HRP960148A2 - Ternary radiopharmaceutical complexes - Google Patents
Ternary radiopharmaceutical complexes Download PDFInfo
- Publication number
- HRP960148A2 HRP960148A2 HR08/415,908A HRP960148A HRP960148A2 HR P960148 A2 HRP960148 A2 HR P960148A2 HR P960148 A HRP960148 A HR P960148A HR P960148 A2 HRP960148 A2 HR P960148A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- substituted
- occurrence
- independently selected
- carbon atom
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims description 101
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims description 71
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims description 71
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 98
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 88
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 46
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 39
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 33
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 31
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 24
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 24
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 22
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 p-(2-phenylethyl)phenyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 14
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 14
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 101100294118 Caenorhabditis elegans nhr-53 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 claims description 10
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 10
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 101100516564 Caenorhabditis elegans nhr-71 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims description 6
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 6
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 12
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K tppts Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 MYAJTCUQMQREFZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 7
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 6
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 6
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 5
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 5
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 4
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M sodium;3-diphenylphosphanylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NTUROZDXWLPVHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyisobutyrate Chemical compound CC(C)(O)C([O-])=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 3H-indole Chemical compound C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N Chymopapain Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 3
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXHABVLNSQDFP-UHFFFAOYSA-N 2-(dihydroxyamino)-2-phenylacetic acid;ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCN.ON(O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZSXHABVLNSQDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]acetic acid Chemical compound OCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O URDCARMUOSMFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(3-hydroxypropyl)phosphanyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCP(CCCO)CCCO YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHQVWVBUIMMANM-UHFFFAOYSA-L 3-[phenyl-(3-sulfonatophenyl)phosphanyl]benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 VHQVWVBUIMMANM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-K 3-bis(3-sulfonatophenyl)phosphanylbenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITPOKAFWZBFZCV-UHFFFAOYSA-N 3-diphenylphosphanylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 ITPOKAFWZBFZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035357 Focal Infection Diseases 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N ethylenediaminediacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCCNCC(O)=O IFQUWYZCAGRUJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 2
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical group C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid Chemical compound OCC(C)(CO)C(O)=O PTBDIHRZYDMNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(1-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)P(C(C)C(O)=O)C(C)C(O)=O SGPUHRSBWMQRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical compound C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYELEVZYGFIZKF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-bis(3-sulfophenyl)phosphanylethyl-(3-sulfophenyl)phosphanyl]benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(P(CCP(C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 RYELEVZYGFIZKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-[hydroxymethyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OCN(C)C(CO)(CO)C(O)=O LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-one Chemical class FC1(F)CCC(=O)CC1 NYYSPVRERVXMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 6h-1,2,5-thiadiazine Chemical class C1SN=CC=N1 BMZKZBWPMWEQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 1
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKYQHXWTQTYER-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCP(CCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCP(CCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 MTKYQHXWTQTYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical class NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079617 Technetium Tc 99m Aggregated Albumin Proteins 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N chromene Chemical compound C1=CC=C2C=C[CH]OC2=C1 QZHPTGXQGDFGEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXYOYWNVFXOKCH-UHFFFAOYSA-N indolizine 2H-isoindole Chemical compound C=1C=CN2C=CC=CC12.C=1NC=C2C=CC=CC12 MXYOYWNVFXOKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018127 platelet degranulation Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diol Chemical class OC1=CC=CN=C1O GGOZGYRTNQBSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Ovaj izum je djelomični nastavak neriješene prijave zajedničkog prijavitelja br. U.S.S.N. 08/218,861, koja je djelomičan nastavak prijave br. U.S.S.N. 08/040,336 prijavljen je 30. ožujka 1993. godine, koje su uključene u ovu prijavu prema referencama.
Područje tehnike
Predmet ovog izuma su novi radiofarmaceutski spojevi koji su korisni kao sredstva za oslikavanje za dijagnozu kardiovaskularnih poremećaja, infektivnih bolesti i raka, i pribor za njihovu pripravu. Radiofarmaceutski spojevi se sastoje od fosfinskih i arsinskih ligiranih tehnecij-99m-em označenih hidrazino ili diazino modificiranih biološki aktivnih molekula koje se selektivno smještaju na oboljelim mjestima i na taj način se dobiva slika mjesta koristeći gama scintigrafiju.
Stanje tehnike
Postoji potreba za novim postupcima neinvazivnog dijagnosticiranja raznih bolesti kao što su tromboembolijske bolesti, ateroskleroza, infekcije i rak. Takvi načini dijagnosticiranja mogu se postići s radiofarmaceutskim sredstvima koja se sastoje od radionuklidno označenih biološki aktivnih molekula koje emitiraju gama zrake. Biološki aktivne molekule se koriste za lokaliziranje radionuklida na oboljelim mjestima i na taj način omogućavaju vizualiziranje tih mjesta uz pomoć gama scintigrafije. Molekule mogu biti proteini, protutijela, dijelovi protutijela, peptidi ili polipeptidi, ili peptidomimetici. Molekule međusobno reagiraju s receptorom ili mjestom vezivanja na oboljelom mjestu ili s receptorom ili mjestom vezivanja na endogenoj krvnoj komponenti, kao što su trombociti i leukociti, koji se nakupljaju na mjestima.
To međudjelovanje rezultira u selektivnoj lokalizaciji postotka iniciranih radiofarmaceutskih sredstava, dok se ostatak oslobađa kroz renalni ili hepatobiliarni sustav. Lokalizirana radiofarmaceutska sredstva se zatim izvana oslikavaju uz pomoć gama scintigrafije. Relativne brzine sekvestracije, klirensa i radionuklidske razgradnje određuju kakvoću vizualizacije, koja se često izražava kao omjer cilja prema pozadini. Često se samo određeni dijelovi biološki aktivnih molekula vežu na receptore; ti dijelovi se nazivaju sljedovi ili jedinice za prepoznavanje.
Veliki broj radiofarmaceutskih sredstava koja se sastoje od radionuklidskih označenih proteina, protutijela ili dijelova protutijela se još ispituje, međutim samo jedno danas priznaje društvo Food and Drug Administration. Razlog tome proizlazi iz nekoliko faktora koji čine proizvodnju navedenih radiofarmaceutskih sredstava otežanom, Uključujući i probleme koji se javljaju prilikom proizvodnje i kontrole kvalitete, zbog neoptimalne brzine, sekvestracije i klirensa, te pojavi antigenskih ili alergijskih reakcija na radiofarmaceutska sredstva. Ovi problemi se uglavnom javljaju zbog makromolekularne prirode proteina, protutijela i dijelova protutijela. Zbog njihove visoke molekulske mase je direktna kemijska sinteza nepraktična, te se stoga moraju sintetizirati rekombinantnim tehnikama ili tehnikama kloniranja koje daju niske prinose i zahtijevaju opsežne postupke izolacije i pročišćavanja. Njihova molekulska masa može smanjiti brzinu lokalizacije i spriječiti njihov klirens uz pomoć aktivnog eliminacijskog mehanizma putem bubrega ili jetre, što rezultira u produženom zadržavanju u cirkulaciji, što dovodi do visoke pozadinske razine tijekom oslikavanja. Također, tjelesni imunološki sustav učinkovitije prepoznaje veće egzogene vrste.
Upotrebom peptida, polipeptida ili peptidomimetika niskih molekulskih masa kao biološki aktivnih molekula uklanja se veliki broj navedenih problema. Te molekule se mogu sintetizirati izravno kemijskim putem ili automatskim uređajem za sintezu peptida. Mogu se izraditi u većim prinosima i zahtijevaju manje komplicirane postupke pročišćavanja. Brže se oslobađaju iz cirkulacije aktivnim putem eliminacije, što dovodi do nižih pozadina na slikama. Obično nisu niti imunogenični. Prvo radiofarmaceutsko sredstvo na bazi radionuklida označenog polipeptidom je tek nedavno odobrilo Food and Drug Administration.
Postoje dva glavna postupka označavanja biološki aktivnih molekula s radionuklidima kako bi se koristile kao radiofarmaceutska sredstva, a nazivaju se izravno i neizravno označavanje. Izravno označavanje uključuje spajanje radionuklida na atome biološki aktivne molekule; dok neizravno označavanje uključuje spajanje radionuklida putem kelatora. Kelator se može spojiti ili na biološki aktivnu molekulu prije reakcije s radionuklidom ili radionuklidni dio označen kelatorom može biti spojen na biološki aktivnu molekulu. Nekoliko novijih članaka opisuju navedene postupke označavanja i uključeni su u ovaj tekst prema referencama: S. Jurisson i sur., Chem. Rev.. 1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nuc. Med., 1990, 17, 346; i M. Derwanjee, Semin. Nuc. Med., 1990,20,5.
Upotreba hidrazina i hidrazida kao kelatora kako bi se modificirali proteini za označavanje s radionuklidima je nedavno opisana u SAD patentnu br. 5,206,370 Schwartz-a i sur. Za označavanje pomoću tehnecij-99m, hidrazino-modificirani protein reagira sa reduciranim oblicima tehnecija, stvorenima reakcijom pertehnetata s reducirajućim agensom u prisustvu kelirajućeg dioksigenskog liganda. Tehnecij se veže za protein putem hidrazido ili diazenido veza, a koordinacijska sfera se upotpunjava pomoćnim dioksigenskim ligandima. Primjeri pomoćnih dioksigenskih liganda uključuju glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat i laktat.
Nedavno je otkriveno da su određeni dioksigenski ligandi posebno pogodni za označavanje hidrazino modificiranih proteina s tehnecij-99m. Bridger i sur., u europskoj patentnoj prijavi br. 93302712.0 opisuju serijufunkcionaliziranih aminokarboksilata, čija upotreba poboljšava postupak označavanja hidrazino modificiranih makromolekula, kao što su monoklonska protutijela. Poboljšanja se manifestiraju kraćim vremenom reakcije i višim specifičnim aktivnostima. Primjeri poboljšanih dioksigen liganda uključuju hidroksialkil supstituirane glicinske derivate kao što je tricin.
U još neriješenom SAD patentu br. 08/218,861 (koji odgovara WO 94/22494), prijavljenom 28. ožujka 1993. godine, se opisuje sinteza novih radiooznačenih antagonista trombocitnih IIb/IIIa receptora kao sredstava za oslikavanje kod tromboembolijskih poremećaja. Ti reagensi uključuju radionuklidski označene kelatorom modificirane cikličke spojeve. Poželjni kelator za modificiranje cikličkih spojeva je hidrazino ili diazenido dio.
Predmet ovog izuma su nove tehnecij-99m označene hidrazino ili diazino modificirane biološki aktivne molekule koje su stvorene kao minimalni broj izomera, a čiji se relativni omjer ne mijenja s vremenom. Ove spojeve je lakše pripremiti, zahtijevaju manje komplicirane kontrole tijekom proizvodnje i označavanja.
Izlaganje biti izuma
Predmet ovog izuma su nova radiofarmaceutska sredstva koja su korisna kao sredstva za oslikavanje pri dijagnozi kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijske bolesti ili ateroskleroza, infektivne bolesti i rak. Radiofarmaceutska sredstva sadrže fosfinski ili arsinski vezane tehnecij-99m označene hidrazino ili diazenido modificirane biološki aktivne molekule koje se selektivno smještaju na oboljelim mjestima i na taj način omogućavaju oslikavanje mjesta koristeći gama scintigrafiju. Izum također opisuje i postupke korištenja navedenih radiofarmaceutskih sredstava kao sredstva za oslikavanje pri dijagnosticiranju kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijski poremećaji ili ateroskleroza, infektivna oboljenja ili rak. Nadalje, opisan je i pribor za pripravu navedenih radiofarmaceutskih sredstava.
Kratak opis slika
Slika 1. HPLC kromatogrami, koristeći postupke 1 i 2, konačnog proizvoda dobivenog prema primjeru 1 opisanog u ovom izumu.
Slika 2. Podaci dobiveni iz psećeg modela dubokovenske tromboze za radiofarmaceutska sredstva iz primjera 1 i 2 ovog izuma i Tc-albumina (negativna kontrolna skupina); omjeri tromba i krvi i tromba i mišića.
Slika 3. Krivulje krvnog klirensa iz modela arteriovenskog santa za radiofarmaceutska sredstva iz primjera 1 i 2 ovog izuma i Tc-albumina (negativna kontrolna skupina).
Detaljan opis izuma
Predmet ovog izuma su nova radiofarmaceutska sredstva za dijagnozu kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijske bolesti i ateroskleroza, infektivne bolesti ili rak, navedene formule, način korištenja navedenih radiofarmaceutskih sredstava u dijagnosticiranju bolesti i pribor koji je potreban za pripravu navedenih sredstava.
(1) Ovaj izum odnosi se na radiofarmaceutsko sredstvo koje uključuje radionuklid od prijelazne kovine, kelator od prijelazne kovine, biološki aktivnu skupinu povezanu s navedenim kelatorom, prvi pomoćni ligand, drugi pomoćni ligand koji može stabilizirati radiofarmaceutsko sredstvo, a koji može sadržavati vezivnu skupinu između kelatora i navedene biološki aktivne skupine.
(2) Nadalje, ovaj izum obuhvaća i radiofarmaceutsko sredstvo kao pod (I) koje ima vezivnu skupinu između kelatora i navedene biološki aktivne skupine.
(3) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo je kao pod (2) samo što ima formulu:
[(Q)d’ Ln-Ch’]x- Mt(AL1)y(AL2)z (I)
u kojoj:
Q je biološki aktivna molekula;
d' je od 1 do 20;
Ln je vezivna skupina formule:
M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f-M2,
gdje je:
M1 jednako -[(CH2)gZ1]g’-(R55R56)g’’-;
M2 jednako -(CR55R56)g’’-[Z1(CH2)g]g'
g je nezavisno od 0-10;
g' je nezavisno od 0-1;
g" je nezavisno od 0-10;
f je nezavisno od 0-10;
f’ je nezavisno od 0-10;
f’’ je nezavisno od 0-1;
Y1 i Y2, pri svakom pojavljivanju, su nezavisno izabrani iz:
a veze, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz C6-C14 zasićenog, djelomično zasićenog, ili aromatskog ugljikocikličkog prstenastog sustava, supstituiranog s 0-4 R57; i heterocikličkog prstenastog sustava, koji može biti supstituiran s 0-4 R57;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz:
vodika; C1-C10 alkila supstituiranog s 0-5 R57; alkarila, gdje je aril supstituiran s 0-5 R57;
r57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58;
ili kada je spojen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O),(NH)2C=S i
R58 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik; C1-C6 alkil; benzil i fenil;
x i y su nezavisno 1 ili 2;
z je nezavisno 1 do 4;
Mt je radionuklid od prijelazne kovine izabran iz skupine koja sadrži: 99mTc, l86Re i l88Re;
Ch' je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N=, i R40N=N(H)-, gdje
R40 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu , C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, aril supstituiran s 0-3 R52, cikloalkil supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, aralkil supstituiran s 0-3 R52 i alkaril supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-3 R52, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R52je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži; vezu na Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(O=)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53,-OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoksi;
R53, R53a i R54 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik, C1-C6 alkil, i vezu ;
AL1 je prvi pomoćni ligand izabran iz skupine koja sadrži:
dioksigenski ligand, funkcionalizirani aminokarboksilat, i halid;
AL2 je pomoćni ligand koji može stabilizirati radiofarmaceutsko sredstvo izabrano iz:
A9 i A10-W-A11,
gdje:
A9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: PR61R62R63 i AsR61R62R63;
A10 i a11su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: PR61R62 i AsR61R62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70 i alkaril supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70, alkaril supstituiran s 0-3 R70, i arilalkaril supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71,-C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(O=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3-, -NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H; i
R71 i R71a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C6 alkil; i
njegove farmaceutski pogodne soli.
(4) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što je:
Q biološki aktivna molekula izabrana iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora, IIb/IIIa ligande receptora, peptide koji vežu fibrin, peptide koji vežu leukocite, kemotaktične peptide, analoge somatostatina, i peptide koji vežu selektin;
d' je 1 do 3;
Ln je:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g’’,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su, pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz: vodika, C1-C10 alkila, i alkarila;
x i y su nezavisno 1 ili 2;
z je nezavisno 1-2;
Mt je 99mTc;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N=, i R40N=N(H)-,
R40 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: aril supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-1 R52, C1-C3 alkil supstituiran s 0-1 R52, i heterocikl supstituiran s 0-1 R52;
R52 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu , -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3+ ,-NHC(=NH)NHR53, i-OCH2CO2H;
R53 i R53a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C3 alkil;
AL1 je izabran iz skupine koja sadrži:
pirone, piridinone i funkcionalizirane aminokarboksilate;
AL2 je izabran iz skupine koja sadrži:
A9 i A10-W-A11;
gdje:
A9je PR61R62R63;
A10 i A11 su PR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana is skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2R71, -OR71, -SO3- i -SO3H; i
R71 je vodik
(5) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora i kemotaktičke peptide;
d' je 1;
Lnje:
(CR55R56)g’’-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g’’-,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su vodik;
x i y su 1;
z je 1;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=;
R40je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: heterocikl supstituiran s R52;
R4l je vodik;
R52 je veza
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2H,-OH,-SO3H, -SO3-
(6) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 fenili koji sadrže SO32H ili SO3- skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
(7) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kap pod (3), samo što:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 svaki fenil koji sadrži SO3H ili SO3 skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
(8) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61 i R62 fenili, a R63 je fenil koji sadrži SO3H ili SO3-skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
(9) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch’je
[image]
i spojen je na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mtje 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 p-(2-feniletil)fenili u kojima feniletil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju; i
x, y i z su 1;
(10) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch’ je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 p-(2-fenilpropil)fenili u kojima fenilpropil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju; i
x, y i z su 1.
(11) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch'je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mje 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je R61 R62PCH2CH2PR61R63; gdje su R61, R62 fenili supstituirani sa SO3H ili SO3- skupinom u meta položaju; i
x, y i z su 1.
(12) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 C3-alkil supstituiran s 1 OH skupinom; i
x, y i z su 1.
(13) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
Gh' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje R61, R62 i R63 su CH2CH2COOH; i
x, y i z su 1.
(14) Slijedeće radiofarmaceutsko sredstvo iz ovog izuma je kao pod (3), samo što:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
Ch’ je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mtje 99mTc;
AL1 je koji-kiselina;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 fenil koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju; i
x i z su 1; i
y je 2.
(15) Ovaj izum također opisuje i postupak radiooslikavanja sisavca uključujući (i) davanje navedenom sisavcu učinkovitu količinu radiofarmaceutskog sredstva izabranog iz skupine od (l)-(14), i (ii) skeniranje sisavca koristeći uređaje za radiooslikavanje.
(16) Ovaj izum opisuje i postupak za vizualiziranje mjesta nakupljanja trombocita kod sisavaca uz pomoć radiooslikavanja, uključujući i (i) davanje navedenom sisavcu učinkovitu količinu radiofarmaceutskog sredstva iz skupine od (6)-(l4), i (ii) skeniranje sisavca koristeći uređaje za radiooslikavanje.
(17) Ovaj izum opisuje i postupak kojim se određuje nakupljanje trombocita kod sisavaca, uključujući i davanje navedenom sisavcu radiofarmaceutsko sredstvo iz bilo koje skupine od (6)-(l4), i oslikavanje navedenog sisavca.
(18) Ovaj izum također opisuje i postupak dijagnosticiranja poremećaja povezanih s nakupljanjem trombocita kod sisavaca, uključujući i davanje navedenom sisavcu radiofarmaceutsko sredstvo iz skupine od (6)-(l4), i oslikavanje navedenog sisavca.
(19) Ovaj izum također uključuje i pribor za pripravu radiofarmaceutskog sredstva koji sadrži:
(a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog reagensa formule:
(Q)d'Ln-Ch’
(b) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog prvog pomoćnog liganda, AL1, izabranog iz skupine koja uključuje:
dioksigenski ligand;
funkcionalizirani aminokarboksilat,
i halid; i
(c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog drugog pomoćnog liganda, AL2, izabranog iz slijedeće skupine:
A9 i A10-W-A11;
gdje:
Q je biološki aktivna molekula;
d' je 1 do 20;
Lnje vezivna skupina formule:
M1-(Y1(CR55R56)fZ1f'Y2]f -M2,
gdje:
Mlje -[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g’’
M2 je -(CR55R56)g’’ [Z1(CH2)g]g'-;
g je nezavisno od 0-10;
g’ je nezavisno od 0-1;
g" je nezavisno od 0-10;
f je nezavisno od 0-10;
f’ je nezavisno od 0-10;
f’’ je nezavisno od 0-1;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju izabrani iz:
veze, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz C6-C14 zasićenog, djelomično zasićenog, ili aromatskog ugljikocikličkog prstenastog sustava, supstituiranog s 0-4 R57; i heterocikličkog prstenastog sustava, koji može biti supstituiran s 0-4 R57;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz:
vodika; C1-C10 alkila supstituiranog s 0-5 R57; alkarila u kojemu je aril supstituiran s 0-5 R57;
r57je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58,OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58; ili kada je spojen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O). (NH)2C=S; i
R58 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik; C1-C£ alkil; benzil i fenil;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40R41N-N=C(C1-C3 alkil)2 i R40NNH2-, gdje:
R40je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu na Ln, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, aril supstituiran s 0-3 R52, cikloalkil supstituiran s 0-3 R52,heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R52, aralkil supstituiran s 0-3 R52 i alkaril supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-3 R52, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R52 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži; vezu na Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(O=)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a,-SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoksi;
R53, R53a i R54 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik, C1-C6 alkil, i vezu na Ln;
A9je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
Pr61R62R63 i AsR6lR62R63;
A10 i A11 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
PR6lR62 i AsR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70 i alkaril supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C10, alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70, alkaril supstituiran s 0-3 R70, i arilalkaril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3-, -NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R7', -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H; i
R71 i R71a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C6 alkil; i
(20) Ovaj izum uključuje i pribor kao pod (19) gdje je:
Q biološki aktivna molekula izabrana iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora, IIb/IIIa ligande receptora, peptide koji vežu fibrin, peptide koji vežu leukocite, kemotaktične peptide, analoge somatostatina, i peptide koji vežu selektin;
d’ je 1 do 3;
Lnje:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g''-,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su, pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz: vodika, C1-C10 alkila, i (C1-C10 alkil)arila;
AL1 je izabran iz skupine:
pirona, piridinona, i funkcionaliziranih aminokarboksilata;
AL2 je izabran iz skupine:
A9 i A10-W-A11,
gdje:
A9jePR6lR62R63;
A10 i A11 su PR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži:
C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2R71, -OR71, -SO3- i -SO3H; i
R71 je vodik.
(21) Predmet ovog izuma je i pribor pod (20) u kojemu:
Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora i kemotaktičke peptide;
d' je 1;
Lnje:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g",
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od l1-5;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su vodik;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2H,-OH,-SO3H, -SO3-
(22) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d’ je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH 2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 fenili koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
(23) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje je
R61 fenil, R62 i R63 su fenili koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
(24) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su
R61 i R62 fenili, a
R63 je fenil koji sadrži SO3H ili SO3-skupinu u meta položaju.
(25) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 svaki p-(2-feniletil)fenil, gdje feniletil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju.
(26) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 svaki p-(2-fenilpropil)fenil, gdje fenilpropil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju.
(27) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je R61R62PCH2CH2PR61R62R63; gdje su
R61 i R62 fenili supstituirani sa SO3H ili SO3- skupinom u meta položaju.
(28) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 su C3-alkil supstituiran s I OH skupinom.
(29) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (21) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 jednako CH2CH2COOH.
(30) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (20) u kojemu:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL1 je koji- kiselina;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 fenil koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
(31) Predmet ovog izuma su i pribori od (19) do (30) u kojima je također prisutan reducirajući agens.
(32) Predmet ovog izuma je i pribor kao pod (31) u kojemu je reducirajući agens kositreni klorid.
Kada se neka varijabla pojavi više puta u bilo kojem sastavnom dijelu ili formuli, njezina definicija pri svakom pojavljivanju je nezavisna od svakog drugog pojavljivanja. Tako, na primjer, ako je skupina supstituirana s 0-2 R52, tada ona može biti supstituirana s do dva R52, a R52 je pri svakom pojavljivanju nezavisno izabran iz određene liste mogućih R52. Također za skupinu -N(R52)2, svaki od dva R53 supstituenta na N može biti nezavisno izabran iz liste mogućih R53. Kombinacije suptituenata i/ili varijabli dopustive su samo ako rezultiraju u stabilnim spojevima.
"Stabilan spoj" ili "stabilna struktura" podrazumijevaju spoj koji je dovoljno otporan da može izdržati izolaciju iz reakcijske smjese do određenog stupnja čistoće i pripremanje učinkovitog dijagnostičkog agensa.
Pojam "sposoban za stabiliziranje", koji se koristi za označavanje drugog pomoćnog liganda AL2, znači da se ligand može usmjeriti na radionuklid od prijelazne kovine u prisustvu prvog pomoćnog liganda i kelatora od prijelazne kovine, pod navedenim uvjetima, što rezultira u radiofarmaceutskom sredstvu formule 1, koje ima minimalni broj izomernih oblika, čiji se relativni omjeri ne mijenjaju značajno tijekom vremena, i koji ostaju supstancijalno nepromijenjeni nakon rastapanja.
Pojam "supstituiran", u daljnjem tekstu, znači da je jedan ili više vodika na označenom atomu ili skupini zamijenjen s izborom iz naznačene skupine, pod uvjetom da nije prijeđena normalna valencija označenog atoma i da se supstitucijom dobiva stabilan spoj. Kada je supstituent keto (tj. =O), tada se zamjenjuju dva vodika vezana na atom s označenog položaja.
Pojam "veza" označava jednostruku ili dvostruku vezu.
Pojam "sol", u daljnjem tekstu, koristi se prema definiciji iz CRC Handbook of Chemistry and Physics. 65th Edition. CRC Press, Boca Raton, Fla, 1984, kao bilo koja supstanca koja daje ione, s izuzetkom vodikovih ili hidroksilnih iona.
"Alkil", u daljnjem tekstu, uključuje i razgranate i ravne lance zasićenih alifatskih ugljikovodičnih skupina s određenim brojem ugljikovih atoma; "cikloalkil" uključuje zasićene prstenaste skupine, uključujući mono-, bi- ili policikličke prstenaste sustave, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i adamantil; i "bicikloalkil" uključuje zasićene bicikličke prstenaste skupine kao što su [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, i tako dalje.
U daljnjem tekstu "aril" ili "aromatski ostatak" označava fenil ili naftil, koji kada se supstituira, supstitucija može biti u bilo kojem položaju.
U tekstu, "heterocikl" ili "heterociklički prstenasti sustav" označava stabilan 5- do 7-člani monociklički ili biciklički ili 7- do 10-člani biciklički heterociklički prsten, koji može biti zasićen, djelomično zasićen ili aromatski, i koji se sastoji od ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma nezavisno izabranih iz skupine koja sadrži N, O ili S, i u kojoj dušikovi i sumporni heteroatomi mogu biti oksidirani, a dušik može također biti učetverostručen; uključujući i bilo koju bicikličku skupinu u kojoj bilo koji gore definirani heterociklički prsten može biti stopljen u benzenov prsten. Heterociklički prsten se može prispojiti nezasićenoj skupini na bilo kojem heteroatomu ili ugljikovom atomu, što rezultira u stabilnoj strukturi.
Heterociklički prstenovi opisani u tekstu mogu biti supstituirani na ugljikovom ili dušikovom atomu, ukoliko je dobiveni spoj stabilan. Primjeri takvih heterocikla uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, benzopiranil, tiadiazin, tetrazolil, benzofuranil, benzotiofenil, indolen, kinolin, izokinolinil ili benzimidazolil, piperidinil, 4-piperidon, 2-pirolidon, tetrahidrofuran, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, dekahidrokinolin ili oktahidroizokinolin, azocin, triazin (uključujući 1,2,3-, 1,2,4- i 1,3,5-triazin), 6H-1,2,5-tiadiazini 2H,6H-1,5,2-ditiazin, tiofen, tetrahidrotiofen, tiantren, furan, piran, izobenzofuran, kromen, ksanten, fenoksatiin, 2H-pirol, pirol, imidazol, pirazol, tiazol, izotiazol, oksazol (uključujući i 1,2,4- i 1,3,4-oksazol), izoksazol, triazol, piridin, pirazin, pirimidin, piridazin, indolizin izoindol, 3H-indol, indol, 1H-indazol, purin, 4H-kinolizin, izokinolin, kinolin, ftalazin, naftiridin, kinoksalin, kinazolin, cinolin, pteridin, 4aH-karbazol, karbazol, β-karbolin, fenantridin, akridin, perimidin, fenantrolin, fenazin, fenarsazin, fenotiazin, furazan, fenoksazin, izokroman, kroman, pirolidin, pirolin, imidazolidin, imidazolin, pirazolidin, pirazolin, piperazin, indolin, izoindolin, kinuklidin ili morfolin. Također su uključeni spojevi stopljenih prstena i spiro spojevi, koji sadrže, na primjer, gore navedene heterocikle.
Pojam "alkaril" označava arilnu skupinu koja sadrži alkilnu skupinu od 1-10 ugljikovih atoma; "aralkil" označava alkilnu skupinu od 1-10 ugljikovih atoma koji sadrže arilnu skupinu; pojam "arilalkaril" označava arilnu skupinu koja sadrži alkilnu skupinu od 1-10 ugljikovih atoma koja sadrži arilnu skupinu; i pojam "heterocikloalkil" označava alkilnu skupinu od 1-10 ugljikovih atoma koja sadrži heterocikl.
Biološki aktivna molekula Q može biti protein, protutijelo, dio protutijela, peptid ili polipeptid, ili peptidomimetik koji se sastoji od slijeda ili jedinice za prepoznavanje receptora ili mjesta vezanja izraženog na oboljenom mjestu, ili od strane receptora ili mjesta vezanja izraženog na trombocitima ili leukocitima. Točan kemijski sastav Q određuje se prema dijagnosticiranom stanju bolesti, mehanizmu smještanja koji će se primjenjivati, kako bi se postigla optimalna kombinacija brzine smještanja, klirensa i radionuklidske razgradnje.
Pojam tromboembolijska bolest, u ovom izumu, uključuje i venske i arterijske poremećaje i plućnu emboliju, koji nastaju zbog stvaranja krvnih ugrušaka.
Za dijagnosticiranje tromboembolijskih bolesti ili ateroskleroze, Q se izabire iz skupine koja uključuje cikličke IIb/IIIa antagoniste receptora opisane u još neriješenoj SAD prijavi patenta br. 08/218,861 (koja odgovara prijavi WO 94/22494); peptidi koji sadrže RDG opisani su u SAD patentima 4,578,079, 4,792,525, prijavama PCT US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/02788, PCT US91/02356 i u literaturi Ojima-e i sur., 204the Meeting of the Amer. Chem. Soc.. 1992, Sažetak 44; peptidi koji su antagonisti fibrinogenskih receptora opisani su u europskim patentnim prijavama 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, 9031 1537.6, peptidi specifičnog vezanja i polipeptidi opisani kao IIb/IIIa ligandi receptora, ligandi za polimerizacijsko mjesto fibrina, derivati laminina, ligandi za fibrinogen, ili ligandi trombina opisani su u PCT WO 93/23085 (s izuzetkom tehnecij vezivnih skupina); oligopeptidi koji odgovaraju lila proteinu opisani su u PCT WO 90/00178; peptidi temeljeni na hirudinu su opisani u PCT WO 90/03391; IIb/IIIa ligandi receptora su opisani u PCT WO 90/15818; peptidi koji se vežu na tromb, trombocite ili aterosklerotski plak opisani su u PCT WO 90/1I3572 (s izuzetkom tehnecij vezivne skupine) ili GB 9313965.7; peptidi koji vežu fibrin opisani su u SAD patentima 4,427,646 i 5,270,030; peptidi temeljeni na hirudinu opisani su u SAD patentu 5,279,812; a proteini koji vežu fibrin opisani su u SAD patentu 5,217,705; derivati guanina koji se vežu na IIb/IIIa receptor opisani su u SAD patentu 5,086,069; a derivati tirozina su opisani u europskoj patentnoj prijavi 0478328A1, i u priručniku autora Hartman-a i sur, J, Med. Chem.. 1992, 35, 4640; ili oksidirani lipoproteini niske gustoće (LDL).
Za dijagnozu infekcije, upale ili odbacivanja transplantata, Q se izabire iz skupine koja uključuje peptide koji vežu leukocite, opisane u PCT WO93/17719 (s izuzetkom tehnecij vezivne skupine) ili SAD patentu br. 08-140000; kemoptaktičke peptide opisane u europskoj patentnoj prijavi 90108734.6 ili u članku A. Fischman-a i sur.; Semin Nuc. Med.« 1994, 24, 154; ili sredstva koja stimuliraju leukocite opisana u SAD patentu br. 5,277,892.
Za dijagnozu raka, Q je izabran iz skupine analoga somatostatina opisanih u UK prijavi 8927255.3 ili PCT WO 94/00489, peptidi koji vežu selektin opisani su u PCT WO 94/05269, domene bioloških funkcija opisane su u PCT WO 93/12819, trombocitni faktor 4 ili faktori rasta (PDGF, EGF, FGF, TNF MCSF ili III-8).
Q može također predstavljati proteine, protutijela, dijelove protutijela, peptide, polipeptide ili peptidomimetike koji se vežu na receptore ili vezivna mjesta na drugim tkivima, organima, enzimima ili tekućinama. Primjeri uključuju B-amiloidne proteine koji se prema ispitivanjima stvaraju kod pacijenata s Alzheimerovom bolesti, peptidi nastali iz atrijskog natriuretskog faktora koji se vežu na miokardijalne i bubrežne receptore, antimiozin protutijela koja se vežu na infarcirana tkiva, ili derivati nitroimidazola koji se smještaju na hipoksična područja in vivo.
Pomoćni dioksigenski ligandi uključuju ligande koji se usmjeruju na ion kovine preko barem dva kisikova atoma davaoca. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, laktat, tartrat, manitol, glukarat, maltol, koji-kiselinu, 2,2-bis(hidroksimetil)propionsku kiselinu, 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonat, ili supstituirani ili nesupstituirani 1,2 ili 3,4 hidroksipiridinone. (Imena liganda u navedenim primjerima odnose se na protonirane ili neprotonirane oblike liganda.
Funkcionalizirani aminokarboksilati uključuju ligande koji sadrže kombinaciju atoma dušika i kisika davaoca. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: iminodioctenu kiselinu, 2,3 diaminopropionsku kiselinu, nitrilotrioctenu kiselinu, N,N'-etilendiamin dioctenu kiselinu, N,N,N'-etilendiamin trioctenu kiselinu, hidroksietiletilendiamin trioctenu kiselinu, N,N'-etilendiamin bis-hidroksifenilglicin, ili ligande opisane u europskoj patentnoj prijavi br. 93302712.0. (Imena liganda u ovim primjerima odnose se na protonirane ili neprotonirane oblike liganda).
Radiofarmaceutska sredstva ovog izuma za dijagnosticiranje tromboembolijskih bolesti se mogu lako pripraviti miješanjem soli radionuklida, reagensa formule 2, pomoćnog liganda AL1 , pomoćnog liganda AL2, a može se dodati i reducirajući agens u vodenoj otopini, pri temperaturama od sobne do 100°C
(Q)d'Ln-Ch (2)
i njegove farmaceutski pogodne soli, gdje su: Q, d', Ln kao što je gore definirano, a Ch je radionuklidski kelator od kovine nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine: R40R41N-N=C(C1-C3 alkil)2 i R40NNH2-, gdje su R40, R41 kao što je gore opisano, i njihove farmaceutski pogodne soli.
Radiofarmaceutska sredstva ovog izuma se također mogu pripraviti miješanjem soli radionuklida, pomoćnog liganda AL1, i reducirajućeg agensa u vodenoj otopini, pri temperaturi od sobne do 100°C, kako bi se dobio prijelazni radionuklidski kompleks s pomoćnim ligandom AL1, uz dodavanje reagensa formule 2 i pomoćnog liganda AL2 i potom reakcijom na temperaturama od sobne do 100°C.
Radiofarmaceutska sredstva ovog izuma se također mogu pripraviti miješanjem soli radionuklida, pomoćnog liganda AL1 , reagensa formule 2 i reducirajućeg agensa u vodenoj otopini, pri temperaturi od sobne do 100°C kako bi se dobio prijelazni radionuklidski kompleks, kao što je opisano u još neriješenom SAD patentu br. 08/218,861 (koji odgovara patentnoj prijavi WO 94/22494), i dodavanjem pomoćnog liganda AL2 i daljnjom reakcijom na temperaturi od sobne do 100°C.
Ukupno vrijeme priprave će varirati ovisno o vrsti radionuklida, vrsti i količini reaktanata i postupcima priprave. Priprave mogu biti potpune, rezultirajući u >80% prinosa radiofarmaceutskog sredstva, jednominutne ili duljeg trajanja. Ukoliko su potrebna ili poželjna radiofarmaceutska sredstva visoke čistoće, proizvodi se mogu pročistiti bilo kojom tehnikom poznatom stručnjacima, kao što je tekuća kromatografija, ekstrakcija krute faze, ekstrakcija otapala, dijaliza ili ultrafiltracija.
Radionuklidi ovog izuma su izabrani iz skupine 99mTc, 186Re ili 188Re za dijagnosticiranje je poželjan 99mTc izotop. Njegov šestosatni poluživot i energija emisije gama zraka od 140 keV-a su gotovo idealni za gama scintigrafiju koristeći dobro poznate postupke i opremu. Izotopi renija također imaju energiju emisije gama zraka koja je kompatibilna s gama scintigrafijom, međutim, oni također emitiraju visoko energetske beta čestice, koje su više štetne za živa tkiva. Emisije beta čestica mogu se koristiti u terapijske svrhe, na primjer radioterapiji raka.
Poželjno je da je sol 99mTc u kemijskom obliku pertehnetata i farmaceutski pogodnog kationa. Poželjno je da je sol pertehnetata natrij-pertehnetat, kakva se na primjer dobiva iz komercijalnih Tc-99m generatora. Količina pertehnetata koja se koristi za pripravu radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma kreće se u rasponu od 0.1 mCi do 1 Ci, ili više, a poželjno je od 1 do 200 mG.
Reagensi formule 2 mogu se sintetizirati kao što je opisano u još neriješenom SAD patentu br. 08/218,861 (koji odgovara prijavi WO 94/22494). Količina reagensa koja se koristi za pripravu radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma kreće se u rasponu od 0. 1 μg do 10 mg, a poželjno je od 0.5 μg do 100 μg. Količina koja se koristi biti će određena količinom drugih reaktanata i vrstom radiofarmaceutskih sredstava formule 1 koja se pripravljaju.
Pomoćni ligandi AL1 koji se koriste za sintezu radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma mogu se sintetizirati ili dobiti komercijalnim putem, a uključuju halide, dioksigenske ligande i funkcionalizirane aminokarboksilate. Dioksigenski ligandi su ligandi koji se usmjeruju na radionuklide kroz barem dva atoma kisika davaoca. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: glukoheptonat, glukonat, 2-hidroksiizobutirat, laktat, tartrat, manitol, glukarat, maltol, koji-kislinu, 2,2-bis(hidroksimetil)propinosku kiselinu, 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonat, ili supstituirani ili nesupstituirani 1,2- ili 3,4-hidroksipiridinon ili njihove farmaceutski pogodne soli.
Funkcionalizirani aminokarboksilati uključuju ligande koji se usmjeruju na radionuklide kroz kombinaciju dušikovih i kisikovih atoma davaoca. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na: iminodioctenu kiselinu, 2,3-diaminopropionsku kiselinu, nitrilotrioctenu kiselinu, N,N'-etilendiamin dioctenu kiselinu, N,N,N'-etilendiamin trioctenu kiselinu, hidroksietiletilendiamintrioctenu kiselinu, N,N'-etilendiamin bis-hidroksifenilglicin, ili ligande opisane u europskoj patentnoj prijavi broj 93302712.0 ili njihove farmaceutski pogodne soli.
Halidi mogu biti fluorid, klorid bromid ili jodid.
Nekoliko faktora određuje izbor pomoćnih al1 liganda, uključujući kemijska i fizička svojstva pomoćnih liganda, brzinu stvaranja, prinos, i broj izomernih oblika dobivenih radiofarmaceutskih sredstava, i kompatibilnost liganda u liofiliziranoj formulaciji. Naboj i lipofilnost pomoćnog liganda utjecat će na naboj i lipofilnost radiofarmaceutskog sredstva. Na primjer, upotrebom 4,5-dihidroksi-1,3-benzen disulfonata dobiva se radiofarmaceutsko sredstvo s dodatnom dvoanionskom skupinom, jer će sulfonske skupine biti anionske u fiziološkim uvjetima. Upotrebom N-alkil supstituiranih 3,4-hidroksipiridinona dobiva se radiofarmaceutsko sredstvo koje ima različite stupnjeve lipofilnosti ovisno o mjestu alkilnih supstituenata.
Skupine funkcionaliziranih aminokarboksilata su opisali Bridger i sur., a koje rezultiraju u poboljšanoj brzini formacije tehnecij označenih hidrazino modificiranih proteina. Ustanovili smo da neki od navedenih aminokarboksilata daju poboljšane prinose i minimalni broj izomernih oblika radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma. Poželjni pomoćni ligandi AL1 su dioksigenski ligandi pirona ili pirodinona i funkcionalizirani aminokarboksilati koji su derivati glicina; najpoželjniji je tricin (tris(hidroksimetil)metilglicin).
Količine pomoćnih liganda AL1 koje se koriste kreću se u rasponu od 0.1 mg do 1 g, a poželjno je od 1 mg do 100 mg. Točna količina za određeno radiofarmaceutsko sredstvo je funkcija postupka koji se koristi i količine i vrste drugih reaktanata. Prevelika količina AL1 će rezultirati u u stvaranju nusprodukata koji se sastoje od tehnecijem označenih biološki aktivnih molekula s pomoćnim ligandom AL1, ali bez pomoćnog liganda AL2- Premala količina AL1 će rezultirati u drugim nusproduktima kao što su hidrolizirani tehnecij, ili tehnecij-koloid.
Poželjni pomoćni ligani AL2 su trisupstituirani fosfini ili trisupstituirani arsini. Supstituenti mogu biti alkil, aril, alkoksi, heterocikl, aralkil, alaril i arilalkaril i mogu, ali ne moraju biti funkcionalne skupine koje se sastoje od heteroatoma kao što su kisik, dušik, fosfor ili sumpor. Primjeri funkcionalnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na: hidroksil, karboksil, karboksamid, eter, keton, amino, amonij, sulfonat, sulfonamid, fosfonat i fosfonamid. Ovi ligandi fosfina i arsina mogu se dobiti bilo komercijalnim putem ili se mogu sintetizirati raznim postupcima poznatima stručnjacima iz ovog područja.
Veliki broj postupaka opisali su Kosolapoff i Maier u Organic Phosphorus Compounds: Wiley-Interscience: New York, 1972; svezak 1.
Izbor pomoćnog liganda AL2 određuje nekoliko faktora koji uključuju kemijska i fizička svojstva pomoćnog liganda, brzinu formiranja, prinos, i broj izomernih oblika dobivenih radiofarmaceutskih sredstava, i prikladnost liganda za liofiliziranu formulaciju. Poželjni pomoćni ligandi za ovaj izuma su oni koji nose barem jedno od navedenih svojstava. Prisutnost navedenog svojstva utječe na kemijska i fizička svojstva pomoćnih liganda kao što su bazičnost, naboj, lipofilnost, veličina, stabilnost na oksidaciju, topivost u vodi, i fizičko stanje na sobnoj temperaturi. Topivost u vodi poželjnih pomoćnih liganda je najmanje 0.001 mg/IL Takva topivost dopušta da se ligandi koriste za sintezu radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma bez dodatka agensa za otapanje ili pomoćnog otapala.
Više poželjni pomoćni ligandi AL2 uključuju trisupstituirane fosfine ili trisupstituirane arsine koji imaju barem jednu funkcionalnu skupinu koja se sastoji od heteroatoma kisika, sumpora ili dušika. Ovi ligandi se mogu dobiti komercijalnim putem ili se mogu sintetizirati. Sinteze specifičnih više poželjnih liganda kao što su: tris(3-sulfonatofenil)fosfin, natrijeva sol (TPPTS) opisali su Bartik i sur., Inorg. Chem.. 1992, 31, 2667. Bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfm, natrijeva sol (TPPDS) i (3-sulonatofenil)difenilfosfin, natrijeva sol (TPPMS) sintetizirani su prema Kuntz-u, E., SAD patent 4,248,802. Tris(2-(p-sulfonatofenil)etilfosfin, natrijeva sol (TPEPTS) i tris(3-(p-sulfonatofenil)propil)fosfin, natrijeva sol (TPPPTS) su pripravljeni prema Bartik-u i sur., Organometallics, 1993, 12, 164. 1,2-[bis(3-sulfonatofenil)fosfino]etan, natrijeva sol (DPPETS) je sintetiziran kao što su opisali Bartik i sur., Inorg. Chem., 1994, 33, 164. Reference za sintezu
[image]
drugih više poželjnih pomoćnih liganda AL2 uključuju, engleski patent br. 1,540,242 Kuntz-a, E.; J. Chem. Chem. Commun.. 1986, 202, Sinou-a, D., i sur. i J. Chem. Soc.. 1950, 264, 276, Ahrtland-a, S., i sur.
Više poželjni ligandi AL2 imaju barem jednu funkcionalnu skupinu koja uključuje heteroatome koji se ne vežu na tehnecij, koji je u kompeticiji s atomima davaoca pomoćnog liganda AL1 ili hidrazino ili diazino dijelom reagensa formule 2. Ligandi se vežu samo preko fosfornih ili arsenskih davaoca. To osigurava da su dobivena radiofarmaceutska sredstva formule 1 u obliku smjese s minimalnim brojem izomernih oblika. Ligandi su također hidrofilni, što je dokazano njihovom topivosti u vodi od 0.1 mg/mL To omogućava upotrebu dovoljne koncentracije za sintezu radiofarmaceutskog sredstva u visokom prinosu. Ne postoji granica maksimalne topivosti u ovom izumu. Stoga, hidrofilnost više poželjnih pomoćnih liganda AL2 može biti u velikom rasponu.
Naboj i hidrofilnost pomoćnog liganda utjecat će na naboj i hidrofilnost radiofarmaceutskog sredstva. Kao što je vidljivo iz tabele 1, hidrofilnost velikog broja radiofarmaceutskih sredstava formule 1, koji se razlikuju samo po vrsti pomoćnog liganda AL2, sistematski se razlikuje prema vremenu zadržavanja na obrnutoj fazi HPLC.
Korištene količine pomoćnih liganda AL2 kreću se od 0.001 mg do 1 g, a više je poželjno od 0.01 mg do 10 mg. Točna količina liganda za određeno radiofarmaceutsko sredstvo je funkcija korištenog postotka i količine i vrste drugih reaktanata. Prevelika količina AL2 rezultirat će u stvaranju nusprodukata koji se sastoje od tehnecijem označenih AL2 bez biološki aktivne molekule ili nusprodukata koji se sastoje od tehnecijem označene biološki aktivnih molekula s pomoćnim Ugandom AL2, ali bez pomoćnog liganda AL1.
Reducirajući agens može biti korišten za sintezu radiofarmaceutskih sredstava formule 1. Odgovarajući reducirajući agensi uključuju soli kositra, ditionitne ili bisulfitne soli, soli borohidrida i soli formamidinsulfinske kiseline, gdje su soli u bilo kojem farmaceutski pogodnom obliku. Poželjni reducirajući agens je sol kositra. Reducirajući agensi se koriste prema potrebi budući da pomoćni ligand AL2 može također reducirati Tc-99m-pertehnetat. Korištena količina reducirajućeg agensa kreće se u rasponu od 0.001 mg do 10 mg, a više poželjno bi bilo od 0.005 mg do 1 mg.
Pribori u skladu s ovim izumom uključuju sterilnu, nezapaljivu smjesu reagensa formule 2, pomoćni ligand AL1, pomoćni ligand AL2 i prema potrebi reducirajući agens. Poželjno bi bilo da takav pribor uključuje liofiliziranu smjesu unaprijed određene količine reagensa formule 2, unaprijed određenu količinu pomoćnog liganda AL1 , unaprijed određenu količinu pomoćnog liganda AL2 i po potrebi unaprijed određenu količinu reducirajućeg agensa. Pribor može uključivati i sredstvo za oblikovanje smjese, sredstvo za lakše liofiliziranje ili pufer. Popis pogodnih sredstava za oblikovanje smjese ili za lakše liofiliziranje i popis pogodnih pufera nalazi se u Unitet States Pharmacopeia.
Specifična struktura radiofarmaceutskog sredstva ovog izuma ovisit će o vrsti biološki aktivne molekule Q, broju d', i vrsti veze Ln, vrsti kelatorskog dijela Ch', vrsti pomoćnog liganda ali , vrsti pomoćnog liganda al2 i vrsti radionuklida Mt. Vrste Q, Ln i Ch' i broj d' su određeni izborom reagensa formule 2. Za dani reagens formule 2, količina reagensa, količina i vrsta pomoćnih liganda AL1 i AL2. vrsta radionuklida Mt i uvjeti sinteze odredit će strukturu radiofarmaceutskog sredstva formule 1.
Sintetizirana radiofarmaceutska sredstva iz koncentracije reagensa formule 2 u iznosu od < 100 /Jg/mL, sastojat će se od hidrazino ili diazenido skupine Ch’; a vrijednost x biti će 1 Oni koji su sintetizirani od koncentracija >1 mg/mL, sastojat će se od hidrazino ili diazenido skupina; a vriednost x će biti 2. Dvije Ch' skupine mogu biti iste ili različite. Za većinu primjena, može se injicirati samo ograničena količina biološki aktivne molekule bez neželjenih popratnih pojava, kao što su kemijska toksičnost, interferencija s biološkim procesom ili izmijenjena biološka raspodjela radiofarmaceutskog sredstva. Stoga će, radiofarmaceutska sredstva u kojima je x jednako 2, za koja su potrebne veće koncentracije reagensa formule 2, a sastoje djelomično od biološki aktivne molekule, biti razrijeđena ili pročišćena nakon sinteze kako bi se izbjegli neželjeni učinci.
Korištene vrste i količine pomoćnih liganda AL1 i AL2 će odrediti vrijednosti varijabli y i z. Vrijednosti y mogu biti cijeli brojevi od 0 do 3, a vrijednosti z mogu biti cijeli brojevi od 1 do 4. U kombinaciji, vrijednosti y i z će rezultirati u tehnecij koordinacijskoj sferi koja se sastoji od barem pet, ali ne više od sedam atoma davaoca, a poželjno bi bilo od šest atoma davaoca. Za monodentat-fosfine ili arsine formule A9, z može biti cijeli broj od 1 do 4; za bidentat-fosfine ili arsine formule A10-A11, z može biti ili 1 ili 2. Poželjna kombinacija za monodentat-fosfine ili arsine je kada je y jednako 1 ili 2, a za je 1. Poželjna kombinacija za bidentat-fosfine ili arsine je kada je y jednako 0 ili 1, a z je jednako 1 ili 2.
Radiofarmaceutska sredstva se injiciraju intravenski, obično u solnoj otopini, u dozi od 1 do 100 mCi po kg tjelesne težine, a poželjno bi bilo od 5 do 50 mCi. Oslikavanje se izvodi uz pomoć poznatih postupaka.
Primjeri
Materijali korišteni za sintezu radiofarmaceutskih sredstava ovog izuma opisani u slijedećim primjerima dobiveni su na niže opisan način.
Reagensi formule 2 su sintetizirani kao što je opisano u još neriješenom SAD patentu br. 08/218,861 (koji odgovara WO 94/22494). Pomoćni ligandi tricina i koji-kiselina su nabavljeni od Research Organics Inc. i Aldrich Chemical Co. Fosfini su sintetizirani kao što je gore opisano, osim tris(hidroksipropil)fosfina koji je nabavljen od Cytec Canada Limited i tris(karboksietil)fosfin koje je nabavljen od Aldrich Chemical Co. Deionizirana voda kvalitete > 18 MΩ je dobivena iz Milli-Q vodenog sustava. Tehnecij-99m-pertehnetat (99mTcO4-) je dobiven iz 99Mo/99mTc generatora DuPont Pharma-e. Kositreni klorid dihidrat je nabavljen od Aldrich Chemical Co. D-Fe(OMe) je nabavljen od Bachem Bioscience Inc.
Slijedeće skraćenice su korištene u tekstu:
TPPTS tris(3-sulfonatofenil)fosfin, natrijeva sol
TPPDS bis(3-sulfonatofenil)fenilfosfin, natrijeva sol
TPPMS (3-sulfonatofenil)difenilfosfin, natrijeva sol
TPEPTS tris(2-(p-sulfonatofenil)etil)fosfin, natrijeva sol
TPPPTS tris(3-(p-(sulfonatofenil)propil)fosfin, natrijeva sol
THPP tris(3-hidroksipropil)fosfin
TCEP tris(2-karboksietil)fosfin
DPPETS 1,2-bis[bis(3-sulfonatofenil)fosfino]etan, natrijeva sol
Primjer 1
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
U čistu 10 cc epruvetu se stavi 40 mg tricina rastopljenog u 0.7 ml deionizirane vode, 5 μL/g ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) rastopljenog u vodi, 20 mCi 99TcO4- u otopini soli, 1 mg TPPTS rastopljen u vodi i 20 μL/g SnCl2·2H2O rastopljenog u 0.1 N HCl. Ukupan volumen reakcijske smjese bio je 1-1.5 ml. pH otopine je podešen na 4 s 1 N HCl. Otopina je zagrijavana na 50°C tijekom 30 minuta, a zatim je analizirana HPLC postupkom 1 i ITLC postupkom 1. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 2
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPDS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Sinteza je izvedena kao što je opisano u primjeru 1 supstituirajući TPPDS kao ko-ligand fosfina i uz zagrijavanje na tempreraturi od 80°C tijekom 30 minuta. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 3
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPMS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Sinteza je izvedena kao što je opisano u primjeru 2 supstituirajući TPPMS kao ko-ligand fosfina. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 4
Sinteza 99mTc(tricin)(TPEPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
U 10 cc epruvetu je dodano 40 mg tricina u 0.5 ml vode, 5 μg XV-120 u 100 jul vode, 50 mCi 99TcO4- u 0.5 ml 0.9%-tnoj otopini soli, 1.0 mg TPEPTS u 0.2 ml vode i 20 pg SnCl2·2H2O rastopljen u 0.1 N HCl. Ukupan volumen reakcijske smjese bio je 1.4 ml. pH otopine je podešen na 7 koristeći 1 N NaOH. Otopina je zagrijavana na tempreraturi od 80°C tijekom 30 minuta, a zatim je analizirana uz pomoć HPLC postupka 1 i ITLC postupka 1. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 5
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Sinteza je izvedena kao što je opisano u primjeru 4 supstituirajući TPPTS kao ko-ligand fosfina. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 6
Sinteza 99mTc(tricin)(DPPETS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
U čistu 10 cc posudu dodano je 40 mg tricina rastopljenog u 0.7 ml deionizirane vode, 5 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) rastropljenog u H2O, 20 mCi 99TcO4- u otopini soli, 20 μg SnCl2·2H2O rastopljenog u 0.1 N HCl. Ukupan volumen reakcijske smjese bio je od 1-1.5 ml. Otopina je održavana na sobnoj temperaturi tijekom 5 minuta, a zatim je dodan 1 mg DPPETS rastopljen u H2O. pH otopine je podešen na 4, a otopina je zatim zagrijavana na temperaturi od 80°C tijekom 20 minuta. Dobivena otopina je analizirana uz pomoć HPLC postupka 1 i ITLC postupka l. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 7
Sinteza 99mTc(tricin)(THPP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Reagens je sintetiziran u dvije faze, i to tako da se prvo formira reagens 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), koji zatim reagira s THPP.
Faza 1. Sinteza 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
U 10 ml posudu je stavljeno 0.3 ml 99mTcO4-(-100 mCi/ml) u otopini soli, 10 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) rastopljenog u otopini soli, 20 mg tricina rastopljenog u vodi pri pH 7, i 20 μg SnCl2·2H2O rastopljenog u 1 N HCl. Reakcijska smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi tijekom 15-20 minuta, a zatim je analizirana uz pomoć HPLC postupka 1 i ITLC postupka 1. Nastao je spoj u 90-95% prinosa.
Faza 2. Reakcija s THPP
U gornju reakcijsku otopinu je dodano 5 mg THPP rastopljenog u otopini soli. Smjesa je zagrijavana na 50°C tijekom 15 do 20 minuta. Reakcijska smjesa je analizirana HPLC postupkom 1 i ITLC postupkom 1. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 8
Sinteza 99mTc(tricin)(TCEP)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Reagens je sintetiziran u dvije faze, i to tako da se prvo formira reagens 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)), koji zatim reagira s TCEP.
Faza 1. Sinteza 99mTc(tricin)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
U 10 ml posudu je" stavljeno 40 mg tricina rastopljenog u 0.5 ml H2O, 5 μg ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca)) rastopljenog u 100 μl vode, 0.5 ml 99mTcO4- (—100 mCi/ml) u otopini soli i 20 μg SnCl2·2H2O rastopljenog u 1 N HCl. Ukupan volumen reakcijske smjese bio je od 1-1.5 ml. Reakcijska smjesa je ostavljena na sobnoj temperaturi tijekom 15-20 minuta, a zatim je analizirana uz pomoć HPLC postupka 1 i ITLC postupka 1. Nastao je spoj u 90-95% prinosa.
Faza 2. Reakcija s TCEP
U gornju reakcijsku otopinu je dodano 1 .0 mg TCEP rastopljenog u 0.2 ml vode. pH je podešen na 4 koristeći 1 N HCl. Smjesa je zagrijavana na 50°C tijekom 15 do 20 minuta. Reakcijska smjesa je analizirana HPLC postupkom 1 i ITLC postupkom 1. Analitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1. (Proizvod postoji u obliku dva razriješiva izomerna oblika.
Primjer 9
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPTS)-ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca))
Sinteza je izvedena kao u primjeru 1, supstituirajući koji- kiselinu (30 mg) za tricin. Analilitičke vrijednosti i prinos prikazani su u tabeli 1.
Primjer 10
Sinteza 99mTc(tricin)(TPPTS)(hidrazino-nikotinil-D-Fe(OMe))
Faza 1. Sinteza 2-hidrazino-nikotinil-D-Fe(OMe)
Sinteza je izvedena kao što je opisano u SAD br. 08/040,336 prijavi patenta koja je u zajedničkom postupku, primjer 3, supstituirajući D-Fe(OMe) za ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(5-Aca).
Faza 2. Sinteza 99mTc(tricin)(TPPTS)(hidrazino-nikotinil-D-Fe(OMe))
Sinteza je izvedena kao što je opisano u primjeru 1, supstituirajući 2-hidrazino-nikotinil-D-Fe(OMe) za ciklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hidrazino-nikotinil-5-Aca).
Proizvod karakterizira vrijeme retencije od 17.6 do 18.0 minuta (HPLC postupak 1) i formira se u 85% prinosa.
Pročišćavanje
Kao opće pravilo, spojevi koji se dobivaju prema navedenim postupcima su čisti, kao što je prikazano niže opisanim analitičkim postupcima. Međutim, ukoliko se želi postići veći stupanj čistoće, spojevi se mogu još pročišćavati na HPLC, sakupljanjem spoja koji eluira iz HPLC kolone koristeći niže prikazani postupak 1. Topive tvari se zatim ispare, a ostatak se ponovo rastopi u 2%-tnom tricinu u solnoj otopini.
Analitički postupci:
HPLC postupak 1
Kolona: Vydac, C18, 250 mm x 4.6 mm, 300 A veličina pora
Protok: 1 .0 ml/min
Otapalo A:10 nM natrij-monofosfat, pH = 6.0
Otapalo B: 100% acetonitril
Gradient:
0%B 30%B 75%B 0%B
0 min 15 min 25 min 30 min
Detekcija Nal probom
HPLC postupak 2
Kolona: Zorbax-Rx, C18, 25t) mm x 4.6 mm
Protok: 1 .0 ml/min
Otapalo A: 95% mM tetrabutilamonij iona, 30 mM fosfata, pH = 3.7; 5% acetonitrila
Otapalo B: 20% otapala A u acetonitrilu
Gradient:
0%B 10%B 40% B 60% B 70% B
0 min 20 min 30 min 35 min 40 min
Detekcija Nal probom
ITLC postupak 1
Gelmanove 1TLC-SG trake, 1 cm x 7.5 cm, razvijene u l: 1 acetonurotopini soli (0.9%).
Tableta 1
Analitičke vrijednosti i prinosi za 99mTc reagense
[image]
Vrijednosti prikazane u tabeli 1 su dobivene HPLC postupkom 1. Za većinu primjera prikazano je jedno vrijeme retencije. Dvije vrste koje uključuju navedena' radiofarmaceutska sredstva se obično ne razlazu potpuno uz pomoć HPLC postupka. Obično postoji izbočenje na glavnom vrhu krivulje.
Iskoristivost
Radiofarmaceutska sredstva dobivena prema ovom izumu korisna su kao sredstva za oslikavanje pri dijagnosticiranju kardiovaskularnih poremećaja, kao što su tromboembolijske bolesti ili ateroskleroza, zarazne bolesti i rak. Radiofarmaceutska sredstva uključuju fosfin ili arsin vezane tehnecijem-99m označene hidrazino ili diazenido modificirane biološki aktivne molekule, koje se selektivno nakupljaju na oboljelim mjestima i na taj način omogućavaju dobivanje slike navedenog mjesta uz pomoć gama scintigrafije. Ispitana je potencijalna klinička iskoristivost kompleksa opisanih u primjerima od 1-3 kao radiofarmaceutskih sredstava za dijagnosticiranje tromboembolijskih bolesti uz pomoć oslikavanja psećeg modela dubokovenske tromboze. Stupnjevi pročišćavanja krvi uz pomoć kompleksa određeni su pomoću modela arteriovenskog santa. Navedena ispitivanja oslikavanjem pokazala su da su radiofarmaceutska sredstva iz ovog izuma korisna u oslikavanju tromboze.
Pseći model dubokovenske tromboze:
Ovaj model obuhvaća tri stanja (stanje hiperkoagulabilnosti, razdoblje zastoja, stanje ozljede intime) važnih za stvaranje venskog, fibrinski bogatog, aktivno rastućeg tromba. Postupak je slijedeći: odrasli psi mješanci oba spola (9-13 kg) anestezirani su s pentobarbital-natrijem (35 mg/kg, i.v.) i ventilirani sa sobnim zrakom uz pomoć endotrahelanog tubusa (12 udisaja/min, 25 ml/kg). Kako bi se odredio arterijski tlak, desna femoralna arterija je kanilirana polietilenskim kateterom napunjenim s otopinom soli (PE-240) i spojenim sa Stathamovim transduktorom za tlak (P23IDxnard, CA). Srednji arterijski krvni tlak određen je ujednačavanjem pulsacijskog signala tlaka. Rad srca mjeren je uz pomoć kardiotahometra (Biotach, Grass Quincy, MA) aktiviranog iz drugog odvoda elektrokardiograma nastalog iz odvoda sa udova. Desna femoralna vena je kanlirana (PE-240) kako bi se primijenio lijek. Segment od 5 cm obje jugularne vene je izoliran, oslobođen fascie i omeđen svilenim koncem. Mikrotermister je postavljen na žilu koja služi kao neizravan pokazatelj venskog protoka. Balon kateter za embolektomiju je korišten za induciranje 15 min razdoblja zastoja tijekom kojeg je izazvano hiperkoagulacijsko stanje koristeći 5 U trombina (American Diagnosticia, Greenwich CT) primijenjenog u označeni segment. Nakon 15 minuta, protok je ponovno uspostavljen ispumpavanjem balona. Radiofarmaceutsko sredstvo je primijenjeno tijekom prvih 5 minuta ponovnog protoka, a brzina raspodjele je praćena gama scintrigrafijom.
Model arteriovenskog santa:
Odrasli psi mješanci oba spola (9-13 kg) su anestezirani s pentobarbital-natrijem (35 mg/kg, Lv.) i ventilirani sa sobnim zrakom uz pomoć endotrahelanog tubusa (12 /min, 25 ml/kg). Lijeva karotidna arterija je kanilirana polietilenskim kateterom (PE-240) napunjenim sa otopinom soli i spojenim sa Stathamovim transduktorom za tlak (P23ID, Oxnard, CA). Srednji arterijski krvni tlak je određen ujednačavanjem pulsacijskog signala tlaka. Rad srca je mjeren uz pomoć kardiotahometra (Biotach, Grass Quincy, MA) aktiviranog iz drugog odvoda elektrokardiograma nastalog iz odvoda sa udova. Jugularna vena je kanilirana (PE-240) kako bi se omogućila primjena lijeka. Obje femoralne arterije i femoralne vene su kanilirane polietilenskom cjevčicom koja je obložena silikonom (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St. Louis, MO) i ispunjena otopinom soli (PE-200), te povezana s odsječkom od 5 cm cjevčice obložene silikonom (PE-240) kako bi se formirali izvantjelesni arterijsko-venski šantovi (A-V). Protočnost santa je praćena uz pomoć dopler sustava za mjerenje protoka (model VF-1, Crystal Biotech Inc., Hopkinton, MA) i ispitivanja protoka (2-2.3 mm, Titronics Med. Inst., lowa City, IA) postavljenog najbliže mjestu santa. Svi parametri su mjereni kontinuirano uz pomoć poligrafskog snimača (model 7D Grass) uz brzinu papira od 10 mm/min ili 25 mm/sec.
Po isteku 15 minutnog postoperativnog stabilizacijskog razdoblja okluzivni tromb je formiran uvođenjem trombogenske površine (4-0 Somerville, NJ) u šant, dok je drugi šant služio kao kontrola. Dva uzastopna jednosatna šant razdoblja su korištena uz ispitivano sredstvo, koje je primijenjeno na pacijenta u obliku infuzije tijekom 5 minuta, počevši 5 minuta prije umetanja trombogenske površine. Na kraju svakog jednosatnog šant razdoblja, svila je pažljivo uklonjena i izvagana, a % nakupljanja je utvrđen brojanjem jamica. Težina tromba je izračunata oduzimanjem težine svile prije postavljanja od ukupne težine svile nakon uklanjanja iz santa. Arterijska krv je uklonjena prije prvog santa, a zatim svakih 30 minuta kako bi se odredio krvni klirens, kolagenom inducirana agregacija trombocita u punoj krvi, trombinom inducirana degranulacija trombocita (trombocitno ATP otpuštanje), protrombinsko vrijeme i broj trombocita. Vrijeme krvarenja uzorka je također izmjereno u 30 minutnim intervalima.
Rezultati
Rezultati oslikavanja izvedeni na radiofarmaceutskim sredstvima iz primjera 1 i 2 su prikazani na slici 2 i Tc-99m-albuminu kao negativnoj kontroli. Gornja krivulja prikazuje odnose tromba i mišića dobivene iz slika crtanjem odgovarajućih područja interesta i uspoređujući broj točki na svakom području. Vrijednosti su izražene za slike dobivene u 15, 60 i 120 minuti nakon završetka primjene spojeva. Već nakon 15 minuta, tri radiofarmaceutska sredstva su u većem omjeru od negativne kontrole, razlike su jako izražene u 60 i 120 minuti.
Kompleksi u kojima su biološki aktivne molekule, Q, kemotaktički peptidi se mogu procjenjivati za moguću kliničku iskoristivost kao radiofarmaceutska sredstva za dijagnozu infekcija, tako da se izvodi ispitivanje oslikavanjem na modelu zeca sa žarišnom infekcijom.
Model zeca sa žarišnom infekcijom
Uz pomoć aseptične tehnike, odrasli zečevi oba spola (2-3 kg) su anestezirani Ketamin/ksilazinorn (15/1.5 mg/kg, i.v.) kroz marginalnu usnu venu. Svakoj životinji je primijenjen 1 ml suspenzije od 2 x 10E9 E. coli u stražnji bedreni mišić. U odgovarajućem trenutku, 18-48 sati kasnije, svaka životinja je anestezirana s pentobarbitol-natrijem (35 mg/kg, i.v.). Zatim je izvedena traheotomija, a životinja je ventilirana sa sobnim zrakom uz pomoć respiratora za glodavce. Lijeva karotidna arterija je kanilirana polietilenskim kateterom napunjenim s otopinom soli i spojenim s transduktorom za tlak, kako bi se odredio arterijski tlak. Srednji arterijski tlak izmjeren je ujednačavanjem pulsacijskog signala tlaka. Rad srca je mjeren uz pomoć kardiotahometra aktiviranog iz drugog odvoda elektrokardiograma dobivenog iz odvoda sa udova, jugularna vena je kanilirana kako bi se omogučila primjena lijeka. Svi parametri su mjereni kontinuirano na poligrafu.
Nakon isteka 15 minutnog postoperativnog stabilizacijskog razdoblja, sredstvo je primijenjeno u tijelo putem infuzije tijekom 1-5 minuta (1-20 mG). Rezultat nakupljanja na mjestu upale dobiven je uz pomoć serijskog scintigrama dobivenog u vremenu od 0-3 i 18-24 sata nakon liječenja. Slike se dobivaju u prethodno određenim vremenskim razmacima od 5 min po slici. Kako bi se odredio položaj peptida, analiza ispitivanog područja je izvedena uspoređivanjem zaraženog bedra sa suprotnim bočnim normalnim mišićem u isto vrijeme. Arterijska krv je uklonjena prije primjene lijeka, a zatim svakih 30 minuta kako bi se odredio krvni klirens, hematološki profil i funkcije bijelih stanica. Po završetku protokola, životinja je usmrćena, a bioraspodjela spoja je određena uz pomoć gama brojača jamica.
Claims (32)
1. Radiofarmaceutsko sredstvo koje uključuje radionuklid od prijelazne kovine, kelator od prijelazne kovine, biološki aktivnu skupinu povezanu s navedenim kelatorom, prvi pomoćni ligand, drugi pomoćni ligand koji može stabilizirati radiofarmaceutsko sredstvo, a koji može sadržavati vezivnu skupinu između kelatora i navedene biološki aktivne skupine.
2. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva, naznačeno time, da sadrži vezivnu skupinu između kelatora i navedene biološki aktivne skupine.
3. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 2, naznačeno time, da ima formulu:
[(Q)d’ Ln-Ch’]x- Mt(AL1)y(AL2)z (I)
u kojoj:
Q je biološki aktivna molekula;
d' je od 1 do 20;
Ln je vezivna skupina formule:
M1-[Y1(CR55R56)f(Z1)fY2]f-M2,
gdje je:
M1 jednako -[(CH2)gZ1]g’-(R55R56)g’’-;
M2 jednako -(CR55R56)g’’-[Z1(CH2)g]g'
g je nezavisno od 0-10;
g' je nezavisno od 0-1;
g" je nezavisno od 0-10;
f je nezavisno od 0-10;
f’ je nezavisno od 0-10;
f’’ je nezavisno od 0-1;
Y1 i Y2, pri svakom pojavljivanju, su nezavisno izabrani iz:
veze, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz C6-C14 zasićenog, djelomično zasićenog, ili aromatskog ugljikocikličkog prstenastog sustava, supstituiranog s 0-4 R57; i heterocikličkog prstenastog sustava, koji može biti supstituiran s 0-4 R57;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz:
vodika; C1-C10 alkila supstituiranog s 0-5 R57; alkarila, gdje je aril supstituiran s 0-5 R57;
r57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58, OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58;
ili kada je spojen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O),(NH)2C=S i
R58 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik; C1-C6 alkil; benzil i fenil;
x i y su nezavisno 1 ili 2;
z je nezavisno 1 do 4;
Mt je radionuklid od prijelazne kovine izabran iz skupine koja sadrži: 99mTc, l86Re i l88Re;
Ch' je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N=, i R40N=N(H)-, gdje
R40 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu , C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, aril supstituiran s 0-3 R52, cikloalkil supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, aralkil supstituiran s 0-3 R52 i alkaril supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-3 R52, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R52je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži; vezu na Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(O=)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53,-OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a, -SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoksi;
R53, R53a i R54 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik, C1-C6 alkil, i vezu ;
AL1 je prvi pomoćni ligand izabran iz skupine koja sadrži:
dioksigenski ligand, funkcionalizirani aminokarboksilat, i halid;
AL2 je pomoćni ligand koji može stabilizirati radiofarmaceutsko sredstvo izabrano iz:
A9 i A10-W-A11,
gdje:
A9 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: PR61R62R63 i AsR61R62R63;
A10 i a11su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: PR61R62 i AsR61R62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70 i alkaril supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70, alkaril supstituiran s 0-3 R70, i arilalkaril supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71,-C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(O=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3-, -NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R71, -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H; i
R71 i R71a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C6 alkil; i
njegove farmaceutski pogodne soli.
4. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da
Q biološki aktivna molekula izabrana iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora, IIb/IIIa ligande receptora, peptide koji vežu fibrin, peptide koji vežu leukocite, kemotaktične peptide, analoge somatostatina, i peptide koji vežu selektin;
d' je 1 do 3;
Ln je:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g’’,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su, pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz: vodika, C1-C10 alkila, i alkarila;
x i y su nezavisno 1 ili 2;
z je nezavisno 1-2;
Mt je 99mTc;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=, R40N=, i R40N=N(H)-,
R40 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: aril supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-1 R52, C1-C3 alkil supstituiran s 0-1 R52, i heterocikl supstituiran s 0-1 R52;
R52 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu , -CO2R53, -CH2OR53, -SO3H, -SO2R53a, -N(R53)2, -N(R53)3+ ,-NHC(=NH)NHR53, i-OCH2CO2H;
R53 i R53a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C3 alkil;
AL1 je izabran iz skupine koja sadrži:
pirone, piridinone i funkcionalizirane aminokarboksilate;
AL2 je izabran iz skupine koja sadrži:
A9 i A10-W-A11;
gdje:
A9je PR61R62R63;
A10 i A11 su PR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana is skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2R71, -OR71, -SO3- i -SO3H; i
R71 je vodik
5. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 4, naznačeno time, da:
Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora i kemotaktičke peptide;
d' je 1;
Lnje:
(CR55R56)g’’-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g’’-,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su vodik;
x i y su 1;
z je 1;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine usmjeren na radionuklid od prijelazne kovine Mt, i nezavisno je izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40N=N+=, R40R41N-N=;
R40je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: heterocikl supstituiran s R52;
R4l je vodik;
R52 je veza
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2H,-OH,-SO3H, -SO3-
6. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 fenili koji sadrže SO32H ili SO3- skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
7. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 svaki fenil koji sadrži SO3H ili SO3 skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
8. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61 i R62 fenili, a R63 je fenil koji sadrži SO3H ili SO3-skupinu u meta položaju; i
x, y i z su 1.
9. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time,
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch’je
[image]
i spojen je na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mtje 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 p-(2-feniletil)fenili u kojima feniletil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju; i
x, y i z su 1;
10. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačen time, da:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch’ je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 p-(2-fenilpropil)fenili u kojima fenilpropil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju; i
11. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch'je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mtje 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je R61 R62PCH2CH2PR61R63; gdje su R61, R62 fenili supstituirani sa SO3H ili SO3- skupinom u meta položaju; i
x, y i z su 1.
12. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O);
Ch' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61R62R63; gdje su R61, R62 i R63 C3-alkil supstituiran s 1 OH skupinom; i
x, y i z su 1.
13. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
Gh' je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mt je 99mTc;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje R61, R62 i R63 su CH2CH2COOH; i
x, y i z su 1.
14. Radiofarmaceutsko sredstvo iz zahtjeva 3, naznačeno time, da:
Q je
[image]
d’ je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
Ch’ je
[image]
i spojen je s Ln na ugljikovom atomu označenom sa *;
Mtje 99mTc;
AL1 je koji-kiselina;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 fenil koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju; i
x i z su 1; i
y je 2.
15. Postupak radiooslikavanja sisavca, naznačen time, da uključuje (i) davanje navedenom sisavcu učinkovite količine radiofarmaceutskog sredstva izabranog iz zahtjeva od 1 -14 i (ii) skeniranje sisavca koristeći uređaje za radiooslikavanje.
16. Postupak za oslikavanje mjesta nakupljanja trombocita kod sisavaca uz pomoć radiooslikavanja, naznačen time, da uključuje (i) davanje navedenom sisavcu učinkovite količine radiofarmaceutskog sredstva iz bilo kojeg zahtjeva od 6-14, i (ii) skeniranje sisavca koristeći uređaje za radiooslikavanje.
17. Postupak kojim se određuje nakupljanje trombocita kod sisavaca, naznačen time, da uključuje davanje navedenom sisavcu radiofarmaceutskog sredstva iz bilo kojeg zahtjeva od 6-14, i oslikavanje navedenog sisavca.
18. Postupak dijagnosticiranja poremećaja povezanih s nakupljanjem trombocita kod sisavaca, naznačen time, da uključuje davanje navedenom sisavcu radiofarmaceutskog sredstva iz bilo kojeg zahtjeva 6-14, i oslikavanje navedenog sisavca.
19. Pribor za pripravu radiofarmaceutskog sredstva, naznačen time, da sadrži:
(a) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog reagensa formule:
(Q)d'Ln-Ch’
(b) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog prvog pomoćnog liganda, AL1, izabranog iz skupine koja uključuje:
dioksigenski ligand;
funkcionalizirani aminokarboksilat,
i halid; i
(c) unaprijed određenu količinu sterilnog, farmaceutski pogodnog drugog pomoćnog liganda, AL2, izabranog iz slijedeće skupine:
A9 i A10-W-A11;
gdje:
Q je biološki aktivna molekula;
d' je 1 do 20;
Lnje vezivna skupina formule:
M1-(Y1(CR55R56)fZ1f'Y2]f -M2,
gdje:
Mlje -[(CH2)gZ1]g’-(CR55R56)g’’
M2 je -(CR55R56)g’’ [Z1(CH2)g]g'-;
g je nezavisno od 0-10;
g’ je nezavisno od 0-1;
g" je nezavisno od 0-10;
f je nezavisno od 0-10;
f’ je nezavisno od 0-10;
f’’ je nezavisno od 0-1;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju izabrani iz:
veze, O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
Z1 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz C6-C14 zasićenog, djelomično zasićenog, ili aromatskog ugljikocikličkog prstenastog sustava, supstituiranog s 0-4 R57; i heterocikličkog prstenastog sustava, koji može biti supstituiran s 0-4 R57;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz:
vodika; C1-C10 alkila supstituiranog s 0-5 R57; alkarila u kojemu je aril supstituiran s 0-5 R57;
r57je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži vodik, OH, NHR58, C(=O)R58, OC(=O)R58,OC(=O)OR58, C(=O)OR58, C(=O)NR58-, C≡N, SR58, SOR58, SO2R58, NHC(=O)R58, NHC(=O)NHR58; ili kada je spojen na dodatnu molekulu Q, R57 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine: O, NR58, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR58, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O). (NH)2C=S; i
R58 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik; C1-C£ alkil; benzil i fenil;
Ch’ je radionuklidski kelator od kovine nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: R40R41N-N=C(C1-C3 alkil)2 i R40NNH2-, gdje:
R40je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vezu na Ln, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, aril supstituiran s 0-3 R52, cikloalkil supstituiran s 0-3 R52,heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikl supstituiran s 0-3 R52, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R52, aralkil supstituiran s 0-3 R52 i alkaril supstituiran s 0-3 R52;
R41 je nezavisno izabran iz skupine koja sadrži: vodik, aril supstituiran s 0-3 R52, C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R52, i heterocikl supstituiran s 0-3 R52;
R52 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži; vezu na Ln, =O, F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R53, -C(O=)R53, -C(=O)N(R53)2, -CHO, -CH2OR53, -OC(=O)R53, -OC(=O)OR53a, -OR53, -OC(=O)N(R53)2, -NR53C(=O)R53, -NR54C(=O)OR53a, -NR53C(=O)N(R53)2, -NR54SO2N(R53)2, -NR54SO2R53a,-SO3H, -SO2R53a, -SR53, -S(=O)R53a, -SO2N(R53)2, -N(R53)2, -NHC(=NH)NHR53, -C(=NH)NHR53, =NOR53, NO2, -C(=O)NHOR53, -C(=O)NHNR53R53a, -OCH2CO2H, 2-(1-morfolino)etoksi;
R53, R53a i R54 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik, C1-C6 alkil, i vezu na Ln;
A9je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
Pr61R62R63 i AsR6lR62R63;
A10 i A11 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži:
PR6lR62 i AsR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži: C1-C10 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, heterocikloalkil supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70 i alkaril supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C10, alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70, cikloalkil supstituiran s 0-3 R70, heterocikl supstituiran s 0-3 R70, aralkil supstituiran s 0-3 R70, alkaril supstituiran s 0-3 R70, i arilalkaril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: F, Cl, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R71, -C(=O)R71, -C(=O)N(R71)2, -CH2OR71, -OC(=O)R71, -OC(=O)OR71a, -OR71, -OC(=O)N(R71)2, -NR71C(=O)R71, -NR71C(=O)OR71, -NR71C(=O)N(R71)2, SO3-, -NR71SO2N(R71)2, -NR71SO2R71a, -SO3H, -SO2R71, -S(=O)R7', -SO2N(R71)2, -N(R71)2, -N(R71)3+, -NHC(=NH)NHR71, -C(=NH)NHR71, =NOR71, NO2, -C(=O)NHOR71, -C(=O)NHNR71R71a, -OCH2CO2H; i
R71 i R71a su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: vodik i C1-C6 alkil; i
20. Pribor iz zahtjeva 19, naznačen time, da:
Q biološki aktivna molekula izabrana iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora, IIb/IIIa ligande receptora, peptide koji vežu fibrin, peptide koji vežu leukocite, kemotaktične peptide, analoge somatostatina, i peptide koji vežu selektin;
d’ je 1 do 3;
Lnje:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f'-(CR55R56)g''-,
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od 1-5;
Y1 i Y2 su, pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, SO, SO2, SO3, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz: vodika, C1-C10 alkila, i (C1-C10 alkil)arila;
AL1 je izabran iz skupine:
pirona, piridinona, i funkcionaliziranih aminokarboksilata;
AL2 je izabran iz skupine:
A9 i A10-W-A11,
gdje:
A9jePR6lR62R63;
A10 i A11 su PR6lR62;
W je skupina za razdvajanje izabrana iz skupine koja sadrži:
C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70 i heterocikl supstituiran s 0-3 R70;
R70 je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2R71, -OR71, -SO3- i -SO3H; i
R71 je vodik.
21. Pribor iz zahtjeva 20, naznačen time, da:
Q predstavlja biološki aktivnu molekulu izabranu iz skupine koja sadrži: IIb/IIIa antagoniste receptora i kemotaktičke peptide;
d' je 1;
Lnje:
-(CR55R56)g"-[Y1(CR55R56)fY2]f’-(CR55R56)g",
gdje:
g" je od 0-5;
f je od 0-5;
f’ je od l1-5;
Y1 i Y2 su pri svakom pojavljivanju nezavisno izabrani iz:
O, NR56, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR56, S, NHC(=O), (NH)2C(=O), (NH)2C=S;
R55 i R56 su vodik;
AL1 je tricin;
AL2 je PR61 R62R63; gdje
R61, R62 i R63 su nezavisno izabrani pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: C1-C3 alkil supstituiran s 0-3 R70, aril supstituiran s 0-3 R70;
R70je nezavisno izabran pri svakom pojavljivanju iz skupine koja sadrži: -CO2H,-OH,-SO3H, -SO3-
22. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d’ je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH 2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 fenili koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
23. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje je
R61 fenil, R62 i R63 su fenili koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
24. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su
R61 i R62 fenili, a
R63 je fenil koji sadrži SO3H ili SO3-skupinu u meta položaju.
25. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 svaki p-(2-feniletil)fenil, gdje feniletil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju.
26. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 svaki p-(2-fenilpropil)fenil, gdje fenilpropil sadrži SO3H ili SO3- skupinu u para položaju.
27. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je R61R62PCH2CH2PR61R62R63; gdje su
R61 i R62 fenili supstituirani sa SO3H ili SO3- skupinom u meta položaju.
28. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Ln je spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61R62R63; gdje su
R61, R62 i R63 su C3-alkil supstituiran s I OH skupinom.
29. Pribor iz zahtjeva 21, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH 2)5C(=O)NH-;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 jednako CH2CH2COOH.
30. Pribor iz zahtjeva 20, naznačen time, da:
Q je
[image]
d' je 1;
Lnje spojen s Q na ugljikovom atomu označenom sa * i ima slijedeću formulu:
-(C=O)NH(CH2)5C(=O)NH-;
AL1 je koji- kiselina;
AL2 je PR61 R62R63; gdje su R61, R62 i R63 fenil koji sadrže SO3H ili SO3- skupinu u meta položaju.
31. Pribori iz bilo kojeg zahtjeva od 19-30, naznačeni time, da je također prisutan i reducirajući agens.
32. Pribori iz zahtjeva 31, naznačeni time, da je reducirajući agenskositreni klorid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/415,908 US5744120A (en) | 1993-03-30 | 1995-04-03 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP960148A2 true HRP960148A2 (en) | 1997-10-31 |
Family
ID=23647726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/415,908A HRP960148A2 (en) | 1995-04-03 | 1996-04-01 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5744120A (hr) |
| EP (2) | EP0820312B1 (hr) |
| JP (1) | JPH11503166A (hr) |
| KR (1) | KR100417558B1 (hr) |
| CN (1) | CN1080127C (hr) |
| AR (1) | AR006077A1 (hr) |
| AT (1) | ATE220335T1 (hr) |
| AU (1) | AU719529B2 (hr) |
| BR (1) | BR9608065A (hr) |
| CA (1) | CA2216423C (hr) |
| CZ (1) | CZ291658B6 (hr) |
| DE (1) | DE69622267T2 (hr) |
| DK (1) | DK0820312T3 (hr) |
| EA (1) | EA000636B1 (hr) |
| EE (1) | EE9700250A (hr) |
| ES (1) | ES2179196T3 (hr) |
| HR (1) | HRP960148A2 (hr) |
| HU (1) | HU225674B1 (hr) |
| IL (1) | IL117642A (hr) |
| LT (1) | LT4391B (hr) |
| LV (1) | LV12039B (hr) |
| MX (1) | MX9707430A (hr) |
| NO (1) | NO317177B1 (hr) |
| NZ (2) | NZ308284A (hr) |
| PL (1) | PL185325B1 (hr) |
| PT (1) | PT820312E (hr) |
| SI (1) | SI9620044B (hr) |
| SK (1) | SK283276B6 (hr) |
| TW (1) | TW503110B (hr) |
| UA (1) | UA56127C2 (hr) |
| WO (1) | WO1996031243A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA962672B (hr) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU687080B2 (en) * | 1993-04-08 | 1998-02-19 | Cis Bio International | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| US5855867A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same |
| US5739313A (en) | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| DE69723242T2 (de) * | 1996-03-13 | 2004-06-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Ternäre radiopharmazeutische komplexe |
| US6416733B1 (en) * | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6403054B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| US7060251B1 (en) * | 1997-09-08 | 2006-06-13 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque |
| EP1011738A1 (en) * | 1997-09-08 | 2000-06-28 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for early detection of cardiovascular plaque |
| US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| IL138093A0 (en) | 1998-03-31 | 2001-10-31 | Du Pont Pharm Co | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| AU3119199A (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer |
| EP1140864A2 (en) * | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| CA2727746A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) * | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6346547B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-02-12 | Checkpoint, Genetics, Inc. | N-substituted amino acids, antioxidant pharmaceutical compositions containing n-substituted amino acids and methods for preventing cardiovascular diseases and/or preventing and/or treating antioxidant responsive diseases therewith |
| US6844425B1 (en) * | 1999-02-24 | 2005-01-18 | Mallinckrodt Inc. | Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy |
| US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
| WO2000057787A2 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Method for localization of blood clots |
| US6806363B1 (en) | 1999-04-16 | 2004-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Cobalamin conjugates useful as antitumor agents |
| US7591995B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| EP1239887A1 (en) | 1999-10-15 | 2002-09-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| AU2001261728A1 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
| WO2001092235A1 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| EP1347784A2 (en) * | 2000-11-03 | 2003-10-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
| EP1337278A2 (en) | 2000-11-27 | 2003-08-27 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| WO2002055112A2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Bristol Myers Squibb Co | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US6776977B2 (en) * | 2001-01-09 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| AU2002254000A1 (en) | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Labeled macrophage scavenger receptor antagonists for imaging atherosclerosis and vulnerable plaque |
| US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| HUP0401904A3 (en) * | 2001-08-08 | 2009-01-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US7319149B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| WO2007005491A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydrazide conjugates as imaging agents |
| US8668900B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-03-11 | Kuwait University | Cancer-imaging agent and method of radioimaging using the same |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248802A (en) * | 1975-06-20 | 1981-02-03 | Rhone-Poulenc Industries | Catalytic hydroformylation of olefins |
| CA1300608C (en) * | 1985-05-10 | 1992-05-12 | Edward A. Deutsch | 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
| GB8624272D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of tc-99m |
| GB8711496D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Amersham Int Plc | Tc-99m radiopharmaceuticals |
| JPH07110869B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1995-11-29 | セ・イ・エス・ビオ・アンテルナシヨナル | 放射性医薬品として使用できる９９ｍＴｃ、１８６Ｒｅまたは１８８Ｒｅの窒化物錯体の製造方法 |
| GB8808414D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Amersham Int Plc | Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m |
| US5002754A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | University Of Cincinnati | Technetium (III/II) imaging agents |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| GB8902362D0 (en) * | 1989-02-03 | 1989-03-22 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of technetium-99m |
| US5206370A (en) * | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
| US4917879A (en) * | 1989-05-19 | 1990-04-17 | University Of Cincinnati | 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US4957728A (en) * | 1989-05-19 | 1990-09-18 | University Of Cincinnati | Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| GB8919488D0 (en) * | 1989-08-29 | 1989-10-11 | Amersham Int Plc | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
| DE59006132D1 (de) * | 1989-10-30 | 1994-07-21 | Verein Fuer Kernverfahrenstech | Kit (nichtradioaktive Vorstufe) zur Herstellung einer enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin (99m-Tc-MAG-3) und Verfahren zur Herstellung des Kits. |
| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| US5112594A (en) * | 1991-04-04 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent |
| CA2106314A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | John P. Burnier | Platelet aggregation inhibitors having high specification for gpiibiiia |
| FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| US5336482A (en) * | 1991-12-05 | 1994-08-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| GB9209641D0 (en) | 1992-05-02 | 1992-06-17 | Johnson Matthey Plc | Improvements in radiolabelling |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| HU222574B1 (hu) * | 1993-03-31 | 2003-08-28 | Mallinckrodt Medical Inc. | Redukálószerként foszfinokat tartalmazó radioaktív gyógyászati készítmények és az ezeket tartalmazó készletek |
| IT1261386B (it) * | 1993-12-21 | 1996-05-20 | Sorin Biomedica Spa | Peptidi modificati con gruppo fosfinico per la marcatura con 99m-tc e 186-188-re o agenti paramagnetici. |
| US5521156A (en) * | 1994-02-03 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cyclic neurokinin A antagonists |
| US8019150B2 (en) | 2007-10-11 | 2011-09-13 | Kwe International, Inc. | Color quantization based on desired upper bound for relative quantization step |
-
1995
- 1995-04-03 US US08/415,908 patent/US5744120A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 UA UA97094591A patent/UA56127C2/uk unknown
- 1996-03-25 IL IL11764296A patent/IL117642A/xx active IP Right Grant
- 1996-04-01 HR HR08/415,908A patent/HRP960148A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 DK DK96914548T patent/DK0820312T3/da active
- 1996-04-03 EP EP96914548A patent/EP0820312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 DE DE69622267T patent/DE69622267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 CN CN96194172A patent/CN1080127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 EA EA199700291A patent/EA000636B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 PT PT96914548T patent/PT820312E/pt unknown
- 1996-04-03 CZ CZ19973027A patent/CZ291658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 NZ NZ308284A patent/NZ308284A/xx unknown
- 1996-04-03 KR KR1019970706964A patent/KR100417558B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 MX MX9707430A patent/MX9707430A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 PL PL96322583A patent/PL185325B1/pl unknown
- 1996-04-03 AT AT96914548T patent/ATE220335T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 SI SI9620044A patent/SI9620044B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EE EE9700250A patent/EE9700250A/xx unknown
- 1996-04-03 HU HU9801949A patent/HU225674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 AU AU57874/96A patent/AU719529B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 SK SK1329-97A patent/SK283276B6/sk unknown
- 1996-04-03 ZA ZA9602672A patent/ZA962672B/xx unknown
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004567 patent/WO1996031243A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-03 EP EP01123928A patent/EP1195168A3/en not_active Withdrawn
- 1996-04-03 NZ NZ333276A patent/NZ333276A/xx unknown
- 1996-04-03 AR ARP960102071A patent/AR006077A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 ES ES96914548T patent/ES2179196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 CA CA002216423A patent/CA2216423C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 JP JP8530453A patent/JPH11503166A/ja not_active Ceased
- 1996-04-03 BR BR9608065A patent/BR9608065A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-05 TW TW085104041A patent/TW503110B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-01 LT LT97-157A patent/LT4391B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 LV LVP-97-185A patent/LV12039B/en unknown
- 1997-10-02 NO NO19974549A patent/NO317177B1/no unknown
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,320 patent/US6010679A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2216423C (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| AU718683B2 (en) | Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals | |
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| EP1268497B1 (en) | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals | |
| US6524554B1 (en) | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US6251364B1 (en) | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals | |
| HRP970139A2 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |