DE69118520T2 - Sechsbindige liganden für radiographische abbildungsagenzien - Google Patents

Sechsbindige liganden für radiographische abbildungsagenzien

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Liganden für die Bildung von Radionuklid-Komplexen, neue Komplexe, die diese Liganden enthalten, Verfahren zur Herstellung dieser Komplexe, Abbildungsmittel, die diese Komplexe enthalten, und Abbildungsverfahren unter Benutzung dieser Abbildungsmittel.
  • Der Einsatz radiographischer Abbildungsmittel für die Sichtbarmachung von Skelettstrukturen, Organen oder Geweben ist auf dem Gebiet der biologischen und medizinischen Forschung und der diagnostischen Arbeitsverfahren bekannt. Das Verfahren, mit dem diese Abbildung erreicht wird, beinhaltet im allgemeinen die Herstellung radioaktiver Mittel, die bei Einführung in den biologischen Körper in den zu untersuchenden spezifischen Skelettstrukturen, Organen oder Geweben lokalisiert werden. Die lokalisierten radioaktiven Mittel werden dann durch Strahlungsdetektoren, wie Vorschubabtastern oder Szintillationkameras, verfolgt, aufgezeichnet oder szintiphotographiert. Die Verteilung und relative Intensität der festgestellten radioaktiven Mittel zeigt die Lage des Gewebes an, in dem das Mittel lokalisiert ist, und zeigt auch die Anwesenheit von Abweichungen, pathologischen Zuständen oder dergl.
  • Im allgemeinen enthalten die radiographischen Abbildungsmittel markierte Radionuklid-Verbindungen, wie etwa Komplexe von Technetium-99m, Rhenium-186 oder Rhenium-188 oder andere verwendbare Radionuklide, mit geeigneten Trägern und Hilfsmitteln, wie etwa Zuführmitteln, die für die Injektion in oder die Einatmung durch den Patienten geeignet sind, physiologische Puffern und Salzen und dergl..
  • Zum Hintergrund der Erfindung wird die Aufmerksamkeit des Lesers gelenkt auf SU-A-735 302, AT-B- 042469, US-A-4818813 und J. Chem. Soc. Perkin Transactions, No. 1, Januar 1984, Seiten 59 bis 61.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft besonders neue vororganisierte Liganden, die zur Komplexierung mit einem Radionuklid geeignet und als allgemeine Abbildungsmittel für diagnostische Zwecke nutzbar sind. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Liganden mit der allgemeinen Formel:
  • worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden und aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Mono- oder Polyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind, l und m gleich oder verschieden sein können und eine Zahl von 2 bis 5 sind, Q und Z gleich oder verschieden sein können und ein O-, N- oder S-Atom sind, X und Y gleich oder verschieden sein können und aus der aus
  • bestehenden Gruppe ausgewählt sind, worin R&sub4; bis R&sub6; gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl oder Mono- oder Polyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl ausgewählt sind. Ferner können R&sub1; und R&sub2; zusammen oder R&sub2; und R&sub3; zusammen einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Gliedern bilden.
  • Bei der bevorzugten Ausführungsform haben die Liganden der vorliegenden Erfindung die obige allgemeine Formel (I), worin R&sub1; und R&sub3; Methylgruppen sind, R&sub2; Wasserstoff ist, l und m 2 oder 3 sind, Q und Z Sauerstoffatome sind und X und Y gleich und wie oben definiert sind.
  • Die neuen oben beschriebenen Liganden können in Radionuklid-Komplexe eingebaut werden, die als radiographische Abbildungsmittel dienen. Die Komplexe der vorliegenden Erfindung werden hergestellt durch Umsetzung einer der vorgenannten Liganden mit einer ein Radionuklid enthaltenen Lösung unter den Reaktionsbedingungen der Radionuklid-Komplexbildung. Wenn insbesondere ein Technetiummittel gewünscht wird, wird die Reaktion mit einer Pertechnetat-Lösung unter den Reaktionsbedingungen der Technetium-99m-Komplexbildung durchgeführt. Das Lösungsmittel kann darin durch geeignete Maßnahmen, wie z.B. Verdampfung entfernt werden. Die Komplexe werden dann für die Verabreichung an den Patienten als Lösung oder Suspension in einem pharmazeutisch zulässigen Träger hergestellt.
  • Die Liganden der vorliegenden Erfindung können aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien, wie etwa 2- Nitrobenzylbromid, Hydroxyethylethylendiamin usw., durch Standard-Syntheseverfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Beispielen beschrieben werden.
  • Radionuklid-Komplexe nach der vorliegenden Erfindung können die allgemeine Formel:
  • haben, worin M ein geeignetes Radionuklid, wie Technetium oder Rhenium ist und R&sub1; bis R&sub3;, l, m, Q und Z wie oben in Formel (I) definiert sind und X und Y aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
  • besteht, worin R&sub4; bis R&sub7; gleich oder verschieden sein können, R&sub4; bis R&sub6; aus der aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Mono- oder Polyalkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R&sub7; unter Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl ausgewählt ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform kann ein Technetium-Radionuklid-Komplex mit der allgemeinen Formel (II) aus einer Pertechnetatlösung und einem Liganden mit der obigen allgemeinen Formel (I) gebildet werden, in der R&sub1; eine Methylgruppe ist, l = 3, m = 3, Q = 0, Z = 0 und worin X und Y gleich und wie oben definiert sind.
  • Die Radionuklid enthaltende Lösung kann man in bekannter Weise aus einem Radionuklid-Generator erhalten. Zur Bildung eines Technetium-Komplexes kann z.B. die Pertechnetatlösung in bekannter Weise aus einem Technetiumgenerator erhalten werden. Die den Radionuklid- Komplex bildende Reaktion wird dann unter geeigneten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Z.B. wird die Reaktion zur Bildung eines Technetium-99m-Komplexes unter Technetium-Komplexbildungstemperaturen, z. B. 20ºC bis 100ºC, in 10 Minuten bis mehreren Stunden durchgeführt. Vorzugsweise setzt man einen großen Überschuß der geeigneten Liganden über die den Radionuklid-Komplex bildenden Mengen hinaus ein. Wenn man einen Technetium- Komplex bildet, wird z.B. wenigstens ein zehnfacher Überschuß der Liganden über die Pertechnetat-Lösung eingesetzt. Das Pertechnetat wird in den Technetium- Komplex bildenden Mengen, z.B. etwa 10&sup6; bis 10¹² molaren Mengen eingesetzt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Abbildungsmittel, die einen Radionuklid-Komplex gemäß obiger Beschreibung in einer zur Abbildung ausreichenden Menge zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen radiologischen Träger enthalten. Der radiologische Träger sollte zur Injektion oder Einatmung geeignet sein, wie etwa menschliches Serumalbumin, wäßrige Pufferlösungen, z. B. Tris(Hydromethyl)-aminomethan (und seine Salze), Phosphat, Citrat, Bicarbonat usw., steriles Wasser, physiologische Salzlösung und abgestimmte ionische Lösungen, die Chlorid und/oder Bicarbonatsalze oder normale Blutplasma-Kationen, wie Ca²&spplus;, Na&spplus;, K&spplus; und Mg²&spplus;, enthalten.
  • Die Konzentration des erfindungsgemäßen Abbildungsmittel in dem radiologischen Träger sollte zur befriedigenden Abbildung ausreichend sein, z. B. bei Verwendung einer wäßrigen Lösung liegt die Dosierung bei etwa 1,0 bis 50 Millicurie. Das Abbildungsmittel sollte so verabreicht werden, daß es in dem Patienten etwa 1 bis 3 Stunden verbleibt, obgleich eine längere und kürzere Zeitdauer zulässig ist. Daher sollten zweckmäßige Ampullen mit 1 bis 10 ml der wäßrigen Lösung hergestellt werden.
  • Die Abbildung kann in normaler Weise durchgeführt werden, z. B. durch Einspritzen einer zur Schaffung einer geeigneten Abbildung ausreichenden Menge der Abbildungszusammensetzung und anschließend Abtastung mit einer geeigneten Maschine, etwa einer Gamma-Kamera.
  • Die Komplexe der vorliegenden Erfindung können nach den unten angegebenen Beispielen hergestellt werden.
    • Beispiel I Herstellung von
  • Acetylaceton (1,51 g, 15,1 mmol) wurde einer Lösung von 4,5-Diamino-1,8-bis(diphenylphosphoro)-octan(3,40 g, 7,50 mmol) in Methanol (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Hexan (5 x 50 ml) zerrieben. Die vereinigten Hexanextrakte wurden unter Bildung eines viskosen Öls verdampft. Dieses rohe Material wurde durch Radialchromatographie (SiO&sub2;, Hexane-Ethylacetat 3:1) gereinigt, um den gewünschten Liganden als gelbes viskoses Öl zu bilden.
  • H-NMR (Toluol-dδ) : δ 11,22 (d,2H), 6,95 - 7,55 (m,20H), 4,40 (S, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 - 2,05 (Mehrfach- Singulette, 12H), 0,95 - 2,05 (m, 12H).
  • ¹³C-NMR (Toluol-dδ): δ 195,5 (S), 162,4 (S), 140,5 (S), 140,3 (S), 140,2 (S), 134,0 (d), 133,8 (d), 133,7 (d), 133,6 (d), 133,4 (d), 132,5 (d), 132,4 (d), 131,4 (d), 131,3 (d), 95,9 (d), 58,5 (d), 54,8 (d), 38,3 (-CH&sub2;-, JPCCC = 12,3 Hz), 35,0 (-CH&sub2;-, JPCCC = 12,3 Hz), 29,0 (q), 28,6 (-CH&sub2;-, JPCC = 12,6 Hz), 28,5 (-CH&sub2;-, JPCC = 7,5 Hz), 23,0 (- CH&sub2;-P-, JPC = 16,9 Hz), 19,2 (q).
  • ³¹P-NMR (Toluol-dδ): δ -18,0.
    • Beispiel 2 Herstellung von
  • 4-Methoxysalicylaldehyd (2,43 g, 16,0 mmol) wurde einer Lösung von 4,5-Diamino-1,8- bis(diphenylphosphin)octan (3,60 g, 7,99 mmol) in Methanol (25 ml) zugesetzt, und die anfallende gelbe Mischung wurde 5 Minuten zum Rückfluß erhitzt, abkühlen gelassen und 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der gelbe Rückstand wurde mit Hexan (3 x 50 ml) zerrieben, wobei sich 5,77 g (93%) des Liganden als amorpher gelber Feststoff ergaben.
  • ¹³C-NMR (Benzol-dδ) : δ 165,6 (d), 165,5 (S), 164,6 (S), 140,3 (S), 140,2 (S), 140,0 (S), 135,7 (S), 135,0 (d), 134,9 (d), 134,0 (d), 133,9 (d), 133,8 (d), 133,7 (d), 133,6 (d), 133,4 (d), 131,6 (d), 131,5 (d), 113,2 (d), 107,4 (d), 101,8 (d), 73,3 (d), 55,1 (q), 34,3 (-CH&sub2;-, JPCCC = 12,2 Hz), 28,4 (-CH&sub2;-, JPCC = 12,7 Hz), 23,1 (-CH&sub2;-P-, JPC = 17,0 Hz).
  • ³¹P-NMR (Benzol-dδ) : δ -17,8

Claims (14)

1. Ligand zur Bildung von Radionuklid-Komplexen, der die allgemeine Formel:
hat, worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Mono- oder Polyalkoxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Carbamoyl besteht, und worin R&sub1; und R&sub2; oder R&sub2; und R&sub3; zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, l und m gleich oder verschieden und eine Zahl von 2 bis 5 sein können, Q und Z gleich oder verschieden und O-, NH- oder S sein können, X und Y gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
besteht, worin R&sub4; bis R&sub6; gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Mono- oder Polyalkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl besteht.
2. Ligand nach Anspruch 1, bei dem R&sub1; und R&sub3; Methylgruppen sind, R&sub2; Wasserstoff ist, l und m die Zahl 2 oder 3 sind und Q und Z Sauerstoffatome sind.
3. Ligand nach Anspruch 2, bei dem X und Y gleich sind.
4. Ligand nach Anspruch 1, bei dem R&sub1; und R&sub3; Methylgruppen sind, R&sub2; Wasserstoff ist, l und m die Zahl 3 sind, Q und Z Sauerstoffatome sind und X und Y
sind, worin R&sub4; und R&sub5; Phenylgruppen bedeuten.
5. Ligand nach Anspruch 1, bei dem R&sub1; Wasserstoff ist, R&sub2; und R&sub3; zusammen einen carbocyclischen Ring bilden, l und m die Zahl 3 sind, Q und Z Sauerstoffatome sind und X und Y
sind, worin R&sub4; und R&sub5; Phenylgruppen bedeuten.
6. Ligand nach Anspruch 5, bei dem der genannte carbocyclische Ring Methoxybenzol ist.
7. Radionuklid-Komplex eines Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Komplex die allgemeine Formel
hat, worin M ein Radionuklid ist und X und Y aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
besteht, worin R&sub4; bis R&sub7; gleich oder verschieden sein können, R&sub4; bis R&sub6; aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Hydroxyl, Alkoxyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Mono oder Polyalkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl besteht, und R&sub7; unter Mono- oder Polyhydroxyalkyl, Alkylamino, Aminoalkyl oder Carbamoyl ausgewählt ist.
8. Komplex nach Anspruch 7, bei dem M Technetium oder Rhenium ist.
9. Verfahren zur Herstellung eines Radionuklid- Komplexes nach Anspruch 7, bei dem man eine ein Radionuklid enthaltende Lösung und einen Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 6 umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem M Technetium oder Rhenium ist und die genannte das Radionuklid enthaltende Lösung eine Pertechnetat bzw. Perrhenatlösung ist.
11. Radiographisches Abbildungsmittel mit einem Komplex nach Anspruch 7 oder Anspruch 8 und einem pharmazeutisch zulässigen radiologischen Träger.
12. Abbildungsmittel nach Anspruch 11, bei dem der genannte Träger zur Injektion oder Einatmung geeignet ist und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus menschlichem Serumalbumin, wäßrigen Pufferlösungen, sterilem Wasser, physiologischer Salzlösung und abgestimmten, ionischen, Chloridsalze, Bicarbonatsalze und Blutplasmakationen enthaltenden Lösungen besteht.
13. Abbildungsmittel nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, bei dem die Konzentration des genannten Komplexes in dem genannten Träger etwa 1,0 bis 50 Millicurie beträgt.
14. Verfahren zur radiographischen Abbildung, bei dem man eine genügende Menge eines Abbildungsmittels nach Anspruch 11 oder Anspruch 12 zur Schaffung einer geeigneten Abbildung einspritzt und dann mit einer geeigneten Abtastmaschine abtastet.
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