UA56127C2 - Радіофармацевтик, спосіб діагностики, визначення відкладень тромбоцитів та комплект для отримання радіофармацевтика - Google Patents
Радіофармацевтик, спосіб діагностики, визначення відкладень тромбоцитів та комплект для отримання радіофармацевтика Download PDFInfo
- Publication number
- UA56127C2 UA56127C2 UA97094591A UA97094591A UA56127C2 UA 56127 C2 UA56127 C2 UA 56127C2 UA 97094591 A UA97094591 A UA 97094591A UA 97094591 A UA97094591 A UA 97094591A UA 56127 C2 UA56127 C2 UA 56127C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substituted
- groups
- case
- group
- equal
- Prior art date
Links
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title claims abstract description 106
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title claims abstract description 106
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title claims abstract description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 92
- -1 substituted 0-3 2 Chemical group 0.000 claims description 80
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 41
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N Piscigenin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2)=O)=C1 IDDMFNIRSJVBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 claims description 24
- BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N tricin Natural products COc1cc(OC)c(O)c(c1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2 BMCJATLPEJCACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 3',5'-di-O-methyltricetin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C=2)=C1 HRGUSFBJBOKSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N Tricine Natural products OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 claims description 10
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 101710091342 Chemotactic peptide Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 claims description 8
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical group C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 claims 1
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 14
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N arsane Chemical compound [AsH3] RBFQJDQYXXHULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 15
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 4
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N Chymopapain Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O XXAXVMUWHZHZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N amino hydrogen carbonate Chemical class NOC(O)=O JTXJZBMXQMTSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 3
- 150000001923 cyclic compounds Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- MGMXGCZJYUCMGY-UHFFFAOYSA-N tris(4-nonylphenyl) phosphite Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCC)=CC=C1OP(OC=1C=CC(CCCCCCCCC)=CC=1)OC1=CC=C(CCCCCCCCC)C=C1 MGMXGCZJYUCMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyisobutyrate Chemical compound CC(C)(O)C([O-])=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(3-hydroxypropyl)phosphanyl]propan-1-ol Chemical compound OCCCP(CCCO)CCCO YICAEXQYKBMDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCCP(CCCC=1C=CC(=CC=1)S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 FABUTTYUHMQQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 101000844521 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 5 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DINOPBPYOCMGGD-VEDJBHDQSA-N Man(a1-2)Man(a1-2)Man(a1-3)[Man(a1-2)Man(a1-3)[Man(a1-2)Man(a1-6)]Man(a1-6)]Man(b1-4)GlcNAc(b1-4)GlcNAc Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@H]([C@@H](O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)O3)O)O2)O)[C@@H](CO)O1 DINOPBPYOCMGGD-VEDJBHDQSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003609 TRPM5 Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 2
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 2
- MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N nitrilotriacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O MGFYIUFZLHCRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N phosphanyl Chemical group [PH2] FVZVCSNXTFCBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2CCCCC21 POTIYWUALSJREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCC=C21 LRGZZEOWQURWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 1H-perimidine Chemical compound N1C=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 AAQTWLBJPNLKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,5,2-dithiazine Chemical compound C1SNC=CS1 WIKVRBTVPSOQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-N 3-bis(3-sulfophenyl)phosphanylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(P(C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)C=2C=C(C=CC=2)S(O)(=O)=O)=C1 ZBMZOFSLQIPSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-2-[hydroxymethyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OCN(C)C(CO)(CO)C(O)=O LOTVQXNRIAEYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMZIBHZDQPLVIS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-morpholin-4-ylethylselanyl)ethyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1CC[Se]CCN1CCOCC1 BMZIBHZDQPLVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241001190694 Muda Species 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical class [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N [1-(dimethylamino)-2-[(dimethylamino)methyl]butan-2-yl] benzoate Chemical group CN(C)CC(CC)(CN(C)C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 VEXNFKCQMGMBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- JTPLPDIKCDKODU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-(2-aminoethylamino)ethanol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NCCNCCO JTPLPDIKCDKODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 108010082685 antiarrhythmic peptide Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940058965 antiprotozoal agent against amoebiasis and other protozoal diseases nitroimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N azocine Chemical compound C/1=C/C=C\N=C/C=C\1 XXRGLCKZBCIEKO-DLMDZQPMSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 231100000045 chemical toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N n-bz-3-benzanthronylpyrazolanthron Chemical compound C12=CC=CC(C(=O)C=3C4=CC=CC=3)=C2C4=NN1C1=CC=C2C3=C1C1=CC=CC=C1C(=O)C3=CC=C2 NQBKFULMFQMZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- IXGBAGCESNXMSM-UHFFFAOYSA-N oxo-(sulfinoamino)methane Chemical compound OS(=O)NC=O IXGBAGCESNXMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005541 phosphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000002446 thrombocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
- A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/008—Peptides; Proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Цей винахід представляє нові радіофармпрепарати, що застосовуються як візуалізуючі засоби для діагностики серцево-судинних розладів, інфекційних хвороб і раку. Радіофармпрепарати містять мічені технецієм-99m, зв’язані з фосфіном чи арсином, гідразину- чи діазиномодифіковані біологічно активні молекули, котрі селективно накопичуються в місцях локалізації захворювання і, таким чином, дозволяють отримати зображення локусів за допомогою гама-сцинтіграфії. Цей винахід представляє також способи застосування радіофармпрепарати. Радіофармпрепарати в цьому винаході мають структуру: [(Q)d'Ln-Сh']х-мt(АL1)у(АL2)z, в якій перемінні є такими, як визначено у формулі.
Description
Опис винаходу
Настоящая заявка является частичньмм продолжением заявки О.5.5.М. 08/218,861, находящейся в процессе одновременного рассмотрения, и которая является частичньм продолжением заявки О.5.5.М. 08/040,336, зарегистрированной 30 марта 1993 года и, описание которой дано здесь в виде ссьлок.
Зто изобретение относится к новьім радиофармацевтикам, которне используются в качестве отображающих агентов для диагностики сердечнососудистьїх расстройств, инфекционньїх болезней и рака и применяются в качестве средства для их лечения. Радиофармацевтики включают в себя связанньій фосфин или арсин, 70 меченнье технецием-99м гидразино или диазино, модифицированнье биологически активнье молекульї, которье избирательно накапливаются в очагах болезней и, таким образом, дают возможность определять место путем применения гамма сцинтографа.
Существует потребность в новьїх способах неагрессивной диагностики различньїх болезней, таких как тромбозмболическая болезнь, атеросклероз, инфекция и рак. Радиофармацевтики, содержащие в себе гамма-лучи, испускаемье радиоизотопами меченьїхх биологически активньїх молелекул, могут удовлетворить зту потребность. Биологически активнье молекуль! служат для накапливания радисизотопов в очагах болезней и, таким образом, дают возможность визуально вьіявлять зти очаги с помощью гамма сцинтографа. Молекулами могут бьіть либо протеиньї, антитела" Фрагменть! антител, пептидь! или полипептидьі, либо пептидомиметики.
Молекульі, направленнье к очагам болезней, взаимодействуют с рецептором или местом связьівания или с рецептором и местом связьввания зндогенньїх компонентов крови, таких как тромбоцить! и лейкоцить, которье накапливаются в зтих очагах. "Зто взаймодействие заканчиваєется селективной локализацией части впрьіснутого радиофармацевтика, пока остаток очистится либо почечной либо печеночной системами. Затем локализованньій радио-Фармацевтик вьіявляется внешним применением гамма сцинтографа. Относительнье дозьі секвестрации, очистки и радисизотопного угнетения определяются умозрительно, часто как отношение с 29 данного значения к предьідущему. Часто только определеннье порции биологически активньїх молекул Го) связьіваются рецепторами; зти порции распознаются или как последовательности или единично.
В стадии разработки находится определенное число радиофармацевтиков, включающих радисизотопь меченьїх протеийнов, антител или фрагментов антител, однако, только одни из них разрешен к применению
Продовольственной и Лекарственной Администрациями. Зто является результатом комбинации факторов, - которье делают затрудненньм развитие зтих радиофармацевтиков, включая проблемь! с производством и Га качественньмм контролем, неоптимальними дозами секвестрации и очистки, и случаями антигенной и аллергенной чувствительности к радиофармацевтикам. Зти проблемь существуют, главньм образом, - благодаря макро-молекулярной природе протеинов, антител и фрагментов антител. Их вьісокий молекулярньй Ге) вес делает прямой химический синтез непрактичньїм, позтому они должнь! бьіть синтезировань! рекомбинацией или клонированием с помощью оборудования, которое обьічно имеет низкий процент вьїхода и требует о усиленной защить и очистительньїх процедур. Их молекулярньїй вес может замедлять скорости их локализации и затрудняет их вьіведение действующим механизмом удаления через почки или печень, вьізьівая увеличение задержки циркуляции, которая вьізьівает вьісокий уровень фона в процессе применения. К тому же иммунная « система, человека имеет тенденцию к более зффективному распознаванию больших зкзогенньїх видов. З использование пептидов, полипептидов или пептидомиметиков как биологически активньїх молекул с низким с молекулярньм весом устраняет часть зтих проблем. Зти молекулььй могут бьть синтезировань з» непосредственно, с использованием классического химического раствора или автоматизированного пептидного синтезатора. Они могут бьть изготовленьй с вьсоким процентом вьхода и требуют менее сложньх очистительньїх процедур. Они имеют тенденцию к более бьістрому вьіведению при циркуляции путем активного удаления и вьізьувая, таким образом, низкий уровень фона в процессе применения. Они также обьічно не іні являются иммуногенньми. Первьій радиофармацевтик на основе радисизотопа меченого полипептида бьл
Ге»! разрешен к применению Продовольственной и Лекарственной Администрациями.
Существуєт два основньїх способа мечения биологически активньїх молекул радисизотопами для - использования их в радиофармацевтиках, назьіваемьх прямьм и косвенньмм мечением. Прямое мечение ка 20 вьізьівается прикреплением радисизотопа к атомам биологически активньїх молекул, тогда как косвенньй способ вьізьваєтся прикреплением радисизотопа через хелатор. Хелатор может либо прикрепляться к
Що биологически активной молекуле перед взаймодействием с изотопом либо часть хелатора, меченого радисизотопом, может бьть прикреплена к биологически активной молекуле. Несколько новьїх обзоров описьвают зти способьі мечения и приведень! здесь: 5. Уигіззоп еї. аі., Спет. Кем, 1993, 93, 1137; А, 52 Мегьгоиддеп, Еиг, У. Мис. Меа., 1990, 17, 346; и М. Сіплмапієе, Зетіп. Мис. Меад., 1990, 20, 5.
ГФ) Использование гидразино и гидразидо в качестве хелаторов модифицированньїх протеинов для мечения радисизотопами недавно раскрьто в Зспмагі еї. а), О. 5. Райепі 5,206,370. Для мечения технецием-99м о гидразино-модифицированньій протеин реагирует с восстановленньіми видами технеция, сформированньіми реакцией пертехнетата с восстанавливающим агентом в присутствии хелато-рированого лиганда пероксигена. бо Технеций начинает связьіваться с протеином, благодаря чему образуются известнье соединения гидразидо или диазенидо с кординационно-заполненньми оболочками вспомогательньми лигандами пероксигена. Примерь! вспомогательньїх лиганд пероксигена включают глюкогептонат, глюконат, 2-гидрокси-изобутират и лактат.
Недавно опубликованньюе лигандь! пероксигена могут бьіть исключительно благоприятньї для мечения гидразино-модифицирован-ньїх протеийнов технецием-9Ом, Вгід|іег еї. аІ. Европейская Патентная Заявка бо 93302712.0 раскрьвает серию функционализиро-ванньїх аминокарбоксилатов, использование которьх направлено на улучшение процесса мечения гидразино-модифицированньїх макромолекул, таких как моноклональнье антитела. Нсовершенствования ясно показьвают сокращение времени взаймодействия и увеличение специфической активности. Примерь! зтих улучшеньїх лиганд пироксигена включают гидроксиалкил,
Замещеннье производнье глицина, такие как трицин.
В находящемся в процессе одновременного рассмотрения 0.5. М.08/218,861 (зквивалент МО 94/22494), поданной 28 марта 1993 года показан синтез нового радиомеченного тромбоцита Пр/Па антагонистов рецептора, как агентов отображения для тромбозмбо-лических болезней. Зти реагентьії содержат в себе хелатор, меченьй радисизотопом, модиФицированьй циклическими соединениями. Предпочтительньм 7/0 Ххепатором для модифицирования циклическими соединениями являются части гидразино или диазенидо.
Настоящее изобретение представляеєт новье, меченье техне-цием-9У9Ум гидразино или диазино, модифицированнье биологически активнье молекуль!, которье сформированьі как минимальное количество изомеров. Зти соединения более приспособленьй к разработке, требуют менее сложного производства и меньшего контроля процесса мечения.
Зто изобретение описьівает нове радиофармацевтики, которне используются как отображающие агенть для диагностики сердечнососудистьїх болезней, таких как тромбозмболическая болезнь или атеросклероз, инфекционная болезнь или рак. Радиофармацевтики включают в себя связанньій фосфин или арсин, меченнье технецием 9Ом гидразино или диазино, биологически активнье молекуль), которье избирательно накапливаются в очагах болезней и, таким образом, дают возможность определять места приложения гамма 2о бцинтографа. Мзобретение описьвает таюже способьі применения указанньх радио-Фармацевтов как отображающих агентов для диагностики сердечнососудистьїх болезней, таких как тромбозмболическая болезнь или атеросклероз, инфекционная болезнь и рак. Далее оно описьївает способь! изготовления указанньх радиофармацевтиков.
Фиг.1. НРІ С хроматограммь! Способами 1 и 2 конечного продукта, полученного в Примере 1 настоящего сч г Мзобретения.
Фиг.2. Даннье из Модели глубокого венозного тромба на собаках для радиофармацевтиков Примеров 1 и 2 і) настоящего изобретения и Тсо-альбумин (отрицательньй контроль); отношение тромба к крови и тромба к мьішце.
Фиг.3. Кривье очистки крови из модели Артеровенозного шунта для радиофармацевтиков Примеров 1 и 2 М зо настоящего изобретения и Тсо-альбумин (отрицательньй контроль).
Настоящее изобретение относится к новьім радиофармацевтикам для диагностики сердечнососудистьмх с болезней, таких как тромбозмболическая болезнь и атеросклероз, инфекционная болезнь или рак. Формуле, «- способам применения указанньїхх радиофармацевтиков при диагностике болезней и способам приготовления указанньїх радиофармацевтиков. ісе) 35 11 Первой реализацией настоящего изобретения является радио-Фармацевтик, включающий радисизотоп ю переходного металла, хелатор переходного металла, биологически активную группу, присоединенную к указанному хелатору, первьій вспомогательньй лиганд, второй вспомогательньй лиганд, способньй стабилизировать радиофармацевтик, необязательно имеющий связующую группу между указанньім хелатором и указанной биологически активной группой. « 40 (2) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик, в реализации (1) и, имеющий з с связующую группу между указанньїм хелатором и указанной биологически активной группой.
ІЗЇ Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик, в реализации |2) из Формуль!: ;»
Дедал - Сил» - МКАСОУАС 2) 11) 45 сл где:
О - является биологически активной молекулой;
Ге) а - имеєт значение от 1 до 20; - Ї п - является связующей группой из формуль!: 50 мМ'Ям (свв ж РУ - М іме) где "і М" -(сног)ю 2 Лю" - (св ди; м2 (свв 5ди - (2 (СНО 9 имеет любое значение 0 - 10; 55 д имеет любое значение 0 - 1; д" имеет любое значение 0 - 10;
Ф, Її имеет любое значение 0 - 10; ко Т имеет любое значение 0 - 10;
Т" имеет любое значение 0 - 1; 60 Ж и М?, в каждом случає независимо вьібирают из группь: связь, ОО, МА 38, С-О0, (500, оС(-Ф0О, сС(5О)МН-, С-МАЄ, 8, 80, 50», Оз, МНС(-О), (МН)»С(-О), (МН)»С-5; 7" независимо вьібирают в каждом случає из группь: Се6-Сі4 насьщенной, частично насьщенной или ароматизированной карбоциклической системь! ядра, замещенной 0-4 В"; и гетероциклической системь ядра, де необязательно замещенной 0-4 97; и 856 независимо вьібирают каждом случає из группьі: водород, С4-С:о алкил, замещенньй 0-5 В";
алкарил, в котором арил является замещенньм 0-5 В";
В? независимо вьбирают в каждом случає из группь: водород, ОН, МНА?9, с(-О)В, ос(-ОВ,
Оос(-Ф0Ов58, с(-О)МеР8-, с-м, 588, Ов, 802858, МНе(с-Оовя, МНе(-оМнея, МНне(-8)МНАВ; или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле СО), КЗ" независимо вьібирают в каждом случає из группьі: О, МА98, С-О, (500, ОС(-ФО)0, С(-О)М-, С-МА 8, 5, 50, 50», 803, МНС(-О), (МН)»С(:О), (МНЬС-5; и 28 независимо вьібирают в каждом случає из группь: водород, С1-Св алкил, бензил и фенил; 70 х и у имеют значения 1 или 2; 7 имеет значение 1-4;
МІ радисизотоп переходного металла, которьій виібирают из группь!: 9пТс, 186Де и 188ре;
Сі" хелатор радисизотопа металла, согласованньій с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй независимо вьібирают в каждом случає из группьі: ВАОМ-М ж, ВВ 1М-М-, ВОМ и В'9М-М(Н)-, в которьх: 279 независимо вьбирают в каждом случає из группь!: связь сіп, С.-С:5о алкил, замещенньй 0-3 22, арил, замещенньй 0-3 222, циклоаклил, замещенньй 0-3 222, гетероцикл, замещенньй 0-3 В?2, гетероциклоалкил, замещенньй 0-3 222, аралкил, замещенньй 0-3 222 и алкарил, замещенньй 0-3 22; 27 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, арил, замещенньй 0-3 о, С.і-Сіо алкил, замещенньй 0-3 222, и гетероцикл, замещенньй 0-3 22; 222 независимо вьібирают в каждом случае из группьі: связь сіп, - О, Е, СІ, Вт, І, -СЕ з, -СМ, -СО»В, -б(жОВЗ, -с(хО)МСВ)», -СНО, -СНьОВ, -ос(хОвВУ, -осб(оОрвма ов осо», -МВЗе(-Оо)в, -Мвс(хоОщовВа, мет с(хОМ(В, -МВР50оМ(823)», -МВ80ов5За, -8О3Н, -580»а, -5853, -5(хО)веЗа, -502М(ВР3)», -МЩ(В3)», -МНС(-МНІМНА?, «С(-МНІМНе?У, МОВ, МО, -С(хОМНОКУ су -ОМНМВ За, ОСНоСО»Н, 2-(1-морфолин)зтокси; о
ВЗ, за, и ВР независимо вьібирают в каждом случає из группь!; водород, С.4-Св алкил и связь с І п;
АЇ 1 первьїй вспомогательньй лиганд, которьій независимо вьібирают из группь!: лиганд диоксигена, функционализированньій аминокарбоксилат и галид;
АІ2 второй вспомогательньй лиганд, способньій стабилизировать радиофармацевтик, и которьій вьібирают її из группьі: А? й А!9-Му-А! сч где:
АЗ независимо вьібирают в каждом случає из группьі: РЕЄТВ92853 й Азв518528 53: --
А!9 независимо вьібирают в каждом случаеє из группьі: РЕУТВН92 и Ав 62; со
МУ пространственная группа, которую вьібирают из группь: С 1-Сіо алкил, замещенньй 0-3 БО, арил, ю замещенньй 0-3 КО, циклоаклил, замещенньй 0-3 Б 79, гетероцикл, замещенньй 0-3 2/9, гетероциклоалкил, замещенньй 0-3 В "У, аралкил, замещенньй 0-3 В "У, и алкарил, замещенньй 0-3 В 79;
Ве; вб2 и 93 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: С4-С:о алкил, замещенньй 0-3 К 79, арил, « замещенньй 0-3 В 79, цикло-алкил, замещенньй 0-3 ВУ, гетероцикл, замещенньй 0-3 В 7, аралкил, замещенньй 0-3 9, алкарил, замещенньй 0-3 В 79 и арилалкарил, замещенньй 0-3 В 70; З с В 79 независмо вьібирают в каждом случає из группь!: Е, СІ, Ве, І, -СЕз, -СМ, -СО28 7,
Із» -Щ5О87, -К(-ОМСв 7)», СНоОВИ, -ос(хоОвВ", -ос(хоФовВ иа, «ов, -ос(:оОМеВ 7», -МА Те(5ОВ, -МВс(хФщОВ 7, -Мв с(хО)МСВ 7», -803-, МВ" 802М(В71)», -«МВ 8502879, -8ОзН, -505877,. -8(15О)87, 5 80"), -ЩЛ7), (ЛЗ, -МНе(-МНМНА", -С(-МНМНК", - МОВ/7, МО», -С(О)МНОВ, (5! -С(хО)МНМВ В а, -ОСНЬСО»Н; и бо ВЛ и Ка независимо вьібирают в каждом случає из гриппь!: водород и С4-Сб алкил; и их Фармацевтически приємлемье здесь соли. - (ЇЇ Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором: С) з 50 биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: ПЬ/ІПа антагонисть! рецептора, ПЬ/Ша лигандь рецептора, лейкоцит, связующий пептидьі), хемотактичнье пептидьі, аналоги соматостатина, и вьібраннье "м связующие пептидьі; й имеет значение от 1 до 3;
Ї п имеет вид: (СВБ 56) (СВ 55в5уруи2 І (СсВ 55569",
ГФ) Где: д" имеет значение 0-5; о Її имеєт значение 0-5;
Т имеет значение 1-5; 60 М и мг в каждом случає независимо вьібирают из группь!: о, МмА85б, С-О, С(хФОО, ОС(-Ф0О, С(:О)МН-, С-МЕЄ, 8, 80, 50», 803, МНе(-О), (МН)»С(:О), (МН)»С-5; 25 и 895 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С4-Сіо алкил и алкарил; х и у имеют значения 1 или 2; 65 7 имеет значение 1-2;
МІ является УУтТо;
Сп'хелатор радиоизотопа металла, согласованньій с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй независимо вьібирают в каждом случає из группьі: ВДОМ-Мн-, ВлОВ1Мч-М-, ВОМ и В'ОМАМ(НІ-.
ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь!: арил, замещенньй 0-3 22, и гетероцикл, замешенньй 03852; 27 независимо вьібирают из группь!: водород, арил, замешенньй 0-1 о, С.-С3 алкил, замещенньй 0-1 22, и гетероцикл, замещенньй 0-1 222; 222 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: связь с п, -«СО2В, -СНЬОВЗ, -8О3Н, -80»нв а, у 753), -Щ(В53)3,, "МНС(-МНІМНА З, и «ОСНоСОзН;
ВЗ и воза независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, и С4-Сз алкил;
А11 вьібирают из группьі!: пиронь, пиридинонь, и функийонзлизированнье аминокарбоксилать;
АІ2 внібирают из группьі!:
АЗ и АТО.Му-АТ, где:
АЗ являєтся РЕЄв бр 63:
АТО й А!! являются РЕ 9ре2;
МУ пространственная группа, которую вьібирают из группь: С /-Сз алкил, замещенньй 0-3 КУ, арил, замещенньй 0-3 В "9 и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; 720 В в? й КЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь!: С1-Сз алкил, замещенньй 0-3 БУ, арил, замещенньй 0-3 В У, и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79;
В 79 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО»В 7, -ОВ 7, -805-, и -5ОзН; и
В водород. с
І5Ї Другом реализацией настоящего изобретения является радиоФзрмацевтик в реализации (41, в котором; С биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: Пр/Па антагонисть! рецептора и хемотактичнье о пептидьі; а равно 1
Ї и является: - -Ф(В5856) а- (СВБ 21- (СВО д" -, сч где: д" имеет зрачение 0-5; --
Її имеет значение 0-5; со
Т имеет значение 1-5;
Зо М и мг в каждом случає независимо вьібирают из группь!: Щео, о, МАР, С-О, С(хФО0О, ОС(хО), С(хОМН-, СМ, 8, МНС(хО), (МН)»С(5О), (МН)»С-8; ВУ и 856 водород; х и у равнь! 1; 2 равно 1; «
Сп'хелатор радисизотопа металла, согласований с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй 70 независимо вьібирают в каждом случає из группьі; ВАОМ-М- и ВВА М-М-, не с 29 независимо вьібираьзт в каждом случає из группь; гетеропикл, замещенньй В?2; :з» В водород; 222 связьсіі п;
АІ1 трицин; «сл АІ2 является РЕУТБ92р853, где КУ! Вб2 и ВЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь!: о С.-Сз алкил, замещенньй 0-3 В 79, арил, замещенньй 0-3 В 79;
В 79 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО2Н, -ОН, -ЗОЗН, -5ЗОз-. - ІЄЇ другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |ЗІ, в котором: ма 70 О является:
МН т ман 9)
А м о ср бу о т Мн ни7зо 9 іме)
Го) ноу а равно 1;
Ї п прикреплено к С) на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -бСччОМН(СНоБСОМН-; б5 дою МИЛИ У | 5, сі щі - ем -М М ІМ-М М н прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном к; Мі является УУпТе;
АІ1 трицин;
АІ2 является РЕ 5Вб2р53, где 91, б2 й 53 каждьй является фенилом, несущим ЗО зН или 5О3- группу в мета состояний; и 70 х, у и 7 равнь! 1.
Г/ Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором:
О является:
Мн ман о;
Дня 0) я пре ва й МН ни7Зо 9 бор а" равно 1;
Ї п прикреплено к СО) на атоме углерода, обозначенном "и имеет формулу: с -Є(ОМН(СН о)5С(-ОМН-; о г з или г и
Св -М-М зм МАМ зм
Н - прикреплено к І п на атоме углероде, обозначенном -"; с
МІ являєтся УУпТе;
А11 трийин: --
АІ2 является РЕ 91852853, где 9! является фенилом, а В 92 ий 193 каждьй являєтся фенилом, несущим Ге)
ЗОН или 503- гі : 3 з- группу в мета состоянии: и ою х, у и 2 равнь! 1.
ІВ) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором: С) является:
Мн « ман 9 о о) с Ку "» ом Н нм он "ше ФІ х в) тр Мн нМ7То й що (22) -й Я равно 1; з 20 Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; що у - или г си
Со -юреМю км зм н о прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7;
МІ являєтся УУпТе; де АІ1 трицин;
АІ2 является РЕ 5в92863, где КУ! у вб2 являются фенилом, а ВК УЗ является фенилом, несущим ЗОз3Н или 60 803- гриппу в мета состояниий; и х, у и 2 равнь! 1.
І9Ї Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |ЗІ, в котором: С) является: б5
Мн ман о о
А М
"Я тре тр х 9) тр МН нМ7то о а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; дн 0 МлИ слив но кос З
МАМ М ММ М іх! прикреплено к І п на атоме углерода, обозраченном "7;
МІ является УТ;
АІ1 трицин;
АІ2 являєтся РЕ 51852853 где 9, 52 и 93 каждьй являєтся р-(фенилотил) Фенилом, в котором фенилозтил несет ЗОЗН или 5053- группу в пара состоянии; и х, у и 7 равнь! 1. с (10) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором: Ге)
О является: 4"
М о гН - А о ї- 3о те сч о М. ни он
Ї ,Ф - ту мно онибзо 9 те) а равно 1 «
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: "ФОМН(СНовК-О)МН- - дл или дня МИ чи нини Ф
Г. 4 а ММ ОМ ММ М
Нн прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; с МІ являєтся 9УтТо;
АІ1 трицин;
Ме, АІ? б1рбв2р 63 61 рег 63 и является РК КК где КО, КР и КУ каждьй является р-(2-фенилпропил)фенилом, в котором - фенилпропил несет ЗБОЗН или 5О53- группу в пара состояниийи; и х, у и 7 равнь! 1. іме) їй я . (11) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З), в котором: що О является:
МН ман о . 6) у іФ) ом НМ он ю "ша м ів) ту мно ниббо бо ссу а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: 65 "с(О)МН(СНОС(ОМН-;
дню ЛИ дя М сі" що щу -Ме-М М мМ М н прикреплено к І п на атоме углерода обозначенном "7;
МІ является 99тТо;
АІ111 трицин;
АІ2 является В 51862РСНоСНоРВУв2, где КУ! й 92 каждьй является фенилом замещенньм с ЗО зН или 70 ЗОз- группой в мета состоянии; и х, у и 7 равнь! 1. (121 Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З), в котором:
О является:
МН ман о о
А М л. "ШЯ
ОМ нм он
АК ту МН нм То
Єесу а равно 1; с
Ї п прикреплено к 0 на атоме углерода, обозначенньїм " и имеет формулу: о -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; дл" или для М
Св - | щ Ї -М'-М М ММ М ч- н ж. с прикреплено к І п на атоме углерода, обозначеннь!м 7;
МІ являєтся 9УтТо; -
АІ1 трицин; «со
АІ2 является РЕЗВ92р853 где 9! роб? й 8 каждьй являєтся
Зо Сз-алкилом, замещенньїм одной ОН группой; и Щео, х, у и 2 равнь! 1. (13) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором:
О является: «
Мн - ман, о с Н о . ц те я тре ср
Кі о тр МН нм" о 1 (9) (22) шк » а равно 1; о Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу:
І -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; рем -Мм й н (Ф. прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7;
Ге МІ является УУтТо;
АІ1 трицин; 60 АІ2 является РЕЗ!Вб2рб53: где 9! б2 й вб3 являются СНОСНЬСООН; и х, у и гравнь! 1. (14) Другой реализацией настоящего изобретения является радиофармацевтик в реализации |З, в котором:
О является: б5
Мн мені о
Н о 9 ие ваш в МН ни7Зо 9 (в) і шо а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; дея мли а
Мем М «ММ м
Нн прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном 7;
МІ является 9УтТо;
АІ1 Койевая кислота;
АІ2 является РЕ 5Вб2р53, где 91, б2 й 53 каждьй является фенилом, несущим ЗО зН или 5О3- группу в мета состоянии; хи 7 равнь! Т; и с у равно 2. Ге) (15) Другой реализацией настоящего изобретения является способ для радиоотображения молочной железь, состоящий из (і) введения в указанную молочную железу зффективного количества радиофармацевтика любой реализации (11-(14) и (ії) сканирования молочной железьї радиосотображаюшим прибором. - (16Ї Другой реализацией настоящего изобретения является способ для обнаружения мест отложения с тромбоцитов в молочной железе с помощью радиоотображения, состоящий из (І) введения в указанную молочную железу зффективного количества радиофармацевтика любой реализации 1І61-(14) и (її) сканирования -- молочной железьї радисотображаюшим прибором. Ге) (17! Другой реализацией настоящего изобретения является способ для определения отложения тромбоцитов в молочной железе, состоящий из введения в указанную молочную железу композиции юю радиофармацевтика любой реализации 1|61-(14) и отображения указанной молочной железь. (18) Другой реализацией настоящего изобретения является способ для диагностики расстройств, связанньх с отложением тромбоцитов в молочной железе, состоящий из введения в указанную молочную железу « композиции радиофармацевтика любой реализации (61-(14) и отображения указанной молочной железь. - т0 (19| Другой реализацией настоящего изобретения является комплект для приготовления с радиофармацевтика, состоящий из:
Із» (а) заданного количества стерильного фармацевтически приемлемого реагента по формуле: (С) п-С; (Б) заданного количества стерильного фармацевтически приемлемого первого вспомогательного лиганда
ДІ, которьй вьібирают из группь!:
Мн лиганд диоксигена, функционализированньй б аминокарбоксилат, галид и з (с) заданного количества стерильного Фармацевтически приемлемого второго вспомогательного лиганда
А1І2, которьй вьібирают из группьі!:
МО АЗИМУТ; где: що
О биологически активная молекула; й имеет значение от 1 до 20;
Ї п связующая группа из формуль!: 25 мМ'Ям (свв ж РУ - М (Ф. где о) м" -КсНогю 2" - (свя В)ди.; м? (свв 5б)д" - (Я (СНО; во д имеет любое значение 0 - 10; д имеет любое значение 0 - 1; д" имеет любое значение 0 - 10;
Її имеет любое значение 0 - 10;
Т имеет любое значение 0 - 10; 65 т" имеет любое значение 0 - 1;
Ж и М?, в каждом случає независимо вьібирают из группь: связь, ОО, МА 38, С-О0, (500, оС(-Ф0О,
с(хо)МН-, С-МеЄ, 8, 80, 50», 803, МНС(:О), (МН)»С(:О), (МН)»С-8; 7" независимо вьібирают в каждом случає из группь: Се-Сі.4 насьщенной, частично насьщенной или ароматизированной карбоциклической системь! ядра, замещенной 0-4 В"; и гетероциклической системь ядра, необязательно замещенной 0-4 В"; 25 и 856 независимо вьібирают каждом случає из группьі: водород, С4-С:о алкил, замещенньй 0-5 В"; алкарил, в котором арил является замещенньм 0-5 9";
ВЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь: водород, ОН, МНЕ?8, с(-О)В, ос(-ов, /о Ос(-оов8, с(-О)Ми8. с-м, 58, вот, 80288, Мне(-ов, мне(-о)Мния, Мне(-вІМНА В; или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле С), КЕ?" независимо вьібирают в каждом случає из группьі: О, МА98, С-О, (500, ОС(-ФО)0, С(-О)М-, С-МА 8, 5, 50, 50», 803, МНС(-О), (МН)»С(:О), (МНЬС-5; и 28 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С4-Св алкил, бензил и фенил;
С" хелатор радисизотопа металла, согласованньій с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй независимо вьібирают в каждом случає из группьі: ВАОМ-М ж, ВВ 1М-М-, ВОМ и В'9М-М(Н)-, в которьх: 279 независимо вьбирают в каждом случає из группь!: связь сіп, С.-С:5о алкил, замещенньй 0-3 22, арил, замещенньй 0-3 222, циклоаклил, замещенньй 0-3 222, гетероцикл, замещенньй 0-3 292, гетероциклоалкил, го Ззамещенньй 0-3 222, аралкил, замещенньй 0-3 222 и алкарил, замещенньй 0-3 22; 27 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, арил, замещенньй 0-3 о, С.і-Сіо алкил, замещенньй 0-3 222, и гетероцикл, замещенньй 0-3 22; 222 независимо вьібирают в каждом случае из группьі: связь сіп, - О, Е, СІ, Вт, І, -СЕ з, -СМ, -СО»В, -б(хОВЗ, -с(хО)МСВ)», -СНО, -СНьЬОВ, -осб(5ОвУ, -осб(Фщовма ов обом, Є -МАбЗо(во)вЗ, «МАУ'с(о)втеа, «мебЗс(-О)М(В53), «МАР'ВОоМ(вР»)», «МАО», -БОЗН, 80, (у -Б853, -5(-О)воЗа, -8025М(23)5, -М(ВР3)», -«МНОС(-МНІМНе?Я, -С(-МНІМНе?З, -МОВ, мог, -С(хО)МНО, --ОМНМв Зв за, ОСНЬСО»Н, 2-(1-морфолин)зтокси;
ВЗ, за, и ВР независимо вьібирают в каждом случає из группь!; водород, С.4-Св алкил и связь с І п; м
АЗ независимо вьібирают в каждом случає из группьі: РЕЄТВ92853 й Азв518528 53:
А!9 независимо вьібирают в каждом случаеє из группьі: РЕУТВН92 и Ав 62; с
МУ пространственная группа, которую вьібирают из группь: СІ-Сіо алкил, замещенньй 0-3 БК 9, арил, ж-- замещенньй 0-3 КО, циклоаклил, замещенньй 0-3 Б 79, гетероцикл, замещенньй 0-3 2/9, гетероциклоалкил, со замещенньй 0-3 В "У, аралкил, замешенньй 0-3 В "У, и алкарил, замещенньй 0-3 270;
Зо Ве; вб2 и 93 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: С4-С:о алкил, замещенньй 0-3 К 79, арил, о замещенньй 0-3 В 79, цикло-алкил, замещенньй 0-3 ВУ, гетероцикл, замещенньй 0-3 В 7, аралкил, замещенньй 0-3 2.79, алкарил, замещенньй 0-3 В 79 и арилалкарил, замещенньй 0-3 В 70;
В 79 независмо вьібирают в каждом случає из группь!: Е, СІ, Ве, І, -СЕз, -СМ, -СО28 7, « -в(5ОВ7, -С(хо)МсВ 3», СНО", -ос(хоОВ", -ос(хоФдОовВ иа, ов, -ос(іхоОМсвВ 3», -Мв с(ховИ, 0 ж с -МВс(хФщОВ 7, -Мв с(хО)МСВ 7», -803-, МВ" 802М(В71)», -«МВ 8502879, -8ОзН, -505877,. -8(15О)87, "з -в02Мщ(в")», -МЩ(Л)», -МЩ(Л)з. -МНе(-МНІМНАЇ, -С(-МНМНА", - МОВ", Мо», -С(О)МНОВ, и -с(хо)чнМв "ва, -ОСНоСО»Н; й 15 ВЛ и Ка независимо вьібирают в каждом случає из гриппь!: водород и С4-Сб алкил; и их Фармацевтически приємлемье здесь соли. і-й (20) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации |19), в котором: 0 (о) биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: ПБ/ЛІа антагонисть! рецептора, ПЬЛІа лигандь! -з рецептора, лейкоцит, связующий пептидьі), хемотактичнье пептидьі, аналоги соматостатина, и вьібраннье связующие пептидьі; ко 50 й имеет значение от 1 до 3; «мч -(СВ5856 "гу (СВОИ (СВ, где: д" имеет значение 0-5;
Її имеєт значение 0-5;
Т имеет значение 1-5; (Ф, М и мг в каждом случає независимо вьібирают из группь!: іме) о, МА, с-О, С(хФО, ОС(хФО0О, С(хОМН-, С-МАЄ, 8, 50, 50», 803, МНС(:О), (МН)»С(-О), (МН)ЬС-8; 5 и 895 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С.4-С1о алкил и (С1-С10 алкил) арил; 60 А11 вьібирают из группьі!: пиронь, пиридинонь, и функийонзлизированнье аминокарбоксилать;
АІ2 внібирают из группьі!:
А? и дАО.Му-А ТТ, где:
А? являєтся РЕЄК92р 3. бо АТО й А!! являются РЕ 9ре2;
МУ пространственная группа, которую вьібирают из группь: С 4-Сз алкил, замещенньй 0-3 2, арил, замещенньй 0-3 В "9 и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; во тб2 у 93 независимо вьібирают в каждом случає из группьі: Сі-Сз алкил, замещенньй 0-3 КО, арил, замещенньй 0-3 ВЕУ, и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 70;
В 79 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО»В 7, -ОВ 7, -805-, и -5ОзН; и
В водород. (211 Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации |201, в котором:
О биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: то Пр/Па антагонисть! рецептора и хемотактичнье пептидь!; а'равно 1
Ї п является: -с(ВР9А 56) 9"-М (СВОИ (СВ зд" - 75 где: д" имеет зрачение 0-5;
Її имеет значение 0-5;
Т имеет значение 1-5;
М и мг в каждом случає независимо вьібирают из группь!: о, МмА85б, С-О, С(5Ф0О, ОС(:О), С(хО)МН-, С-МА6, 8, МНСе(-о), (МН)»С(-О), (МН)»С-5; В» и 856 водород;
АІ1 трицин;
АІ2 является РЕУТБ92р853, где КУ! Вб2 и ВЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь!:
С.-Сз алкил, замещенньй 0-3 В 79, арил, замещенньй 0-3 В 79;
В 9 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО2Н, -ОН, -5ОЗН, -5053-. с (22) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором: г)
О является:
МН мн-ї (в)
Дак о ї-
М зо Ме сч
ОМ нм он
Сон -
У мно небо с зв су ю а равно 1:
Ї п прикреплено к 0 на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: « -Ф«ОМН(СН 2)5С(О)МН- в с АІ2 является РЕ 5892853, где Кб, 92, 83 каждьй являєтся фенилом, несущим 50 зН или 5О3- группу в й мета состоянии: "» (23) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором:
О является:
МН
1 ман, (о;
А о) - пре ва
А о тр мно онюмбЗо 9 і сор
Й а равно 1: (Ф. Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: г -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-;
А1І2 являєтся РЕЄБО2р853. где ВО! являєтся Фенилом, а 60 292 и 893 каждьй является фенилом, несущим 5ОзН или 503- группу в мета состоянии; (24) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором:
О является: б5
Мн ман, о
Дня о
Й те т МН ни7зо 9 о а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: /5 -Ф«ОМН(СН 2)5С(О)МН-
АІ2 является РЕ 5Вб2р53, где К9! у т892 являются фенилом, а БК 93 является фенилом, несущим ЗОзН или
ЗО3- группу в мета состоянии; (25) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (21), в котором: 0 является:
МН шо
А о
Ме
ОошМ нм он ше ФІ с в МН нм7Зо 9 (о) бо . - а равно 1; сч
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -Ф«ОМН(СН 2)5С(О)МН- --
АІ2 является РЕ 952883 где КУ! вб7, т53 каждьй является р-(фенилотил)фенилом, в котором фенилаотил (ду несет БОЗН или 5053- группу в пара состоянии;
Зо (26) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором: о
О является:
МН ман, (о) «
А (в) с зр тре .
Б ту МН нм7зо о й су 1
Ф а равно 1; -й Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -Ф«ОМН(СН 2)5С(О)МН- ді б1рбв2р 63 61 рб2 рез и
АІ2 является РК "КРУ, где КО, К-, КО каждьй является р-(2-фенилпропил)уфенилом, в котором "м фенилпропил несет БОЗН или 5053- группу в пара состоянии; (27| Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором:
О является:
МН
ГФ) мн о о н
ОщеМ нм он во ше Фу ту МН нМ7о босу бо а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-;
АІ2 является В 91вб2РСНоСНоРВУвВ2, где 9! и 92 каждьй является фенилом, замешенньм 50 зН или ЗОз-группой в мета состоянии; (28) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором:
О является:
Мн мн-ї ів; то -х о пре ва х 0) тр МН нм" о а равно 1;
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -С(ЕО)МН(СН о)БС(-ОМН-
АІ2 являєтся РЕЗВ92в63 где В, Веб? вбЗ каждьй является Сз-алкилом, замещенньй одной ОН группой; (29) Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в реализации (211, в котором:
О является:
МН с мні о (о)
Дн т!
Ме о НМ он "ше Фу й
Зони (8)
З Мн нм сто с єс «- и (Се) а равно 1; юю
Ї п прикреплено к О на атоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-;
АІ2 являєтся РЕЗ'ВО2В63, где 97, 92, Вб3 являются СНоСНЬСООН; «
ІЗОЇ Другой реализацией настоящего изобретения является комплект в релизации (211, в котором:
О является: ші с МН з мон ІФ)
А о
М ше ою Нм он с т
МН ва!
Ф З
- сор з 50 Я "І а равно 1;
Ї п прикреплено к 0 на ятоме углерода, обозначенном " и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-;
АЇ1 койевая кислота; о АІ2 является РЕ 52692053, где КОТ, 92, 93 каждьй является фенилом, несущим 50 зН или 5О3- группу в мета состоянии; іме) ІЗ1Ї Другой реализацией настоящего изобретения являются комплектьі любой реализации (191-ІЗОЇ, в которьїх также присутствует восстанавливающий агент. 60 ІЗ2Ї Предпочтительной реализацией настоящего изобретения являются комплекть! в реализации |З11, в которьїх восстанавливающим агентом является двуххлористое олово.
Когда проийсходят любье изменения больше чем один раз в любой составной части или в любой формуле, зто определение в каждом случаеє является независимьм от определения в каждом другом случає. Таким образом, если изображенная группа имеет значение 0-2 222, тогда указанная группа необязательно может бо иметь значение до двух КР? и КР? в каждом случає вьібираєтся независимо от определенного списка возможньх значений В?2, Также зтот пример применим для группьі -М(В 23)», каждоє из двух ВЗ. замещаємьх на М являєтся независимо вьібранньм из определенного списка возможньх значений БО. Комбинации замещений и/или изменений являются допустимими только если такие комбинации образуют стабильньй состав. "Стабильньй состав" или "стабильная структура" означаєт здесь состав, которьій способен стойко вьідержать отделение с заданной степенью чистоть! из реагирующей смеси и преобразование в зффективньй диагностический агент.
Термин "способность к стабилизации", которьй используется здесь для описания второго вспомогательного 70 лиганда АІ/2 означаєт, что лиганд обладает способностью к взаимодействию с радиоизотопом переходного металла в присутствий первого вспомогательного лиганда и хелатора переходного металла при условиях, установленньїх здесь, образуя в радиофармацевтике по формуле 1, имеющего минимальное количество изомерических Форм, соответствующие отношения, которйе не изменяется значительно со временем, и которье остаются реально цельіми при разбавлении.
Термин "замещенньй", которьій применяется здесь, означает, что один или более атомов водорода на обозначенном атоме или группе заменяются с вьібранньм из группьії, при условии, что не превьішена нормальная атомная или групповая валентность и, что в результате замещения сохраняется стабильное соединение. Когда замещение является кето (т.е.-0), тогда на атоме замещается два водорода.
Термин "связь", которьій применяется здесь, означает либо простую либо двойную связь.
Термин "соль", которьій применяется здесь, взят из СКС НапдроокК ої Спетізігу апа РНузісв, 65Іп Еайіоп,
СКС Ргезз, Воса Кап, Ріа, 1984, как любая субстанция, которая даєт вьїход ийонов, иньїх ионов чем ионь! водорода или гидроксила.
Как применено здесь, "алкил" предусматривает включение как разветвленньїх, так и неразветвленньх насьшщенньїх алифатических углеводородньїх групп, имеющих установленное количество атомов углерода; С "циклоалкил" предусматривает включение насьшщенньїх кольцевьх групп, включающих моно-, би- или поли- о циклические кольцевье системьї, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклооктил и адамантил; и "бициклоалкил" предусматривает включение насьшщщенньїх бициклических кольцевьїх групп, таких как ІЗ. 3. О|бициклооктин, І4. 3. О|бициклононан, (4. 4. 0| бициклодекан (декалин), (2. 2. 2|бициклооктан и так далее. -
Как применено здесь, "арил" или "ароматический радикал" предназначен для обозначения фенила или нафенила, которье при замещений могут бьіть в любом состоянии. с
Как применено здесь, термин "гетероцикл" или " гетероциклическая система ядра" предназначен для -- обозначения устойчивого 5- или 7- членного моноциклического или бицикли-ческого или от 7- до 10- членного бициклического гетероциклического ядра, которое может бьїть насьщенньм, частично насьищенньм или і ароматическим и, которое включает в себя атомь! углерода и от 1 до 4 гетероатомов, вьібранньіїх изгруппьі М.О и З и, в котором гетероатомь! азота и серьі могут бьіть не обязательно окисленьй и азот может бьіть не обязательно кватернизирован и, включающий любую бициклическую группу, в которой любое из вьішеобозначенньїх гетероциклических ядер конденсировано в бензольное ядро. Гетероциклическое ядро « может бьіть прикреплено к зтой парной группе на любом гетероатоме или атоме углерода, которьій остается в стабильном состоянии. Гетероциклические ядра, описаннье здесь, могут бьіть замещеньї атомом углерода или - с атомом азота, если их конечное состояние является стабильнь!м. Примерь! таких гетероциклов включают, но не а ограничивают: бензопропил, тиадиазин, татразолил, бензофуралин, индолин, кинолин, изокинолин или ,» бензимидазолин, пиперидинил, 4-пиперидон, 2-пирролидон, тетрагидрофуран, тетрагидрокинолин, тетрагидроизо-кинолин, декагидрокинолин, октагидроизокинолин, азоцин, триазин (включающий 1,2,3-, 1,2,4-, 1,
З, 5--риазин), бН-1, 2, 5-тиадизин, 2Н, 6Н-1, 5, 2-дитиазин, тиофен, тетрагидротиоФен, тиантрин, Фуран, 1 пуран, изобензофуран, хромин, ксантин, феноксантин, 2Н-пуррол, пуррол, имидазол, пуразол, тиазол, б изотиазол, оксазол (включающий 1,2,4- и 1,3,4- оксазол), изоксазол, триазол, пуридин, пуразин, пуримидин, пуридазин, индолизин, ЗН-индол, индол, 1Н-индазол, пурин, 4Н-кинолизин, изокинолин, кинолин, фталазин, -й нафтуридин, киноксалин, киназолин, циннолин, птеридин, 4аН-карбазол, карбазол, в-карболин, фенантридин, т 50 асридин, перимидин, фенантролин, феназин, фенарсазин, фенотриазин, фуразан, Феноксазин, изохроман, хроман, пурролидин, пурролин, имидазолин, имидазолидин, пуразолидин, пуразолин, пиперазин, индолин, що изоиндолин, кинуцлидин, или морфолин. Также включено конденсированное ядро или спиросоставьі, например, вишеперечисленньсе гетероцикль!.
Как применено здесь, термин "алкарил" означает арил-группу, несущую алкил группу из 1-10 атомов углерода; термин "аралкил" означает алкил группу из 1-10 атомов углерода, несущих арил группу; термин "арилалкарил" означает арил группу, несущую алкил группу из 1-10 атомов углерода, несущих арил группу; и о термин "гетероциклоалкил" означаєт алкил группу из 1-10 атомов углерода, несущую гетероцикл. іме) Биологически активная молекула С может бьіть протеином, антителом, фрагментом антитела, пептидом или полипептидом или пептидомиметиком, которая включает в себя один или ряд рецепторов или связьівающих бо мест, точно устанавливающих очаг болезни или рецептор или связьівающее место, точно устанавливающие место тромбоцитов или лейкоцитов. Точньій химический состав С) вьібирают на оснований диагностики стадий болезни, применяемого механизма локализации и представляет собой оптимальньй состав доз для локализации, очистки и радисизотопного угнетения.
Для целей зтого изобретения, термин тромбозмболическая болезнь подразумеваєт и артериальное и 65 венозное расстройства и легочньій змболизм, когда образуются сгустки крови.
Для диагностики тромбозмболических расстройств или атеросклероза О вьібирают из группьї, включающей циклические составь! антагониста рецептора ПЬЛІа, описанной в находящейся в процессе одновременного рассмотрения 5. М. 08/218,861 (зквивалент МУО 94/22494); КО, содержащий пептидьі, описаннье в М.5.
Раїепів 4,578,079 и 4,792,525, в заявках РСТ О5З88/04403, РСТ 0О5ВО/01742, РСТ О5БОО/03788, РСТ О591/02356 и
В Оіта еї. аїЇ.,, 2041 Мееййпуд ої Атег. Спега. Бос., 1992, АбБвігасі 44; пептидьі), которне являются фибриногенньми антагонистами рецептора, описанью в Европейских Патентньхх Заявках 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 90311148.2, 90311151.6, специфически связаннье пептидьї и полипептидьі, как лигандьі рецептора ПБ/Па, лигандьї для полимеризации фибрина, производньїх ламинина, лигандь! для фибриногена или лигандьй тромбина в РСТ УУО 093/23085 (исключая связанниє технецием группь); 7/0 олигопептидьі, которье соответствуют Ша протеину, описанном в РСТ МУО 90/00178; пептидьі на основе гирудина, описаннье в РСТ УМ/О90/03391; лигандьі рецептора ПБ/Па, описаннье в РСТ УУО 90/15818; тромбні, связьивающие тромбоцитьї, атеросклеротические бляшки, связьівающие пептидьі, описание в РСТ М/092/13572 (исключая связанную технецием группу) или в ЗВ 9313965. 7; фибрин, связьівающий пептидь, описанньй в М. 5. Раїепів 4,427,646 и 5,270,030; пептидьі на основе гирудина, описание в Ш.5. Раїепі 5,279,812; или фибрин, связь вающий протеиньі, описанньй в Ш.5. Раїепі 5,217,705; производнье гуанина, которье связань! с рецептором ІПБ/Па, описаннье в ШО.5. Раїепі 5,086,069; или производнье тиросина, описаннье в Европейской
Патентной Заявке 0478328А1, и в Нагтап еї. аі.Ф,/. МесіІ. Спет., 1992, 35, 4640; или окисленньій липопротеин низкой плотности (І 01).
Для диагностики инфекции, воспаления или трансплантантного отклонения С) вьібирают из группь, включающей в себя лейкоцит, связьівающий пептидьі, описанньй в РСТ УУО 93/17719 (исключая связанную технецием группу), в РСТ УМО 92/13572 (исключая связанную технецием группу) или в И.5.М. 08-140000; хемотактичньюе пептидьії, описаннье в Европейской Патентной Заявке 90108734.6 или в А. Різптап еї. аї.,
Зетіп. Мис. Меа., 1994, 24, 154; или лейкостимулирующие агентьї, описанньсе в Ш.5. Райепі 5,277,892.
Для диагностики рака О вьібирают из группьї аналогов соматостатина, описанньїх в ОК Заявке 8927255. З сч ов МлИ В РСТ УУО 94/00489, отобранньїх связьвшающих пептидов, описанньх в РОСТ МУ 94/05269, биологически-действующих доменов, описанньх в РСТ УС 93/12819, Тромбоцидного фактора 4 или і) опухолевьїх Факторов (РОС-Е, ЕО-Е, ЕСЕ, ТМЕ, МОЗЕ или 111-8).
ОО может также представлять протеиньі, антитела, фрагменть! антител, пептидьі, полипептидь!, или пептидомиметики, которне связьіваются с рецепторами или связьівающими местами в других тканях, органах, ї- зо Ферментах или жидкостях. Примерь включают протеиньії в-амулоида, которве имеют способность накапливаться в пациентах с Алзхеимеровой болезнью, предсерднье, природного происхождения пептидь, с которье связьіваются с миокардовьми и почечньіми рецепторами, антитела антимуозина, которье соединяются «- с участками инфарктньїх тканей или производнье нитроимидазолз, которье локализируются в гипоксисньх участках іп мімо. ісе)
Вспомогательнье лигандьії диоксигена включают в себя лигандь), которье взаймодействуют с ионами ю металла через два последних атома кислорода. Примерьї включают, но не ограничивают: глюкогеп-тонат, глюконат, 2-гидроксиизовутират, лактат, тартрат, маннитол, глюкарат, малтол, Койевую кислоту, 2,2-би(гидроксиметил)іпропи-оновую кислоту, 4,5-дигидрокси-1,3-бензол дисульфонат или замещеннье или незамещенньєе 1,2 или 3,4 гидросипиридинь.. (Названия для лигандов в зтих примерах относятся к обеими к « протонированньм и к непротонированньм формам лигандов.) в с Функционализированнье аминокарбоксилатьі включают в себя лигандьі, которье состоят из комбинации донорских атомов водорода и кислорода. Примерь! включают, но не ограничивают: иминодиацетатную кислоту, ;» 2, З диаминопропионовую кислоту, нитрилотриацетатную кислоту, М,М'-зтилендиамин диацетатную кислоту,
М,М,М'-зтилен-диамин триацетатную кислоту, гидрозтилотилендиамин триацетатную кислоту,
М,М'-зтилендиамин би-гидроксиФенилглицин, или лигандь, описаннье в Европейской Патентной Заявке с 93302712.0. (Названия для лигандов в зтих примерах относятся к обеим и к протонированньм и к непротонированньш формам лигандов.)
Ме. Радиофармацевтики настоящего изобретения для диагностики тромбозмболической болезни могут бьть - легко приготовленьї смешиванием соли радисизотопа, реагента по Формуле 1, вспомогательного лиганда А! 1, Вспомогательного лиганда АГ2, и не обязательно восстанавливающего агента в водном растворе при ю температуре от комнатной температурь до 100 градусов по Цельсию. що (Фа п-сп (2) и их радиофармацевтически приемлемьгсе здесь соли, в которьх: С), с", Ї п являются такими как определено 99 вше и СН является хелатором радисизотопа металла, которье независимо вьібирают в каждом случає из (Ф) группь: ВОК 21М4-М-С(С1-С3 алкил)» и В"ОММН»-, где КО, Б?! являются такими как описано вьіше и их
ГФ радиофармацевтически приегмлемь!ми здесь солями.
Альтернативно, радиофармацевтики настоящего изобретения могут бьть приготовленьі сначала во смешиванием соли радиоизотопа, вспомогательного лиганда АЇ/2 и восстанавливающего агента в водном растворе при температурах от комнатной температурьі до 100 градусов по Цельсию в форме комплекса промежуточного радисизотопа со вспомогательньй лигандом А! 1, затем добавлением реагента по формуле 2 и вспомогательного лиганда А! 2 и далее реакцией при температурах от комнатной до 100 градусов по Цельсию.
Альтернативно, радиофармацевтики настоящего изобретения могут бьть приготовленьі сначала смешиванием соли радисизотопа, вспомогательного лиганда А1!1, реагента по формуле 2 и восста-вливающего б5 агента в водном растворе при температурах от комнатной до 100 градусов по Цельсию в Форме комплекса промежуточного радиоизотопа, как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения Ш.5. М. 08/218,881 Сзквивалент с МО 94/22494) и затем добавлением вспомогательного лиганда А 2 и далее реакцией при температурах от комнатной до 100 градусов по Цельсию.
Общее время приготовления будет изменяться в зависимости от особенностей радисизотопа, особенностей и количества реагентов и процедурь! приготовления. Препарать! могут бьіть полньіми, с вніходом более 8090 вьхода радиофармацевтика, в 1 минуту или могут требовать большего времени приготовления. Если требуются или неоходимь! более чистье радиофармацевтики, они могут бить очищеньії любьіми техническими способами, которье хорошо известньі специалистам в зтой области, такими как жидкостная хроматография, твердо-Фазная 7/о зкстракция, растворимая зкстракция, диализ или ультрафильтрация.
Радисоизотопьі для настоящего изобретения вьібирают из группь: пс, 186Ке, или "98Бе, Для целей диагтостики У9п7Тс является предпочтительньмм изотопом. Его б-часовой полураспад и 140 кКем знергия гамма излучения являются почти идеальньми для гамма сцинтографии, использующей оборудование и процедурньї, хорошо известнье специалистам в зтой области. МИзотопьі рения также имеют знергию гамма излучения, 75 которая совместима с гамма сцинтографией, однако, они излучают и вьісокознергетичнье бета частиць,, которье больше повреждают живье ткани. Зти излучения бета частиц могут бьть использовань! для терапевтических целей, например, таких как радиотерапия рака.
Соль З9тТс является предпочтительной в химической форме пертехнетата и фармацевтически приемлимого катиона. Форма соли пертехнетата является предпочтительнее пертехнетата натрия, так как получается из коммерческих Тс-99т генераторов. Количество пертехнетата, используемого для приготовления радиофармадевтиков настоящего изобретения может колебаться от 0.1 тої до 1 Сі или более предпочтительно от 1 до 200 тої.
Реагентьі! по формуле 2 могут бьіть синтезированьї как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения Ш.5. М. 08/218,861 (зквивалент ОО 94/22494). Количество реагентов, используемьх для с приготовления радиофармацевтиков настоящего изобретения, может колебаться от 0.1мкг до 1Омг, но более о предпочтительно от 0.5мкг до 10Омкг. Используемое количество будет диктоваться количеством других реагентов и идентичностью с радиофармацевтиками, изготовленньіми по формуле 1.
Вспомогательнье лигандьй АЇ1, используемье для синтезирования радиофармацевтиков настоящего изобретения, могут бьіть либо синтезировань! либо полученьі из коммерческих источников и включают в себя: о галидьі, лигандь! диоксигена, и функционализированнье аминокарбоксилоть!. Лигандь! диоксигена являются сч лигандами, которье взаймодействуют с радисизотопом, по крайней мере, через два донорских атома кислорода. Примерь включают, но не ограничивают: глюкогептонат, глюконат, 2-гидроксибутират, лактат, 7 тартрат, маннитол, глюжарат, малтол, Койевую кислоту, 2,2-би(гидроксиметил)упропионовую кислоту, с 4,5-дигидрокси-1,3-бензол дисульфонат или замещеннье или незамещеннье 1,2- или 3,4-гидроксипиридинь или их фармацевтически приемлемьге здесь соли. ів)
Функционализированнье аминоксикарбоксилатьь включают в себя лигандьі, которше взаймодействуют с радисизотопами лерез комбинацию донорских атомов азота и кислорода. Примерь включают, но не ограничивают: иминодиацетатную кислоту, 2,3-диаминопропионовую кислоту, нитрилотриацетатную кислоту, «
М,М'-зтилендиамино диацетатную кислоту, М,М,М'-зтилендиамино триацетатную кислоту, гидроксизтилотилендиамино триацетатную кислоту, М,М'-зтилендиамино би-гидроксифенилглицин, или лигандь, т с описаннье в Европейской Ратентной Заявке 93302712.0 или их фармацевтически приемлемньіе здесь соли. в Галидами могут бьіть флюоридь, хлоридь, бромидь! или иодидь. ни Вьібор вспомогательного лиганда А/2 определяется несколькими факторами, включающие в себя химические и о физические свойства, такие как скорость образования, вьход вещества, количество изомерических форм конечного радиофармацевтика и совместимость с лигандом в лиофилизированном о способе образования. Обмен и липофильность вспомогательного лиганда будет влиять на обмен и б липофильность радиофармацевтика. Например, использование 4,5-дигидрокси-1,3-бензол дисульфоната результируется в родиофармацевтиках дополнением двух амионньїх групп, потому что группь! сульфонатов - будут анионньми при физиологических условиях. Мспользование М-алкила, замешенного с 3,4-
ГФ 50 гидроксипиридинами, дает радиофармацевтики с различньми степенями липофильности в зависимости от размера алкильного замещения. "м Рядьї функционализированньїх аминоксикарбоксилзтов раскрьїтть! Вгіддег еї. аІ., что явилось результатом улучшения скоростей образования меченьїх технецием гидразино, модифицированньїх протеинов. Определено, что некоторьне из зтих аминоксикарбоксилатов вьізьвают улучшение вьїхода и минимальное количество изомерических форм радиофармацевтиков настоящего изобретения. Предпочтительньми вспомогательньми о лигандами АЇ1 являются лигандьй диоксигена, пироньії или пиридиньї и функционализированнье аминоксикарбоксилатьі, которне являются производньми глицина; найболее предпочтительньм является де трицин (три(гидроксиметил)метилглицин).
Количество вспомогательного лиганда А! 1 может иметь значения от 0.1мг до 1г или более предпочтительно 60 от мг до 100мг. Точное количество для определенного радиофармацевтика зависит от процедурь! применения, количества и особенностей других реагентов. Слишком большое количество А!/1 вьїзовет образование побочньїх продуктов, содержащих в себе меченьй технецием А!1 без биологически активной молекуль! или побочньїх продуктов, содержащих в себе меченнье технецием биологически активнье молекуль со вспомогательньїм лигандом А! 1, но без вспомогательного лиганда АІ 2-Слишком малое количество АЇ 1 вьізовет 65 другие побочнье продукть, такие как ослабленньій гидролизировзнньїй технеций или коллоидньй технеций.
Предпочтительньми вспомогательньми лигандами А/2 являются трехзамещеннье Фосфиньі или трехзамешеннье арсиньі. Заместителями могут бьіть алкил, арил, алкокси, гетероцикл, аралкил, алкарил, и арилалкарил и могут или не могут нести функциональнье группьії, содержащие в себе гетероатомь, такие как кислород, азот, фосфор или серу. Примерь таких функциональньхх групп включают, но не ограничивают: пидроксил, карбоксил, карбоксамид, зфир, кетон, амино, аммоний, сульфонат, сульфонамид, фосфонат, и фосфонамид. Зти лигандьі фосфина и арсина могут бьіть полученьії либо из коммерческих источников либо могут бьть синтезированьї различньми способами, которье известньь применительно к зтой области.
Некоторье способьї можно найти в КозоїІарої апа Маїег, Огдапіс Рпозрпогиз Сотроицпаз: ШПеу-Іпіегвес іепсе:
Мем-хХогк, 1972; Мо1.1. 70 Вьібор вспомогательного лиганда АЇ/2 определяется несколькими Факторами, включающими в себя химические и физические свойства вспомогательного лиганда, такие как скорость образования, вьіход, и количество изомерических форм радиофармацевтика и совместимость с лигандом в лиофилизированном способе образования. Предпочтительньми вспомогательньми лигандами для настоящего изобретения являются те, что несут по крайней мере одну функциональность. Наличие функциональньїх зффектов /5 Химических и физических свойств вспомогательньїх лигандов, таких как валентность, заряд, липофильность, размер, устойчивость к окислению, растворимость в воде и физическое состояние при комнатной температуре.
Предпочтительнье вспомогательнье лигандьі имеют растворимость в воде по крайней мере 0.001мг/мЛ. Зта растворимость делает возможньм применение лигандов для синтезирования радиофармацев-тиков настоящего изобретения без добавления растворяющих агентов или сорастворителей.
Более предпочтительнье лигандьйї АЇ/2 включают в себя трехзамешеннье фосфинь и трехзамешеннье арсиньї, которье имеют по крайней мере одну функциональность, содержащие в себе гетеро-атомь! кислорода, серьі или азота. Зти лигандьй могут бьїть либо приобретеньь коммерческим путем либо синтезировань.
Рекомендации по синтезированию особенньїх, более предпочтительньх лигандов могут бьіть получень следующие: Три(З-сульфанатофенил) фосфин, соль натрия СТРРТ5) бьіл синтезирован как описано в Вегіієе еї. сч сов а, гопд. Спет., 1992, 31, 2667. Би(З-сульфонатофенил)фенил-фосфин, натриєевая соль (ТРРОБ5) и (3З-сульфанатофенил)дифенилфосфин, натриевая соль (ТРРМ5) бьіли синтезированьї как описано в Кипіг, Е., і)
О.5. Раїепі 4,348,802. Три(2-(р-сульфонатофенил)зтиліфосфин, натриевая соль (ТРЕРТ5) и
Три(3-(р-сульфонатофенил)пропил)фосфин, натриевая соль (ТРРРТ5) бьіли приготовлень, как описано в Вагпік еї. аіІ,, Огдапотейіїсв, 1993, 12, 164. 1,2-Би(би(3З-сульфонатофенил)фосфино)зтан, натриевая соль (ОРРЕТ5) М зо бьіла синтезирован как описано в Вагійк еї, аї., Ігопд. Спет., 1994, 33, 164. Рекомендации для синтезирования других более предпочтительньїх вспомогательньїхх лигандов А! 2 включень в Кипів, Е., Вг. Раї, 1,540,242, біпоиц, с
О., еї. аіІ.,, У. Спет, ос. Спет. Соттип, 1986, 202, и в АНгіапо, 5., єї. аі., У. Спет. Бос., 1950, 264, 276. «- нов вон нов те су о
ЩО ною З І в)
ТРРТБ трЕОЄ « в) нов-К Й ї- С ся т но на, з нов Р ов-( Оу кн тТРРМ5
ОРРЕТВ
1 (22) - СН тав о "А ноя (Снодв (сно) те о. зи ІСНа Бон оо ТСЕР й но 5 ТРЕРТ 5 пе
Ге) ТРРРТБ пе З іме) 60 носно ' Он ни бо ТИМ пе
ТНРР паз
Более предпочтительньсе лигандь А! 2 имеют, по крайней мере, одну функциональность, содержащие в себе гетероатомьї, которьіе не связаньі с технецием в противоположность с донорскими атомами вспомогательного лиганда АІ/2 или гидразино или диазино части реагентов по Формуле 2. Лигандь! связьіваются только через донор фосфора или мьішьяка. Зто свидетельствует о том, что конечнье радиофармацевтики по Формуле 1 сформировань как смесь с минимальньм количеством изомерических форм. Лигандьй являются также гидрофилльньми соединениями, что доказано растворимостью в воде по крайней мере 0.01мг/мЛ, Зто свидетельствует, что достаточная концентрация может бьіть использована для синтеза радиофармацев-тиков с вьісоким входом. Не существует предела максимальной растворимости для применения в зтом изобретении. 7/0. Однако, гидрофильность более предпочтительньїх вспомогательньїх лигандов А! 2 может находиться в широких пределах.
Заряд и сгидрофильность вспомогателеного лиганда будут влиять на заряд и гидрофильность радиофармацевтиков. Как можно видеть из Таблиць 1, гидрофильность ряда радиофармацевтиков из формульї 1, которне только частично идентичньї со вспомогательньм лигандом АІ/2, изменяется систематически и /5 определяется временем удержания на обратной фазе НРІ С.
Количество применяемьїх вспомогательньїх лигандов АЇ/2 может изменяться от 0.001мг до 1г, но более предпочтительно от 0.01їмг до 1Омг. Точное количество для конкретного радиофармацевтика зависит от процедурьї применения, количества и особенностей других реактантов. Слишком большое количество АЇ!2 приведет к образованию побочньїх продуктов, содержащих в себе меченньій технецием АГ 2 без биологически активной молекульі или побочнье продукть!, содержащие в себе меченнье технецием биологически активнье молекуль! без вспомогательного лиганда АЇ12, или без вспомогательного лиганда АЇ 1.
Восстанавливающий агент не обязательно может бьіть использован для синтеза радиофармацевтиков по формуле 1. Подходящие восстанавливающие агенть! включают в себя соли, содержащие двухвалентное олово, дитионитовье или бисульфитнье соли, орогидриднье соли, формамидносульфиновую кислоту, в которьїх соли с ов Находятся в любой фармацевтически приемлемой форме. Предпочтительньмм восстанавливающим агентом является соль, содержащая двухвалентное олово. Применение восстанавливающего агента необязательно, так о как вспомогательньій лиганд А!/2 может также служить для восстановления То-99т-пертехнетата. Количество используемого восстанавливающего агента может иметь значения от 0.00їмг до лОмг, но более предпочтительно от 0.005мг до 1мг. М зо Комплекть! в соответствии с настоящим изобретением содержат в себе стерильную, непирогенную смесь реагентов по Формуле 2, вспомогательньй лиганд АЇ1, вспомогательньій лиганд А/2 и необязательно с восстанавливающий агент. Предпочтительно, такие комплекть! содержат в себе лиофилизированную смесь из о/р предопределенного количества реагента по Формуле 2, предопределенного количества вспомогательного лиганда АЇ71, предопределенного количества вспомогательного лиганда А/2, и необязательно ре) з5 предопределенного количества восстанавливающего агента. Зти комплектьі могут также не обязательно ю включать в себя обьемньй агент или лиофилизированную добавку или буфер. Перечень приемлемьх обьемньїх агентов или лиофилизированньїх добавок и перечень приемлемьїх буферов могут бьіть найдень в
Опікеа 5іа(ез Рпагтасореїа.
Специфическая структура радиофармацевтиков настоящего изобретения будет зависеть от свойств « биологически активной молекуль! С), количества 4, свойств соединителя п, свойств части хелатора СІ, з с свойств вспомогательного лиганда АЇ1, свойств вспомогательного лиганда А/2 и свойств радисизотопа Мі.
Свойства О, п, Сп и количества 4 определяются отборньмми реагентами по формуле 2. Для получения ;» реагента по формуле 2, количество реагента, количество и свойства вспомогательньїх лигандов АЇ1 и А1І2, свойства радисизотопа Мі и применяемьсе условия синтеза будут опроделять структуру радиофармацевтика по Формуле 1. с Радиофармацевтики, синтезированнье с использованием концентраций реагентов по Формуле 2 менее 100Оккг/мЛ, будут содержать в себе одну группу гидразино или диазино Сі; значение х будет равно 1. При
Ме применении концентраций более 1мг/мЛ, радиофармацевтики будут содержать в себе две группь! гидразино - или диазенидо; х будет иметь значение 2. Две Сп" группьі могут бьіть такими же или различньіми. Для 5о найлучшего применения только ограниченное количество биологически активной молекульй может бьть ко введено, чтобьі не вьзвать побочнье зфофектьї, такие как химическая токсикация, взаймодействие с
І биологическими процессами или изменения биораспределения в радиофармацевтике. Позтому радиофармацевтики с х равньїм 2 требуют большей концентрации реагентов по Формуле 2, содержащие в себе часть биологически активной молекульі будут разведеньь или очищеньй после синтеза во избежание таких побочньїх зффектов.
Свойства и количество применяемьїх вспомогательньїх лигандов АЇ/71 и А/2 будут определять значения
Ф) изменений у и 2. Значения у могут бьіть цельім числом от 0 до 3, в то время как значение г может бьіть цельм ка числом от 1 до 4. В сочетании, значения у и г будут результировать в техниции сферу взаймодействия, которая вьірабатьіваєт по крайней мере пять и не белее чем семь донорских атомов, предпочтительно шесть донорских бо атомов. Для монозубчатьїх фосфиноб или арсинов из формуль! АЗ, 7 может бьть цельім числом от 1 до 4; для двозубчатьїх Фосфинов или арсинов из формуль А"9-А!!, 2 может бьть либо 1 либо 2. Предпочтительной комбинацией для монозубчатьїх фосфиноб или арсинов является у равньм 1 или 2 и 7 равньм 1.
Предпочтительной комбинацией для двозубчатьїх Фосфинов или арсинов является у равнь!їм 0 или 1 и 72 равньім 1 или 2. 65 Радиофармацевтики, вводятся внутривенно, обьічно в солевом растворе, в дозе от 1 до 100 тсСі на 7Окг массьі тела или более предпочтительно в дозе от 5 до 50 тсі, Отображение производится с применением известньїх процедур.
Примерь!
Материальі, применяемье для синтеза радиофармацевтиков настоящего изобретения и описанньюе в спедующих примерах, бьіли полученьї следующим образом. Реагентьі по Формуле 2 бьіли синтезировань! как описано в находящейся в процессе совместного рассмотрения О.5. М. 08/218,861 (зквивалент УУО 94/22494).
Вспомогательнье лигандь! трицин и Койевая кислота бьіли полученьі от фирм Кезеагсп Огдапісз Іпс. и Аїагісп
Спетіса! Со., сответственно. Фосфинь! бьіли синтезированьї как описано вьіше, исключая три(гидроксипропил) фосфин, которьій бьл получен от фирмь! Суїес Сапада І ітіедй и три(карбоксизтил)фосфин, которьй бьІл 7/0 получен от Фирмь Аіагісп Спетіса! Со. Дейонизированная вода бьіла получена от фирмьї МіШ-О Оайег Зувіет и имела качество больше 18 МегаОм . Технеций-99т - пертехнетат (9п7ТоО04-) бьл получен от ОЮиРопі
Рнпагта У9Мо/9тТс генератора. Гидрат двухлористого олова бьіл получен от Фирмьї АЇдгіспй Спетіса! Со..
Ор-рРпе(ОМе) бьіл получен от фирмь! Вапет Віозсіепсе Іпс.
Применяемьсе сокращения
ТРРТЗ Три(З-сульфонатофенил)фосфин, натриевая соль;
ТРРОБЗ Би(З-сульфонатофенил)фенилфосфин, натриевая соль;
ТРРМ5 (З-сульфонатофенил)дифенилфосфин, натриевая соль;
ТРЕРТ5 Три(2-(р-сульфонатофенил)зтил)фосфин, натриевая соль;
ТРРРТБ5 Три(3-(р-сульфонатофенил)пропил)фосфин, натриевая соль;
ТНРР Три(З-гидроксипропил)фосфин;
ТСЕР Три(2-карбоксизтил) фосфин;
ОРРЕТЗ5 1,2-Би|би(З-сульфонатофенил)фосфино|зтан, натриевая соль;
НРІ С жидкостная хроматография вьісокого разрешения;
ПІ С жидкостная хроматография интенсивного очищения. с
Пример 1 о
Синтез З9пТе(трицинТРРТ8)-Цикло(О-МаІ-ММеАга-Сіу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса))
В чистую 10см куб. емкость добавляли 40мг трицина, растворенного в 0.7мЛ дейонизированной НьО, 5мкг
Цикло(О-МаІ-ММеАгод-СіІу-Азр-Матбь(гидрззино-нилотинил-5-Аса)), растворенного в Но, 20 тсСі 9У9ттсо, - в солевом растворе, їмг ТРРТЗ, растворенного в НьО и 2Омкг 5пСі» . 2 НьЬО, растворенного в 0.1М Не. -
Показатель кислотности РН раствора доводили до 4 с применением 1М НС. Раствор бьл нагрет до 50 градусов. су по Цельсию в течение 30 минут и затем проанализировн по НРІ С Способа 1 и ІТ! С Способа 1. Аналитические и вьходнье значения приведень в Таблице 1. --
Пример 2 Ге)
Синтез З9пТе(трицинТРРОВ)-Цикло(О-Уаі-ММеАго-Сіу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса))
Зо Синтез бьіл вьіполнен как описано в Примере 1, замещением ТРРОБ5 как солиганда фосфина и нагреванием що до 80 градусов по Цельсию за 30 минут. Аналитические и вьіходнье значения приведень в Таблице 1.
Пример З
Синтез З9пТе(трицин(ТРРМУ)-Цикло(О-МаІ-ММеАго-Сіу-Авр-Мать(гидрзозино-нилотинил-5-Аса)) « 20 Синтез бьл вьшполнен как описано в Примере 2, замещением ТРРМ5 как солиганда фосфина. -в
Аналитические и вьіходнье значения приведень в Таблице 1. с Пример 4 з Синтез З9пТе(трицинТРЕРТ5)-Цикло(О-Маі-ММеАга-сіу-Азр-Мать(гидрзозино-нилотинил-5-Аса))
В 10см куб, емкость бьіло добавлено 40мг Трицина, растворенного в 0.5мЛ НьО, бмкг ХМ-120, растворенного
В'100мкЛ Н2О, 50 ті 99ттсо,-, растворенного в 0.5мЛ 0.97. солевого раствора, 1.0мг ТРЕРТ5, растворенного в сл 02мМлЛ НьЬО и 20мкг 5пСІ2-2Н2О, растворенного в 0.1М НСІ, Обший обьем составил 1.4мЛ. Показатель кислотности бьіл доведен до 7, с применением 1М Маон. Раствор бьіл нагрет до 80 градусов по Цельсию за 30
Фо минут и затем бьіл проанализирован НРІ С Способа 1 и ІТ! С Способа 1. Аналитические и вьіїходнье значения - приведень в Таблице 1.
Пример 5 о 99ттс(трицин(ТРРРТ8)-Цикло(О-маІ-ММеАго-Сіу-Авр-Мать(гидрзозино-нилотинил-5-Аса)) "і Синтез бьл вьполнен как описано в примере 4, замещением ТРРРТЗ как солиганда фосфина.
Аналитические и вьіходнье значения приведень в Таблице 1.
Пример 6 9атТе(трицинХОРРЕТ5)-Цикло(О-Маі-ММеАга-сіу-Азр-Мать(гидрзозино-нилотинил-5-Аса)) о В чистую 10см куб, емкость бьіло добавлено 40мг трицина, растворенного в 0.7мЛ дейонизированной Н2ьО, 5мкг Цикло(О-Маі-яМеАга-СіІу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса)), растворенного в НьО, 20 тс З9ттсО,, о растворенного в солевом растворе и 20мкг ЗпСі»-2 Н2О, раствореного в 0.1М НСІ. Общий реагирующий обьем бьл 1 - 1.5м/Л. Раствор бьіл вьідержан 5 минут при комнатной температуре, затем бьіло добавлено 1мг ОРРЕТ5, 60 растворенного в НьО. Показатель кислотности рН раствора бьл доведен до 4 и затем раствор бьл нагрет до 80 градусов по Цельсию за 20 минут. Полученньйй раствор бьіл проанализирован НРІ С Способа 1 и ІТС Способа 1. Аналитические и вьіходнье значения приведень в Таблице 1,
Пример 7
Синтез З9п7Те(трицин(ТНРР)-Цикло(О-Уаі-ММеАго-СіІу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса)) бо Реагент бьіл синтезирован в два зтапа, на первом образованием реагента УУпТе(трицин)-Цикло(О-Маі-ММеАго-Сіу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса)) и затем его реакциеєй с
ТНРР.
Зтап 1. Синтез З9тТе(трицин)-Цикло(О-МУаі-ММеАго-сІу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса))
В 10мл емкость бьіло добавлено 0.3мЛ У9тптТсо, (100 тсСі/ті), растворенного в солевом растворе, а затем 10мкг. Цикло(О-Маі-яМеАгд-сІу-Азр-Матб(гидрозино-нилотинил-5-Аса)), растворенного в солевом растворе, 20мг трицина, растворенного в воде с показателем кислотности рН равньм 7 и 2Омкг ЗпСіІ»- 2 НоО, растворенного в 1М НС". Далее раствор бьлл оставлен при комнатной температуре на 15 - 20 минут и затем бьІл проанализирован по НРІ С Способа 1 и ІТ! С Способа 1. Комплекс бьіл образован с 90-95Х вьіходом.
Зтап 2. Реакция с ТНРР.
К упомянутому вьіше реагирующему раствору бьло добавлено 5мг ТНРР, растворенного в солевом растворе. Смесь бьла нагрета до 50 градусов по Цельсию за 15 - 20 минут. Полученньій раствор бьл проанализирован по НРІС Способа 1 и ІТС Способа 1. Аналитические и вьіходньіе значения приведень! в
Таблице 1.
Пример 8
Синтез ЗЗп"Те(трицинХТСЕР)-Цикло(О-УаІ-ММеАго-Сіу-Азр-Мать(гидрззино-нилотинил-5-Аса))
Реагент бьіл синтезирован в два зтапа, на первом образованием реагента ЗтпТе(трицин)-Дикло(О-Уаі-ММеАго-СіІу-Азр-Матбь(гидрзозино-нилотинил-5-Аса)) и затем реакцией с
ТСЕР.
Зтап 1. Синтез З97Те(трицин)-Дикло(О-Уаі-ММеАго-СіІу-Азр-Матв(гидрззино-нилотинил-5-Аса)).
В л1ОмМЛ емкость бьло добавлено 4Омг трицина, растворенного в 05мМЛ НьоО, 5Бмкг
Цикло(О-Маі-ММеАгд-СІу-Азр-Матб(гидрзозино-нилотинил-5-Аса)), растворенного в 100мкЛ водь, 0.5мМЛ З9птсО, (100 тсСі/т), растворенного в солевом растворе и 20мкг ЗпСіІ»-2 НьО, раствореного в 1М НСІ. Общий обьем сч ов реагирующего раствора бьіл 1 - 1.5мЛ. Далее раствор бьіл оставлен при комнатной температуре на 15 - 20 минут и затем проанализирован по НРІ С Способа 1 и ІТС Способа 1. Коммплекс бьіл образован с 90 - 95960 о вЬІХОДОМ.
Зтап 2. Реакция с ТСЕР. К упомянутому вьіше реагирующему раствору бьіло добавлено 1,0мг ТСЕР, растворенного в 0,2мЛ водь. Показатель кислотности рН бьл доведен до 4 с применением 1М НС. Смесь бьіла їч- зо Нагрета до температурь 50 градусов по Цельсию за 15 - 20 минут. Полученньїй раствор бьл проанализирован
НРІС Способа 1 и ІТС Способа 1, Аналитические и вьїходнье значения приведеньі в Таблице 1. (Продукт с существовал как две растворимье изомерические формьі). «-
Пример 9
Синтез З9п7Те(Койлевая кислотах ТРРТ5)-Цикло(0-Уаі-ММеАго-СІу-Азр-Матв(гидрззино-нилотинил-5-Аса)) ісе)
Синтез бьл вьіполнен как описано в Примере 1, замещением Койевой кислоть! (ЗОмг) для трицинз. ю
Аналиийческие и вьіходнье значения приведень в Таблице 1.
Пример 10
Синтез З9пТе(трицинТРРТЗ)(Гидразино-никотинил-О-Рне(ОМе)) «
Зтап 1. Синтез 2-Гидразино-никотинил-Ю-Рпе(ОМе). Синтез бьіл вьполнен как описано в находящейся в процессе одновременного рассмотрения Ш.5.М., Примера З, замещениеєм О-Рпе(ОМе) для Цикло(О- - с Маі-ММеАго-сСІу-Азр-Матрь-5-Аса). а Зтап 2. Синтез З9т7Те(трицинТРРТЗ)(Гидразино-никотинил-О-Рпе(ОМе) Синтез бьл вьіполнен как описано в "» Примере 1, замещением 2-гидразино-никотинил-0-Рпе(ОМе) для
Цикло(О-Маі-ММеАгод-СІу-Азр-Матр(гидразино-никотинил-5-Аса). Продукт характеризовался временем сохранения от 17.8 до 18,0 минут (НРІ С Способ 1) и бьіл образован с 8595 вніхОДОМ. 1 Очистка б Как правило, составьі, произведеннье способами, описанньми здесь, являются чистьіми, как показьівают аналитические способь, описаннье ниже. Однако, если требуется повьшенная чистота, составь, - произведенньсе здесь, могут бьіть дальше очищеньї НРІ С, отбором состава как зто следует из НРІ С колонки, т 50 используя Способ 1, приведенньій ниже. Летучие вещества затем испаряются и осадок превращается в 27. трицин в солевом растворе. що Аналитические способь!:
НРІ С Способ 1
Трубка: Мудас, С18, 250мм к 4.бмм, 300 А" размер кзпиляра
Струя: 1.О0мЛ/мин
Растворитель А: 10мМЛ монофосфата натрия, рН - 6.0 о Растворитель В: 10095 ацетонитрил Градиент: іме) 095 3095 В 75958 095 В во Омин 15мин 25мин ЗОмин
Направление Маї проба
НРІС Способ 2
Трубка: 2ограх-Кх, С18, 250мм х 4.бмм 65 Струя: 1.О0мЛ/мин
Растворитель А: 9595 5мМ тетрабутиламмоний ион, ЗОмММ фосфат, рН - 3.7; 596 ацетонитрил
Растворитель В: 2095 раствор Растворителя А в ацетонитриле Градиент: 095 В 1095 В 4095 В 6095 В 10095 В
Омин 20мин ЗОмин З5мин 40мин
Направление Маї проба
ПТС Способ 1
Сеїтап ІТ С-55 вігірв, 1см к 7.5см, доведенньє в 1 : 1 ацетон: солевой раствор (0.9965). д й
Прим 10109658 ю
Примере 17113 1во
Значения, приведеннье в Таблице 1 бьіли полученьі! с использованием НРІ С Способ 1. Для большинства зтих примеров приведено одно время сохранения. Две особенности, которье содержат в себе зти с 29 радиофармацевтики, обьічно, не полностью решаются зтим НРІ С способом. Типичньім является вьіступ на Ге) главной вершине. использование
Радиофармацевтики, представленнье здесь, пригодньі как отображающие агентьї для диагностики сердечнососудистьїх расстройств, таких как тромбозмболическая болезнь или атеросклероз, инфекционная - 30 болезнь й рак. Радиофармацевтики содержат в себе связаннье Фосфин или арсин, меченнье технецием-99От с гидразино или диазенидо, модифицированнье биологически активнье молекуль), которье избирательно накапливаются в очагах болезней и, таким образом, далее отображают определенное место при применений -- гамма сцинтографа. Комплексьії, описаннье в Примерах 1-3, бьіли оцененьі для потенциального клинического «о применения как радиофармацевтики для диагностики тромбозмболической болезни путем изучения степеней
Зо отображения на Модели с глубокими тромбами вень! на собаках. Скорости очистки крови для комплексов бьіли юю определеньї на модели артериовенозного шунта. Указаннье степени оотображения показали, что радиофармацевтики, представленнье здесь применимь! для отображения тромбов.
Модель глубокого венозного тромба на собаках. Зта модель обьединяет три озтапа (состояние « гиперкоагуляции, период стаза (застоя) и сужение просвета сосуда), необходимье для формирования - 70 венозного фибриножирового активно растущего тромба. Процедура бьіла следующей: взрослье дворняжки с обеих полов (9 - 13кг) били анестезированьі! пентобарбилом натрия (З5мг/кг внутривенно) и вентилировались "з комнатньім воздухом через зндо-трахейную трубку (12качков/мин, 25мЛ/кг). Для определения артериального давления правая бедренная артерия бьла канюлирована с заполненньім солью полизтиленовь!м катетором (РЕ-240) и присоединена к датчику давления Стотхама (Р2310; Охпага,СА). Главное артериальное кровяное 75 давление определялось Через демпфирование пульсирующего сигнала давления, Серцебиение
Мн контролировалось с применением кардиотахометра (Віоїасі, Сгазв Оціпсу, МА), запускаемого из отведения ЇЇ
Ге) злектрокардиограммь, генерированием показаний лимба. Правая бедренная вена бьіла канюлирована (РЕ-240) з для приема лекарств. Сегменть! обеих яремньїх вен длиной 5см бьіли изолировань, освобождень! от повязки и перевязаньії шелковой ниткой. Микротермисторньй зонд бьіл помещен в сосуд, которьій служил для косвенного ко 50 измерения венозного потока. Баллонньій змболектомический катетер бьіл применен для провоцирования 15мМин -ч периода стаза, в течение которого время гиперкоагуляционного состояния затем бьіло вьізвано применением 5 ) тромбина (Атегісап Оіадповіїсіа, сгеепжісп СТ) введением в закупоренньй сегмент. Пятнадцать минут спустя по/гток бьіл восстановлен вьіпусканием воздуха из баллона. РадиоФармацевтик бьл введен в течение первьїх 5.минут противотечения и скорость обьединения контролировалась с применением гамма сцинтографа.
Модель артериовенозного шунта: Взрослье дворняжки обеих полов (9 - 1Зкг) бьіли анестезировань
ГФ) петобарбилом натрия (З5мг/кг, внутривенно) и вентилировались комнатньм воздухом через зндотрахейную юю трубку (12качков/мин, 25мЛ/кг). Для определения артериального давления левая сонная артерия бьла канюлирована с заполненньім солью полизтиленовьм катетером (РЕ-240) и присоединена к датчику давления
Статхайма (Р2310; Охпага,СА). Значение артериального кровяного давления определялось через 60 демпфирование пульсирующего сигнала давления. Серцебиение контролировалось с использованием кардиотахометра (Віоїась, Сгазв Оціпсу, МА), запускаемого из отведения || злектрокардиограммь, генерованием показаний лимба. Яремная вена бьіла канюлирована (РЕ-240) для приема лекарства. Обе бедреннье артерии и бедреннье вень! бьіли обработаньі силиконом (Зідтасоїе, Зідта Спетіса! Со. ЗІ І оців,
МО), солевой раствор подавался полизтиленовой трубкой (РЕ-200) и соединялся с 5см секцией обработанной 62 силиконом трубки (ЗУ-240) в Форме зкстра-корпорального артеро-венозного шунта (А-М). Проходимость шунта контролировалась с использованием Допплеровской системь! (модель УЕ-1, Сгувзіа! Віоїесі Іпс, НоркКіпіоп, МА) и зонда (2 - 2.3мм, Тігопісв Мей. Іпві.,, Юма Сйу, ІА), расположенного ближе к центру участка шунта. Все параметрь! контролировались одновременно на полиграфическом регистраторе (модель 70 Огазв) на бумаге со скоростью 10мм/мин или 25мм/мин.
По окончанимй 175мин постхирургического периода стабилизации обтурирующий тромб бьіл образован введением тромбообразующей поверхности (4-0 плетеная шелковая нить, 5см длинь, Ефісоп Іпс., ЗотегміІе,
МУ) в шунт, в то время как другой шунт служил как контрольньйй. Два последовательньїх одночасовьїх периода шунтирования бьіли проведень с приемом тест агента, как за 5мин до начала, так и через 5мин после введения 7/0 тромбооб-разующей поверхности. В конце каждого одночасового периода шунтирования нить осторожно извлекалась, взвешивалась и определялся процент отклонения от контрольной. Вес тромба определялся вьчитанием веса шелковой нити, до помещения из общего веса шелковой нити, удаленной из шунта.
Артериальная кровь предварительно отводилась к первому шунту, и с зтого времени, через каждье 30 минут для определения чистоть! крови, полнокровной агрегации коллаген-индуцированного тромбоцита, дегрануляции 7/5 тромбино-индуцированного тромбоцита (сбрасьшвание интенсивности передачи тромбоцита), времени протромбина и подсчетом тромбоцита. Замерь кровоизлияния также вьполнялись с 30 минутньіми интервалами.
Результать
Результать! степеней отображения, вьіполненнье на радиофармацевтиках Примеров 1 и 2 приведень! на Фиг/?2 и Тс-99т-альбумина, отрицательньій контроль. Верхний график показьивает отношение тромб/кровь, нижний график показьшвает отношение тромб/мьшца, полученнье из отображений извлечением адекватньх областей, представляющих интерес и сравниванием количества отсчетов в каждой области. Представленнье значения отображений определялись через 15, 60 и 120 минут после окончания инфузии составов. Даже раньше чем через 15минут три радиофармацевтика имели отношение вьіше чем отрицательньй контроль; с ов различия появились между 60 - 120 минутами.
Комплексь, в которьїх биологически активнье молекуль! С) являются хемотактичньіми пептидами могут бьїіть і) рекомендованьі для потенциального клинического применения, как радиофзрмацевтики для диагностики инфекций, вьіполнением отображающих стадий в модели ограничения распространения инфекции на кроликах.
Модель ограничения распространения инфекции на кроликах. Применяя асептическую технологию, ї- зо взрослье кролики обеих полов (2 - Зкг) били аннестезированьі! Кетамин/ксилазином (15/1.5мг/кг, внутривенно) через маргинальную вену уха. с
Каждому животному бьіло введено 1мЛ суспензиий 2 х 10Е9 инфекции Коли в заднюю мьшцу бедра, В о/р подходящее указанное время 18-48 часов спустя каждое животное бьіло аннестезировано пентобарбилом натрия (З5мг/кг, внутривенно). Затем бьіла вьіполнена трахеотомия и животнье вентилировались комнатньім ісе) з5 Воздухом с применением распиратора. Для определения артериального давления левая сонная артерия бьла ю канюлирована с заполненньм солевьм раствором полизтиленовьім катетером и присоединена к датчику давления. Величина артериального кровяного давления определялась через демпфирование пульсирующего сигнала давления. Серцебиение контролировалось с использованием кардиотахометра, запускаемого из отведения ІІ злектрокардиограммь!, генерованиегм показаний лимба. Яремная вена бьла канюлирована для « 70 приема лекарств. Все параметрь! наблюдались одновременно на полиграфическом регистраторе. в с По окончаний 15-ти минутного постнирургического стабилизационного периода бьіл введен агент за 1-5 минут (1 - 20 тс). Определение скорости внутреннего обьединения в воспалительном очаге бьіло закончено с ;» использованием серии сцинтограмм, полученньх через 0 - З и 18 - 24 часа после лечения. Отображения бьіли полученьії для текущего времени с 5 минутньми наблюдениями. Для характеристики локализации пептида область интересуемьмх анализов бьла получена сравнением инфицированного бедра с нормальной с контрольной мьішцей в одно и то же время. Артериальная кровь бьіла предварительно отведена для приема й с зтого времени, через каждье 30 минут определялась чистота крови, гематологический показатель и
Ме. деятельность бельх кровяньїх оклеток. В завершение протокола, животное бьло умертвлено и - биораспределение состава определялось по надежному гамма отсчету. з 50 ще
Claims (32)
1. Радиофармацевтик, включающий радисизотоп переходного металла, хелатор переходного металла, биологически активную группу, присоединенную к указанному хелатору, первьій вспомогательньїй лиганд, второй вспомогательньй лиганд, способнье стабилизировать радиофармацевтик, необязательно имеющий (Ф) связующую группу между указанньїм хелатором и указанной биологически активной группой. ГІ
2. Радиофармацевтик по пункту 1, имеющий связующую группу между указанньм хелатором и указанной биологически активной группой. во З. Радиофармацевтик по пункту 2 формуль!: ЩО) в'іл-Стх МКАС А о (1), где: О является биологически активной молекулой; а имеет значение от 1 до 20; 65 Ї п является связующей группой из формуль!: М 1 -и (СВО), (77 зе -М,
где: М' (СН) 2 р- (СВ де; М? «СВ ух - (2 (СН); 9 имеет любое значение 0-10; 9 имеет любое значение 0-1; д" имеет любое значение 0-10; Її имеет любое значение 0-10; Її имеет любое значение 0-10; 70 Її" имеет любое значение 0-1; Ж! и мг в каждом случає независимо вьібирают из группь!: связь, ОО, МА 26, С-О, с(-Ф0О, ОоС-(Сс ФО, с(о)Мн-, с-м, 5, 50, 505, 505, МНС(-О), (МН)»С(-О), (МН»С-8; 7" независимо вьібирают в каждом случає из группь: Се-Сі.4 насьщенной, частично насьщенной или 18 ароматизированной карбоциклической системь! ядра, замещенной 0-4 В"; и гетероциклической системь ядра, необязательно замещенной 0-4 В"; В и 55 независимо вьібирают в каждом случаеє из группь!: водород, С4-Сіо алкил, замещенньй 0-5 В"; алкарил, в котором арил является замещенньм 0-5 9"; В? независимо вьбирают в каждом случає из группь: водород, ОН, МНА?9, с(-О)В, ос(-ОВ, ОсС(хФООВВ с(-О)Ме8., с-м, 888, 5Ов8, 50288, МНе(-ов Мне(соМмна, Мне(-8)МНеВ; или альтернативно, когда присоединяется к дополнительной молекуле С, 857 независимо вьібирают в каждом случаеє из группьі: О, МА?8, С-О, (ФО, ОС(С-ОО, С(-ОМ-, С-Ме8, 8, 80, 805, 505, МНС(:О), (МН)»С(5О), (МН)»С-8; й 28 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород; С4-Св алкил; бензил и фенил; с х и у имеют значения 1 или 2; Ге) 7 имеет значение 1-4; МІ - радисизотоп переходного металла, которьй вьібирают из группь!: Тс, 186Ве и 188Бе; Сі" - хелатор радиоизотопа металла, согласованньй с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй ча зо независимо вьібирают в каждом случае из группь!: вломеМ-, ВВА М-М-, ВОМ и В"9М-М(Н)-, в которьх: 279 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: связь с І п, С41-С:о алкил, замещенньй 0-3 2, арил, с замещенньй 0-3 222, циклоалкил, замещенньй 0-3 222, гетероцикл, замещенньй 0-3 292, гетероциклоалкил, же замещенньй 0-3 222, аралкил, замещенньй 0-3 222 и алкарил, замещенньй 0-3 222; со 27 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, арил, замещенньй 0-3 о, С.і-Сіо алкил, замещенньй 0-3 222 и гетероцикл, замещенньй 0-3 22; о 222 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: связь с п, 0, Е, СІ, Вг, І, -СЕ з, -СМ, -СО»ВУ, -Ф(5О)К53 б(-0)МЩ(53), -СНО, -СН»ОВ, -ос(-оОв, -об(-Фова ов ос ОМА», -МВЗе(-Оо)в, -Мвс(хоОщовВа, мет с(хОМ(В, -МВР50оМ(823)», -МВ80ов5За, -8О3Н, -580»а, « 0 83, -8(-О)в5а, -8О2М(Р)», -МЩ(953)», -«МНС(-МНІМНАЯ, -С(-МНІМНе, -МОВ, -МО?, -«С(-О)МНОВУУ 7) с --ОМНМв Зв за, ОСНЬСО»Н, 2-(1-морфолин)зтокси; з» ВЗ воза й ви каждьй независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С.-Св алкил и связьсс І п; " А! - первьій вспомогательньій лиганд, которьій независимо вьі'бирают из группь: лиганд диоксигена, функционализированньйй аминокарбоксилат и галоид; АГ» - второй вспомогательньїй лиганд, способньій стабилизировать радиофармацевтик, которьй вьібирают о из группьі: А? и А!О-МУ-АТ, ФУ где: АЗ независимо вьібирают в каждом случає из группьі: РЕЄТВ92853 й Азв518528 53: - А" независимо вьібирают в каждом случає из группьі: РЕУТВ92 й Аз брбг; іме) 50 МУ - пространственная группа, которую вьібирают из группь: С 4-С-.о алкил, замещенньй 0-3 ВО, арил, -Ч замещенньй 0-3 КО, циклоалкил, замещенньй 0-3 БУ, гетероцикл, замещенньй 0-3 БУ, гетероциклоалкил, замещенньй 0-3 В 79, аралкил, замещенньй 0-3 В "У и алкарил, замещенньй 0-3 В 79; Ве, б2 и 93 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: С4-С:о алкил, замещенньй 0-3 К 79, арил, 55 замещенньй 0-3 ВК 79, циклоалкил, замещенньй 0-3 В 79, гетероцикл, замещенньй 0-3 КО, аралкил, замещенньй о 0-3 2.79, алкарил, замещенньй 0-3 В 79 и арилалкарил, замещенньй 0-
3 В 70; ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь: Е, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -СО»87,. -С(хОВ, т -в(хоМм(В 77», СНО, -ос(хоОв, -ос(хФювВ а, ов, -ос(хоОМ(В 775, -«МА е(5О87, -«МА С(5ФОВ 7, -МВ"є(- сумщ(вВ 7», -80353-, МА 502М(В 77)», -«МВ "8028 712, -8ОЗН, -8028 77, -8(2О)8 7, -802М(В 7735, -Щ(В 7)», -Щ 7)857, -ІНС(-МНМНЕе 7, -С(-МНІМНе 7, МОВ, МО», -С(хОМНОВ 7, -С(хО)МНМВ в а, -ОСНЬСО»Н; и ВЛ и Ка независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород и С1-Св алкил; и их фармацевтически приєемлемьсе соли.
4. Радиофармацевтик по пункту 3, в котором: С) - биологически активная молекула, которую вьібирают из бв группь: ПЬЛПа антагонистьі рецептора, ПрБ/ЛПа лигандьі рецептора, лейкоцит, связующий пептиднь, хемотактичнье пептидь, аналоги соматостатина и вьібраннье связующие пептидь;
й имеет значение от 1 до 3; Ї п имеет вид: «(СВБ у: -М (СР 55) 2 (СВБ, у. -, где: д' имеет значение 0-5; Її имеет значение 0-5; Її имеет значение 1-5; Ж и м2 в каждом случаеє независимо вьібирают из группь: О, Мб, С-О, С(-5Ф0, ОС(-Ф)0, С(-ОМН.У, 70 С-МА56 5, 50, 805, 505, МНС(:О), (МН)»С(:О), (МН)»С-8; 255 и 826 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С4-Сіо алкил и алкарил; х и у имеют значения 1 или 2; 7 имеет значение 1-2; МІ являєтся 9УУТс; т Сі" - хелатор радиоизотопа металла, согласованньй с радисизотопом переходного металла Мі, и которьй независимо вьібирают в каждом случає из группь: В'ОМ-М-, Вл9В1М-М-, ВОМ и ВОМ -М(НІ-; ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь!: арил, замещенньй 0-3 22, и гетероцикл, замещенньй 0-3 во; В" независимо вьібирают из группь!: водород, арил, замещенньй 0-1 292, С4-Сз алкил, замещенньй 0-1 22, и гетероцикл, замещенньй 0-1 222; 222 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: связь с п, -СО28, -«СН»ОКЗ, -803Н, -50»н а, -МЩ(К 53), -Щ(В53)37, -МІНС(МНІМНЕ и -ОСНЬСО»Н; зв ВЗ и воза каждьй независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород и С4-Сз алкил; сч А! у вьібирают из группь!: пиронь;, пиридиноньії и функционализированнье аминокарбоксилать; о А!» виібирают из группь!: А? и А"9-МУ-АТ, где: АЗ являєтся РЕЄв бр 63: М зо АТО и А"! являются РЕ 9162; МУ - пространственная группа, которую вьібирают из группь: С 1-Сз алкил, замещенньй 0-3 КО, арил, см замещенньй 0-3 В 79 и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; - КТ, те? и КЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь: С1-Сз алкил, замещенньй 0-3 К"?, арил, («о замещенньй 0-3 В "У, и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; Зо В 79 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -«СОВ 7, «ОВ, -803- и -ВОЗН; и В 7 - водород. що
5. Радиофармацевтик по пункту 4, в котором: СО - биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: ПрЛіІнТа антагонисть! рецептора и хемотактичнье пептидьі; а равно 1, « дю Ї п является: -о ББ»56 1/свБ5БрБбум? ББ»Бб с (Ск КкуиМ (Св КИ КА (СКК дея, где: :з» д' имеет значение 0-5; Її имеєт значение 0-5; 415 Її имеет значение 1-5; сл Ж! и м? в каждом случає независимо вьібирают из группь: О, МВ? С-О, С(-Ф0О, ОоС(50), С(хОМНУ-, с-м, 8, МНС(:О), (МН)Х(С-О), (МН)»С-5, В» и 855 водород; б х и у равнь! 1; - 7 равно 1; Сі" - хелатор радисоизотопа металла, согласованньй с радисоизотопом переходного металла Мі, и которьй по независимо вьібирают в каждом случає из группьі: В'ОМ-М- и ВВ М-М-; "ч ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь!: гетероцикл, замещенньй В22; ВИ - водород; 222 - связьсі п; 29 АЇ - трицин; (ФІ АІо являєтся РЕ 91852863, где: 91, Вб? й 83 независимо вьібирают в каждом случає из группь: С4-Сз з алкил, замещенньй 0-3 В "У, арил, замещенньй 0-3 В 70; В 9 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО2Н, -ОН, -5ОЗН, -5053-. 60 6. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О являются: б5
Мн ; мон ві й о АХ (Ф) Н М ще а й он о, Му ним Т о то ту Мн но су з а равно 1; Ї п прикреплено к С) на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -бСччОМН(СНоБСОМН-; сп - -- или пе Чи й г хх М -М М еМ-М М н прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; с МІ является 99Тсе; АЇ - трицин; і9) А! о является РЕ 9152863 где 91, тб2 й 93 каждьй является фенилом, несущим 50 зН или ЗОз-группу в мета-положении; и х, у и 7 равнь! 1. -
7. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: сч О является: МН ; - мон - М (о, ее, ГФ) ів) Нн о т щ Н ра « а М Н Н М о о; - с ;» о , і-й а равно 1; Ге»! Ї п прикреплено к С) на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -бСччОМН(СНоБСОМН-;
- . ря Си - ЖЕ ж или д- и т й - -ч -М-М7 ТМ ММ Нн прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; МІ являєтся 9УУТс; Ф, АЇ - трицин; їмо) А» являєтся РЕ 992863. где КУ! является фенилом, ВК 92 и ВУЗ каждьй является фенилом, несущим 502Н или 5О3-группу в мета-положениий; и бо х, у и 7 равнь! 1.
8. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: б5
Мн | ! мон -к в; Н (в, М те (в) М Н ни 170 Ко (о; т МН нео бог а равно 1; Ї п прикреплено к С на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -(С-ОМН(СНо)вС(ОМН-; Си - Яр ак г щш- -Мт М М -М-М М Н сч прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "; о МІ являєтся 9УУТс; АЇ - трицин; АГ о является РЕ 9152863, где К9! й 892 являются фенилом, а К УЗ является фенилом, несущим 50 зН или ЗОз3-группу в мета-положении; и - х, у и 72 равнь! 1. сч
9. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: -- Мн ' (Се) ві іс) мон о М о Н М у Н « о 0ОНМ он ші с х (Ф) . ту МН нм То и» (в) 1 Ге») ж а равно 1; - Ї п прикреплено к С на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: ма 70 -С(ЕО)МН(СН о)БС(-ОМН-; «4 ст- ДЕ или ДЕ М -Мт М М -М-М М Н (Ф, прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "; ко МІ является УУТсо; АЇ - трицин; во А о является РЕЄ!928В653, где К91, тб2 й 93 каждьй является В-(фенилотил)фенилом, в котором фенилзтил несет БОЗН или 5О3-группу в пара-положении; и х, у и 7 равнь! 1.
10. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: б5
Мн ; ЧК ві й о я он ом 0ОНМ У і) 70 ту МН ни (6) су » а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; Си - ЖЕ ж или д- и -- ї- -Мт М М -М-М М н прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; сч МІ являєтся 9УУТс; о АЇ - трицин; Аїо являєтся РЕ 91892863 где 9, тб? у 53 каждьй является р-(2-фенилпропил)фенилом, в котором фенилпропил несет ЗОЗН или 5О3-группу в пара-положении; и М зо х, у и г равнь! 1.
11. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: с О является: «- МН В Ф Ман М о) юю Н є) М те ої мл нм « - он ші Ух с З МН нМ7хо о . и? (9) 1 б а равно 1; - Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: во 00 СеОМН(СНо)С(ОМН-; о Сп - ж мили и 2-7 с ж "м ц ї- -Мт М М -М-М М Нн Ф! прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; МІ являєтся 9УУТс; іме) . АЇ - трицин; г АГ о является К 5вб2РСНОСНоРВУ Во, где К9! у 192 каждьій является фенилом, замещенньм 5О зН или ЗОз-группой в мета-положении; и х, у и г равнь! 1.
12. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: б5
МН ; М н-ї о "В о
М те Н хх о то т Мн ни7Зо босу ж а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенньм ", и имеет формулу: -Є(ОМН(СН о)(С-ОМН-; Си - ЖЕ ж или д- и в хх -Мт М М -М-М М І Н в прикреплено к Іл на атоме углерода, обозначенном "7; с МІ являєтся 9УУТс; о АЇ - трицин; АІ о является РЕЄ!В9?в83, где К91, Вб? й 83 являются С з-алкилами, замещенньми одной ОН-группой; и х, у и 7 равнь! 1. М зо
13. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: с МН о - ді! Ф,; Ге) "Я І Ух В КТ нм7Зо 9 « о - с з а равно 1; сл Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -Є(ОМН(СН о)5С(-ОМН-; б» ст- Ду" мли дню М -з в хх г) 50 -М-М М ММ М -4 Н прикреплено к Іл на атоме углерода, обозначенном "7; МІ является УУТсо; 22 АЇ - трицин; о А о является РЕЄ!92863, где К91, тб2 й ВЗ являются СНоСНЬСООН; и х, у и 7 равнь! 1. де
14. Радиофармацевтик по пункту З, в котором: О является: бо б5 я) ; мон в М 6) ; М А М 7 Н о т ОН ва Н А 1о ту чн нм7Зо 9 босу - а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-; Си - ЖЕ ж или д- и " КАК -- ї- -Мт-М М -М-М М н прикреплено к І п на атоме углерода, обозначенном "7; сч МІ являєтся 9УУТс; о
АЇ. койевая кислота; АІо является РЕ 9892853 где Б9!, тб? у 83 каждьй является фенилом, несущим 50 зН или ЗОз-группу в мета-положении; ї- зо хи 7 равнь! Т; и у равно 2. с
15. Способ для радисотображения молочной железьі, в котором осуществляют (ії) введение в указанную «- молочную железу зффективного количества радиофармацевтика по любому из пунктов 1-14 и (ії) сканирование молочной железьі радисотображающим прибором. ісе)
16. Способ для обнаружения мест отложения тромбоцитов в молочной железе радиоотображением, в ю котором осуществляют: () введение в указанную молочную железу зффективного количества радиофармацевтика по любому из пунктов 6-14 и (ї) сканирование молочной железьі радиосотображающим прибором. «
17. Способ для определения отложения тромбоцитов в молочной железе, в котором проводять введение в в с указанную молочную железу композиции радиофармацевтика по любому из пунктов 6-14 и отображение указанной молочной железь. ;» 18. Способ для диагностики расстройств, связанньїх с отложением тромбоцитов в молочной железе, в котором осуществляют введение в указанную молочную железу композиции радиофармацевтика по любому из пунктов 6-14 и отображение указанной молочной железь. с 19. Комплект для приготовления радиофармацевтика, содержащий в себе: (а) заданное количество стерильного фармацевтически приемлемого реагента по формуле: Ме (0) п-СИ; - (Б) заданное количество стерильного фармацевтически приегемлемого первого вспомогательного лиганда М, которьій вьібирают из группь!: лиганд диоксигена, функционализированньй аминокарбоксилат, галид и о (с) заданное количество стерильного фармацевтически приемлемого второго вспомогательного лиганда І АЇ о, которьй вьібирают из группьі: А? и А!9-Му-А 1; где: О - биологически активная молекула; 4 имеет значение от 1 до 20; Ї п - связующая группа из формуль!: о М'ясо (7 Уг м21е-М, ко где: М' --(СН2)в 2 у- (свв у; бо 0000 Мм2-«сВББАБе) у - (2 (СНО; 9 имеет любое значение 0-10; 9 имеет любое значение 0-1; 9д' имеет любое значение 0-10; Її имеет любое значение 0-10; бо Т имеет любое значение 0-10;
Її" имеет любое значение 0-1; У и У2 в каждом случає независимо вьібирают из группь!: связь, ОО, МЕ?5, С-О, (50, ОС(-Ф0О, С(-ОМН.-, с-ме56, 8, 80, 805, 803, МНС(-О), (МН)»С(-О), (МН)»С-8; 7! независимо вьібирают в каждом случає из группьі: Се-С1і4 насьщенной, частично насьщенной или ароматизированной карбоциклической системь! ядра, замещенной 0-4 В"; и гетероциклической системь ядра, необязательно замещенной 0-4 В"; 5 и 159 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С41-Сіо алкил, замещенньй 0-5 В97; /о алкарил, в котором арил является замещенньм 0-5 от; ВЗ независимо вьібирают в каждом случає из группь: водород, ОН, МНЕ?8, с(-О)В, ос(-ов, Оос(-Ф0Ов58, с(-О)МеР8-, с-м, 588, Ов, 802858, МНе(с-Оовя, МНе(-оМнея, МНне(-8)МНАВ; или альтернативно, когда присоединяют к дополнительной молекуле С), КЕ" независимо вьібирают в каждом случає из группь!: 0, МАВ, С-О, С(-0)0, ОС(-Ф)0, С(хО)М-, С-МА 8, 8, 80, 505, 803, МНС(:О), (МН)»С(:О), (МН)»С-8; 75 и 28 независимо вьібирают в каждом случає из группь: водород, С1-Се алкил, бензил и фенил; Сі" - хелатор радисоизотопа металла, согласованньй с радисоизотопом переходного металла Мі, и которьй независимо вьібирают в каждом случаеє из группьі: В'ОМеМ-, В79В1М4-М-, ВОМ: и В'ОМ-М(НІ-, где: ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь!: связь с І п, С4-С:о алкил, замещенньй 0-3 22, арил, замещенньй 0-3 222, циклоалкил, замещенньй 0-3 222, гетероцикл, замещенньй 0-3 292, гетероциклоалкил, замещенньй 0-3 222, аралкил, замещенньй 0-3 222 и алкарил, замещенньй 0-3 22; В" независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, арил, замещенньй 0-3 22, С4-Сіо алкил, замещенньй 0-3 222, и гетероцикл, замещенньй 0-3 222; Га 222 независимо вьібирают в каждом случае из группь: связь с п, 50, Е, СІ, Вг, І, -СЕ з, -СМ, -СО»В, о -б(-0)К53 с(5ОМ(В53), -СНО, -СНоОВЗ, -ос(-0)85, -ос(о)ова ов, ос ОМв», -МеЗС(-О)853, -МАРс(-Ф)ОвоЗа, -МАЗс(О)М(В23)», -МАР802М(899)», -МА50ОовоЗа -803Н, -5058958, -88З, -в(-хо)ва -5025М(8233», -М(3)», -МНО(-МНІМНА, -С(-МНІМНА?, «МОВ, -МО2, -С(хО)МНОВ Я, М -схО)МНМвВ Зв за, ОоСНоСО»Н, 2-(1-морфолин)зтокси; ВЗ, воза й ВЯ каждьй независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С1-Св алкил и связь с І п; с АЗ независимо вьібирают в каждом случає из группьі: РЕЄТВ92853 й Азв518528 53: «- А!9 независимо вьібирают в каждом случаеє из группьі: РЕУТВН92 и Ав 62; с МУ - пространственная группа, которую вьібирают из группь!: С 4-Сіо алкил, замещенньй 0-3 КО, арил, замещенньй 0-3 279, циклоалкил, замещенньй 0-3 В 79, гетероцикл, замещенньй 0-3 79, гетероциклоалкил, М замещенньй 0-3 В "У, аралкил, замещенньй 0-3 В 79 и алкарил, замещенньй 0-3 В 79; Ве, тб й 53 независимо вьібирают в каждом случає из группьі: Сі1-С:о алкил, замещенньй 0-3 ВО, арил, замещенньй 0-3 В 79, циклоалкил, замещенньй 0-3 В "У, гетероцикл, замещенньй 0-3 БУ, аралкил, замещенньй «
70..0-3 КРУ, алкарил, замещенньй 0-3 К 79 и арилалкарил, замещенньй 0-3 В 79; з с ВО независимо вьібирают в каждом случає из группь: ЕР, СІ, Вг, І, -СЕз, -СМ, -СО287, -С(хОВ, з» -в(хоОМ(В 7)», СНоОВИ, -ос(хоОв, -д(с-Ф)ов а, ОК, -ос(хоОМщ(в 7», -«МВ Те(хОв8, -МВ (ФО 7, " -МЕ "е(хОМ(В 77)», 8О3-, МА "802М(В 17)», -«МА 8058 78, -8ОзН, -8058771, -В(хОВ 7, -8В02М(В 1775, -Щ(В 7)», -МЖ(В 7334, -«ЯНС(МНІМНе 7, «С(МНІМНе 7, МОВ, МО», -С(хО)МНОВ", -С(хО)МНМВ В 72, -ОСНЬСО»Н; и сл 75 ВЛ и КЕ 772 независимо вьібирают в каждом случаеє из группь!: водород и С.4-Сев алкил; и их фармацевтически приєемлемьсе соли. (Ге) 20. Комплект по пункту 19, в котором: - О - биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: ПЬ/ЛІПа антагонисть! рецептора, ПЬ/Ша лигандьі рецептора, лейкоцит, связующий пептидь, хемотактичнье пептидь, аналоги соматостатина, и М 70 вьібраннье связующие пептидь; що 4 имеет значение от 1 до 3; Ї п имеет вид: «(СВБ у: -М (СР 55) 2 (СВБ, у. -, вво00е д' имеет значение 0-5; (Ф) Її имеет значение 0-5; з Її имеет значение 1-5; Ж и м2 в каждом случаеє независимо вьібирают из группь: О, Мб, С-О, С(-5Ф0, ОС(-Ф)0, С(-ОМН.У, во Є-МА56, 5, 80, 505, 803, МНС(-О), (МН)»С(-0), (МН)ЬС-5; 25 и 855 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: водород, С4-Сіо алкил и (С4-Сіо алкил) арил; А! у вьібирают из группь!: пиронь;, пиридиноньії и функционализированнье аминокарбоксилать; А! о виібирают из группь!: А? и А"9-Му-А 1. где: 65 А? являєтся РЕЄК92р 3.
АТО и А! являются РЕ У рб2г; МУ - пространственная группа, которую вьібирают из группьі: С о 4-Сз алкил, замещенньй 0-3 2, арил, замещенньй 0-3 В 79 и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; ве, тб2 и 53 независимо вьібирают в каждом случаеє из группь!: Сі-Сз алкил, замещенньй 0-3 ВК У, арил, замещенньй 0-3 В У, и гетероцикл, замещенньй 0-3 В 79; В 79 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО»В 7, -ОВ 7, -503-, и -ВОзН; и В - водород.
21. Комплект по пункту 20, в котором: О - биологически активная молекула, которую вьібирают из группь!: ПЬ/Па антагонисть! рецептора и хемотактичнье пептидьі; то а равно 1; Ї п является: «(СВБ у: -М (СР 55) 2 (СВБ, у. -, где: д' имеет значение 0-5; Її имеєт значение 0-5; Її имеет значение 1-5; Ж и хг в каждом случае независимо вьібирают из: О, МЕ? С-О, (ФО, ОС(-5О), С(-О)МН-, С-Ме, 5, МНС(-о), (МН)ЬС(С-О), (МН)ЬС-5; В и 855 - водород; АЇ - трицин; Аїо является РЕ 51852р53, где К9!, тб2 у 53 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: С4-Сз алкил, замещенньй 0-3 ВЕ. 7У, арил, замещенньй 0-3 В 79; В 9 независимо вьібирают в каждом случає из группь!: -СО2Н, -ОН, -5ОЗН, -5053-. с
22. Комплект по пункту 21, в котором: о О является: МН ! -( о те мон М с Н М ів) Н чи р Кк Н вай н со Кк м ФІ ІФ) ї Мн ню (Ф) - с ж ч а равно 1; и"? к ! п прикреплено к С на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: «сеОМН(СНоІБС(ОМН-; А о является РЕ 51852853, где 91, 892, 93 каждьй является фенилом, несущим 50 зН или 5Оз-группу в о мета-положениий. Ге»
23. Комплект по пункту 21, в котором: О является: - ! Мн з 50 ЦД «м мон М (6) Н (в) М те Ф) Н
М. ню он (Ф) КУ (Ф) т ту МН нм" Зо Й со а равно 1; бо | п прикреплено к С на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу:
-Є(ОМН(СН о)5С(-ОМН-; АГ о является РЕ 91152863, где К9! является фенилом, а КБ 92 и К93 каждьй является фенилом, несущим ЗОН или ЗОз-группу в мета-положении.
24. Комплект по пункту 21, в котором: О является: МН ; мон - м (; то Н о (Ф) М й ню ОО зо (Ф) 5 7 МН нМмото сор й а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: С-ОМН(СН о)БС(-ОМН-; зв АГ о является РЕ 9152863, где К9! й 892 являются фенилом, а К УЗ является фенилом, несущим 50 зН или с ЗОз3-группу в мета-положении. о
25. Комплект по пункту 21, в котором: О является: мон М о, сч (в; М Н ню (Се) ща он - ІС о) Ку ІФ, З МН но о « ші с ;» а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: -Ф(О)МН(СНовСТ-О)МН-; (5! АІо является РЕ ЄВ92853, где Б9!, в92, 83 каждьй является р-(фенилотил)фенилом, в котором фенилотил несет БОЗН или 5О3-группу в пара-положении. (22) .
26. Комплект по пункту 21, в котором: - О является: о ід -4 -Ц Ману о н (в) Я о ОМ нм он ю С )ФІ Ві МН нМ7Зо бо ІФ; жк 65 а равно 1; Ї п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: -ЗА-
-С(хО)МН(СНо)БС(ОМН-; Аїо является РЕ 51852053, где Кб! 892, тб3 каждьй является р-(2-фонилпропил)фенилом, в котором фенилпропил несет ЗОЗН или 5О3-группу в пара-положении.
27. Комплект по пункту 21, в котором: О является: Мн ман-Х о 70 2 М н (Фо, М те ом С вай у (Ф) ту МН нм7со сосуг а равно 1; І п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: -ФСОМН(СН оС О)МН-; с АІо является В Звб2рРСНЬСНоВО В2, где КУ! и 92 каждьй является фенилом, замещенньм с 50 зН или о ЗОз3-группой в мета-положении.
28. Комплект по пункту 21, в котором: О является: МН : м ві мон о см Н о - ме а (о; М Н ню он о : Оу ї КУ |) ВІ мно 0онМ7о « о ші с :» " а равно 1; І п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: сл 55 с(в)Мн(СНоС(ОМН-; А о является РЕЄ!Б92рВ63, где К91, Вб2, 93 каждьй является Сз-алкилом, замещенньм одной ОН-группой. (2) 29. Комплект по пункту 21, в котором: - О является: М , ще ц Н "І МОН М 6) (в; н ІФ) М. ни он Ку (в) ю ту МН нМм7Зо бо сор а равно 1; 65 І п прикреплено к СО на атоме углерода, обозначенном "7, и имеет формулу: -С(хО)МН(СНо)БС(ОМН-; -3Б-
АІо является РЕЄ!В9?в8З, где К91, Вб? вб3 являются СНОСНЬСООН.
30. Комплект по пункту 20, в котором: О является: МН ; мон -( І; Н о "Я ва ща Н ваш Ку ІФ; В Мн нМ7о су й а равно 1; Ї п прикреплено к 0 на атоме углерода, обозначенном ", и имеет формулу: -ФК«ЕОМН(СН оС ОМН-;
АЇ. - койевая кислота; А!» является РЕ Вб, где КО, 92, ВЗ каждьй является фенилом, несущим ЗО зН или ЗОз-группу в. су мета-положении. о
31. Комплект по любому из пунктов 19-30, которьій дополнительно содержит восстанавливающий агент.
32. Комплект по пункту 31, в котором восстанавливающим агентом является двуххлористое олово. ї- сч «- (Се) ІС о) - с з 1 (е)) - з 50 і (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/415,908 US5744120A (en) | 1993-03-30 | 1995-04-03 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| PCT/US1996/004567 WO1996031243A1 (en) | 1995-04-03 | 1996-04-03 | Ternary radiopharmaceutical complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56127C2 true UA56127C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=23647726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094591A UA56127C2 (uk) | 1995-04-03 | 1996-03-04 | Радіофармацевтик, спосіб діагностики, визначення відкладень тромбоцитів та комплект для отримання радіофармацевтика |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5744120A (uk) |
| EP (2) | EP0820312B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11503166A (uk) |
| KR (1) | KR100417558B1 (uk) |
| CN (1) | CN1080127C (uk) |
| AR (1) | AR006077A1 (uk) |
| AT (1) | ATE220335T1 (uk) |
| AU (1) | AU719529B2 (uk) |
| BR (1) | BR9608065A (uk) |
| CA (1) | CA2216423C (uk) |
| CZ (1) | CZ291658B6 (uk) |
| DE (1) | DE69622267T2 (uk) |
| DK (1) | DK0820312T3 (uk) |
| EA (1) | EA000636B1 (uk) |
| EE (1) | EE9700250A (uk) |
| ES (1) | ES2179196T3 (uk) |
| HR (1) | HRP960148A2 (uk) |
| HU (1) | HU225674B1 (uk) |
| IL (1) | IL117642A (uk) |
| LT (1) | LT4391B (uk) |
| LV (1) | LV12039B (uk) |
| MX (1) | MX9707430A (uk) |
| NO (1) | NO317177B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ308284A (uk) |
| PL (1) | PL185325B1 (uk) |
| PT (1) | PT820312E (uk) |
| SI (1) | SI9620044B (uk) |
| SK (1) | SK283276B6 (uk) |
| TW (1) | TW503110B (uk) |
| UA (1) | UA56127C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996031243A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA962672B (uk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5968476A (en) * | 1992-05-21 | 1999-10-19 | Diatide, Inc. | Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| CA2363780C (en) * | 1993-04-08 | 2003-01-07 | Diatide, Inc. | Radiolabeled compounds for thrombus imaging |
| US5855867A (en) * | 1995-03-29 | 1999-01-05 | The Curators Of The University Of Missouri | Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same |
| US5739313A (en) | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| JP2000507233A (ja) * | 1996-03-13 | 2000-06-13 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 新規の三元複合体放射性薬剤 |
| US20030124053A1 (en) * | 1996-10-07 | 2003-07-03 | Barrett John Andrew | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6416733B1 (en) * | 1996-10-07 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation |
| US6403054B1 (en) * | 1997-05-28 | 2002-06-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| EP2324857A1 (en) * | 1997-09-08 | 2011-05-25 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for early detection of cardiovascular plaque |
| US7060251B1 (en) * | 1997-09-08 | 2006-06-13 | The General Hospital Corporation | Imaging agents for early detection and monitoring of cardiovascular plaque |
| US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6537520B1 (en) * | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| HUP0101468A2 (hu) | 1998-03-31 | 2001-08-28 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Angiogenetikus rendellenességek leképzésére alkalmas szerek |
| EP1068222A1 (en) * | 1998-04-03 | 2001-01-17 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Radiopharmaceuticals for imaging infection and inflammation and for imaging and treatment of cancer |
| CA2349333A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| IL142958A0 (en) | 1998-12-18 | 2002-04-21 | Du Pont Pharm Co | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| WO2000046183A1 (en) | 1999-02-08 | 2000-08-10 | Checkpoint Genetics, Inc. | N-substituted amino acids, antioxidant pharmaceutical compositions containing same and methods using same |
| US6844425B1 (en) * | 1999-02-24 | 2005-01-18 | Mallinckrodt Inc. | Combination of intercalating organometallic complexes and tumor seeking biomolecules for DNA cleavage and radiotherapy |
| AU4027800A (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Method for localization of blood clots |
| US6808698B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-10-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Method for localization of blood clots |
| US6806363B1 (en) | 1999-04-16 | 2004-10-19 | Mayo Foundation For Medical Education & Research | Cobalamin conjugates useful as antitumor agents |
| US7591995B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-22 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| EP1239887A1 (en) | 1999-10-15 | 2002-09-18 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Cobalamin conjugates useful as imaging and therapeutic agents |
| US6534038B2 (en) | 2000-04-07 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals |
| AU2001261728A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging |
| CA2379445C (en) | 2000-06-01 | 2007-08-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production |
| WO2002036173A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation |
| EP1337278A2 (en) * | 2000-11-27 | 2003-08-27 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US20020094316A1 (en) * | 2001-01-09 | 2002-07-18 | Shuang Liu | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US6776977B2 (en) | 2001-01-09 | 2004-08-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals |
| US6517814B2 (en) | 2001-01-09 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Macrocyclic chelants useful for metallopharmaceuticals |
| CN1622832A (zh) * | 2001-02-23 | 2005-06-01 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 | 用于动脉粥样硬化和易病变性斑块成像的标记的巨噬细胞清除剂受体拮抗剂 |
| HUP0401904A3 (en) * | 2001-08-08 | 2009-01-28 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US6838074B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Simultaneous imaging of cardiac perfusion and a vitronectin receptor targeted imaging agent |
| US7319149B2 (en) * | 2003-06-13 | 2008-01-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US7317104B2 (en) | 2003-06-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Chelants and macrocyclic metal complex radiopharmaceuticals thereof |
| US20050106100A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Harris Thomas D. | Compounds containing matrix metalloproteinase substrates and methods of their use |
| WO2007005491A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Hydrazide conjugates as imaging agents |
| US8668900B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-03-11 | Kuwait University | Cancer-imaging agent and method of radioimaging using the same |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4248802A (en) * | 1975-06-20 | 1981-02-03 | Rhone-Poulenc Industries | Catalytic hydroformylation of olefins |
| CA1300608C (en) * | 1985-05-10 | 1992-05-12 | Edward A. Deutsch | 99 mtc (iii) myocardial imaging agents which are non-reducable in vivo |
| GB8624272D0 (en) * | 1986-10-09 | 1986-11-12 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of tc-99m |
| GB8711496D0 (en) * | 1987-05-15 | 1987-06-17 | Amersham Int Plc | Tc-99m radiopharmaceuticals |
| AU619538B2 (en) * | 1988-03-09 | 1992-01-30 | Cis Bio International | Preparation of nitruro compounds usable as radio-pharmaceutical products |
| GB8808414D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Amersham Int Plc | Ligands & cationic complexes thereof with technetium-99m |
| US5002754A (en) * | 1988-06-15 | 1991-03-26 | University Of Cincinnati | Technetium (III/II) imaging agents |
| US5066789A (en) * | 1988-09-30 | 1991-11-19 | Neorx Corporation | Targeting substance-diagnostic/therapeutic agent conjugates having Schiff base linkages |
| GB8902362D0 (en) * | 1989-02-03 | 1989-03-22 | Amersham Int Plc | Cationic complexes of technetium-99m |
| US5206370A (en) * | 1989-02-24 | 1993-04-27 | Johnson Matthey, Inc. | Certain pyridyl hydrazines and hydrazides useful for protein labeling |
| US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
| US4957728A (en) * | 1989-05-19 | 1990-09-18 | University Of Cincinnati | Kit for preparing Tc (III)-99m myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US4917879A (en) * | 1989-05-19 | 1990-04-17 | University Of Cincinnati | 99MTC(III) myocardial imaging agents that are effective in humans |
| US5384309A (en) * | 1989-07-17 | 1995-01-24 | Genentech, Inc. | Cyclized peptides and their use as platelet aggregation inhibitors |
| GB8919488D0 (en) * | 1989-08-29 | 1989-10-11 | Amersham Int Plc | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
| DE122005000028I2 (de) * | 1989-10-30 | 2007-08-16 | Rotop Pharmaka Ag | Kit (nichtradioaktive Vorstufe) zur Herstellung einer enantiomeren Form des Nierenfunktionsdiagnostikums Technetium-99m-Mercaptoacetyltriglycin (99m-Tc-MAG-3) und Verfahren zur Herstellung des Kits |
| FR2664166A1 (fr) * | 1990-07-04 | 1992-01-10 | Cis Bio Int | Procede de preparation de complexes nitruro de metaux de transition utilisables comme produits radiopharmaceutiques ou pour la synthese de nouveaux produits radiopharmaceutiques. |
| US5112594A (en) * | 1991-04-04 | 1992-05-12 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent |
| AU666853B2 (en) * | 1991-04-05 | 1996-02-29 | Genentech Inc. | Platelet aggregation inhibitors having high specificity for GP IIbIIIa |
| FR2679452B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1993-11-12 | Cis Bio International | Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral, comportant un complexe nitruro d'un metal de transition, et son procede de preparation. |
| US5336482A (en) * | 1991-12-05 | 1994-08-09 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Technetium-99m complexes with N-substituted 3-hydroxy-4-pyridinones |
| US5300280A (en) * | 1992-02-14 | 1994-04-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Stabilized radiopharmaceutical kits |
| GB9209641D0 (en) * | 1992-05-02 | 1992-06-17 | Johnson Matthey Plc | Improvements in radiolabelling |
| US5879657A (en) * | 1993-03-30 | 1999-03-09 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders |
| US5744120A (en) * | 1993-03-30 | 1998-04-28 | The Dupont Merick Pharmaceutical Company | Ternary radiopharmaceutical complexes |
| AU6493894A (en) * | 1993-03-31 | 1994-10-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Radiopharmaceutical formulations having non-stannous reductants |
| IT1261386B (it) * | 1993-12-21 | 1996-05-20 | Sorin Biomedica Spa | Peptidi modificati con gruppo fosfinico per la marcatura con 99m-tc e 186-188-re o agenti paramagnetici. |
| US5521156A (en) * | 1994-02-03 | 1996-05-28 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Cyclic neurokinin A antagonists |
| US8019150B2 (en) | 2007-10-11 | 2011-09-13 | Kwe International, Inc. | Color quantization based on desired upper bound for relative quantization step |
-
1995
- 1995-04-03 US US08/415,908 patent/US5744120A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 UA UA97094591A patent/UA56127C2/uk unknown
- 1996-03-25 IL IL11764296A patent/IL117642A/xx active IP Right Grant
- 1996-04-01 HR HR08/415,908A patent/HRP960148A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-04-03 HU HU9801949A patent/HU225674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 KR KR1019970706964A patent/KR100417558B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 CA CA002216423A patent/CA2216423C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 EP EP96914548A patent/EP0820312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 AU AU57874/96A patent/AU719529B2/en not_active Ceased
- 1996-04-03 PT PT96914548T patent/PT820312E/pt unknown
- 1996-04-03 CZ CZ19973027A patent/CZ291658B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 EE EE9700250A patent/EE9700250A/xx unknown
- 1996-04-03 NZ NZ308284A patent/NZ308284A/xx unknown
- 1996-04-03 CN CN96194172A patent/CN1080127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 BR BR9608065A patent/BR9608065A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 NZ NZ333276A patent/NZ333276A/xx unknown
- 1996-04-03 AT AT96914548T patent/ATE220335T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 ZA ZA9602672A patent/ZA962672B/xx unknown
- 1996-04-03 ES ES96914548T patent/ES2179196T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-03 JP JP8530453A patent/JPH11503166A/ja not_active Ceased
- 1996-04-03 DE DE69622267T patent/DE69622267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-03 EP EP01123928A patent/EP1195168A3/en not_active Withdrawn
- 1996-04-03 SI SI9620044A patent/SI9620044B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 SK SK1329-97A patent/SK283276B6/sk unknown
- 1996-04-03 DK DK96914548T patent/DK0820312T3/da active
- 1996-04-03 MX MX9707430A patent/MX9707430A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 AR ARP960102071A patent/AR006077A1/es active IP Right Grant
- 1996-04-03 EA EA199700291A patent/EA000636B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-03 WO PCT/US1996/004567 patent/WO1996031243A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-03 PL PL96322583A patent/PL185325B1/pl unknown
- 1996-04-05 TW TW085104041A patent/TW503110B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-01 LV LVP-97-185A patent/LV12039B/en unknown
- 1997-10-01 LT LT97-157A patent/LT4391B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-10-02 NO NO19974549A patent/NO317177B1/no unknown
-
1998
- 1998-01-26 US US09/013,320 patent/US6010679A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA56127C2 (uk) | Радіофармацевтик, спосіб діагностики, визначення відкладень тромбоцитів та комплект для отримання радіофармацевтика | |
| AU718683B2 (en) | Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals | |
| EP1268497B1 (en) | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals | |
| US5879659A (en) | Ternary radiopharmaceutical complexes | |
| EP0888130B1 (en) | New ternary radiopharmaceutical complexes | |
| US6251364B1 (en) | Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals | |
| WO2002055112A2 (en) | Polypodal chelants for metallopharmaceuticals | |
| CA2382057A1 (en) | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |