μlの溶液で置換する。

【０３０３】反応混合物をMo-99/Tc-99m発生器から出た
テクネチウム過酸塩(0.4〜0.9 mキュリ−) で置換し、
室温で10分間培養し、次にろ過する（0.2 μ−フィルタ
−）。

【０３０４】標識の分析はHPLCを介して行う。

【０３０５】 MERCKヌクレオシル柱、 125×4 mm、5 μm; 100%Ａから100%Ｂへの勾配は 7.5分以内。 溶離液Ａ：燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄); 0.01Ｍ; pH 2.0); 溶離液Ｂ: アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（Na₂HPO₄;
0.01M; pH 2.0) 50:50(V/V); 流量: 1.0 ml/min。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルートガー ディンケルボルグ ドイツ連邦共和国 デェー13595 ベルリ ン ウルメンシュトラーセ 13 (72)発明者 セバスチャン エルバー ドイツ連邦共和国 デェー13505 ベルリ ン ラーベンホルシュトラーセ ９ (72)発明者 クリストフ ステファン ヒルガー ドイツ連邦共和国 デェー13353 ベルリ ン トルフシュトラーセ 16 (72)発明者 ヴォルフガング クランプ ドイツ連邦共和国 デェー13503 ベルリ ン ダムヴィルトスタイグ 41ａ (72)発明者 ハンス・マルチン シーア ドイツ連邦共和国 デェー10625 ベルリ ン シラーシュトラーセ 27 (72)発明者 ウルリッヒ スペック ドイツ連邦共和国 デェー13465 ベルリ ン フュルスタンダム 20 (72)発明者 ハインツ グリース ドイツ連邦共和国 デェー10717 ベルリ ン ヘルムシュテッタ シュトラーセ 19 (72)発明者 ヨハネス プラツェック ドイツ連邦共和国 デェー14195 ベルリ ン クレイアレエ 64 (72)発明者 Ｈ．ジョセフ ライザー アメリカ合衆国 07945 ニュージャージ ー メンダム サッカリー レーン ６

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 原子番号21〜32、37〜39、42〜51及び57
   〜83の金属イオン、並びに放射性ヨウ素同位体で標識し
   たエンドテリン誘導体、エンドテリン部分配列体、エン
   ドテリン類似化合物若しくはエンドテリン拮抗体を含む
   一般式Ｉに示す化合物の錯体であることを特徴とする新
   規化合物。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） 〔式（Ｉ）において、Ｅはエンドテリン、エンドテリン
   誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似
   化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基、又
   は金属イオンと直接結合する遊離チオール基を具備した
   エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリンの部
   分配列体、エンドテリン類似体又はエンドテリン拮抗体
   から誘導された残基を示し、 また式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合しているこ
   と、又は残基 Z₁-R-Z₂であることを示し、ここでＲは、
   １個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／
   又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C₁〜 C₆アルキル)CO-、
   -NH-(C₁〜 C₆アルキル) 残基及び-N(C₁〜 C₆アルキル)-
   残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／
   又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れし
   た飽和又は不飽和のC₁〜C₂₀アルキル基を示し、Z₁とZ₂
   は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH
   -、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=
   S)-であり、 或いは、Ｌは次式αの残基を示し、 【化１】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
   １、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
   シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
   -、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
   -、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）また式（Ｉ）
   において、ｂは数０、１を示し、 さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又はＩＩ
   Ｂのキレート形成残基であり、 【化２】 【化３】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
   れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
   ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
   C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
   C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
   又はＩＩＤの残基を示し、 【化４】 【化５】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
   子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
   又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
   アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
   を示す。）或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１つ
   の水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオセ
   ミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基で
   あり、 【化６】 或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘
   導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化７】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
   原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
   ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
   味する）或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノ
   キシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化８】 （式ＩＩＧにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水
   素原子又はC₁〜C₄のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は
   ３を示す）或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメル
   カプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化９】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
   CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
   結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
   し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
   ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
   ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
   ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
   はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
   ル基を示す）或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
   プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化１０】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
   ２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
   R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
   素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
   Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
   し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）或いは、Ｋは一
   般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導
   されるキレート形成残基であり、 【化１１】 【化１２】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
   示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
   ４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
   し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
   字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
   しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
   基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
   素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
   個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
   いること又は水素原子を示す）或いは、Ｋは次式ＩＩＭ
   のキレート形成残基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
   在するアミノ酸を示す）或いは、Ｋは次に示すアミノ酸
   配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
   ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。〕
2. 【請求項２】 前記金属イオンが、Tc，Re，In，Cr，M
   n，Fe，Co，Ni，Cu，Pr，Nd，Sa，Ｙ，Gd，Tb，Dy，H
   o，Er及びLaの同位体のうちの１つのイオンである請求
   項１記載の新規化合物。
3. 【請求項３】 前記式（Ｉ）中のＥが、アミノ酸配列-C
   ys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr
   -Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp又はその一部を示す
   エンドテリンである請求項１又は２記載の新規化合物。
4. 【請求項４】 前記式（Ｉ）中のＥの一部が、アミノ酸
   配列-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-を示すエンドテリンで
   ある請求項１又は２記載の新規化合物。
5. 【請求項５】 前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配
   列の何れか一つ若しくはそれらの一部を示すエンドテリ
   ン類似化合物である請求項１又は２記載の新規化合物。 -Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
   yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
   yr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
   yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
   yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-A
   sn-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp-; -Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
   yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
   yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
   ry-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp- 。
6. 【請求項６】 前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配
   列の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体である請求項
   １又は２記載の新規化合物。 -D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu- 又は -D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-。
7. 【請求項７】 前記式（Ｉ）中のＬが、直鎖の，枝別れ
   した，環式の，脂肪族の，芳香族の，又はアリル脂肪族
   のアルキレン基である請求項１乃至６のいずれかに記載
   の新規化合物。
8. 【請求項８】 前記式（Ｉ）中のＬが、 Z₁-R-Z₂（ここ
   でZ₁とZ₂は互いに独立して一つの基-(C=O)O-、-(C=O)-、-
   NH-、-NH-(C=O)-を意味し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチ
   レン基である）で示され、又は次式(α)で示される請求
   項１乃至６のいずれかに記載の新規化合物。 【化１３】 〔式(α)において、ｓは１を示し、ｔは０を示し、環Ｂ
   はフェニレンを示し、又Z₁とZ₂はそれぞれ-NH-(C=S)-、
   -NH-(C=S)NH-、-(C=O)O-、 -(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-
   を示す。〕
9. 【請求項９】 前記式（Ｉ）中のキレート形成残基Ｌ
   が、4-カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス−
   （Ｎ−メチルチオセミカルバゾン)-Ｎ−ヒドロキシスク
   シンイミドエステル基又は、 6-(4'−イソチオシアナートベンジル)-3,3,9,9-テトラ
   メチル-4,8−ジアザウンデカン-2,10-ジオン−ジオキシ
   ム基又は、 2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プ
   ロピレン−ビス−サリチリデンアミン基又は、 2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プ
   ロピレン−ビス-[5-(スルホ)サリチリデンアミン]基又
   は、 N,N'−ビス[(2-メルカプトピリジル)メチル］-2−メチ
   ル-2-(4-イソチオシアナートベンジル）-1,3−プロパン
   ジアミン基又は、 S-ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン基
   又は、 N,N'−ビス（ベンゾイルチオアセチル )-2,3−ジアミノ
   プロピオン酸基又は、 N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-3,4−ジアミノ
   酪酸基又は、 N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジアミノペ
   ンタン酸基又は、 N,N'-1,2−エチレン−ジ−イル−ビス-(２−メルカプト
   -1−カルボキシ−エチルアミン)-基又は、 Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-基又
   は、 エチレンジアミン四酢酸基又は、 ジエチレントリアミン五酢酸残基又は、 トランス-1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸残基又
   は、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン四酢酸残基又は、 1,4,7-トリアザシクロノナン−三酢酸残基又は、 1,4,8,11−テトラアザテトラデカン四酢酸残基又は、 1,5,9-トリアザシクロドデカン三酢酸残基又は、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン三酢酸残基又は 3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,15]−ペンタデカー
   ル (15),11,13−トリエン−三酢酸のいずれかである請
   求項１乃至８のいずれかに記載の新規化合物。
10. 【請求項10】 金属イオンを持つ一般式（Ｉ）の化合物
    の錯体が、次のa)〜t)のいずれかのものである請求項１
    記載の新規化合物。 a) Ｓ−ベンゾイルチオアセチル-Gly-Gly-Gly-Gly-Asp
    -His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 b) N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-3,4-ジア
    ミノブチリル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-G
    lu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trpの
    ^99mTc錯体、 c) 3-[p−フェニルグリオキサール−ジ(N−メチルチオ
    セミカルバゾン)]−プロピオニル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser
    -Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-A
    sp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 d) 3,6−ジアザ-1,8−ジメルカプト-2,7−ビス-(カル
    ボニル-Gly-His-Leu -Asp-Ile-Ile-Trp) オクタンの
    ^99mTc錯体、 e)｛[(3,3,9,9-テトラメチル-4,8−ジアザウンデシル-
    2,10-ジオン−ジオキシム)-6-イル]メチルフェン-4'-イ
    ル｝アミノチオカルボニル-Cys-Ser-Ala-Ser -Ser-Leu
    -Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-I
    le-Ile-Trpの ^{9 9m}Tc錯体、 f) N,N'−ビス(S−ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジア
    ミノ-1−オキソ−ペンチル-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-M
    et-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile
    -Ile-Trpの^99mTc錯体、 g)｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシフェニル)-4-
    メチル−へプト-4−イル]-メチルフェン-4'-イル｝アミ
    ノチオカルボニル-Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-L
    ys-Glu-Cys-Val-Tyr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp
    の^99mTc錯体、 h)｛[2,6−ジアザ-1,7−ジ(2−ヒドロキシ-5−スルホフ
    ェニル])-4−メチル−へプト-4−イル]-メチルフェン-
    4'-イル｝アミノチオカルボニル-Ala-Ser-Ala-Ser-Ser-
    Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Ala-His-Leu-As
    p-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 i) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
    （ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
    Asp-Ile-Ile-Trp の^99mTc錯体、 k) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
    （ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
    Asp-Ile-Ile-Trp の¹¹¹In錯体、 l) N-[3,6,9−トリアザ-1−オキソ-3,6,9,9−テトラ−
    （ヒドロキシカルボニルメチル)-ノニル]-Gly-His-Leu-
    Asp-Ile-Ile-Trp ナトリウム塩の Gd(ＩＩＩ)錯体、 m) １−｛2-ヒドロキシ-3-[4-(Gly-His-Leu-Asp-Ile-I
    le-Trp−チオウリジル)フェノキシ］プロピル｝1,4,7,1
    0−テトラアザ-4,7,10-トリス-(カルボキシラートメチ
    ル)-シクロドデカンの Gd(ＩＩＩ)錯体、 n) Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-
    Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Il
    e-Ile-Trp の^99mTc錯体、 o) シクロ(Trp-Leu-Val-Pro-Asp)-Cys(Acm)-Gly-Cys(A
    cm) の^99mTc錯体、 p) ４−メルカプトブチルイミジル-Cys-Ser-Ala-Ser-S
    er-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-Tyr-Phe-Cys-His-Leu
    -Asp-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 r) ３−チオプロピオニル-Gly-Asp-His-Leu-Asp-Ile-I
    le-Trpの^99mTc錯体、 s) ２-(アセチルチオ)スクシニル-Gly-Asp-His-Leu-As
    p-Ile-Ile-Trpの^99mTc錯体、 t) Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Va
    l-Tyr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp の^99mTc錯
    体、
11. 【請求項11】 放射性ヨウ素同位体が¹³¹I、 ¹²⁵I、又は
    ¹²³Iである請求項１記載の新規化合物。
12. 【請求項12】 一般式（Ｉ）で示されることを特徴とす
    る新規化合物。 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） 〔式（Ｉ）において、Ｅはエンドテリン、エンドテリン
    誘導体、エンドテリンの部分配列体、エンドテリン類似
    化合物又はエンドテリン拮抗体から誘導された残基を示
    し、 また式（Ｉ）において、Ｌは、直接に結合しているこ
    と、又は残基 Z₁-R-Z₂であることを示し、ここでＲは、
    １個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／
    又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C₁〜 C₆アルキル)CO-、
    -NH-(C₁〜 C₆アルキル) 残基及び-N(C₁〜 C₆アルキル)-
    残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／
    又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れし
    た飽和又は不飽和のC₁〜C₂₀アルキル基を示し、Z₁とZ₂
    は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH
    -、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=
    S)-であり、 或いは、Ｌは次式αの残基を示し、 【化１４】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
    １、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
    シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
    -、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
    -、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）また式（Ｉ）
    において、ｂは数０、１を示し、 さらに式（Ｉ）において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又はＩＩ
    Ｂのキレート形成残基であり、 【化１５】 【化１６】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
    れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
    ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
    C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
    C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
    又はＩＩＤの残基を示し、 【化１７】 【化１８】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
    子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
    又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
    アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
    を示す。）或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１つ
    の水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオセ
    ミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基で
    あり、 【化１９】 或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘
    導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化２０】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
    原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
    ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
    味する）或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノ
    キシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化２１】 （式ＩＩＧにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水
    素原子又はC₁〜C₄のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は
    ３を示す）或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメル
    カプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化２２】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
    CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
    結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
    し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
    ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
    ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
    ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
    はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
    ル基を示す）或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
    プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化２３】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
    ２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
    R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
    素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
    Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
    し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）或いは、Ｋは一
    般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導
    されるキレート形成残基であり、 【化２４】 【化２５】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
    示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
    ４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
    し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
    字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
    しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
    基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
    素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
    個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
    いること又は水素原子を示す）或いは、Ｋは次式ＩＩＭ
    のキレート形成残基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
    在するアミノ酸を示す）或いは、Ｋは次に示すアミノ酸
    配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
    ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。〕
13. 【請求項13】 前記式（Ｉ）中のＥが、アミノ酸配列-C
    ys-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-Tyr
    -Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp又はその一部を示す
    エンドテリンである請求項12記載の新規化合物。
14. 【請求項14】 前記式（Ｉ）中のＥの一部が、アミノ酸
    配列-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-を示すエンドテリンで
    ある請求項12記載の新規化合物。
15. 【請求項15】 前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配
    列の何れか一つ若しくはそれらの一部を示すエンドテリ
    ン類似化合物である請求項12記載の新規化合物。 -Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
    yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Thr-Cys-Phe-Thr-Tyr-Lys-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
    yr-Tyr-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Ala-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
    yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Asn-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
    yr-Phe-Cys-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Lys-Asp-Met-Thr-Asp-Lys-Glu-Cys-Leu-A
    sn-Phe-Cys-His-Gln-Asp-Val-Ile-Trp-; -Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Cys-Val-T
    yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Ala-Ser-Cys-Ser-Ser-Leu-Met-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
    yr-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-; -Cys-Ser-Cys-Ser-Ser-Trp-Leu-Asp-Lys-Glu-Ala-Val-T
    ry-Phe-Ala-His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp- 。
16. 【請求項16】 前記式（Ｉ）中のＥが、次のアミノ酸配
    列の何れか一つを示すエンドテリン拮抗体である請求項
    12記載の新規化合物。 -D Trp-D Asp-Pro-D Val-Leu- 又は -D Glu-Ala−アロ D Ile-Leu-D Trp-。
17. 【請求項17】 前記式（Ｉ）中のＬが、直鎖の，枝別れ
    した，環式の，脂肪族の，芳香族の，又はアリル脂肪族
    のアルキレン基である請求項12乃至16のいずれかに記載
    の新規化合物。
18. 【請求項18】 前記式（Ｉ）中のＬが、 Z₁-R-Z₂（ここ
    でZ₁とZ₂は互いに独立して一つの基-(C=O)O-、-(C=O)-、-
    NH-、-NH-(C=O)-を意味し、Ｒは直鎖のモノ乃至デカメチ
    レン基である）で示され、又は次式(α)で示される請求
    項12乃至16のいずれかに記載の新規化合物。 【化２６】 〔式(α)において、ｓは１を示し、ｔは０を示し、環Ｂ
    はフェニレンを示し、又Z₁とZ₂はそれぞれ-NH-(C=S)-、
    -NH-(C=S)NH-、-(C=O)O-、 -(C=O)-、-NH-、-NH-(C=O)-
    を示す。〕
19. 【請求項19】 前記式（Ｉ）中のキレート形成残基Ｌ
    が、 4-カルボキシエチルフェニルグリオキサル−ビス−（Ｎ
    −メチルチオセミカルバゾン)-Ｎ−ヒドロキシスクシン
    イミドエステル基又は、 6-(4'−イソチオシアナートベンジル)-3,3,9,9-テトラ
    メチル-4,8−ジアザウンデカン-2,10-ジオン−ジオキシ
    ム基又は、 2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プ
    ロピレン−ビス−サリチリデンアミン基又は、 2-メチル-2-(4-イソチオシアナートベンジル)-N,N'−プ
    ロピレン−ビス-[5-(スルホ)サリチリデンアミン]基又
    は、 N,N'−ビス[(2-メルカプトピリジル)メチル］-2−メチ
    ル-2-(4-イソチオシアナートベンジル）-1,3−プロパン
    ジアミン基又は、 S-ベンゾイルチオアセチルグリシルグリシルグリシン基
    又は、 N,N'−ビス（ベンゾイルチオアセチル )-2,3−ジアミノ
    プロピオン酸基又は、 N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-3,4−ジアミノ
    酪酸基又は、 N,N'−ビス (ベンゾイルチオアセチル)-4,5-ジアミノペ
    ンタン酸基又は、 N,N'-1,2−エチレン−ジ−イル−ビス-(２−メルカプト
    -1−カルボキシ−エチルアミン)-基又は、 Cys(Acm)-Gly-Cys(Acm)-Gly-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-基又
    は、 エチレンジアミン四酢酸基又は、 ジエチレントリアミン五酢酸残基又は、 トランス-1,2−シクロヘキサンジアミン四酢酸残基又
    は、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン四酢酸残基又は、 1,4,7-トリアザシクロノナン−三酢酸残基又は、 1,4,8,11−テトラアザテトラデカン四酢酸残基又は、 1,5,9-トリアザシクロドデカン三酢酸残基又は、 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン三酢酸残基又は 3,6,9,15−テトラアザビシクロ[9,3,15]−ペンタデカー
    ル (15),11,13−トリエン−三酢酸のいずれかである請
    求項12乃至18のいずれかに記載の新規化合物。
20. 【請求項20】 金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) の化合物
    の錯体の製造方法であって、 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） 金属過酸塩の形態の放射性金属イオンを、還元剤及び場
    合により補助リガンドの存在下で上記式 (Ｉ) の化合物
    と反応させることを特徴とする新規化合物の製造方法。
21. 【請求項21】 金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) の化合物
    の錯体の製造方法であって、 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） 適当な常磁性及び／又は放射性陽イオンの適当な塩又は
    酸を、上記式 (Ｉ) の化合物と反応させることを特徴と
    する新規化合物の製造方法。
22. 【請求項22】 金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) の化合物
    の錯体の製造方法であって、 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分
    配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗
    体内にあるジスルフィド結合を切断するか又は適当な方
    法例えばトラウト法で遊離チオール基を生産又は導入
    し、それらを還元剤及び場合により補助リガンドの存在
    下で、金属過酸塩の放射性金属イオンと反応させること
    を特徴とする新規化合物の製造方法。
23. 【請求項23】 金属イオンを持つ一般式 (Ｉ) の化合物
    の錯体の製造方法であって、 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） 放射性ヨウ素同位体を、クロラミンＴ法又はラクト過酸
    化法又はボルトン−ハンター法又はヨードーゲン法又は
    その他の方法によって上記式（Ｉ）の化合物へ導入する
    ことを特徴とする新規化合物の製造方法。
24. 【請求項24】 前記金属過酸塩の形態の放射性金属イオ
    ンが、テクネチウム過酸塩の形態のテクネチウム-99m又
    はレニウム過酸塩の形態のレニウムである請求項20記載
    の新規化合物の製造方法。
25. 【請求項25】 前記放射性陽イオンが、¹¹¹Inである請
    求項21記載の新規化合物の製造方法。
26. 【請求項26】 前記常磁性陽イオンが、Gdである請求項
    21記載の新規化合物の製造方法。
27. 【請求項27】 前記金属過酸塩の形態の放射性金属イオ
    ンが、テクネチウム過酸塩の形態のテクネチウム-99m又
    はレニウム過酸塩の形態のレニウムである請求項22記載
    の新規化合物の製造方法。
28. 【請求項28】 前記放射性ヨウ素同位体が、¹³¹I、¹²⁵I
    又は¹²³Iである請求項23記載の新規化合物の製造方法。
29. 【請求項29】 一般式 (Ｉ) の化合物の製造方法であっ
    て、 Ｅ−Ｌ−（Ｋ)_b …（Ｉ） エンドテリン、エンドテリン誘導体、エンドテリン部分
    配列体、エンドテリン類似化合物又はエンドテリン拮抗
    体を一般式 (ＩＩＩ) の化合物と反応させることを特徴
    とする新規化合物の製造方法。 （Ｋ)_b−Ｌ−Ｈ …（ＩＩＩ） 〔式（ＩＩＩ）において、Ｌは、直接に結合しているこ
    と、又は残基 Z₁-R-Z₂であることを示し、ここでＲは、
    １個又は若干数の酸素原子及び／又は硫黄原子、及び／
    又はカルボニル基，-NHCO-，-N(C₁〜 C₆アルキル)CO-、
    -NH-(C₁〜 C₆アルキル) 残基及び-N(C₁〜 C₆アルキル)-
    残基によって中断され、又場合によっては水酸基及び／
    又はエポキシ基によって置換された直鎖の又は枝別れし
    た飽和又は不飽和のC₁〜C₂₀アルキル基を示し、Z₁とZ₂
    は互いに独立した -O-、 -S-、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH
    -、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH-、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=
    S)-であり、 或いは、Ｌは次式αの残基を示し、 【化２７】 （上記式αにおいて、ｓとｔは互いに独立した数０、
    １、２または３を示し、環Ｂはフェニル又はシクロヘキ
    シル残基を意味し、Z₁とZ₂は互いに独立した -O-、-S
    -、-(C=O)O-、-NH-(C=S)NH-、-(C=O)- 、-(C=S)O-、-NH
    -、-NH-(C=O)-又は-NH-(C=S)-である。）また式（ＩＩ
    Ｉ）において、ｂは数０、１を示し、 さらに式（ＩＩＩ）において、Ｋは、一般式ＩＩＡ又は
    ＩＩＢのキレート形成残基であり、 【化２８】 【化２９】 （上記式ＩＩＡ又はＩＩＢにおいて、R₂、 R₃、R₅は、そ
    れぞれ水素原子、水酸基、C₁〜C₄のアルコキシ基、カル
    ボキシル基又はスルホン酸基によって置換された(C₁〜
    C₆ −アルキル)CO-、(C₆〜C₈−アリール)CO-又は (C₇〜
    C₉−アリールアルキル)CO-残基を示し、R₄は次式ＩＩＣ
    又はＩＩＤの残基を示し、 【化３０】 【化３１】 上記式ＩＩＣ又はＩＩＤにおいて、＊印の付いた炭素原
    子は式ＩＩＢのイミノ基に結合しており、ｎ’は数字１
    又は２を、ｉは２乃至６の任意の数字を示し、TTは通常
    アミド基を介して結合するα−及び／又はβ−アミノ酸
    を示す。）或いは、Ｋは一般式ＩＩＥ（ここでR₆は１つ
    の水素原子又はC₁〜C₆のアルキル基を示す）のジチオセ
    ミカルバゾン誘導体から誘導されるキレート形成残基で
    あり、 【化３２】 或いは、Ｋは一般式ＩＩＦのビス（アミノチオール）誘
    導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化３３】 （式ＩＩＦにおいて、残基R₇乃至 R₁₈は、それぞれ水素
    原子、C₁〜C₁₀−アルキル鎖及び／又はＬと結合してい
    ることを示し、ｏ、ｐ、ｒはそれぞれ数字１又は２を意
    味する）或いは、Ｋは一般式ＩＩＧのプロピレンアミノ
    キシム誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化３４】 （式ＩＩＧにおいて、 R₁₉乃至 R₂₄は同種又は異種の水
    素原子又はC₁〜C₄のアルキ基を示し、ｍ’は数字２又は
    ３を示す）或いは、Ｋは一般式ＩＩＨのジアミドジメル
    カプト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化３５】 （式ＩＩＨにおいて、X₁は一つの結合、メチレン基又は
    CHY₄基を意味し、Y₁，Y₂，Y₃，又はY₄の内の一つはＬと
    結合しているとともに、他は水素原子又は酸素原子を示
    し、Ｔは水素原子、アルカリ金属イオン、C₁〜C₆のアシ
    ル基、ベンゾイル基、ヒドロキシアセチル基、アセトア
    ミドメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、エトキシエチ
    ル基又は他の適当なＳＨ保護基であり、A₁，A₂，A₃，A₄
    はそれぞれ同種又は異種の水素原子又はC₁〜C₆のアルキ
    ル基を示す）或いは、Ｋは式ＩＩＪのジアミドジメルカ
    プト誘導体から誘導されるキレート形成残基であり、 【化３６】 （式ＩＩＪにおいて、 R₂₇は水素原子又は１個若しくは
    ２個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル基を示し、
    R₂₅ と R₂₆はそれぞれ水素原子を、又は双方で１個の酸
    素原子を意味し、Ａは水酸基又はメルカプト基を示し、
    Ｙは水素原子，カルボキシル基，又はスルホニル基を示
    し、Ｚは炭素原子又は窒素原子を示す）或いは、Ｋは一
    般式ＩＩＫ又はＩＩＬのアミノポリカルボン酸から誘導
    されるキレート形成残基であり、 【化３７】 【化３８】 （ここでｎとｍはそれぞれ数字０，１，２，３又は４を
    示すとともに４を超えることはなく、ａは数字２，３，
    ４又は５を示し、ｋは数字１，２，３，４又は５を示
    し、ｌは数字０，１，２，３，４又は５を示し、ｑは数
    字０，１又は２を示し、Ｕは１個の水素原子又は１個若
    しくは若干個の水酸基で置換されたC₁〜C₆のアルキル
    基、又はＬと結合していることを示し、Ｘはそれぞれ水
    素原子，COOH基、エステル基又はアルキル基内に１〜６
    個の炭素原子を持つアミド基を示し、R₁はＬと結合して
    いること又は水素原子を示す）或いは、Ｋは次式ＩＩＭ
    のキレート形成残基であり、 Cp(aa)Cp− …（ＩＩＭ） （ここでCpは保護されたシステインを、(aa)は天然に存
    在するアミノ酸を示す）或いは、Ｋは次に示すアミノ酸
    配列を有する、システインに富むメタロチオネイン、 -Ser-Cys-Thr-Cys-Thr-Ser-Ser-Cys-Ala-; -Ala-Cys-Lys-Ala-Cys-Lys-Cys-; -Gly-Cys-Ser-Lys-Cys-Ala-Gln-Gly-Cys-Val-; -Cys-Lys-Gly-Ala-Ala-Asp-Lys-Cys-Thr-Cys-Cys-Ala-; 又は上記アミノ酸配列中でセリンがトレオニン、グリシ
    ン又はアラニンで置換された類似の配列体を示す。〕
30. 【請求項30】 前記式（Ｉ）において、ＥとＬの間の結
    合がエステル、エーテル、チオエーテル、チオエステ
    ル、アミド又はチオアミド結合である請求項29記載の新
    規化合物の製造方法。
31. 【請求項31】 請求項１乃至11のいずれかに記載の化合
    物、並びに適当な補助及び担体物質からなる診断用薬
    剤。
32. 【請求項32】 一般式 (Ｉ) の化合物の錯体が、一つの
    放射性金属イオンを含む請求項31記載の診断用薬剤。
33. 【請求項33】 前記放射性金属イオンが、Tc，Re，In又
    はＩである請求項32記載の診断用薬剤。
34. 【請求項34】 一般式 (Ｉ) の化合物の錯体が、一つの
    常磁性金属イオンを含む請求項31記載の診断用薬剤。
35. 【請求項35】 前記常磁性金属イオンが、Gd，Tb，Dy，
    Ho，Er又はFeである請求項34記載の診断用薬剤。
36. 【請求項36】 金属イオンが十分なＸ線吸収力を示す請
    求項31記載の診断用薬剤。
37. 【請求項37】 請求項12乃至19のいずれかに記載の一般
    式 (Ｉ) に示す化合物と、乾燥状態又は溶液状態の還元
    剤及び場合により補助リガンドとを、前記化合物をテク
    ネチウム過酸塩の形態のテクネチウム-99m又はレニウム
    過酸塩の形態のレニウムと反応させる方法で反応させ、
    凝結させてなることを特徴とする放射線薬剤製造用コー
    ルドキット。
38. 【請求項38】 映像による病理学的血管異状の呈示方法
    であって、造影剤として、請求項31乃至36のいずれかに
    記載の診断用薬剤を使用することを特徴とする病理学的
    血管異状の呈示方法。
39. 【請求項39】 前記造影剤が、放射線診断に使用される
    ことを特徴とする請求項38記載の病理学的血管異状の呈
    示方法。
40. 【請求項40】 ペプチド，誘導体又は金属原子と結合可
    能なキレート形成体、及び場合によっては金属原子と結
    合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテリ
    ン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又はエンドテ
    リン拮抗体を含むことを特徴とする放射線薬剤製造用コ
    ールドキット。
41. 【請求項41】 前記結合した金属原子が、放射性ではな
    く、放射性同位体と容易に交換可能である請求項40記載
    の放射線薬剤製造用コールドキット。
42. 【請求項42】 ペプチド，誘導体又は金属原子を結合す
    る能力を有するキレート形成体に結合したエンドテリ
    ン，エンドテリン誘導体，エンドテリン部分配列体，エ
    ンドテリン類似化合物，又はエンドテリン拮抗体の予定
    量を具備し、さらに^99mTcで放射線薬剤調製用の化合物
    を標識するのに十分な量の還元剤を含む密封可能な容器
    から成ることを特徴とする請求項40記載の放射線薬剤製
    造用コールドキット。
43. 【請求項43】 ペプチド，誘導体又はキレート形成体に
    結合したエンドテリン，エンドテリン誘導体，エンドテ
    リン部分配列体，エンドテリン類似化合物，又はエンド
    テリン拮抗体、並びにこれらに放射性ヨウ素原子を結合
    したものを含むことを特徴とするホットキット。