CZ302797A3

CZ302797A3 - Ternární radiofarmaceutické komplexy

Info

Publication number: CZ302797A3
Application number: CZ973027A
Authority: CZ
Inventors: David Scott Edwards; Shuang Liu
Original assignee: The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date: 1995-04-03
Filing date: 1996-04-03
Publication date: 1998-11-11
Also published as: TW503110B; ZA962672B; EP1195168A3; DE69622267D1; PL322583A1; PL185325B1; EE9700250A; UA56127C2; HUP9801949A3; PT820312E; LV12039A; AU719529B2; WO1996031243A1; NZ308284A; NO317177B1; AR006077A1; KR100417558B1; SK132997A3; SI9620044B; CZ291658B6

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových radioterapeutických činidel, která lze použít jako .zobrazovací činidla při diagnostikování kardiovaskulárních chorob, infekčních nemocí a rakoviny, a sad, použitelných pro jejich přípravu. Radiofarmaceutická činidla jsou tvořena ' fósfiňěnT nebo” arsinem, ligovaným biologicky účinnými molekulami, modifikovanými hydrazoskupinou nebo diazinoskupinou a značenými techneciem-99m, které se selektivně lokalizují v ložiscích nemoci a tak umožňují získat pomocí gama scintigrafie obraz ložiska.

Dosavadní stav techniky

V současnosti existuje potřeba vyvinout nové metody neinvazivní diagnostiky celé řady chorob, například tromboembolických nemocí, aterosklerózy, infekce a rakoviny. Radiofarmaceutika tvořená, biologicky účinnými molekulami značenými radíonuklidy, které vysílají gamazáření, by mohla tuto potřebu splňovat. Biologicky účinné molekuly slouží k lokalizaci radionukleotidů v místech výskytu choroby a tak umožňují tato místa vizualizovat pomocí gama scintigrafie. Uvedenými molekulami mohou být buď proteiny, protilátky, fragmenty protilátek, peptidy nebo polypeptidy. Molekuly vzájemně reagují s receptorem nebo vazebným místem, exprimovaným v místech'choroby, nebo s receptorem nebo vazebným místem na endogenní složce krve, · 44 Μ» 4

4 · 4 44 4 4 44 například krevních destičkách nebo leukocytech, které se v těchto místech shlukují. Tato interakce má za následek selektivní lokalizaci určitého procenta injektovaných radiofarmaceutik, zatímco zbytek radiofarmaceutika je vyčištěn bud renálním nebo hepatobiliárním systémem. Lokalizovaná radiofarmaceutika se následně zobrazí externě pomocí gama scintigrafie. Relativní rychlosti sekvestrace, clearance a radionuklidového rozpadu, které určují snadnost vizualizace, se často vyjadřují jako poměr „cíl/pozadí (například trombús/krev' nebo trombus/sval). Často se”'ná receptory naváží pouze určité podíly biologicky účinných molekul; přičemž tyto podíly jsou označovány jako rozpoznávací sekvence, místa nebo jednotky.

Řada radiofarmaceutických činidel, která je tvořena radionuklidem značenými proteiny, protilátkami nebo fragmenty protilátek byla podrobena výzkumu, avšak doposud bylo Úřadem pro potraviny a léčiva přijato pouze jediné. Vývoj těchto radiofarmaceutik znesnadňují následující příčiny: problémy spojené s výrobou a kvalitativní kontrolou, rychlost neoptické sekvestrace a clearance a výskyt antigénnových nebo alergických reakcí na radiofarmaceutika. Tyto problémy jsou způsobeny zejména makromolekulami povahou proteinů, protilátek a fragmentů protilátek. Díky své vysoké molekulová hmotnost nemohou být připraveny přímou chemickou syntézou, ale musí být syntetizovány rekombinantními nebo klonovacími technikami, které zpravidla poskytují nízké výsledky a vyžadují extenzivní izolační a purifikační postupy. Jejich molekulová hmotnost může rovněž zpomalovat rychlost jejich lokalizace a znemožňovat jejich clearanci účinným eliminačním mechanizmem ledvin nebo jater, a způsobovat dlouhodobou retenci radiofarmaceutik v oběhu, která bude ·* · · · · · · · · ·

i. ·*«·· ······ · í> φ ····*·······

I ·».**··* *.·*'··* ·.··.·’

I } ' příčinou vysoké úrovně pozadí během zobrazování. Lidský imunitní systém těla má navíc tendenci účinněji rozpoznávat větší exogenní druhy.

Použití peptidů s nižší molekulovou hmotností, polypeptidů nebo peptidomimetik jako biologicky účinných molekul řeší celou řadu těchto problémů. Tyto molekuly lze syntetizovat přímo za použití klasické rozpouštědlové .ř | chemie nebo automatizovaného peptidového syntetizátoru. Lze < je připravit ve vysokým, _ výtěžcích a......nevyžadují ...„tak..

komplikované purifikační postupy. Rychleji se vyčišťují z oběhu aktivní eliminační drahou, což vede k nižším hladinám pozadí obrazů. Zpravidla rovněž nejsou imunogenní. Úřad pro potraviny a léčiva nedávno přijal první polypeptidové radiofarmaceutikum značené radionuklidem.

Existují dva obecné způsoby značení biologicky účinných molekul radionuklidy, které lze následně využít jako radiofarmaceutika. Těmito metodami je přímá a nepřímá metoda, přímé značení zahrnuje navázání radionuklidu na atomy na biologicky účinné molekule; zatímco nepřímý způsob zahrnuje navázání radionuklidu přes chelator. Buď může být _chelator—navázán—na—biologicky—účinné—molekule—před— uskutečněním reakce s radionuklidem nebo lze radionuklidem značenou část chelatoru navázat na biologicky účinnou v

| molekulu. Několik nedávno publikovaných článků se zabývá t těmito označovacími metody: S. Jurisson a kol., Chem. Rev.,

1993, 93, 1137; A. Verbruggen, Eur. J. Nucc. Med., 1990, 17, 346; a M. Derwamjee, Semin. Nuc. Med., 1990, 20, 5.

Použití hydrazinů a hydrazldů jako chelatorů pro modifikaci proteinů, určených pro radionuklidy, nedávno objevil Schwartz a kol., patent US 5,206,370. Pro značení techneciem-99m, se hydrazinoskupinou modifikovaný protein • · · • β ί>

ί

-ί.

uvede do reakce s redukovanými techneciovými druhy, které se připraví reakci technecistanu s redukčním činidlem v přítomnosti chelatačního dioxidového ligandu. Technecium se naváže na protein, o kterém se předpokládá, že je pomocí hydražido- nebo diazenidoskupiny navázán na koordinační sféru ukončenou pomocnými dioxidovými ligandy. Příkladem těchto pomocných dioxydových ligandů jsou například glukoheptonát, glykonát, 2-hydroxyisobutyrát a laktát.

..„Určité. dioxidové,-_lig.andy...byly. nedávno ..označeny._...j.ako.. zvláště výhodné pro značení hydrazinoskupinou modifikované proteiny s, techneciem-99m. Bridger a kol., evropská patentová přihláška 93302712.0, popisuje řadu. funkcionalyzovaných amínkarboxylátů, které jsou důležité pro zlepšení označování makromolekul modifikovaných, hydrazinoskupinou, například monoklonálních protilátek. Zlepšení se vyznačuje kratšími reakčími časy a vyšší., specifickou účinností. Příklady těchto vylepšenýchdioxidových ligandů zahrnují hydroxyalkylem substituované glycinové deriváty, například tricin.

V související patentové přihlášce US 08/218,861 -(-e-kv-bva-len-tni^s—WG—94/-2-2494)-,—podané^-2řb—břaznay—4993,—j-e~ popsána syntéza nove radioznačených Ilb/IIIa receptorových antagonizujících činidel'červených destiček, použitelných jako zobrazovací činidla pro tromboembolické poruchy. Tato reakční činidla obsahují radionuklidem značené chelatorem modifikované cyklické sloučeniny. Výhodným chelatorem pro modifikaci cyklických sloučenin je hydrazinová nebo diazenidová část.

Cílem vynálezu je tedy poskytnut nové biologicky účinné molekuly, modifikované hydrazinoskupinou nebo diazinoskupinou a značené techneciem-99m, které se • · · · « ·« · · · · • 9 · · · · · · · · · · · · «··· ···· · · · připravují jako směs minimálního počtu izomerů, jejichž relativní poměry se časově nemění. Tyto sloučeniny jsou vhodnější pro vývoj, jejich výroba není tak komplikovaná a a ani nevyžadují složitou provozní kontrolu značení.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje nové radiofarmaceutická ‘činidlap^^která j sou' použitelnájako......

zobrazovací činidla pro diagnostikování kardiovaskulárních chorob, jakými jsou tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekčních nemocí a rakoviny.. Radiofarmaceutika jsou tvořena fosfinem nebo arsinem ligovaným techneciem-99m značenými hydrazoskupinou nehodí a z ino skupinou modifikovanými biologicky účinnými molekulami, které se selektivně lokalizují v místech nemoci a tak umožňují pomocí- gama scintigrafie získat obraz ložiska. Vynález rovněž poskytuje způsoby použití uvedených radiofarmaceutik jako zobrazovacích činidel pro diagnózu kardiovaskulárních chorob, jakými jsou tromboembolické choroby a ateroskleróza, infekčních nemocí a rakoviny.

Vynález dále poskytuje radiofarmaceutik.	sady	pro přípravu	uvedených
Stručný popis obrázků
Obr. 1 znázorňuje	HPLC	chromatogramy	finálního
produktu podle vynálezu,	získaného v příkladu 1	za použití

metody 1 i metody 2;

© · • · © © * » · · · · · ·*· · ©·©· ···© · · obr. 2 znázorňuje data pro radiofarmaceutického činidla podle vynálezu z příkladu 1 a 2 získaná na modelu hluboké.trombózy žíly Špičáku a pro Tc-albumin {negativní kontrolu); poměry „trombus/krev a „trombus/sval.

obr. 3 znázorňuje křivky clearance krve na modelu arteriovenózního zkratu pro radiofarmaceutika z příkladů 1 a 2 podle vynálezu a pro Tc-albumin (negativní kontrola).

Vynález se týká nových radiofarmaceutických činidel, použitelných při diagnóze například tromboembolických infekčních onemocnění nebo kardiovaskulárních poruch, chorob a aterosklerózy, rakoviny, způsobů použití uvedených radiofarmaceutických činidel při diagnóze chorob, a sad, použitelných pro přípravu uvedeného radiofarmaceutických činidel.

[1] Jedním provedením vynálezu je radiofarmaceutické činidlo, které obsahuje radionuklid přechodového kovu, chelator přechodového kovu, účinnou skupinu, navázanou na uvedený chelátor, první pomocný ligand, druhý pomocný ligand) s chopn ý^-štabrTi z o va t radiofarmaceutické činidlo, přičemž uvedené radiofarmaceutické činidlo má případně mezi chelatorem a biologicky aktivní molekulou vazebnou skupinu.

[2] Dalším provedením podle vynálezu je provedení [1] radiofarmaceutického činidla, které má vazebnou skupinu mezi uvedeným chelatorem a uvedenou biologicky aktivní skupinou.

• A · A · A A A

AAA AA AAAA · ♦ AA· · A ·

- Λ[3]

Dalším provedením vynálezu je provedení [2] radiofarmaceutického činidla obecného vzorce:

[ (Q) d'L_n-C_h> ] (A_Li ) _y (A_L2) a (1) ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu;

ď znamená 1 až 20;

'znamená'”vaz'ebn'0'u skupinu''obecnéhó^vzorce:' ......

Μ¹- [ Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) f (Z¹) fY²] _f, -M² , ve kterém:

M¹ znamená - [ (CH2) gZ¹ ] g, - (CR^SSR⁵⁶) _g« ;

M² znamená - (CR⁵⁵R⁵⁶) g«- [Z¹ (CH2) _g] _g-~;

g	znamená	nezávisle	až	10;
g'	znamená	nezávisle	v az	i;
g	znamená	nezávisle	až	10;
f	znamená	nezávisle	až	10;
f'	znamená	nezávisle	až	10;
f	znamená	nezávisle	až	i;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^SS, atomu síry, SO, SO₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku, substituovaného 0 až 4 R⁵⁷; a heterocyklického kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

• · · φ Φ· · φ · φ • φ · * φφφφ φ φφφ φφφ

R⁵³ a R⁵⁶ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R³⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸,

OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR⁵⁸, C(=0)OR⁵³, C(=O)NR⁵⁸-, CsM,

SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO₂R⁵⁸/ NHC(=O)R⁵⁸, NHC (=0) NHR³⁸,

NHC (=S) NHR⁵⁸; nebo alternativně pokud je

.. navázáno · na ~ další molekulu Q, potom . se R⁵⁷· ··........—......

nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující 0, NR^S8,

C=0, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)N-, C=NR⁵⁸, S, SO,

S0₂, SO₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; á

R⁵⁸ se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;

z znamená nezávisle 1 až 4;

M_t znamená radionuklid přechodového kovu, zvolený ze

-s-kup-iny₇—z-ah-rnuj-ící ^1JjnTc₇——Re—ardlÍRe-;_

C_h' znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N“N=,

R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kterých

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², • φ 9 9 9 9 9 9 9 9·

9 9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 999 φ 9

Φ φφ · · 9 9.9 9 9 * skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3

..__________R⁵²,... alkylo v.o.u ....skupinu... S....1. „až ...10. atomy .„uhlíku.

substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chlóru, brómu, jódu, -CF3, -CN, -CO2R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=0)N(R⁵³)2í

-CHO, -CH₂OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -0C (=0) 0R^53a, -OR⁵³,

-0C(=0)N(R⁵³)₂/ -NR⁵³C(=0)R⁵³, -NR⁵⁴C (=0) OR^53a,

-NR⁵³C(=O)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SOzN(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2R^53a,

-S0₃H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2,

-N(R⁵³)₂, -NHC (=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =nor⁵³,

N0₂, -C(=O)NHOR⁵³, -C (=0) NHNR⁵³R^53a, -OCH2C02H, 2-bl-m^rfol-tno-letho-x-ys-kup-inu-;-R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na Ln;

Ali znamená první pomocný ligand, zvolený ze skupiny zahrnující dvoukyslíkový ligand, funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenid;

A_L2 znamená pomocný ligand, který je schopen stabilizovat radiofarmaceutické činidlo a který se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^-W-A¹¹,

V » ” w w ·» Φ4 4 4 4 4 44 «4 444444

4 4 4 4 4 4 4 ♦* «· ··

4 44

444 4 4

4 4

44 ve kterých

A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující

PR⁶¹R⁶²R⁶³ a AsR^{61 *}R^{62 *}R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR^SlR^e2 a AsR^Ě1R^S2;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0' až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰,, aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R^ei, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3

R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až

R⁷⁰, aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3

R⁷⁰, alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3

R⁷⁰ a arylalkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chlóru, atom brómu, atom jódu,

-CF₃, -CN, -C0₂R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=0)N(R⁷¹)_2z

-CH₂0R⁷¹, -OC{=O)R⁷¹, -OC(=O)OR⁷¹\ -OR⁷¹,

-0C{=0)N(Ř⁷¹)₂, -NR⁷¹C(=O)R⁷¹, -NR⁷¹C(=0)0R⁷¹,

-NR⁷¹C(Ó)N(R⁷¹)z, SO3-, -NR⁷¹SO2N(R⁷¹)₂, « · ♦ ·· · 4 44 • ·' · 4 4 4 * 44· · · «44« 4 4 4

-N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)3+, -NHC(=NH)NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =NOR⁷¹, N0₂, -C(=O)NHOR⁷¹, -C(=O)NHNR⁷¹R⁷¹\

-OCH₂CO₂H; a

R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

[4] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa ligandy, fibrinové vazebné peptidy, vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

receptorové leukocytové ď znamená 1 až 3;

-Es—zrtame-ná- ( CR⁵⁵R⁵⁶)[Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) _fY²] (CR⁵⁵R⁵⁶) ve kterém:

g	znamená	nezávisle	0	v az	5;
f	znamená	nezávisle	0	až	5;
f'	znamená	nezávisle	1	až	5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, 0C(=0)0, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, S0₂, SO₃, (NH)₂C=S;

NHC(=O), (NH)₂C(=O), • · 0. *

V ν» 0 0 00 0

0 00 0 0 ··

Β · 0 0 0 0 · 0 · V

«. B 0 · 0 0 síry, SO, SO₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolily z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkarylové skupiny;

x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;

z znamená nezávisle 1 až 2;

Mt ^_znaméňá~^liinTcy”

C_h' znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M_c a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, ,40

R⁴°N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kterých

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze ' skupiny zahrnující arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3'. R⁵²;

se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 1

R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 1 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, -CO2R^S3, -CH20R^s\ -SO3H, -SO2R⁵³\ -N(R⁵³)2,

-N(R⁵³)3+, -NHC(=NH)NHR^jj, -0CH2C0₂H;

r

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

• ·4 * 4, • »4 • 4 4 ·

4 4

Au. zvolený ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a funkcionalizované aminokarboxyláty;

A_L2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^-W-A¹¹, ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R^Ě2R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR^eiR⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R^S2 a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂R⁷¹, ^{* 5}

--SOýy--SOyh,—a-R⁷¹ znamená atom vodíku.

[5] Dalším provedením vynálezu je provedení [4] radiofarmaceutického činidla, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy;

- (CR⁵⁵R⁵⁶)g„- [Υ¹ (CR^S5R⁵⁶) fY^z] _f<- (CR⁵⁵R^5S) φ Β · · · Β « Φ Φ Φ Φ φΒ β ΦΦφφ φφ·«

Φ Φ ΦΦΦ Φφ ΦΦ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦβ φφφ ve kterém:

g	znamená	nezávisle	0	až	5;
f	znamená	nezávisle	0	až	5;
f'	znamená	nezávisle	1	w az	5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)0, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (,NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

x a y znamenají 1;

z znamená 1;

Ch- znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, ve kterých

R⁴⁰ znamená heterocyklickou skupinu substituovanou R⁵²;

Ř^¹ znamená atom vodíku;

* *	R⁵² znamená vazbu	na	L_n;,
	Au. znamená tricin; A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³,	ve	kterém
	R⁶¹, R⁶² a R⁶³	se	nezávisle zvolí ze skupiny

zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

• 4 • · · * · · · · · • 4 · · · ·· · · ·· > 4 · 4 4 · * 4 4 444 · 4

444# 4444 4 4 · «4 ·· 44 44 44 uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂H, ' -OH, -SO₃H, -SO₃'.

[5] Dalším provedením vynálezu je provedení radiofarmaceutického činidla, ve kterém [3] znamená

NH

NoH

OH znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=0)NH-;

=n⁺=n n nebo =N-N' 'N'

C_h' znamená Η , a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

• · 0 0 0 00 · ·

00 0 0 00 0

M_t znamená ^99t°Tc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR^S1R⁶²R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R⁵³znamenají fenylovou skupinu nesoucí S0₃H nebo S0₃ i skupinu v meta- poloze; a _Λ x, y a z znamenají 1.

[6] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém

Q znamená

« » · • ·* »·* · » ď znamená 1;

- {C=0)NH(CH₂) ₅C{=O)NH-;

Ch' znamená a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ⁹⁹“Tc;

A_u znamená tricin;

A_l2 znamená PR^S1R⁶²R^S3, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R^sz a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃‘ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

[8] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém

Q znamená

°x

ČT znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0)NH-;

Čhr znamená a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ a R^Ě2 znamenají fenylovou skupinu a R^63, znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃‘ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

[9] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém znamená

• · • ··

ď znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) sC (=0) NH-;

-Ch- -znamená.----- ......- .......... H —-- — -a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená Tc;

A_Li znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese S0₃H nebo S0₃' skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.

[10] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém znamená

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q pres atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂)₅C(=O)NH-;

-Ch*-------znamená — ----------------------- -..........~~.............- -aje navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99ttTc;

A_L1 znamená tricin;

A12 znamená PR^Ě1R^S2R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R⁶³ znamenají g-(2-fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo S0₃ skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.

• 9 9 9 99 9 9 99 • · · · ·· · * ···· · • 9 · · · · * · · · [11] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém

Q znamená

ď znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

i

C_h- znamená H _a je navázáno na L_a přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ⁹⁹“Tc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená R⁶¹R⁶²PCH2CH2PR^S1R⁶² , ve kterém R⁶ⁱa R⁶²znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo S03 skupinu v meta- poloze; a • 4 x, y a z znamenají 1.

44 [12] Dalším provedením vynálezu je radiofarmaceutického činidla, ve kterém provedení [3] ii

ď znamená 1;

^ω=0.)_ΝΗ_ωΗ^ΐ5.0_ί=.0_1ΝΗ-Λ

nebo =n⁺=n n =N-N N' i

H

C_h' znamená a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

Ll znamená tricin;

· ··

44 · ··· · · ·

A_L2 znamená PR^S1R⁶²R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou; a x, y a z znamenají 1.

[13] Dalším provedením vynálezu je provedení [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém

Q znamená

NH ,OH d' znamená 1;

- (C=0)NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

nebo =N⁺=N N =N-N N

C_h' znamená a

je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

• φ φ · φ · φφ φ φ · · · φ φ * · • · • ' φ φ φ · · • ♦ · ·

V · · φ • φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ

M_t znamená ”Tc;

A_L1 znamená tricin;

A_l2 znamená PR^Ě1R^S2R^Ě3, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH; a x, y a z znamenají 1.

.[14]-Dalším-.....provedením-.....vynálezu - -je......-provedení- [3] radiofarmaceutického činidla, ve kterém znamena

NoH

NH

X

'ď znamená 1;

- (C=O)NH (CH₂) _sC (=O)NH-;

• · · · · · · • ·» · · ·· • t · · ··· · · • ·

je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^33lTc;

A_Li znamená koji-kyselínu;

A_L2 znamená PR⁶¹R^e2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁵³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupinu v meta- poloze;

x a z znamenají 1; a y znamená 2.

[15] Dalším provedením vynálezu je způsob radiozobrazování savce, který zahrnuje (i) podání účinného množství radiofarmaceutického činidla podle některého z provedení [1] až [14] uvedenému savci a (ii) scannování savce za použití ' radiozobrazovacího zařízení.

[16] Dalším provedením vynálezu je způsob vizualizace míst ukládání krevních destiček v těle savce radiozobrazováním, přičemž tento způsob zahrnuje (i) podání účinného množství radiofarmaceutického činidla podle některého z provedení [1] až [14] uvedenému • v · · » W * — - · « · 4 4 4 4 · · · · «·· · 4 ♦· ··«· « 4 4 4 4 44 44 444 « 4 « 444 4 4 · 444 «4 44 44 44 *· ·· savci a (ii) scannování savce za použití radiozobrazovacího zařízení.

[17] Dalším provedením vynálezu je způsob určení ukládání krevních destiček v těle savce, který zahrnuje podání radiofarmaceutické kompozice podle některého provedení [6] až [14] savci a zobrazení těla tohoto savce.

[18] Dalším provedením vynálezu je způsob diagnostiky choroby související s ukládáním krevních destiček v těle savce, přičemž tento způsob zahrnuje, podání radiofarmaceutické kompozice podle některého provedení [6] až [14] savci a zobrazení těla tohoto savce.

[19] Dalším provedením vynálezu je sada pro přípravu radiofarmaceutického činidla, která obsahuje:

(a) předem stanovené množství sterilního,

-farmaceuticky-přij-ateiného-rea-kčniho-činidiaobecného vzorce:

(Q) d-L_n“C_h;

(b) Předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného prvního pomocného ligandu, Au, zvoleného ze skupiny zahrnující:

dvoukyslíkový ligand, funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenid; a • · · • ΒΒ

Β ΒΒΒ

Β Β Β ··♦ Β Β

Β ΒΒΒ* Β β Β (c) předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného druhého pomocného ligandu, A_L2, zvoleného ze skupiny zahrnující:

A⁹ a A¹⁰-W-A¹¹;

ve kterých * , Q znamená biologicky aktivní molekulu;

•i '· ď znamená 1 až 20;

. _±„ _____ _____ . _Ln..znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

Μ¹- [Y¹ (CR^SSR⁵⁶) í (Z¹) fY²] f,-m², ve kterém:

M¹	znamená	-UCHJgZ¹],,		(CR^!	⁵⁵R⁵⁶)
M²	znamená	- (CR^5SR⁵⁶) g«·	^-[Z¹(CH₂)_g
g	znamená	nezávisle	0	v az	10;
g'	znamená	nezávisle	0	až	i;
g	znamená	nezávisle	0	až	10;
f	znamená	nezávisle	0	až	10;
f'	znamená	nezávisle	0	až	10;
f	znamená	nezávisle	0	v az	1;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=0, C(=O)O, 0C(=0)O, C(=O)NH-, ONR⁵⁶, atomu síry, SO, S0₂, S0₃, NHC(=Ó), (NH)₂C(=O), (NH)₂OS;

Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku, substituovaného 0 až 4 R^S7; a heterocyklického kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

A Μ « I · < · · © 4 · ·· « « ·« • © ♦ · · · « ··· · © • ♦ © © ♦ ©© • ·

R⁵⁵ a R^SĚ se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkarylové skupiny, ve které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸,' OC(=O)R⁵³, OC(-O)OR^5S, C(=O)OR⁵⁸, C(=O)NR⁵⁸-, C=N, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, SO₂R⁵⁸, NHC(=O)R^ss, NHC (=0) NHR⁵⁸,

NHC (=S)NHR⁵⁸; nebo alternativně pokud je navázáno na další molekulu Q, potom ’ seR⁵⁷nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující 0, NR⁵⁸, C=O, C(=O)O, 00(=0)0, C(=O)N-, C=NR⁵⁸, S, SO,

SO₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C{=0), (NH)₂C=S; a

C_h, znamená radionuklidový kovový chelator, zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R⁴¹N-N=C (C!-C3 alkyl)2 a R⁴⁰NNH2-, ve kterých:

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykiickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

4 4

4 44

4 4 • 4 4 4 4 « 44

4 444 4 ·

4 4 4

4»

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou- 0 až 3 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, =0, atom fluoru, chlóru, brómu, jódu,

-CF₃, -CN, -CO₂R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=0)N(R⁵³)₂,

.... ,-CHO,. .-CH₂OR⁵³,. .-OC(-O)R⁵³, . .-OC(=C).OR^53a, · -OR⁵³-,.....:.....

-OC(=O)N(R⁵³)₂, -NR⁵³C(=0)R⁵³, -NR⁵⁴C(=O)OR^53a, -NR⁵³C(=0)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴SO2N(R⁵³)₂, -nr⁵⁴so₂r⁵³\

-S0₃H, -SO₂R^S3a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -SO2N(R⁵³)2, -N(R⁵³)₂, -NHC(=NH)NHR^S3, -C(=NH)NHR⁵³, =nor⁵³,

N0₂, -C(=0)NH0R⁵³, -C (=0) nhnr⁵³r⁵³\ -och₂co₂h, 2(1-morfolino)ethoxyskupinu;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²R⁶³ a

-AsR-⁶¹R-⁶²R⁶³7-A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR^6lR⁶² a AsR⁶¹R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰,, aralkylovou • · ·· ► » · skupinu substituovanou 0 až 3 R skupinu substituovanou. 0 až 3 R⁷⁰;

a alkarylovou

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylalkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chlóru, atom brómu, atom jódu, -CF3, -CN, -C02R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, ' -C(=O)N(R⁷¹)2,

-CH₂0R⁷¹, -0C(=0)R⁷¹, -OC (=0) OR^71a, -OR⁷¹,

-OC(=O)N(R⁷¹)₂, -NR⁷¹C(=0)R⁷¹, -NR⁷¹C (=0) OR⁷¹,

-NR⁷¹C(O)N(R⁷¹)2, so3-, -NR⁷ⁱS02N(R⁷¹)₂,

-NR⁷¹S02R^71a, -SO3H, -S02R⁷¹, -S(=0)R⁷¹, -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)3+, -NHC(=NH)NHR⁷¹, -c (=NH)NHR⁷¹, __s=N0RIÍ,_NGs_,_-C-^OXNHORZÍ,_-C_(^O-)-NHNrZÍrZÍÍ^-0CH₂C0₂H; a

R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

[20] Dalším provedením vynálezu je provedení [19] sady, ve kterém:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová • 4 antagonizující činidla; Ilb/IIIa receptorové ligandy, fibrinové vazebné peptidy, leukocytové vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

ď znamená 1 až 3;

L_n znamená

- (CR^S5R^5S) g„- [Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) £Y²] £·- (CR⁵⁵R^5S) _g»-, ve kterém:

g	znamená	nezávisle	0 až 5;
f	znamená	nezávisle	0 až 5;
£'	znamená	nezávisle	1 až 5;
Y¹	a Y² se	nezávisle	zvolí z atomu kyslíku,	NR^SS,
	c=o, c	(=0)0, OC(	=0)0, C(=0)NH-, C=NR⁵⁶,	atomu
	síry,	SO, so₂,	S0₃, NHC(=0), ' (NH)₂C	(=0),

(NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R^ss se nezávisle zvolily z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;

A_l2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-Aⁿ, ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR^S1R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou až 3 R⁷⁰, a substituovanou 0 až 3

I · ·· » · · ’ ► * · · · ··· · » · · · · · ·· ·* 9» <

skupinu substituovanou heterocyklickou skupinu R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3

D⁷⁰Jt\ f

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -0R⁷¹, -S03', -SO₃H; a

R⁷¹ znamená atom vodíku.

[21] Dalším provedením vynálezu je provedení [20] sady, ve kterém:

ď znamená 1;

L_n znamená

- (CR^SSR^SS) ť.- [ Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) fY² ] f - - {CR⁵⁵R⁵⁶) g«-, ve kterém:

g	znamená	0	v az	5;
f	znamená	0.	až	5;
f	znamená	1	v az	5;

	33	• 0 · * 7 * · t ' * · · ·· **· ··· ,··· .··· ·· ·· ·· ··	• · ·· 0 0 · ·» ··
Y¹ a Y² se	nezávisle zvolí	z atomu kyslíku,	NR⁵⁶,
c=o, c	(=0)0, 00(=0)0,	C(=0)NH-, C=NR⁵⁶,	atomu
síry,	NHC(=0), (NH)₂C(=	0), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

Au. znamená tricin;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R^S3, ve kterém

R^S1, R⁶² a R^e3 se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰; a

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -C0₂H, -OH, -SO₃H, -S0₃.

[22] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém znamená

ř ι·, _β·ι i 6 .«« , ά _e/%' řiť..· C.c^ <W ď

L_n '·'.'.· i : -; ' τ, i < * ·. ·

I í : . ut)., t. - -i Ά’··j _>s, .i jě navázáno na^:'Q přes atom uhlíku'označený pomocí * a má obecný vzorec:

znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

L2 znamená PR⁶¹R⁵²R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R znamenají fenylovou skupinu nesoucí S0₃H nebo S0₃ *

, \ fvi skupinu v meta-, poloze.

*4 O ' ' r⁽ ~ i H i n I; v. OJ [23] Dalším provedením vynálezuAje *provedeníy[2i]'sady, ve, kterém

Q znamena

N,H^

NH ř*' ď

rn...: r/ znamená 1;

- .'It ,· i :

₄ ?

o

Wh Ό

.... i k th.r-c.. r,„ _w Ρ-

ΟΗ kt ,í

- (C=0) NH (CH₂) sC (=0) NH-;

ýe-'navázáno' ná -Q^: přes ^Jatom-'uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

0«#0 0 0

0· <

Αχ,2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupinu v meta- poloze.

[24] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém znamená

NH

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku- označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0) NH (CH₂) _sC (=0) NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R⁶²R^Ě3, ve kterém R⁶¹ a R⁶² znamenají fenylovou skupinu a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupinu v meta-poloze.

• · « 9 9 [25] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém

Q znamená

NH

N,

ď znamená 1;

- (C=O)NH (CH₂) ₅C (=O)NH-;

A_L2 znamená PR^S1R^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají g-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃ skupinu v para-poloze.

· · * ♦ [26] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém

Q znamená

NH

ď znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH- ;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R^sl, R⁶² a R^e3 znamenají £-(2-fenylpřopyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo S0₃ skupinu v para-poloze.

[27] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém t í '· · J * · ··· · i ·♦ · ♦·♦·· ·\ znamena

NH

N:

OH

JSSP43 ď znamená 1;

- (C=O)NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

A_L2 znamená R⁶¹R⁶²PCH2CH2PR⁶¹R⁶² , ve kterém R⁶¹a R⁶²znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo S0₃” skupinu v meta- poloze.

• ·

4 [28] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém • 4' »» • 44 » b 4 4 4

4· ·· • 4

4 znamená

ď znamená 1;

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy „ uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou.

[29] Dalším provedením vynálezu je provedení [21] sady, ve kterém

4' * · 44

4' · • 4 ·

4' * ··

444 4 *

4 4

ď znamená 1;

- (C=O) NH (CH₂) ₅C (=O)NH~;

Al2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R^S1, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH.

[30] Dalším provedením vynálezu je provedení [20] kterém * 4^:

4'

4 ·'

4 4 · 4

4. 4

4 4 *

4- 4 44.

4»4 « 4

4 4 »4 sady, ve

Q znamená

ď znamená 1;

-(C=O)NH(CH₂) ₅C (=0) NH- ;

A_L2 znamená PR⁶¹R^S2R⁶³, ve kterém R^ei, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ ^_ skupinu v meta- poloze.

[32] Výhodným provedením vynálezu je provedení [31] sady, ve kterém je redukčním činidlem chlorid cínatý.

[31] Dalším provedením vynálezu je některé z provedení [19] až [30] sady, ve kterém je rovněž přítomno redukční

Činidlo.

« · • · * φ· ·φ • · φ ♦ ♦ ♦ .» » φ · I φ ·' φφφ φφφ φ φ φ φ *

Pokud se některá proměnná vyskytuje v libovolné složce nebo v libovolném obecném vzorci více než jednou, potom není definice této proměnné v jednotlivých místech výskytu závislá na definici této proměnné v ostatních místech výskytu. Takže, pokud je například uvedeno, že skupina je substituována 0 až 2 R⁵², potom může být tato skupina případně substituována maximálně dvěmi R⁵², přičemž R⁵² se v každém místě výskytu zvolí nezávisle z definovaného výčtu možných R⁵². Stejně tak pro skupinu -N(R⁵³)₂ bude platit, že se oba dva R⁵³ substituenty na N· zvolí nezávisle na sobě z definovaného seznamu možných R⁵³. Kombinace substituentů a/nebo proměnných jsou možné, pouze v případě, že taková kombinace poskytuje stabilní sloučeniny.

Výrazem „stabilní sloučenina, jak je zde uveden se rozumí sloučenina, která je dostatečně odolná na to, aby přežila izolaci z reakční směsi do použitelného .stupně čistoty a formulaci do účinného diagnostického činidla.

Vyraz „schopný stabilizovat, jak je zde použit v souvislosti s popisem druhého pomocného ligandu A_L2, znamená že ligand je schopen se za zde specifikovaných podmínek koordinovat na radionuklid přechodného kovu v přítomnosti prvního pomocného ligandu a chelatoru přechodného kovu, v důsledku čehož má rádiofarmaceutické činidlo obecného vzorce 1 minimální počet izomerníčh forem, jejichž relativní poměry se časem v podstatě nemění a po naředění zůstávají v podstatě neporušené.

Výraz „substituovaný, jak je zde použit, znamená, že jeden nebo více atomů vodíku na označeném atomu nebo skupině je nahrazen substituentem zvoleným z navržené skupiny za předpokladu, že není překročeno normální mocenství označeného atomu nebo skupiny a že substituce vede ke vzniku stabilní sloučeniny. Pokud je například substituentem ketoskupina (tj. =0), potom jsou touto skupinou- nahrazeny dva atomy vodíku na označeném atomu.

Výraz „vazba, jak je zde použit znamená buď jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Výraz „sůl, jak je zde použit, je definován stejně jako v CRC Handbook of Chemistry and Physics, 65th Edition, CRC Press, Boča Raton, Fla 1984; jako libovolná látka, která poskytuje ionty jiné než vodíkové a hydroxylové ionty.

Výraz „alkylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny jak s větveným, tak s přímým řetězcem, které mají specifikovaný počet atomů uhlíku; výraz „cykloalkylové skupina, jak je zde použit, zahrnuje nasycené kruhové skupiny včetně mono-, bi- nebo polycyklických kruhových systémů, například cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktylovou skupinu a adamantylovou skupinu; a výraz „bicykloalkylová skupina, jak je zde použit, zahrnuje nasycené bicyklické kruhové skupiny, například [3.3.0]bicyklooktán, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2,2]bicyklooktan a další.

Výraz „arylová skupina nebo „aromatický zbytek, jak jsou zde použity, zahrnují fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které pokud jsou substituovány, mohou mít tuto substituci v libovolné poloze.

Výraz „heterocyklická skupina nebo „ heterocyklický kruhový systém, jak jsou zde použity, znamenají stabilní

J φ ·\ ·· ·>

·♦ · • · · .

·? · · φ · * ·· · · ·

Φ «I. · · Λ · ♦, · . · ·¹' * ρ ΦΦ ♦ · ··' ·· ·· pěti- až sedmičlenný monocyklícký nebo bicyklický nebo sedmi- až desetičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a který je tvořen atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolenými z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, přičemž atom dusíku a atom síry mohou být případně zoxidovány a atom dusíku může být případně kvartenizován. Výraz heterocyklická skupina nebo heterocyklický kruhový systém zahrnují rovněž bicyklickou skupinu, ve které je libovolný kruh z výše definovaných kruhů kondenzován na benzenovém jádře. Navázání heterocyklického kruhu na svou zavěšenou skupinu může být realizováno přes jakýkoliv z heteroatomů nebo atomů uhlíku, pokud poskytne stabilní strukturu. Zde popsané heterocykly mohou být substituovány na atomu uhlíku nebo atomu dusíku, pokud tyto substituce poskytnou stabilní sloučeninu. Příkladem takových heterocyklů jsou například benzopyranyl, thiadiazin, tetrazolyl, benzofuranyl, indolen, chinolin, isochinolinyl nebo piperidinyl, 4-piperidon, 2-pyrrolidon, tetrahydrofuran, tetrahydrochinolin, tetrahydroisochinolin, dekahydrochinolin, oktahydroisochinolin, azocin, triazin (včetně 1,2,3-triazinu, 1,2,4-triazinu a 1,3,5-triazinu), 6/ř-l, 2,5-thiadiazin, 2H, 6H-1,5, 2-dithiazín, thiofen, tetrahydrothiofen, thiantren, furan, pyran, isobenzofuran, chromen, xanthen, fenoxathiin, 2H-pyrrol, pyrrol, imidazol, pyrazol, thiazol, isothiazol, oxazol (včetně 1,2,4-oxazolu a 1,3,4-oxazolu), isoxazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, 3íí-indol, indol, ltf-indazol, purin, 4tf-chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftyridin, chínoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, 4 a/í-karbazol, karbazol, β-karbolin, fenanthridín, benzothiofenyl, benzimidazolyl, • 0 »

*

9·· 9

0

0 ·

0' * 9' ·

* 0 · 0· 0 ·».

•ι 0 « «

0, · 0 ·

000 0 * 0 0 ·9 9 0 0akridin, perimidin, fenanthrolin, fenazin, fenarsazin, fenothiazin, furazan, fenoxazin, isochroman, chroman, pyrrolidin, pyrrolin, imidazolidin, imidazolin, pyrazolidin, pyrazolin, piperazin, indolin, isoindolin, chinuklidin nebo morfolin. Tento výraz rovněž zahrnuje kondenzované kruhy a spirosloučeniny obsahující například výše popsané heterocykly.

Výraz „alkarylová skupina, jak je zde použit, znamená arylovou skupinu, nesoucí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku; výraz „aralkylová skupina, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, nesoucí arylovou skupinu; výraz „arylalkarylová skupina, jak je zde použit, znamená arylovou skupinu, nesoucí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, která nese arylovou skupinu; a výraz „heterocykloalkylová skupina, jak je zde použit, znamená alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku, nesoucí heterocyklus.

Biologicky účinnou molekulou Q může být protein, protilátka, fragment protilátky, peptid nebo polypeptid nebo peptidomimetikum, které jsou tvořeny rozpoznávací sekvencí nebo rozpoznávací jednotkou pro receptor nebo vazebné místo, exprimované v místě nemoci, nebo pro receptor nebo vazebné místo, exprimované na krevních destičkách nebo leukocytech. Při volbě přesného chemickéhosložení Q se bude přihlížet k povaze chorobného stavu, který má být diagnostikován a k mechanizmu lokalizace, který má být v daném případě použit. Dále se zvolí takové chemické složení molekuly Q, které poskytne optimální kombinaci rychlostí lokalizace, clearance a radionuklidového rozpadu.

• Φ Φ *·· ΦΙ φ' * · * • φ ' φ · · · · · · ·.

· φ' · Φφ φΦ Φ«Φφ φ φ, Φ «ΦΦΦ Φ.ΦΦ/ φφ ΦΦ. ΦΦ ΦΦ ·Φ'

Pro účely vynálezu bude výraz „tromboembolická porucha zahrnovat jak venózní, tak arteriální poruchy a pulmonální embolizmus, vedoucí k vytvoření krevních sraženin.

Pro diagnostikování tromboembolických poruch nebo aterosklerózy se Q zvolí ze skupiny zahrnující cyklické Ilb/IIIa receptorové antagonizující sloučeniny, které jsou popsány v související patentové přihlášce US ser.č. 08/218,861 (ekvivalent k WO 94/22494); peptidy obsahující RGD, popsané v patentech US 4,578,079, 4,792,525 a PCT přihláškách US88/04403, PCT US89/01742, PCT US90/03788, PCT US91/02356 a v Ojima a kol., 204th Meeting of the Amer. Chem. Soc., 1992, Abstract 44; peptidy, které jsou fibrinogenovými receptorovými antagonizujícími činidly, popsanými v evropských patentových přihláškách 90202015.5, 90202030.4, 90202032.2, 90202032.0, 92311148.2, 90311151.6, 90311537.6, která specificky vážou peptidy a polypeptidy popsané jako Ilb/IIIa receptorové ligandy, ligandy pro polymerační místo fibrinu, lamininových derivátů, ligandy pro fibrinogen nebo thrombinové ligandy v PCT WO 93/23085 (s výjimkou skupiny, vážící technecium); oligopeptidy, které odpovídají lila proteinu, popsanému v PCT W090/00178; proteiny na bázi hirudinu, popsané v PCT WO90/03391; Ilb/IIIa receptorové ligandy, popsané v PCT WO90/15818; peptidy vážící trombus, krevní destičky nebo aterosklerotický plát, které popisuje PCT WO92/13572 (s výjimkou skupiny, vážící technecium) nebo GB 9313965.7; peptidy vážící fibrin, popsané v Patentech US 4,427,646 a 5,270,030; peptidy na bází hirudinu, popsané v patentu US 5,279,812; nebo proteiny vážící fibrin, popsané v patentu US 5,217,705; guaninové deriváty, které se váží na Ilb/IIIa receptor, popsaný v patentu US 5,086,069; nebo *' · » ·· t · « · · « . · · · *« ·« * · » * • ♦ ·· *»< · * . » · · *« *' tyrosinové deriváty, popsané v evropské patentové přihlášce 047832A1 a Hartmanem a kol. v J. Med. Chem., 1992, 35, 4640; nebo zoxidovaný nízkohustotní lipoprotein (LDL).

Pro diagnostiku infekce, zánětu nebo odloučení transplantátu, se Q zvolí ze skupiny zahrnující peptidy, vážící leukocyty, které jsou popsány v PCT WO93/17719 (s výjimkou skupiny vážící technecium), PCT WO92/13572 (s výjimkou skupiny vážící technecium) nebo US 08-140000; chemotaktické peptidy, popsané v evropské patentové přihlášce 90108734.6 nebo A. Fischmanem a kol. v Semin. Nuc. Med., 1994, 24, 154; nebo leukostimulátorová činidla, popsaná v patentu US 5,277,892.

Pro diagnostiku rakoviny se Q zvolí ze skupiny zahrnující somatostatinové analogy, popsané v patentové přihlášce UK 8927255.3 nebo PCT WO94/00489, peptidy vážící selektin, popsané v PCT WO94/05269, biologicky funkční domény, popsané v PCT WO93/12819, destičkový faktor 4 nebo růstové faktory (PDGF, EGF, FGF, TNF MCSF nebo 111-8).

Q může rovněž znamenat proteiny, protilátky, fragmenty protilátek, peptidy, polypeptidy nebo peptidomimetika, která se váží na receptory nebo vazebná místa na dalších tkáních, orgánech, enzymech, nebo kapalinách. Těmito reprezentanty jsou například β-amyloidové proteiny, které se používají při diagnostikování u pacientů s Alzheimerovou chorobou; peptidy, odvozené od sinového naturetického faktoru, které se váží na receptorů myokardu a renální receptory; antimyosinové protilátky, které se váží na oblasti infarzovaných tkání; nebo nitroimidazolové deriváty, které lokalizují hypoxické oblasti in vivo.

4 · 4 * » · ·

6«· ♦ 4 44

4 4 4 4 4 4·4 4 ·

4 4 4 4 4 4 «4 4 ·4 ··

4· *·

Pomocné dvoukyslíkové ligandy zahrnují se koordinují na kovový iont přes alespoň ligandy, které dva kyslíkové donorové atomy. Tyto dvoukyslíkové ligandy zahrnují například neomezujícím způsobem glukoheptonát, glukonát, 2hydroxyisobutyrát, laktát, tartrát, mannitol, glukarát, maltol, koji-kyselinu, kyselinu 2,2-bis(hydroxymethyl) propionovou, 4,5-dihydroxy-l,3-benzendisulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2 nebo 3,4hydroxypyridinon. (názvy použitá pro ligandy v těchto příkladech označují protonované nebo neprotonované formy ligand).

Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnují ligandy, které obsahují kombinaci dusíkového a kyslíkového donorového atomu. Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnují například kyselinu iminodioctovou, kyselinu 2>3diaminopropionovou, kyselinu nitrilotrioctovou, kyselinu N,Ν'-ethylendiamindioctovou, kyselinu N,N,N'-ethylendíamintrioctovou, kyselinu hydroxyethylendiamintrioctovou, N,N'ethylendiaminbis-hydroxyfenylglycin nebo ligandy, popsané v evropské patentové přihlášce 93302712.0. (názvy použitá pro ligandy v těchto příkladech označují protonované nebo neprotonované formy ligand).

Radiofarmaceutika podle vynálezu pro diagnostiku tromboembolických poruch lze snadno připravit smísením soli radionuklidu; reakčního činidla obecného vzorce 2, (Q)ďL_n-C_h (2) ve kterém Q, ď, L_n jsou definovány výše a C_h je radionuklidový kovový chelátor, nezávisle zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R⁴¹N-N=C (Ci-C3 alkyl)2 a R⁴⁰NNH2-, ve kterých R⁴⁰, R⁴¹ jsou definovány stejně jako v předcházející

části přihlášky vynálezu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli; pomocného ligandu A_L1; pomocného ligandu' A_L2; a případně redukčního¹ činidla *' ve vodném roztoku při teplotách, pohybujících se v rozmezí d pokojové teploty do , - , í? .1 , i ^L ‘

100°C.

Alternativně lze ' radiofarmaceutická' činidlapodle vynálezu připravit tak, že se nejprve-vé vodném roztoku při teplotách ležících v rozmezí, od pokojové teploty do 100°C, Smísí -'SŮl' řadionuklidu, pomocný ligand Au a redukční činidlo za vzniku meziproduktu, tvořeného radionuklidovým komplexem s pomocným .ligandem Au, a k tomuto meziproduktu se přidá opět při pokojové teplotě až 100 ^eC reakční činidlo obecného vzorce 2 a pomocný ligand A_L2 a reakční směs se nechá za těchto podmínek zreagovat.

Alternativně se radiofarmaceutická činidla podle vynálezu mohou připravit tak, že se nejprve ve vodném roztoku při pokojové teplotě až 100°C smísí sůl řadionuklidu, pomocný -ligand Au, reakční činidlo obecného vzorce 2 a redukční činidlo za vzniku meziproduktu,' tvořeného ' radionuklidovým-. komplexem, - který popisuje související patentová-přihláška US 08/218,861 (ekvivalent k WO 94/22494), a k<tomuto meziproduktu se-pošléze-přidá opět při pokojové teplotě až 100’C pomocný ligand A_L2 a reakční β ’ί. ¹ í směs se nechá za těchto podmínek zreagovat.

Celková doba - přípravy sé bude lišit v závislosti na identitě řadionuklidu, na identitách a množstvích reakčních činidel, a na postupu 'použitém pro přípravu. Příprava'může být, hotová,, t j ., poskytne více než-80% radiofarmaceutika, během jedné minuty, nebo_; může. vyžadovat delší dobu. Pokud je zapotřebí připravit čistší radiofarmaceutika, lze připravená radiofarmaceutika čistit libovolnou, v daném

	50	• · .· • · · • * ϊ • · · · ·· ··	·»·· ··«* • · · · · • · · · · · ···· · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
oboru	známou,	metodou,	například	kapalinovou
chromatografií,	extrakcí pevné	fáze,	rozpouštědlovou

extrakcí, dialýzou nebo ultrafiltrací.

Radionuklidy pro účely vynálezu se zvolí ze skupiny zahrnující ^99mTc, ^iesRe, nebo ¹⁸⁸Re. Pro diagnostické účely je nej.vhodnějším izotop ^99mTc. Šestihodinový poločas rozpadu a 140 keV gama záření emitující energie tohoto izotopu jsou většinou ideální pro gama scintigrafii, využívající vybavení a postupy, které jsou odborníkům v daném oboru dobře známy. Izotopy rhenia mají také energie emitující gama záření, které jsou slučitelné s gama scintigrafii, nicméně tyto izotopy rovněž emitují vysokoenergetické beta částice, které jsou škodlivější pro živé tkáně. Emise těchto beta částic lze využít pro terapeutické účely, například pro radioterapii rakoviny.

Sůl ^99mTc se výhodně použije v chemické formě jako technecistan s farmaceuticky přijatelným kationtem. Výhodnou technecistanovou solnou formou je výhodně technecistan sodný, získaný například z komerčních Tc-99m generátorů. Množství technecistanu, použitého pro přípravu radiofarmaceutik podle vynálezu se může pohybovat v rozmezí od 0,1 mCi do 1 Ci, nebo výhodněji od 1 do 200 mCi.

Reakční činidla obecného vzorce 2 lze syntetizovat způsobem popsaným v související patentové přihlášce US 08/218,861 (ekvivalent k WO 94/22494). Množství reakčních činidel, použitých pro přípravu radiofarmaceutik podle vynálezu, se může pohybovat v rozmezí od 0,1 pg do 10 mg, nebo výhodněji v rozmezí od 0,5 μg do 100 μg. použité množství bude diktováno množstvím dalších reakčních činidel a identitou připravovaných radiofarmaceutik obecného vzorce

Pomocné ligandy A_u, použité pro syntézu radiofarmaceutik podle vynálezu, které lze buď syntetizovat nebo získat z komerčních zdrojů a zahrnují halogenidy, dvoukyslíkové ligandy a funkcionalizované aminokarboxyláty. Dvoukyslíkovými ligandy jsou ligandy, které se koordinují na radionuklidy přes alespoň dva kyslíkové donorové atomy. Tyto dvoukyslíkové ligandy zahrnují například neomezujícím způsobem glukoheptonát, glukonát, 2-hydroxyisobutyrát, laktát, tartrát, mannitol, glukarát, maltol, koji-kyselinu, kyselinu 2,2-bis(hydroxymethyl)propionovou, 4,5-dihydroxy- 1,3-benzendisulfonát nebo substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2 nebo 3,4-hydroxypyridinon, nebo’ jejich farmaceuticky přijatelné solí.

Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnují ligandy, které se koordinují na radionuklid přes kombinaci dusíkového a kyslíkového donorového atomu. Funkcionalizované aminokarboxyláty zahrnují například kyselinu iminodioctovou, kyselinu 2,3-diaminopropionovou, kyselinu nitrilotrioctovou, kyselinu N,N'ethylendiamindioctovou, kyselinu Ν,Ν,Ν'-ethylendiamintrioctovou, kyselinu hydroxyethylendiamintrioctovou, N,N'ethylendiaminbis-hydroxyfenylglycin nebo ligandy, popsané v evropské patentové přihlášce 93302712.0, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Halogenidy mohou být fluorid, chlorid, bromid nebo jodid.

Volba pomocného ligandu A_Li je určena několika faktory. Mezi tyto faktory lze zařadit chemické a fyzikální vlastnosti pomocného ligandu, rychlost tvorby, výtěžek a počet isomerních forem výsledných radiofarmaceutik a kompatibilita ligandu ve formulaci lyofilizované sady. Náboj a lipofilita pomocného ligandu budou ovlivňovat náboj a lipofilitu finálních radiofarmaceutik. Protože sulfonátové skupiny budou za fyziologických podmínek aniontové, povede například použití 4,5-dihydroxy-l,3benzendisulfonmátu ke vzniku radiofarmaceutik s dalšími dvěmi aniontovými skupinami. Použití 3,-4-hydroxypyridinonů substituovaných N alkylovou skupinou dá vzniknout radiofarmaceutikum s různými stupni lipofility, přičemž stupeň lipofility bude závislý na velikosti alkylových substituentů.

Řada funkcionalizovaných aminokarboxylátů, kterou· popsal Bridger a kol., zvyšuje rychlost tvorby techneciem značených proteinů modifikovaných hydrazinoskupinou. Nyní. se zjistilo, že některé z těchto aminokarboxylátů zvyšují výtěžky a minimalizují počet izomerních forem radiofarmaceutik podle vynálezu. Výhodnými pomocnými ligandy Au jsou dvoukyslíkové ligandy, pyrony nebo pyridinony a funkcionalizované aminokarboxyláty, které jsou deriváty glycinu, přičemž nejvýhodnějším je tricin (tris(hydroxymethyl)methylglycin).

Množství použitých pomocných ligandů A_L1 se může pohybovat v rozmezí od 0,1 mg do 1 g, nebo výhodněji od 1 mg do 100 mg. Přesné množství pro konkrétní radiofarmaceutikum je funkcí použitého postupu a množství a identity dalších reakčních činidel. Příliš velké množství Au bude mít za následek tvorbu vedlejších produktů, tvořených pouze techneciem značeným A_Li bez biologicky účinné molekuly, nebo vedlejších produktů, tvořených pouze ř i i^; , |> _r i; fi f r *:

i * ‘ «’ f i: «' t í techneciem značenou biologicky účinnou molekulou s pomocným ¹ · ¹ í j. . 4- , ’ ligandem A_Li, ale bez pomocného ligandú A_L2. Příliš malé / : · , 1 ... ' , množství A_Li povede ke vzniku jiných vedlejších produktů, například ' meziproduktů, tvořených redukovaným hydrolyzovaným techneciem nebo techneciovým kolóidem.

i _r ; Výhodnými, vedlejšími ligandy ft.L2 .jsou trisubstituované fosfiny nebo trisubstituované arsiny. Substituenty mohou \ \ ¹ Ί * · * ¹ Λ ^q,'^e ^J r '· · j· být V tomto případě' alkylová skupina, arylová 'skupina, alkoxyskupina, heterocyklické skupina,' aralkylová’ skupina, t ' - ’ ji. -·»+·!·· · .5 V* ·. ·» ’ X j, , 1 t ,-i α alkarylova skupina a 'arylalkarylová skupina a mohou' nebo nemusí ' nést funkční '''skupiny obsahující ‘ atom kyslíku; dusíku, ' ’ fošforu heteroatomy, _r. , * 1 nebó ' síry.

například

Příkladem' 'takových' funkčních' skupin“ jsou například • γ í'.‘? •’Γ ' _y i' * ~ i · ' . * hydroxylova skupina/' karboxylová skupina, karboxamidová r; «ρ-* v, ..

skupina, etherová skupina, ketonová skupina, aminoskupina, ámoniumskůpina; sulfonát,“'¹ sulfonamid, ' fosfonát ' a *? * fosfonamid. Tyto fosfinové' a arsinové'ligandy lze získat i . f T ‘ «. J. , _r \ y ij 1 buď ¹ z ' kornérčně dostupných' zdrojů nebo syntetizovat celou řadóů ^: metod, které ' júou*'Odborní kůň/'v daném ‘obořu -známé. Řadu' způsobů'lzé nalézt* v^rpublikáci 'Kosolapoffa a Maiera,

V , * ' , Ϊ r ..-v. . ·· . t ’ !·.- i ^r

Organic Phosphoruš Compounds Wiley-Interscience: New York

1972 /'sv; 1.

-V 4·..

vhodnost

Volba ..pomocného- ligandu·. < A_L2 je určena několika ^faktory.. Mezi tyto faktory lze zařadit chemické a fyzikální vlastnosti pomocného ligandu, rychlost tvorby, výtěžek a

T.

počet isomerních ^;forem výsledných radiofarmaceutik a z * pro^ formulaci lyofilizované sady.

ligandu i <*’ '

Výhodnými pomocnými ligandy pro účely tohoto vynálezu jsou ligandy, které nesou alespoň jednu funkční skupinu. Přítomná funkční skupina ovlivní chemické a fyzikální vlastnosti těchto pomocných ligandů, jakými jsou například • · » · · ’ » * 4 ·· ·· bazicita, náboj, lipofilita, velikost, stabilita vůči oxidaci, rozpustnost ve vodě a fyzikální stav při pokojové teplotě. Výhodné pomocné ligančy mají rozpustnost ve vodě alespoň 0,001 mg/ml. Tato rozpustnost umožňuje použít tyto ligandy při syntéze radiofarmaceutik podle vynálezu bez přidání solubilizačního činidla nebo ko-rozpouštědla.

Výhodnější pomocné ligandy A_L2 zahrnují trisubstituované fosfiny a trisubstituované arsiny, které mají alespoň jednu funkční skupinu tvořenou heteroatomy kyslíku, síry nebo dusíku. Tyto ligandy mohou být syntetizovány nebo získány z komerčních zdrojů. Sodnou sůl tris(3-sulfonátfenyl)fosfinu (TPPTS) lze syntetizovat způsobem popsaným Bartikem a kol. v Inorg. Chem., 1992, 31, 2667. Sodnou sůl (3-sulfonátofenyl)difenylfosfinu (TPPMS) lze syntetizovat způsobem popsaným E. Kuntzem v patentu US 4,248,802. Sodnou sůl trís(2-(psulfonátofenyl)ethyl)fosfinu (TPEPTS) a sodnou sůl tris(3(p-sulfonátofenyl)propyl)fosfinu (TPPPTS) lze připravit způsobem, který popsal Bartik a kol., v Organometallics, 1993, 12, 164. Sodnou sůl 1,2-bis[bis(3sulfonátofenyl)fosfino]ethanu (DPPETS) lze syntetizovat způsobem, který popsal Bartik a kol. v Inorg. Chem., 1994, 33, 164. Způsoby syntézy dalších výhodnějších pomocných ligandů A_L2

TPPTS

TPPDS « * « ί>

» · ·» «· « · · · · • * · » ··· • · · · «· ·· ··

TCEP

TPPPTS η = 3 <?^Ηζ!τ <CH₂)_nHO p- ι

(CH₂)_n

ΗΟ^Ζ

ΤΗΜΡ η = 1 ΤΗΡΡ η = 3 lze nalézt například v 1,540,242; Sinou D. a kol 1986, 202; a Ahrland S. a 276. .

britském patentu (Kuntz E.) , J. Chem. Soc. Chem, Commun., kol., J. Chem. Soc., 1950, 264,

Výhodnější ligandy k_í2 mají alespoň jednu funkční skupinu tvořenou heteroatomy, které konkurují donorovým atomům pomocného ligandu A_L1 nebo hydrazinové části nebo diazinové části reakčních činidel obecného vzorce 2 v navázání na technecium. tyto ligandy se váží pouze přes fosforové nebo arsenové donory. Tím se zajistí, aby se

Si »»· · · · * · · »* * · ·· • v . · * ·»·· · ♦ · · · » » · ·· *· ·* ·· finální radiofarmaceutika obecného vzorce 1 tvořila jako směs minimálního počtu izomerníčh forem. Tyto ligandy jsou rovněž hydrofilní, jak ukazuje jejich rozpustnost ve vodě,, dosahující alespoň 0,01 mg/ml. Tím se zajistí, že bude možné použít koncentraci ligandu, dostatečnou pro dosažení vysokého výtěžku radlofarmaceutik. Maximální mez rozpustnost není pro účely tohoto vynálezu stanovena. Takže hydrofilita výhodnějších pomocných ligandu A_L2 se může pohybovat v široké rozmezí.

Náboj a hydrofilita pomocného ligandu budou ovlivňovat náboj a hydrofílitu radlofarmaceutik. Jak je patrné z tabulky 1, hydrofilita řady radlofarmaceutik obecného vzorce 1, které se liší pouze identitou pomocného ligandu A_l2, se systematicky mění, viz výsledné recepční časy HPLC s reverzní fází.

Množství použitých pomocných ligandů A_L2 se může pohybovat v rozmezí od 0,001 mg do 1 g, nebo výhodněji od 0,01 mg do 10 mg. Přesné množství pro konkrétní radiofarmaceutikum je funkcí použitého postupu a množství a identity dalších reakčních činidel. Příliš velké množství A_l2 bude mít za následek tvorbu vedlejších produktů, tvořených pouze techneciem značeným A_L2 bez biologicky účinné molekuly, nebo vedlejších produktů, tvořených pouze techneciem značenou biologicky účinnou molekulou s pomocným ligandem A_L2, ale bez pomocného ligandu Au.

Při syntéze radiofarmaceutického činidla obecného vzorce 1 lze případně použít redukční Činidlo. Vhodnými redukčními činidly jsou cínaté soli, dithionitové nebo bisulfitové soli, borohydridové soli a kyselina formamidinsulfinová, přičemž tyto soli mají libovolnou farmaceuticky přijatelnou formu. Výhodným redukčním <· 1 ir «I · *' *' ·' · . . ’ « · * 4 I * · *« i k rf «; *T * ·/ *' ⁴ J.

< » * ti * <

* *

1' «' činidlem je cínatá sůl. Použití redukčního činidla není povinné, protože pomocný ligand A_L2 může rovněž redukovat

Tc-99m-technecistan. Množství použitého redukčního činidla se může pohybovat v rozmezí od 0,001 mg do 10 mg > nebo výhodněji .ods 0,005 mg.,do 1 mg. p. ;

ř a, ¹' v“ \·. ' } /τ , ' Sady podle vynálezu zahrnují sterilní nepyrogenní směs • , . ' ' .....' C ·' 1 i/ ' ' f reakčního činidla obecného vzorce 2, pomocného ligandu A_u, pomocného ligandu A_L2 a případně redukčního činidla. Tyto ‘ r' . ‘ ' .o .j .

sady jsou výhodně tvořeny lyofilizovanou směsí předem t .v- V i τ, ;

stanoveného množství reakčního činidla obecného vzorce 2, ř· ·' » ' «·.

' ►- Η* ' -V · . + předem stanoveného množství pomocného ligandu Au, předem stanoveného množství pomocného ligandu A_L2 a případně \ i ' ř ? f U~.

předem stanoveného množství redukčního činidla. Tyto sady - ^r . »*' mohou případně dále obsahovat plnivo, lyofilizační pomocné • '-^:í - 'Γ činidlo nebo pufr. Seznam přijatelných plniv nebo lyofiiizačních pomocných činidel a seznam přijatelných pufrů lze nalézt .v; United States Pharmacopeia.

'> « ¹ ur _t ’ / “Ί. . ...

Konkrétní struktura radiofarmaceutického činidla podle i r . *·ϊ - ‘, . , > .

biologicky účinné

t. ·-·:'·'! ₄ vynálezu _bude * záviset na identitě

... t molekuly Q, počtu těchto molekul ď, identitě vazebného ; :^,T' h’ ; - . i ,j. .τ '- ., i·· identitě chelatorové části C_h', identitě

- ' i - j i t. . _v. . · , .

pomocného ligandu Au, identitě pomocného ligandu A₁₂ a

r.· činidla L_n, identitě radionuklidu M_t. Identita Q, L_n a C_h- a počet ď se

I i .. -i určí volbou reakčního činidla obecného vzorce 2. Pro dané

- -i i. -i Λ ; i. ; rí ' ' 'V¹ reakční činidlo obecného vzorce 2, budou množství tohoto činidla, množství a identita pomocných ligandů Au a A_L2/ X .. , ·¹ r ; - ,, identita radionuklidu M_t a použité syntetizační podmínky . Ί * i . : » určovat strukturu radiofarmaceutického činidla obecného

«. ” * I’·'’ ...· ·. ,.x i*.

vzorce 1.

Radiofarmaceutická činidla, k jejich syntéze se použilo méně než 100 μg/ml reakčních činidle obecného vzorce 2, budou tvořena jednou hydrazidovou nebo diazenidovou skupinou C_h>, přičemž hodnota x bude 1. Radiofarmaceutika syntetizovaná za použití koncentrací vyšších než 1 mg/ml reakčních činidel budou tvořena dvěmi hydrazidovými nebo diazenidovými skupinami, přičemž hodnota x bude 2. Tyto dvě C_h- mohou být stejné nebo různé. Pro. většinu aplikací platí, že aby se zabránilo nežádoucím vedlejším účinkům, jakými jsou například chemická toxicita, interference s biologickým procesem nebo měnit biodistribuci radiofarmaceutického činidla, je možné injektovat pouze omezené množství biologicky účinné molekuly. Takže radiofarmaceutik s x rovnému 2, která vyžadují vyšší koncentrace reakčních činidel obecného vzorce 2, tvořeného z části biologicky účinnou molekulou, se budou muset naředit nebo po ukončení syntézy vyčistit, aby se zabránilo zmíněným vedlejším účinkům.

Identity a množství použitých pomocných ligandů A_Li a A_L2 budou určovat hodnoty proměnných y a z. Proměnná y může znamenat celé číslo od 0 do 3, zatímco hodnota z může znamená celé číslo od 1 do 4. Součet hodnot proměnných y a z bude označovat koordinační sféru technecia, která bude tvořena alespoň pěti a maximálně sedmi donorovými atomy, výhodně šesti donorovými atomy. Pro monosubstituované fosfiny nebo arsiny obecného vzorce A⁹, z může znamenat celé číslo od 1 do 4; pro disubstituované fosfiny nebo arsiny obecného vzorce A¹⁰ až A¹¹ může z znamenat 1 nebo 2. Výhodnou kombinací pro monosubstituované fosfiny nebo arsiny je kombinace, kdy y znamená 1 nebo 2 a z znamená 1. Výhodnou kombinací pro disubstituované fosfiny nebo arsiny je kombinace, ve které y znamená 0 nebo 1 a z znamená 1 nebo 2.

	v • · 4 * *	• · 4 4 4 4 * 44· · 4 4 4 4 · · ·
59	44	4 *· ·· ··
Radiofarmaceutická činidla	jsou	injektovány
intravenózně, zpravidla v solném	roztoku,	v dávce 1 až

100 mCi/70 kg tělesné hmotnosti, nebo výhodně v dávce 5 až 50 mCi. K zobrazování se používají známé postupy.

Příklady provedení vynálezu

Materiály, použité pro syntézu radiofarmaceutik podle vynálezu v následujících příkladech, se získaly následujícím způsobem. Reakční činidla obecného vzorce 2 se syntetizovala způsobem popsaným v související patentové přihlášce US 08/218,861 (ekvivalent k WO 94/22494). Pomocné ligandy, tricin a koji-kyselina se získaly od společností Research Organics lne. resp. Aldrich Chemical Co. Fosfiny se syntetizovaly výše popsaným způsobem s výjimkou tris(hydroxypropyl)fosfinu, který se získal od společnosti Cytec Canada Limited a tris(karboxyethyl)fosfinu, který se získal od společnosti Aldrich Chemical Co. Deionizovaná. voda se získala z Milli-Q Water System a měla > 18 ΜΩ kvalitu. Technecium-99m-technecistan (“TcO/) se získal z společnosti DuPont Pharma ⁹⁹Mo/^99raTc generátoru. Dihydrát chloridu cínatého poskytla společnost Aldrich Chemical Co.. D-Phe(OMe) poskytla Bachem Bioscience lne..

V příkladech jsou použity následující zkratky:

TPPTS sodná sůl tris(3-sulfonátfenyl)fosfinu

TPPDS sodná sůl bis(3-sulfonátofenyl)fenylfosfinu

TPPMS sodná sůl (3-sulfonátofenyl)difenylfosfinu

TPEPTS sodná sůl tris(2-(p-sulfonátofenyl)ethyl)fosfinu

TPPPTS sodná sůl tris(3-(p-sulfonátofenyl)propyl)fosfinu *1! · ·Ρ<» ·· * * “ ' »Η ·' * · ♦ 0 · · fc »' ·' ·' 0 0 0 ·' ·» 4 4 ·· ··

THPP tris(3-hydroxypropyl)fosfin í / _: u. j id,.'

TCEP tris (2'-karboxýethýl) fosfin

DPPETS sodná sůl'Ϊ,2-bis[bis(3-sulfonátofenyl)fosfihO] ’ ' ethanu'‘ ^u· ··' ’ ^; ‘ ^;

-/ · l·· . ’ ** J-.·· . fc '· * - » F > . - L

Příklad 1

Syntéza ^99mTc (tricin) (TPPTS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb (hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Do čisté 10 cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,7 ml deionizováné - vody, ”5” pg cyklo(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Memb(hydrazinonikotinyl-5-Aca) ] ve vodě, 20 mCi ^99mTcO₄' v solném roztoku, rozpuštěného 1 mg TPPTS rozpuštěné ve vodě a 20 pg SnCl₂.2H₂0 rozpuštěného v i' ι. X - i

0,1 N HCI. Celkový objem reakční směsi činil 1 až 1,5 ml.

- - —' ·'· - -i ^: i í l. ' >·* í ,

Hodnota pH roztoku se nastavila na 4 přidáním HCI.· Takto -i μ· ¹ ‘'nul. r H '.

okyselený roztok se ohřál na 50°C a při této teplotě se udržoval 30 minut, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data, týkající se ,-í i výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

. < / b 1 Ví’.

- <· 1 ·.

r.

h);; v ' 3 ·,· tfc*· -κ

«)-·’’·» /

Í* n»·· <

V 3 r . Λ^·.’ , zc íi,s

Příklad 2

Syntéza ^99ffiTc (tricin)(TPPDS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Tato syntéza se prováděla způsobem, popsaným v příkladu 1 s tou výjimkou, že se TPPTS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPDS a reakční směs se ohřála na 80 ^eC, při kterých se udržovala 30 minut. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 3

Syntéza ^99mT.c(tricin) (TPPMS) -cyklo (D-Val-NMéArg-Gly-AspMamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca) )

Tato syntéza se prováděla způsobem, popsaným v příkladu 2 s tou výjimkou, žě se TPPDS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPM. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 4

Syntéza ^99mTc (tricin) (TPEPTS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hydrazinonikotínyl-5-Aca))

Do 10 cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,5 ml deionizované vody, 5 μg XV-120 ve 100 μΐ vody, 50 mCi “TcO/ v 0,5 ml 0,9% solného roztoku, 1,0 mg TPEPTS v 0,2 ml vody a 20 μg SnCl₂.2H₂O rozpuštěného v 0,1 N HCI. Celkový objem reakční směsi činil 1,4 ml.

φ φ φ φ φφ* φ »

φ * · · · φφφ « · φ φ φ · · φ «φφφ «φ φφ

Hodnota ρΗ roztoku se nastavila na 7 přidáním IN NaOH. Tento roztok se ohřál na 80°C a při této teplotě se udržoval 30 minut, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 5

Syntéza ^99lRTc (tricin)(TPPPTS)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb (hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Tato syntéza se prováděla způsobem, popsaným v příkladu 4 s tou výjimkou, že se TPEPTS nahradila ve funkci fosfinového ko-ligandu TPPPTS. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 6

Syntéza ^3SmTc (tricin) (DPPETS) -cyklo (D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca))

Do čisté 10 cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricinu rozpuštěného v 0,7 ml deionizované vody, 5 μg cyklo(D-ValNMeArg-Gly-Asp-Memb (hydrazinoníkotinyl-5-Aca)) rozpuštěného ve vodě, 20 mCi ^3&nTcO₄‘ v solném roztoku a 20 μg SnCl₂.2H₂O rozpuštěného v 0,1 N HCI. Celkový objem reakční směsi činil 1 až 1,5 ml. Roztok se udržoval 5 minut při pokojové teplotě a posléze se přidal 1 mg DPPETS, rozpuštěné ve vodě. Hodnota pH roztoku se nastavila na 4 a takto okyselený roztok se ohřál na 80°C. Při této teplotě se udržoval 20 minut, načež se analyzoval HPLC metodou 1 a >1

ITLC metodou 1; Analytická data a data, týkajícím se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce I.*/» ·ι. , . ,· \

Ί '5 ř

;{ ř

I

;)

i.L í

i_pll

I

-Λ *

I

Příklad 7

4. ,_v

Syntéza ^39mTc (tricin) (THPP) -cyklo (D-Val-KMeArg-Giy-Asp-______ ..

Mamb (hydrazinonikotinyl-5-Aca)) ! . - .4- ’

Λ.· reakční činidlo se syntetizovalo, 've dvou krocích. V prvním kroku se vytvořilo reakční činidlo-·⁹⁹“Το (tricin)cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) , které se ve druhém kroku uvedlo do reakce s' THPP.

1. Reakční krok

Syntéza ⁹⁹ⁿⁱTc (tricin) -cyklo (D-Val-NMěArg-GIy-Asp-Mámb(hydrainoikotinyl-5-Aca))

Do 10 ml lahvičky se přidalo 0,3 ml “TcO/ (-Ί00 mCi/ml) v solném roztoku a následně ΊΟ μρ cyklo(DVal-NMeArg-Gly-Asp-Mamb- (hydražinonikotinyl-5-Acá) )‘ ' rozpuštěné v , solném roztoku, - 20xmg tricinu,,^rozpuštěného ve vodě, při pH 7,’a ,20 μς ;SnCl₂.2H₂O rozpuštěného, v, 0,1.M-HCl. Reakční^směs *-sethečhajla'-15>áž^20jminut: odstát.-při*pokojové teplotě a 'potom analyzovala^ HPLC metodou i a -ITLC metodou L. Výtěžek získaného, komplexu činil. 90. až 95%. g.

V «· v . í- - 4 . / ' ' k > $ .?

2. Reakční krok ‘ 4 ' l

Reakce s THPP

Do výše uvedeného reakčního roztoku se přidalo 5 mg THPP, rozpuštěného v solném roztoku. Směs se ohřála na 50°C a při této teplotě se udržovala 15 až 20 minut. Výsledný v * « ·

4 44

44* 4 4

·. · 4

44 v · · ·

4 44

4 4 4 4 * * 4 ·4 » » » · 4 • ·' · · • «* ·

4« 44 roztok se analyzoval HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická data a data, týkající se výtěžku, jsou shrnuta v níže uvedené tabulce 1.

Příklad 8

Syntéza ^95mTc (tricin) (TCEP)-cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-AspMamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)) reakční činidlo se syntetizovalo ve dvou krocích. V prvním kroku se vytvořilo reakční činidlo ”Tc(tricin)cyklo(D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrazinonikotinyl-5-Aca)), které se ve druhém kroku uvedlo do reakce s TCEP.

1, Reakční krok

Syntéza ^99iaTc (tricin) -cyklo (D-Val-NMeArg-Gly-Asp-Mamb(hydrainoikotínyl-5-Aca))

Do 10 cm³ lahvičky se přidalo 40 mg tricínu rozpuštěného v 0,5 ml vody, 5 gg cyklo (D-Val-NMeArg-GlyAsp-Memb (hydrazinonikotinyl-5-Aca) ), rozpuštěného- ve 100 μΐ vody, 0,5 ml ^99raTcO₄' (-100 mCi/ml) v solném roztoku a 20 μς SnCl₂.2H₂O, rozpuštěného v 0,1 N HCI. Celkový objem reakční směsi činil 1 až 1,5 ml. Reakční směs se nechala 15 až 20 minut odstát při pokojovéteplotě a potom analyzovala HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Výtěžek získaného komplexu činil 90 až 95%.

i ϊ

I ,( )

ίϊ .1 roztoku se přidalo 1,0 mg í ' lil (II ft.R m C. M ř ·»· B řj! 0] (·' 4 β® ú' Ώ *⁷·.

g!» «U 4 «Γ. «.0 Λ :

<><ϊ, Ofcí ’ «·«# ’-^{Γ1 Γ} ’* ^4Í

i j

'i ji

Ϊ ř

I ΐ

2.Reakční krok * - - i

Reakce s'TCEP

Do výše uvedeného reakčního

TCEP, rozpuštěného v 0,2 ml vody. pH směsi se nastavila * I- *>

přidáním IN HCI na 4, Směs se dále ohřála na 50 °C -a při λtéto:,.'teplotě se,udržovala 15-až, 20 minut. Výsledný roztok ' ise .analyzoval ’HPLC metodou 1 a ITLC metodou 1. Analytická F..daťauíar'data/ týkající ‘sé * výtěžku) jsóú shrnuta v níže 'uvedené^tabulce 1; (Produkt'existuje jako dvě rozlišitelné W-' izómerní formy)! >

* , i . Λ *

Čištění •\——- i '

- Obecně platí, že sloučeniny, získané zde popsanými ³¹ způsoby) jsou čisté, jak ukazují analytické techniky, které jsou popsány níže. Nicméně, pokud je zapotřebí vyšší čistota, lze připravené sloučeniny dále čistit pomocí HPLC i · t^ř.\' shromážděním spoučeniny, která je eluováná z HPLC kolony níže: popsanou metodou-1. 'Těkavé'podíly senásledně»odpařit a zbytek se opět rozpustí v_t,2%.\.tricinu. v solném roztoku.

Analytické metody:

HPLC metoda 1

Kolona: Vydac, Ci_B, 250 mm x 4,6 mm, velikost póru 30 nm

Proudění: 1,0 ml/min

Rozpouštědlo A: 10 mM dihydrogenfosforecnanu sodného, pH = 6,0

Rozpouštědlo B: 100% acetonitril

Gradient:

• V' · * • ··· * · • · · ·· ♦· • * ·· ·· ♦· • · ·· • · · • ·.

• * ··

0% B	30% B	75% B	0% B
0 min	. 15 min	25 min	30 min
Detekce Nal	sondou

HPLC metoda 2

Kolona: Zorbax-Rx, Cia, 250 mm x 4,6 mm,

Proudění: 1,0 ml/min

Rozpouštědlo A: 95% 5 mM tetrabutylamoniového iontu, 30 mM fosfátu, pH = 3,7; 5% acetonitrilu

Rozpouštědlo B: 20% rozpouštědla A v acetonitrilu

Gradient:
0% B	10% B	40% B	60% B	100% B
0 min	20 min	30 min	30 min	40 min
Detekce Nal	sondou
ITLC metoda	1

Proužky German ITLC-SG, 1 cm x 7,5 cm, vyvolané ve směsi (1:1) acetonu a solného roztoku (0,9%).

4”. ’· • · ♦ « 4' *Ί* · ·» · • fl *· fl · « 4 • 4 · ·4 fl · 4 4

4.44 .· • ·· ·

4' 44

4·*¹ 4 4 • 4 4 «4 44

TABULKA 1

Analytická data a data, týkající se výtěžku pro ^99lttTc reakční činidla

	HPLC Retenční čas způsob 1 (min	% Výtěžek
Příklad 1	10,4	95
Příklad 2	12, 8	93
Příklad 3	15,9	93
Příklad 4	10,0	70
Příklad 5	12, 6	83
Příklad 6	9,6	88
Příklad 7	12,3	92
Příklad 8	8,7, 9,2	70
Příklad 9	9,3	80

Hodnoty, shrnuté v tabulce 1, se získaly pomocí HPLC metody 1. Pro většinu příkladů je uveden pouze jeden retenční čas. Dva druhy, které obsahují tyto radiofarmaceutika nejsou touto metodou zpravidla zcela rozlišeny, na hlavním zaznamenaném píku se zpravidla ukáže jako výstupek.

Radiofarmaceutická činidla podle vynálezu jsou použitelná jako zobrazovací činidla pro diagnostikování kardiovaskulárních poruch, například tromboembolických onemocnění nebo aterosklerózy, infekčních nemocí a rakoviny. Radiofarmaceutická činidla jsou tvořena fosfinem nebo arsinem, ligovaným techneciem-99m značenými biologicky

4',l · · i i· V ·' ^Γ · ·''· *· «IL· * « ·Ρ «« » * účinnými sloučeninami, modifikovanými hydrazinovou nebo diazeninovou skupinou, které se selektivně lokalizují v místech onemocnění a tak-umožňují získat v kombinaci s gama scintigrafií obraz ložiska tohoto onemocnění. Pomocí zobrazovacích studií 'prováděných na modelu hluboké žilní trombózy Špičáku se * hodnotila potenciální klinická využitelnost komplexů, popsaných v příkladech 1 až 3, jako radiofarmaceutických i. činidel pro ⁴ diagnostikování tromboembolických onemocnění. Rychlosti krevní clearence -pro tyto· komplexy se určily -na··- modelu 'artěriovenóžního * zkratu. Uvedené a zobrazovací studie -ukázaly, že radiofarmaceutická. činidla podle vynálezu jsou ‘ použitelná při zobrazování trombózy.-d v . ~ . í ϊ·^: '1 f ‘ i · '

Model hluboké trombózy žíly Špičáku:

Tento model v sobě zabudovává tři okolnosti (hyperkoagulabilltní stav,· periodu městňání, prostředí s .nízkými smykovými silami, ,*které jsou podstatné pro tvorbu venózního fibrinově-bohatého' aktivně rostoucího trombu. ‘Použitý postup je^r následující: Dospělí, psy smíšené- rasy 'obou pohlaví.{9 až 13 kg) se znecitlivěli nátriumpentobarbitálem (35 mg/kg, i.v.) Ja .ventilovali'' pokojovým -vzduchem -přes andotrachealní.-, trubici·-(12^^vdechů/min,

25-ml/kg). Za účelem stanovené arteriálního tlaku se do pravé fěmorálňí' arterie·· zvířat zavedla kanyla s polyethylenovým katétrem< (PE-240), naplněným Solným 'roztokem, která,se připojila-k tlakovému převodníku Státham ~(P23ID; Oxnard, -CA). Střední arteriální krevní tlak se -určil metodou tlumení pulzního tlakového signálu. Rychlost srdečníkontrakce sé monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), který se spouštěl ze¹'svodového II elektrokařdiogramu, generovaného končetinovými svody. Do

4 • 4 · · 4-4 4 4*4 · • « 44 4 »4 4 pravá femorální žíly se zavedla kanyla (PE-240) pro podávání účinné látky. Z obou hrdelních žil se izoloval segment o délce 5 cm, který se zbavil fascie a vymezil hedvábnou suturou. Na nádobu, která sloužila jako nepřímá měrka venózního proudění se umístila mikrotermistorová sonda. Pro indukování 15 minutové periody městnání se použil balónkový embolektomický katétr. V průběhu této časové periody se následně za použití 5 u thrombinu (American Diagnosticia, Greenwich CTj, podávaného do uzavřeného segmentu, indukoval hyperkoagulabilitní stav. 0 patnáct minut později se proudění obnovilo vypuštěním balónku. Během prvních pěti minut obnoveného proudění se infúzně zavedlo radiofarmaceutické činidlo a rychlost jeho zabudování se monitorovala pomocí gama scintigrafie.

Model arteriovenózního zkratu·:...... ......

Dospělí psy smíšené rasy obou pohlaví (9 až 13 kg) se znecitlivěli nátrium-pentobarbitálem (35 mg/kg, i.v.) a ventilovali pokojovým vzduchem přes andotrachealní trubici (12 vdechů/min, 25 ml/kg). Za účelem stanovené arteriálního tlaku se do pravé femorální arterie zvířat zavedla kanyla s polyethylenovým katétrem (PE-240), naplněným solným roztokem, která se připojila k tlakovému převodníku Statham (P23ID; Oxnard, CA) . Střední arteriální krevní tlak se určil přes utlumení pulzního tlakového signálu. Rychlost srdeční kontrakce se monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), který se spouštěl ze svodového II elektrokardiogramu, generovaného končetinovými svody. Do hrdelní žíly se zavedla kanyla se silikonem ošetřenou (Sigmacote, Sigma Chemical Co. St Louis, MO) a solným roztokem naplněnou polyethylenovou trubicí (PE-200), která se napojila na 5 cm sekci silikonem ošetřené trubice (PE70

b:s

240), čímž se vytvořily mimotělní arterio-venózní zkraty (A-V). Zkratová průchodnost se monitorovala pomocí dopplerovského proudového systému (model VF-1, Crystal Biotech Inc., Hopkinton, MA) a pomocí průtokové sondy (2 až

2,3 mm, Titronics Med, Inst., lowa City, ΙΑ), umístěné v blízkosti ložiska zkratu. Všechny parametry se monitorovaly kontinuálně na polygrafovém rekordéru (model 7D Grass) při rychlosti posunu papíru 10 mm/min nebo 25 mm/sec.

Po uplynutí 15 minutové postchirurgické stabilizační periody se zavedením trombogenního povrchu (4-0 opletená hedvábná nit, 5 centimetrů dlouhé, Ethicon Inc., Somerville, NJ) do zkratu vytvořil uzavřený trombus. Jeden zkrat sloužil jako kontrolní. Pro studie se použily dvě po sobě jdoucí jednohodinové periody s testovacím činidlem. Součástí každé periody bylo podaní testovacího činidla ve formě 5 minutové infúze, které se zahájilo 5 minut před zavedením trombogenního povrchu. Na konci jednohodinové periody se hedvábí opatrně odstranilo a zvážilo. Procento zabudování se stanovilo pomocí studnicového sčítání. Hmotnost trombu se vypočetla odečtením hmotnosti hedvábí před použitím ve zkratu od celkové /hmotnosti hedvábí po odstranění ze zkratu. Pro účely stanovení clearance krve, celkové krevním kolagenem indukované agregace krevních destiček, thrombinem indukované degranulace destiček (ATP uvolnění destiček), prothrombinového času a počtu krevních destiček se provedl nejprve před prvním zkratem a následně každých 30 minut odběr arteriální krve. V 30 minutových intervalech se rovněž provedl chemický rozbor krve.

«4 4 4444 4··· • 4 444 4 4 ·· ·· 4 ·

44«· 4444 444

Výsledky

Výsledky zobrazovacích studií, prováděných na radiofarmaceutických činidlech z příkladu 1 a 2 a Tc-99m-, albumin, jako negativní kontrolní činidlo, jsou znázorněny na obrázku 2. Horní graf ukazuje poměry trombus/krev, spodní graf ukazuje poměry trombus/sval, získané z obrázků, zobrazujících příslušné sledované oblasti a porovnávajících počet rozpadu v každé oblasti. Hodnoty'pro tato zobrazení byly zaznamenány v 15. 60. a 120. minutě po ukončení infúze sloučenin. Dokonce již v 15. minutě měla tři radiofarmaceutická činidla vyšší poměry než negativní kontrolní vzorek a tyto rozdíly se ještě prohloubily v 60. a 120. minutě.

U komplexů, ve kterých jsou biologicky účinnými molekulami Q chemotaktické peptidy, lze zobrazovacími studiemi na králičím modelu fokální infekce hodnotit jejich potenciální klinickou využitelnost jako radiofarmaceutik pro diagnostikování infekce.

Králičí model fokálnl infekce

Použitím aseptické techniky se dospělí králíci obou pohlaví (2 až 3 kg) znecitlivěli pomocí Ketaminu/xylazinu (15/1,5 mg/kg, i.v.) přes marginální ušní cévu. Každému zvířeti se podal 1 ml suspenze 2 χ 10E9 E. Coli do zadního stehenního svalu. Přibližně o 18 až 48 hodin později se každé zvíře znecitlivělo nátrium-pentobarbitálem (35 mg/kg, i.v.). Následně se provedla tracheotomie a zvíře se ventilovalo pomocí hlodavčího respirátoru pokojový vzduch. Za účelem stanovení arteriálního tlaku se do levé krční tepny králíka zavedla kanyla. s polyethylenovým katétrem,

4 · 4 · · · • ·· | · ·· • 4 · 4 ··· 4 ·

4 4

44

4 »

4* k tlakovému • · · • · · • · · · ·, ·* naplněným solným roztokem, která se připojila převodníku. Střední arteriální krevní tlak se určil metodou tlumení pulzního tlakového signálu. Rychlost srdeční kontrakce se monitorovala pomocí kardiotachometru (Biotach, Grass Quincy, MA), který se spouštěl ze svodového II elektrokardiogramu, generovaného končetinovými svody. Do hrdelní žíly se zavedla kanyla pro podávání účinné látky. Všechny parametry se monitorovaly kontinuálně na polygrafovém rekordéru.

Po uplynutí 15 minutové postchírurgické stabilizační periody se během 1 až 5 minut zavedlo do těla zvířete formou infuze testované činidlo. Určování rychlosti zabudování v reálném čase se provádělo pomocí řady scintigramů, získaných 0-3 a 18-24 hodin po ošetření. Získala se zobrazení pro předem nastavený čas, 5 min/obrázek. Porovnání infikovaného stehna s kontralaterálním normálním svalem v odpovídajícím časovém okamžiku umožnilo lokalizovat peptid a tím i sledovanou oblast. Pro účely stanovení clearance krve, hematologického profilu a funkce bílých krvinek se provedl nejprve před prvním zkratem a následně každých 30 minut odběr arteriální krve. po ukončení studie se zvířata utratila a gama studnicovým sčítáním se určila biodistribuce·sloučeniny.

• ·© « · » · ©

PATENTOVÉ.

Claims

NÁROKY

1. Radiofarmaceutické činidlo, vyznačené tím obsahuje radionuklid přechodového kovu, chelator přechodového kovu, účinnou skupinu, navázanou na uvedený chelátor, první pomocný ligand, druhý pomocný ligand, schopný stabilizovat radiofarmaceutické činidlo, a který má případně mezi uvedeným chelatorem a uvedenou biologicky, aktivní vazebnou skupinu.

2. Radiofarmaceutické Činidlo podle nároku 1, vyznačené tím, že má mezi uvedeným chelatorem a uvedenou biologicky aktivní skupinou vazebnou skupinu.

3. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 2, vyznačené tím , že má obecný vzorec:

[(Q)d'L_n-C_h.]_x-M_t(A_L1)_y(A_L2)₂ (1) ve kterém·:

Q znamená biologicky aktivní molekulu;

ď znamená 1 až 20;

L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

Μ¹-[Y¹ (CR^SSR⁵⁶) _£ (Z¹) fY²] ve kterém:

M¹ znamená - [ (CH2) gZ¹] (CR⁵⁵R^5Ě) g«;

• « Μ * ♦ · 9 999 9 9

9 9 9 9 9

M² znamená - (CR⁵⁵R⁵⁶) r- [Z¹ (CH2) _g] _g--;

g znamená nezávisle O až 10;

g' znamená nezávisle O až 1;

g znamená nezávisle O až 10;

f znamená nezávisle O až 10;

£' znamená nezávisle O až 10;

f znamená nezávisle O až 1;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=0, C(C=O)O, 0C(=0)0, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, S0₂, S0₃, NHC(=O>, (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S;

Z¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku, substituovaného 0 až 4 R^S7; a heterocyklického kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

zvolí z atomu vodíku, až 10 atomy uhlíku ⁵⁷, alkarylové skupiny, ve a R⁵⁶ se nezávisle alkylové skupiny s substituované 0 až 5 R které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸,

OC(=O)R⁵⁸, OCi ;=o)or⁵⁸, C(=O)OR⁵⁸, C(= =O)NR⁵⁸-, ON, SR⁵⁸, SOR⁵⁸, so₂r⁵⁸, NHC(=O)R⁵⁸, NHC (=0) NHR⁵⁸, NHC (=S) NHR⁵⁸; nebo alternativně pokud je

. * · · :

* · 4·4 ·· · * * · » · · ♦ · • · · ·· ·· navázáno na další molekulu Q, potom se R⁵⁷nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující 0, NR⁵³, C=o, C{=0)0, 0C(=O)0, C(=O)N-, C=NR⁵³, S, SO, SO₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂C=S; a

R^ss se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, henzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;' z znamená nezávisle 1 až 4;

M_t znamená radionuklid přechodového kovu, zvolený ze skupiny, zahrnující ^íiJ“Tc, ^iasRe a ¹³³Re;

C_h- znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu Μ_ε a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R^4OR⁴¹N-N=,.

R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)-, ve kterých

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující vazbu na Ln, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku « · ·· • ♦ ♦ · • * * ·

9 9 1 ·· substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chlóru, brómu, jódu, -CF3, -CN, -C02R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=0)N(R⁵³}2,

-CHO, “CH₂OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -0C (=0) 0R^53a, -OR⁵³,

-OC(=O)N(R⁵³)₂, -NR⁵³C(=O)R⁵³, -NR⁵⁴C (=0) 0R^S3a,

-NR⁵³C(=0)N(R⁵³)2, -NR⁵⁴S02N(R⁵³)2, -NR⁵⁴S02R^S3a,

-SO3H, -SO₂R^53a, -SR⁵³, -S(=Ó)R^53a, -SO2N(R⁵³)2,

-N(R⁵³)₂, -NHC (=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =N0R⁵³,

N0₂, -C(=0)NH0R⁵³, -C (=0) NHNR⁵³R^53a, -0CH₂C0₂H,

2-(1-morfolino)ethoxyskupinu;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

Au znamená první pomocný ligand, zvolený ze skupiny zahrnující dvoukyslíkový ligand, funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenid;

A_L2 znamená pomocný ligand, který je schopen stabilizovat radiofarmaceutické činidlo a který se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A^-W-A¹¹, ve kterých

A⁹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²R⁶³ a AsR⁶¹R^e2R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶² a AsR^eiR⁶²;

«>ι>Μ q d »::i ϊ: I. »: Ar < ·, ( tr» q '>] ny < lí «*<· « t:i ^,f i:,. <·· Ci <l· crn. <?*;. *?c

W znamená ’distáncňí tskupinu zvolenou’ z^j množiny

-'zahrnující alkylovou>'.’skupinui s 1 až 10 atomy uhlíku - substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, r- d,¹¹ x.7 cj γ e.f ', 'lift-:: \ .

cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až ’3^r

R⁷⁰, betě ro c yklo a1kýlovou skupinu' i, *'* hj jif ; t**·? '0' rř 1 r n-f- i * c •'‘•'SnK «4*·»*·-» * *· .· substituovanou 0 az’ 3'R ,', aralkylovou skupinu a Í+ v t π_Λ ^·* · substitúovanou 0 až 3 R⁰ a alkarylovou skupinu ^^ substituovanou 0 až 3 R ‘«••Wr «·· ,n *i_w ^K ·*** “ i*''**4· *í ^J í>- '«·· . Ρ' «ί ^fiV e» T 'ei'“ í * 1 ·*'5 1'1,/T'j í » , .:

R⁶¹, ^R⁶² a κ⁶³ ' ’se^J nezávisle¹ zvolí ze“ skupiny

Cl tu3·3ΐ*ν*’^ή *·/- ' čhr.ytu.? _lfh-,<V h .

zahrnující alkylovou skupinu s 1 az 10 atomy ,,, rv⁴*' , ,t5. ω. í<?’. '·.. ·,· -v.b·' ' c.'?cⁿ‘7 ς.._, _7o:r # uhlíku substituovanou 0' az -3 R , arylovou ’·ν 'MU..i i r-ůrr ' skupinu' substituovanou az

R·⁷⁰, .-T—} . · : . * ' '* V* - * TP*Í7» ^r r- 7,1-,-7-7 z ’ cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 az 3 ♦ futr.

R⁷⁰,, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až

R , aralkylovou skupinu substituovanou 0 až; 3 ^lt v 'rii/p⁷⁰, alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3

R

L^l?‘ až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰, a arylalkarylovou skupinu , substituovanou 0 J' r-<Cl·/ R“ í <r J_r - (•UR-rS· -· , e k?t*

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom crrfluoru,‘áťomlfchlóru/; atom brómu, atom' jódu,

-CF₃, -CN, -C0₂R⁷¹, -C(=0)R⁷¹, -C (=0) N (R⁷¹) ₂, ' -Čh₂OR⁷¹, -0C{=d)R⁷¹,' -OC (=0) 0R^71a, -OR⁷¹, _r -OC(=O)N(-R⁷¹).₂, . tNR⁷¹C(=0)R⁷¹, -NR'^aC (=0) OR'¹, ¹ * · ¹ .1 ' · 7 .* · <- ¹ ·, ># Iw _r

71,

NR^CÍOJNÍR'¹)^ so₃-, (⁷¹C ,^r ,71,

-NR⁷¹S0₂N (R⁷¹) 2,

-NR⁷¹Š02Ř^71a,^/^-SÓsH,*·-SO2R⁷¹, -S (=0) R⁷¹, ¹ -S02N (R⁷¹) 2, ^C“-N (R⁷¹?2?^J -N (R⁷¹) 3+y ^:-NHC (=NH) NHR⁷¹; ‘ -C («ΝΗ)“nhr⁷¹, -C (=Ó) NHNŘ⁷ⁱŘ^71a, ^:'^N0R⁷¹, ' N0₂P' -C(=0)NH0R⁷¹, ♦ » *’* ·*» -,

- -0CH₂C0₂H; a >71 >71

R⁷¹ a R⁷¹“ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

4. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, v y značené. tím, že:

receptorové leukocytové znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla; Ilb/IIIa ligandy, fibrinové vazebné peptidy, vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

ď znamená 1 až 3;

L_n znamená

- (CR⁵⁵R⁵⁶)g«- [Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) _fY²] (CR⁵⁵R⁵⁶) ve kterém:

g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

f' znamená nezávisle 1 až 5;

Y^l a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=0, C(=O)O, 0C(=0)0, C(=O)NH~, C=NR^5S, atomu síry, SO, S0₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C=S;

(NH)₂C<=0), • ·φ φφφφ φ φ φ φ • φ φ φ · φ φ φ φ • φφ • · . φ φ φ φ φ rSs _a pse _ge nezávisle zvolily z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkarylové skupiny;

x a y znamenají nezávisle 1 nebo 2;

z znamená nezávisle 1 až 2;

M_t znamená ^límTc;

C_h' znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=,

R⁴⁰N= a R⁴⁰N=N(H)~, ve kterých se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující _s52 arylovou skupinu substituovanou 0 'až '3 R³heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3

R⁵²;

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 1 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 1 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 1 R⁵²;

R⁵² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, -CO2R⁵³, -CH2OR⁵³, -SO3H, -SO2R^í3\ -N(R⁵³)2, -N(R⁵³)3o -NHC(=NH)NHR⁵³, -0CH2C0₂H;

R⁵³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;

A_u zvolený ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a funkcionalizované aminokarboxyláty;

4

444 4

4

4» • 4 · » « · 4 »4 ·· ι * II · · 4

4 · 4

4·

A_l2 se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-A^u, ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R^S2R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR^S1R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R^sz a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -S03^_, -SO₃H; a

R⁷¹ znamená atom vodíku.

5. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 4, vyznačené tím, že:

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy;

ď znamená 1;

* · · »·« » · »· * * **» ·· ·· ··· · · «··« ·» ·*«

L_n znamená

- (CR⁵⁵R⁵⁶) [Y¹ (CR^SSR^SS) fY²] f«- (CR⁵⁵R⁵⁶) ₅«-, ve kterém:

g znamená nezávisle O až 5;

f znamená nezávisle O až 5;

f' znamená nezávisle 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C(=O)O, OC(=O)O, C(=O)NH-, C=NR^SS, atomu síry, NHC{=0), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

x a y znamenají 1;

z znamená 1;

C_b- znamená radionuklidový kovový chelator koordinovaný na radionuklid přechodového kovu M_t a nezávisle se zvolí ze skupiny zahrnující R⁴⁰N=N⁺=, R⁴⁰R⁴¹N-N=, ve kterých

R⁴⁰ znamená heterocyklickou skupinu substituovanou R⁵²;

R⁴¹ znamená atom vodíku;

R^S2 znamená vazbu na L_n;

Au znamená tricin;

A_L2 znamená PR^ělR⁶²R·⁶³, ve kterém

0 00

0·0 0 0

0 0 • · * ·· • 0 «Φ* * · ·

00 0 «00 0

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -C0₂H, -OH, -S0₃H, -SO/.

6. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, vyznačené tím, že;

Q znamená d' znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=O) NH (CHJ _sC (=0) NH-;

« ©«· © · ©’ · · ©« ·» =N⁺=N N

C_h' znamená ·» nebo • · ·· =N-N N K je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ⁹⁹ⁿTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR^SIR^SZR⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁵³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupintf v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

7. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, vyznačené tím, že:

Q znamená

NH

OH ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-<C=O)NH{CH₂)₅C(=O)NH-;

• « nebo =Ν⁺=Ν Ν =N-N n

Ch- znamená je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^stelTc;

A_Li znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R^S2R^fi3, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R^S2 a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃“ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

8. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, v y značené tím, že:

Q znamená

NH

OH *

ď znamená 1;

a · · φ φ ®Φ Φ

φ. φ · » » · φ Φ ΦΦΦ ' Φ Φ

Φ ΦΦΦ ««ΦΦ Φφφ

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=O) NH (CH_Z) _SC (=O)NH-;

je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99ltTc;

A_Li znamená tricin;

Al2 znamená PR^S1R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹ a R^S2 znamenají fenylovou skupinu a R⁶³ znamená fenylovou skupinu nesoucí S0₃H nebo S0₃' skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

9. RacLiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, vy značené tím, že:

Q znamená

0 « 0 0 00 0' · ·. • * 0 0 0 00 00 000 0 0

01 0. 0 0 0 0 0·' · 0 ď znamená 1;

L_a je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂) _SC (=0) NH- ;

C_h- znamená H a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_c znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_L2 znamená PR^S1R^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo S0₃~ skupinu v para- poloze; a x, y a z znamenají 1.

4,4 · 4 4 44 4 · »*

4 4 4 4 ·4 44 444 4 4

4' 4 4 4 4 4 4. 4 4 4

10.

znač

Rádiofarmaceutické e n é t í m , že činidlo podle nároku 3,

Q znamená ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=O)NH(CH₂) _SC (=0) NH- ;

Ch* znamená a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^9ítaTc;

Au znamená tricin;

A_L2 znamená PR^eiR⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p-{2-fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které (ί (.1 fin ¢. tj C.-ftl Cr Jí' ”!

-· fc Cti; Ct.tfl C C 0 0« OB C. ití Cl (i (! C! Cl. cr ') C* Cl (i.l? Μ; OŮ OC Ott Ok fenylpropylový zbytek nese SO3H nebo S0₃ skupinu v para- poloze; a * * x, y a z .znamenají 1. - ‘ - >

11. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, vyznačené tím, že:

‘znamena ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

' -(C=O)NH(CH2)₅C(=Ó)NH-;

C_h' znamená nebo je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená “Tc;

4 44

4 4 4

4 4

4' 4 • 44 • 44

4' 4 4

4 4.

Au znamená tricin;

A_m znamená R⁶¹R⁶²PCH2CHZPR^S1R^6Z , ve kterém R⁶¹a . R⁶²znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo S0₃‘ skupinu v meta- poloze; a x, y a z znamenají 1.

12. Radiofarmaceutické Činidlo podle nároku 3, vyznačené tím, že:

Q znamená ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

I 4 je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

A_Li znamená tricin;

A_l2 znamená PR^S1R^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou; a x, y a z znamenají 1,

13.

znač

Radiofarmaceutické činidlo e n é tím, že:

podle nároku 3,

Q znamená ď znamená 1;

Ln je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH(CH₂) ₅C (=O)NH-;

φ φ φ φφ Φ· a

φφφ ♦ φ • φ φ φφφ φ φ • φ* • · nebo =Ν⁺=Ν γμ =Ν-Ν γμ

C_h' znamená je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ^99mTc;

Au znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂C00H; a x, y a z znamenají 1.

14. Radiofarmaceutické činidlo podle nároku 3, vyznačené tím, že:

Q znamená

NH

OH

- (C=O)NH(CH₂) ₅C (=O)NH-;

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

C_hr znamená H a je navázáno na L_n přes uhlík označený pomocí *;

M_t znamená ”Tc;

A_Li znamená koji-kyselínu;

A_l2 znamená PR^S1R^Ě2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupinu v meta-poloze;

x a z znamenají 1; a y znamená 2.

15. Způsob radiozobrazování savce, vyznačený tím, že zahrnuje (i) podání účinného množství radiofařmaceutického činidla podle některého z nároků 1 až 14 uvedenému savci a (ii) scannování savce za použití radiozobrazovacího zařízení.

16. Způsob vizualizace míst ukládání krevních destiček v těle savce radiozobrazováním, vyznačený tím, že zahrnuje (i) podání účinného množství radiofařmaceutického činidla podle některého z nároků 6 až 14 uvedenému savci a (ii) scannování savce za použití radiozobrazovacího zařízení.

·« v « · • · © « « «V » « · · · · · • · · « · · ·

17. Způsob určení ukládání krevních destiček v těle savce, vyznačený tím , že zahrnuje podání radiofarmaceutické kompozice podle některého z nároků 6 až 14 savci a zobrazení těla tohoto savce.

18. Způsob diagnostiky choroby související s ukládáním krevních destiček v těle savce, vyznačený tím, že zahrnuje podání radiofarmaceutické kompozice podle některého z nároků 6 až 14 savci a zobrazení těla tohoto savce.

19. · Sada pro přípravu radiofarmaceutického činidla, vyznačená tím, že obsahuje:

(a) předem stanovené množství sterilního, farmaceuticky přijatelného reakčního činidla obecného vzorce:

(Q)_d-L_n-C_h;

(b) Předem stanovené množství sterilního farmaceuticky přijatelného prvního pomocného ligandu, A_Li, zvoleného ze skupiny zahrnující:

dvoukyslíkový ligand, funkcionalizovaný aminokarboxylát a halogenid; a • · « * · » · ·» • 4 · · · · · • · · · · · fl ·· 9· ·· *· ·* ·· ’c) předem stanovené množství farmaceuticky přijatelného druhého sterilního pomocného ligandu, A_l2, zvoleného ze skupiny zahrnující:

A⁹ a A¹⁰-W-A^u;

ve kterých

Q znamená biologicky aktivní molekulu;

ď znamená 1 až 20;

L_n znamená vazebnou skupinu obecného vzorce:

Μ¹- [Y¹ (CR^5SR^5S) £ (Z¹) fY²] _f--M², ve kterém:

M¹ znamená - [ (CH2) gZ^a ] g- - (CR⁵⁵R⁵⁶) ;

M² znamená -(CR⁵⁵R^5S)g.--[Z¹(CH2)_g]_g,-;

g znamená nezávisle 0 až 10;

g' znamená nezávisle 0 až 1;

g znamená nezávisle 0 až 10;

f znamená nezávisle 0 až 10;

f' znamená nezávisle 0· až 10;

f znamená nezávisle 0 až 1;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z vazby, atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=0, C(=O)O, OC(=O)O, C(=0)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, SO₃, NHC(=O), (NH) ₂C (=0), (NH)₂C=S;

* ta 0 0 0 *· 0 0 0 0 ···· ta · · ta · · ta

S¹ se nezávisle zvolí z nasyceného, částečně nasyceného 'nebo aromatického karbocyklického kruhového systému s 6 až 14 atomy uhlíku, substituovaného 0 až 4 R⁵⁷; a heterocyklického

I kruhového systému, případně substituovaného 0 až 4 R⁵⁷;

r55 _a j^5(S _se nezávisle zvolí z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku substituované 0 až 5 R⁵⁷, alkarylovou skupinou, ve které je arylový zbytek substituován 0 až 5 R⁵⁷;

R⁵⁷ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, NHR⁵⁸, C(=O)R⁵⁸, OC(=O)R⁵⁸, OC(=O)OR³³, C(=O)OR⁵³, C(=O)NR⁵³-, C=N, SR⁵³, SOR⁵⁸, SO₂R⁵³, NHC(=O)R⁵⁸, NHC (=0) NHR⁵³,

NHC (=S)NHR⁵³; nebo alternativně pokud je navázáno na další molekulu Q, potom se R⁵⁷ nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující 0, NR⁵³, OO, C(=O)O, 0C(=0)0, C{=0)N-, C=NR⁵⁸, S, SO,

SO₂, S0₃, NHC(=O), (NH)₂C(=0), (NH)₂C=S; a

R⁵³ se nezávisle zvolí ze skupiny, zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu a fenylovou skupinu;

0^ znamená radionuklidový kovový chelator, zvolený ze skupiny zahrnující R⁴⁰R⁴¹N-N=C (Ci~C3 alkyl)2 a R⁴⁰NNH2-, ve kterých:

R⁴⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na L_n, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵², arylovou skupinu

Μι

Ρ substituovanou 0 až 3 R⁵², cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵² a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R⁴¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵², alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁵² a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁵²;

R³² se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující vazbu na Ln, =0, atom fluoru, chlóru, brómu, jódu, -CF3, -CN, -CO2R⁵³, -C(=O)R⁵³, -C(=0)N(R⁵³)2,

-CHO, -CH₂OR⁵³, -OC(=O)R⁵³, -OC(=0)OR^53a, “OR³³,

-OC(=O)N(R⁵³)₂, -NR⁵³C(=O)R⁵³, -NR⁵⁴C (=0) OR^53a,

-NR⁵³C(=0)N(R⁵³)z, -NR⁵⁴SO2N(R³³)2, -NR³⁴SO2R^53a,

-SO₃H, -S0₂R^53a, -SR⁵³, -S(=O)R^53a, -S02N(R⁵³)2,

-N{R⁵³)₂, -NHC(=NH)NHR⁵³, -C(=NH)NHR⁵³, =nor⁵³,

N0₂, -C(=0)NHOR³³, -C (=O)NHNR³³R^S3a, -OCH₂CO₂H,

2-(1-morfolino)ethoxyskupinu;

R³³, R^53a a R⁵⁴ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a vazbu na L_n;

A^s se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²R^á3 a AsR⁶¹R⁶²R⁶³;

φ ί φ · · »· φ b · Φ · · ·

Φ φ φ · · · · ··· *

Α^1θ a A¹¹ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující PR⁶¹R⁶²a AsR^slR⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰,, aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, cykloalkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, aralkylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, alkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylalkarylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom fluoru, atom chlóru, atom brómu, atom jódu, -CF3, -CN, “CO2R⁷¹, -C(=O)R⁷¹, -C(=O)N(R⁷¹)2,

-CH₂OR⁷¹, -0C(=0)R⁷¹, -0C(=0)0R^71a, -or⁷¹,

-OC(=0)N(R⁷¹)₂, -NR⁷¹C(=0)R⁷¹, -NR⁷¹C(=O)OR⁷¹,

-NR⁷¹C(0)N(R⁷¹)2, so3-, -NR⁷¹SO2N(R⁷¹)₂,

-NR⁷¹S02R^71a, -SOsH, -S02R⁷¹, -S(=O)R⁷¹, -SO2N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)2, -N(R⁷¹)3>, -NHC(=NH}NHR⁷¹, -C(=NH)NHR⁷¹, =N0R⁷¹, N0₂, -C(=O)NHOR⁷¹, -C (=0) NHNR⁷¹R^71a,

-0CH₂C0₂H; a

R⁷¹ a R^71a se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

20. Sada podle nároku 19, vyznačená tím, ze:

t,

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující Ilb/IXIa receptorové antagonizující činidla; Ilb/IIIa ligandy, fibrinové vazebné peptidy, vazebné peptidy, chemotaktické peptidy, analogy somatostatinu a selektinové vazebné peptidy;

receptorové leukocytové ď znamená 1 až 3;

L_n znamená

- (CR^S5R⁵⁶) g— [ Y¹ (CR⁵⁵R^5e) fY² ] f- (CR^SSR⁵⁶) g~, ve kterém:

g znamená nezávisle 0 až 5;

f znamená nezávisle 0 až 5;

£' znamená nezávisle 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=0, C(=0)0, 0C{=0)0, C(=0)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, SO, SO₂, S0₃, (NH)₂C=S;

(NH)₂C(=0) ,

NHC(=0) ,

R⁵⁵ a R⁵⁶ se nezávisle zvolily z atomu vodíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylarylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylovém řetězci;

A_u zvolený ze skupiny zahrnující pyrony, pyridinony a funkcíonalizované aminokarboxyláty;

Au se zvolí ze skupiny zahrnující A⁹ a A¹⁰-W-A^u, ve kterých

A⁹ znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³;

A¹⁰ a A¹¹ znamenají PR^S1R⁶²;

W znamená distanční skupinu zvolenou z množiny, zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁶¹, R⁶² a R⁶³ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰, arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a heterocyklickou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰;

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO2R⁷¹, -OR⁷¹, -SO3, -SO3H; a

R⁷¹ znamená atom vodíku.

100

21. Sada podle nároku 20, vyznačená tím,

Q znamená biologicky aktivní molekulu zvolenou z množiny zahrnující ílb/IIIa receptorová antagonizující činidla a chemotaktické peptidy;

ď znamená 1;

L_n znamená

- (CR⁵⁵R⁵⁶) [Y¹ (CR⁵⁵R⁵⁶) fY²] fř- (CR⁵⁵R^sé) _g«-, ve kterém:

g znamená 0 až 5;

f znamená 0 až 5;

f' znamená 1 až 5;

Y¹ a Y² se nezávisle zvolí z atomu kyslíku, NR⁵⁶, C=O, C{=0)0, 0C(=0)0, C(=O)NH-, C=NR⁵⁶, atomu síry, NHC(=O), (NH)₂C(=O), (NH)₂OS;

R⁵⁵ a R⁵⁶ znamenají atom vodíku;

A_Li znamená tricin;

A_l2 znamená PR⁶¹R⁶²R⁶³, ve kterém

R⁶¹, R^S2 a R^e3 se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 0 až 3 R⁷⁰ a arylovou skupinu substituovanou 0 až 3 R⁷⁰; a « · • · * » * · • * · · «· ·* « · ·· ···« * « » » ·· ··

101

R⁷⁰ se nezávisle zvolí ze skupiny zahrnující -CO₂H,

-OH, -SO3H, -SO₃.

22. Sada podle nároku 21, vyznačená tím ze:

znamená d' znamená 1;

L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

-(C=0)NH(CH₂)_sC(=0)NH-;

A_l2 znamená PR^S1R⁶²R⁵³, ve kterém R⁶¹, R^e2 a R⁶³znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃ skupinu v meta- poloze.

A A ·* • · · · »1 · A A

AA ·· » A A I A · » A A « ·« AA

A A AA A AA> · 1

A « i AA A*

102

23. Sada podle nároku 21, vyznačená tím,

Q znamená

NH ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH (CH_Z) ₅C (=0) NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R^e2R^S3, ve kterém R⁶¹ znamená fenylovou skupinu, R⁶² a R^S3 znamenají fenylovou skupinu nesoucí SO₃H nebo S0₃” skupinu v meta-poloze.

· 44

4 4 4 4

4 4 <4 * · * • · ·

4 4 · • · 4· · *

4: 4 4

103 ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0) NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R^e2R⁶³, ve kterém. R⁶¹ a R⁶² znamenají fenyiovou skupinu a R⁶³ znamená fenyiovou skupinu nesoucí S0₃H nebo SCb’ skupinu v meta-poloze.

104

4- 4 • 4 ♦ ·

4«

4 44 4 · 44

4 4 4 4 ·»* 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 44 ·4 44

25. Sada podle nároku 21, vyznačená tím,

Q znamená

NH ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=O) NH (CH₂) _sC (=0) NH-;

A_l2 znamená PR^SIR^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R^S3 znamenají £-(2-fenylethyl)fenylovou skupinu, ve které fenylethylový zbytek nese SO₃H nebo S0₃” skupinu v para- poloze.

* » ·· · · ·· • »1 * · · ·»ι ♦··· · • ·;.··· · · ·

105

26. Sada podle nároku 21, vyznačená tím,

Q znamená

NH ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH (CH₂) ₅C (=0) NH-;

A_L2 znamená PR⁶¹R^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají p—(2—fenylpropyl)fenylovou skupinu, ve které fenylpropylový zbytek nese SO₃H nebo SO₃' skupinu v para- poloze.

» v

Β *

Β 4

Β Β Β

ΒΒ Β ΒΒ ··♦« Β

Β Β ·

ΒΒ ΒΒ

Β Β ΒΒ

ΒΙ Β Β Β Β Β

ΒΒΒ Β ΒΒ *·

106

27. Sada podle nároku 21, vyznačená tím, že:

Q znamená ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH(CH₂)_sC(=0)NH-;

A_L2 znamená R⁶¹R⁶²PCH2CH2PR⁶¹R⁶² , ve kterém R^sia R⁶²znamenají fenylovou skupinu substituovanou SO3H nebo SO₃” skupinu v meta- poloze.

4,. 4«

4 4

4 . 4 * »

4 ·'

4. 4 4

44 · 4 4

4. - 4

107

28. Sada podle nároku 21, vyznačená tím,

Q znamená

NH ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH(CH₂) ₅C (=0)NH-;

AÍž znamená PR^S1R^S2R⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají alkylovou skupinu se 3 atomy uhlíku substituovanou jednou hydroxylovou skupinou.

« ft »» »« · » « • · * • ·- • ·· • · · · • · *

108

29. Sada podle nároku 21, vyznačená tím, ze:

Q znamená >Η^

NH ď znamená 1;

L„ je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=O) NH(CH₂) ₅C (=0)NH-;

-L2 znamená PR^S1R⁶²R^S3, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají CH₂CH₂COOH.

4

4 4 ·4 • 4 4 • * · • 4 4 4

44

44 • 4 44

4«4 4 4

4 4

4 44

109

30. Sada podle nároku 20, vyznačená tím, že:

Q znamená

i.

ď znamená 1;

L_n je navázáno na Q přes atom uhlíku označený pomocí * a má obecný vzorec:

- (C=0)NH(CH₂) _sC(=O)NH-;

A_Li znamená koji-kyselinu; a

A_l2 znamená PR^S1R^SZR⁶³, ve kterém R⁶¹, R⁶² a R⁶³ znamenají jednotlivě fenyiovou skupinu, nesoucí SO₃H nebo S0₃” skupinu v meta-poloze.

31. Sada podle některého z nároků 19 až 30, vyznačená tím, že rovněž obsahuje redukční činidlo.

110 © · » ’·· · · '··

A A A AA AA AAAA · A AAAA AAA

32. Sada podle některého z nároků 19 až 30, vyznačená tím, že redukčním činidlem je chlorid cínatý.

Zastupuje:

ί»' • * 0 « · · · • · 0 · • · 0« ··

OBrázek 1 získaného pomocí metody 1

HPLC chromatogram vzorku z příkladu 1, získaného pomocí metody 2

1/4'