DE68906677T2

DE68906677T2 - Tc-99-m-komplexe.

Info

Publication number: DE68906677T2
Application number: DE1989606677
Authority: DE
Inventors: Richard Dean; T Dunn; Dennis Nosco; Dennis Wester; Steven Woulfe
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1993-08-26
Anticipated expiration: 2009-07-19
Also published as: DE68906677D1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Liganden, die zur Bildung von Komplexen mit Radionuklid-Metallionen zur Schaffung von Materialien einsetzbar sind, die für diagnostische und therapeutische Anwendungen in vivo verwendet werden können. Insbesondere finden die erfindungsgemäßen Liganden besonders bei der Bildung von Komplexen mit Technetium-99m Anwendung.
Der Einsatz von Radionuklid-Metallionen bei therapeutischen und diagnostischen Anwendungen in vivo wird seit einiger Zeit prakttiziert. Beispielsweise wurden gamma-emittierende Radionuklid- Metallionen, darunter Technetium-99m, bei der diagnostischen Szintigraphie zur Tumorbestimmung benutzt. Beta-emittierende Isotope, darunter Rhenium-186, Rhenium-188 und Rhenium-189, können therapeutisch bei der Tumorbehandlung eingesetzt werden. Die Positron-Emissionstomographie kann zur diagnostischen Abbildung eingesetzt werden, und ihr Einsatz zur Bestimmung des örtlichen zerebralen und myokardialen Blutstroms ist gut dokumentiert.
Die diagnostische Nuklearmedizin umfaßt die Verabreichung eines Strahlung emittierenden Isotops an einen Patienten, das sich in den interessierenden Geweben lokalisiert. Eine Abbildung dieser Gewebe erhält man dann unter Benutzung einer Szintillationskamera, wie etwa einer Anger-Szintillationskamera Tc-99m ist ein ideales Radioisotop zur Verwendung in der Nuklearmedizin. Es hat eine Halbwertzeit von 6 Stunden und eine gamma-Strahlung von 140 keV ohne alpha- oder beta-Strahlung. Es läßt sich unter Benutzung eines Mo-99m- Generators leicht herstellen und ist relativ preiswert. Schließlich erlaubt seine Chemie, daß es in verschiedene chemische Formen eingebaut werden kann, um unterschiedliche Gewebetypen abzubilden.
Tc-99m hat breite Verwendung gefunden zur Szintillationsabtastung von Knochengewebe und infarziertem Herzmuskelgewebe. Bei diesen Anwendungen wird das Tc-99m mit einem Träger, wie Methanhydroxydiphosphonat, und einem Reduktionsmittel, wie SnCl&sub2;, verabreicht. Der Tc-99m-Diphosphonat-Komplex wirkt als ein Calcium- Suchmittel, das sich im Knochen, besonders an Stellen mit hohem Calciumumsatz in neugebildetem oder cancerösem Knochen, und in Calciumphosphat enthaltenden Myokardinfarkten anreichert.
In den vergangenen letzten Jahren hat sich Interesse an der Herstellung von radiodiagnostischen Mitteln auf Tc-99m-Basis gezeigt, die sich nicht in infarziertem Gewebe, sondern in normalem Herzgewebe ansammeln. Diese radiodiagnostischen Mittel wären insofern von großem Nutzen, als sie die frühe Feststellung von Individuen mit hohem Risiko für Herzanfälle erlauben würden.
Die Wirksamkeit von Radionukliden bei diagnostischen und therapeutischen Anwendungen in vivo hängt von der Fähigkeit des Ligand-Radionuklid-Komplexe, ab, das Radionuklid an die Stelle der Zielzellen zu bringen. Daher bestimmt die Bioverteilung dieser Abbildungsverbindungen ihre Brauchbarkeit für verschiedene therapeutische oder diagnostische Anwendungen.
Es besteht in der Technik ein beständiger Bedarf an Liganden, die stabile Komplexe mit bekannten Radionukliden, insbesondere Technetium bilden und die bei diagnostischen und therapeutischen Abbildungsanwendungen einsetzbar sind. Es besteht in der Technik auch ein Bedarf an Ligand-Radionuklid-Komplexen, die bei Verwendung als diagnostische und therapeutische Abbildungsmittel eine gute Bioverteilung zeigen.
Der Einsatz dieser Liganden in der Technetiumchemie ist häufiger als bei anderen Radionukliden, wie In-111, Ga-67, Ga-68, Cu-67 und Tl-201. Die Technetiumchemie beinhaltet eine Reduktion der Ausgangsoxidationsstufe Tc(VII), die unlösbar an die Komplexbildung des reduzierten Technetiums mit einem Liganden gebunden ist. Bei den anderen Radionukliden ist nur die Komplexbildungsstufe nötig, da sie in der gewünschten Oxidationsstufe vorliegen. Diese Tatsache macht die Technetiumchemie zu einer Besonderheit. Auf Grund dieser Unterschiede ist es schwierig, vorherzusagen, welcher der Liganden, der mit Indium-111, Gallium-67 oder -68 oder Kupfer-67 Komplexe bilden kann, auch Komplexe mit Technetium-99m bildet, um so brauchbare Radiodiagnostika zu schaffen.
Green et al., J. Nuclear Med., 26:170-180 (1985) lehrt die Umsetzung von Tris(acetylacetonato)gallium(III) mit 1,1,1-Tris(5-methoxysalicylaldiminomethyl)äthan unter Bildung eines neutralen Komplexes mit der Koordinationszahl 6. Der Galliumkomplex wurde auf seine Eignung als Abbildungsmittel bei der Positron-Emissionstomographie untersucht. Dieser Komplex hat keine Gesamtladung. Die Bilder eines Hundeherzen, und die Bioverteilungsdaten der Verbindung in Ratten zeigten, daß die Verbindung schnell aus dem Herzen ausgewaschen wird, was ihren neutralen Charakter anzeigt. Es wurden keine weiteren Hinweise in der Literatur über dieses oder andere Derivate dieses Liganden mit Gallium zwecks Verwendung in der Nuklearmedizin gefunden.
Es ist Aufgabe der Erfindung, neue Komplexe von Liganden mit Technetium zu schaffen, die als Radiodiagnostika geeignet sind. Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung, solche Komplexe zu schaffen, die als Herzabbildungsmittel brauchbar sind. Weitere Ziele der Erfindung ergeben sich beim Lesen der nachfolgenden Beschreibung der Erfindung und der Ansprüche

Übersicht der Erfindung

Komplexe der vorliegenden Erfindung sind einsetzbar als radiopharmazeutische Abbildungsmittel und enthalten Technetium gebunden an einen Liganden, der allgemein beschrieben werden kann durch die Formel
worin
Z die Bedeutung von N, C, B oder P hat;
R&sup4; die Bedeutung von H, R, Hydroxy,
AOH, ANA&sub3;&spplus;, ANA-O-R, ANA-O- -R, A-O-ACN, eines alicyclischen Rings,
eines Fettsäurerestes, einer mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituierten Arylgruppe oder von mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituiertem Aryloxy hat;
vorausgesetzt jedoch, daß R&sup4; fehlt, wenn Z die Bedeutung von N oder P hat; und die drei Y-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, durch die allgemeine Formel
gekennzeichnet sind, worin
W die Bedeutung von Q oder O hat, vorausgesetzt jedoch, daß
Z die Bedeutung von B hat, wenn W die Bedeutung von O hat, oder W die Bedeutung von O hat, wenn Z die Bedeutung von B hat;
X die Bedeutung von OH, NH&sub2;, NC, SH,
oder NH A hat;
R³ die Bedeutung von H, R, SR, A OR,
hat;
R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- -OR,
oder
sind oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe bilden, so daß Y die allgemeine Formel
hat, worin
W, X und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, OH, R, CO&sub2;R, CO&sub2;AO R, NO&sub2;, F, Cl, Br, I, CF&sub3;,
A OR oder NA&sub3;&spplus;I&supmin; sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden; Q eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist;
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist; und
R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Acyl, Alkylacyl, Alkoxyacyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Alkylamid, Alkylamin, Acylamin oder Acylalkylamin, worin jeder Alkyl- oder Acylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein ungesättigtes Derivat davon ist, oder Reine Arylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Alkoxyoder Alkylgruppen oder einem ungesättigten Derivat von diesen mit je 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann.
Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist Z in dem Ligandenteil des Komplexes C und X ist OH.
Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat in dem Ligandenteil des Komplexes X die Bedeutung von OH, Z die Bedeutung von C, R¹ und R² bilden zusammen eine Arylgruppe R³ ist H, R&sup4; ist CH&sub3;, R&sup5; ist H, R&sup6; ist OCH&sub3;, R&sup7; ist H, R&sup8; ist OCH&sub3; und W ist CH&sub2;.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat in dem Ligandenteil des Komplexes X die Bedeutung von OH, Z ist C, R¹ und R² bilden zusammen eine Arylgruppe, R³ ist H, R&sup4; ist CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, jedes der R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; ist H und W ist CH&sub2;.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat in dem Ligandenteil des Komplexes X die Bedeutung von OH, Z ist C, R¹ und R² bilden zusammen eine Arylgruppe, R³ ist H, R&sup4; ist CH&sub3;, jedes der R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; ist H, R&sup6; ist OCH&sub3; und W ist CH&sub2;.
In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung hat in dem Ligandenteil des Komplexes X die Bedeutung von OH, Z ist C, R¹ und R² bilden zusammen eine Arylgruppe, R³ ist H, R&sup4; ist CH&sub3;, R&sup5; ist H, R&sup6; ist H, R&sup7; ist CH&sub3;, R&sup8; ist H und W ist CH&sub2;.
Besonders brauchbare Komplexe sind jene, bei denen der Ligandenteil des Komplexes (5-Methylsal)&sub3;tam, (4,6-Dimethoxysal)&sub3;tam, (4-Methoxysal)&sub3;tam oder (Sal)&sub3;tam-O-n-Propyl ist.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Erfindungsgemäß werden neue Technetiumkomplexe angegeben, die als Radiodiagnostika verwendbar sind. Jeder Komplex enthält Tc-99m in der Oxidationsstufe +3 oder +4 im Komplex mit einer Verbindung, die hier als ein (Sal)&sub3;tam bezeichnet wird. Die Komplexe werden gebildet durch Umsetzung einer Technetiumvorstufe und einer (Sal)&sub3;tam- oder reduzierten (Sal)&sub3;tam-Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Im einzelnen umfassen die Komplexe der Erfindung Technetium in Bindung an einen Liganden der allgemeinen Formel
worin
Z die Bedeutung von N, C, B oder P hat;
R&sup4; die Bedeutung von H, R, Hydroxy,
A- -OR, OR,
AOH, ANA&sub3;&spplus;, ANA-O-R, ANA-O- -R, A-O-ACN, eines alicyclischen Rings,
eines Fettsäurerestes, einer mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituierten Arylgruppe oder von mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituiertem Aryloxy hat;
vorausgesetzt jedoch, daß R&sup4; fehlt, wenn Z die Bedeutung von N oder P hat; und die drei Y-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, durch die allgemeine Formel
gekennzeichnet sind, worin
W die Bedeutung von Q oder O hat, vorausgesetzt jedoch, daß Z die Bedeutung von B hat, wenn W die Bedeutung von O hat, oder W die Bedeutung von O hat, wenn Z die Bedeutung von B hat;
X die Bedeutung von OH, NH&sub2;, NC, SH,
oder NH A hat; R³ die Bedeutung von H, R, SR, A OR,
hat; R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- -OR,
sind oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe bilden, so daß Y die allgemeine Formel
hat, worin
W, X und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, OH, R, CO&sub2;R, CO&sub2;AO R, NO&sub2;, F, Cl, Br, I, CF&sub3;,
A OR oder NA&sub3;&spplus;I&supmin; sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden; Q eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist;
A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist; und
R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Acyl, Alkylacyl, Alkoxyacyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Alkylamid, Alkylamin, Acylamin oder Acylalkylamin, worin jeder Alkyl- oder Acylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein ungesättigtes Derivat davon ist, oder R eine Arylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen oder einem ungesättigten Derivat von diesen mit je 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann.
Die Liganden der Formel I werden im allgemeinen hergestellt durch Umsetzung eines Triamins und eines Salicylaldehydderivats (SAL). Spezifische Beispiele für Salicylaldehydderivate sind 5-Methylsalicylaldehyd und 4-Methoxysalicylaldehyd. Das bevorzugte Triamin für den Einsatz bei diesen Umsetzungen ist Tris(aminomethyl)äthan (TAME). Die resultierenden Liganden können als (Sal)&sub3;tame bezeichnet werden.
Diese Liganden haben im allgemeinen die Formel
worin Z und R&sup4; die oben definierte Bedeutung haben und Z = B ist und der Ligand anionisch ist. Die drei Y-Gruppen, die gleich oder unterschiedlich sein können, sind ebenfalls wie oben definiert, d.h. jede Y-Gruppe hat die allgemeine Formel
worin X, W, R¹ R² und R³ die oben definierte Bedeutung haben.
Wahlweise wurde gefunden, daß Liganden, welche den oben dargestellten entsprechen, jedoch anstelle des dargestellten Iminteils von Y ein reduziertes Amin haben, überraschenderweise in der Umsetzung mit Technetium zur Bildung derselben oben angegebenen Technetiumkomplexe an die Stelle der (Sal)&sub3;tame treten können. Einige Vorteile in der Stabilisierung während der Reaktion in sauren Medien können erreicht werden durch den wahlweisen Einsatz dieser Amin enthaltenden Liganden. Diese Verbindungen können einfach als "reduzierte Saltame" bezeichnet werden.
Die generelle Synthese der (Sal)&sub3;tame und ihrer reduzierten Analoga der Erfindung beinhaltet die Kondensation eines Äquivalents Triamin und dreier Äquivalente eines Salicylaldehydderivats. Die Reaktion beinhaltet im allgemeinen die Benutzung von wasserfreiem Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Athanol. Der für diese Reaktionen erforderliche Prozentanteil der Reagentien ist festgelegt durch die stöchiometrischen Erfordernisse der einzelnen zur Ausführung kommenden Reaktion. Da diese Reaktionen in Abhängigkeit von der Reinheit der Ausgangsmaterialien und der fehlenden Sorgfalt bei der Optimierung der Reinigungsstufen relativ quantitativ sind, ist zur Optimierung der Ausbeuten dieser Reaktionen wenig Arbeit nötig. Im allgemeinen genügt die Reduktion dieser Verbindungen unter Benutzung von Natriumborhydrid in Methylenchlorid zur Darstellung der reduzierten (Sal)&sub3;tame. Repräsentative Bedingungen, unter denen diese Reaktionen durchgeführt werden können, werden in den unten aufgeführten Beispielen angegeben. Die Liganden der vorliegenden Erfindung können unter Benutzung geeigneter Ausgangsverbindungen hergestellt werden. So kann zur Herstellung des gewünschten Liganden der Fachmann ein geeignetes Triamin für die Reaktion mit dem geeigneten Salicylaldehydderivat auswählen.
Ein generelles Syntheseschema zur Herstellung der Triamine, Aldehyde und der resultierenden Tam-Komplexe ist nachfolgend angegeben:
Die Liganden der Formel I oben können mit einem Radionuklid- Metallion, insbesondere einem Technetiumion komplexiert werden. Das bevorzugte Radionuklid ist Technetium-99m. Die Liganden der vorliegenden Erfindung bilden neue und brauchbare Radionuklidmetallion-Ligand-Komplexe.
Ein erfindungsgemäßer Technetium-99m-Ligand-Komplex kann gebildet werden durch Umsetzung eines Liganden der Formel I mit dem Technetium-99m in Lösung, z.B. in Salzlösung. Die Darstellung von Komplexen mit Technetium-99m läßt sich am besten durchführen, wenn das Radionuklid als Pertechnetation, TcO&sub4;&supmin;, vorliegt. Das Pertechnetation kann erhalten werden aus handelsüblichen Technetium-99m-Mutter-Tochter-Generatoren, wenn dieses Technetium in der Oxidationsstufe VII vorliegt. Die Erzeugung des Pertechnetations unter Benutzung dieses Generatortyps ist der Fachwelt gut bekannt und im einzelnen in den US-Patenten Nr. 3,369,121 und 3,920,995 beschrieben. Diese Generatoren werden gewöhnlich mit Salzlösung eluiert, und das Pertechnetation wird als Natriumsalz erhalten. In den meisten Fällen muß zur Komplexierung mit einem Liganden die Oxidationsstufe des Technetiums auf +6 oder weniger reduziert werden, Deutsch et al., Prog. Inorg. Chem., 30:75-139 (1983). Das Technetium in den erfindungsgemäßen Komplexen kann in der Oxidationsstufe +3 oder +4 vorliegen. Die Chemie des Technetiums beinhaltet die Reduktion von TcO&sub4; mit nachfolgender oder gleichzeitiger Substitution.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die hier beschriebenen Liganden mit Tc-99m durch den folgenden Prozess komplexiert. Zunächst wird Na99mTcO&sub4; aus einem Mo/Tc-Generator in Salzlösung eluiert, und das Wasser wird im Vakuum entfernt. Absoluter Alkohol von Reagenzqualität wird zugesetzt, durchgewirbelt und im Vakuum entfernt. Die für die Reaktion erforderliche Menge an Na99mTcO&sub4; liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,1 und etwa 200 mCi. Die Alkoholstufe wird wiederholt, und das Na99mTcO&sub4; wird in Alkohol wiederhergestellt. Viele verschiedene Alkohole können bei diesem Verfahren eingesetzt werden. Für eine bestimmte Reaktion wird der Alkohol auf Grund der Löslichkeit des betreffenden Liganden darin ausgewählt. Der bevorzugte Alkohol ist Äthanol, entweder reines Äthanol oder irgendein Äthanol/Wasser-Gemisch bis herab zu 50% Äthanol.
Dann wird der Alkohol-Na99mTcO&sub4;-Lösung ein (Sal)&sub3;tam-Ligand zugesetzt und durch Beschallung gelöst. Der eingesetzte Ligand kann irgendeiner von denen sein, die in der vorliegenden Anmeldung beschrieben sind, und er kann in einer Menge von etwa 1 bis etwa 25 mg je 1 bis etwa 5 ml der Alkohol-Na99mTcO&sub4;-Lösung vorliegen, je nach der Löslichkeit des betreffenden Liganden in dem Alkohol.
Das Reaktionsgemisch enthält im allgemeinen auch ein Pertechnetat-Reduktionsmittel. Das Reduktionsmittel muß befähigt sein, siebenwertiges Technetium (TcO&sub4;&supmin;) zu dreiwertigem, vierwertigem und/oder fünfwertigem Technetium zu reduzieren. Geeignete Reduktionsmittel für Pertechnetat umfassen Metallsalze der Schwefelsäure und Chlorwasserstoffsäure, wie Zinn(II)chlorid, Chrom(III)chlorid und Eisen(II)sulfat. Andere Mittel, die zur Reduktion von Pertechnetat-99m befähigt sind, sind z.B. Titan(III)halogenide, Thiosulfat, Hydrazin, Eisenkolloide, Dithionit oder Formamidin Sulfinsäure und saure Borhydride. Die US-Patente Nr. 3,735,001, erteilt am 22. Mai 1973, 3,863,004, erteilt am 28. Januar 1975, 3,466,361, erteilt am 09. September 1969, 3,720,761, erteilt am 13. März 1973, 3,723,612, erteilt am 27. März 1973, 3,724,295, erteilt am 3. April 1973, 3,803,299, erteilt am 09. April 1974 und 3,749,556, erteilt am 31. Juli 1973, beschreiben verschiedene Pertechnetat-Reduktionsmittel mit reduzierenden Ionen, die zur Reduzierung von siebenwertigem Pertechnetat zu geeigneten niederen Wertigkeitsstufen befähigt sind. Freie Metalle, wie etwa Zinn, sind ebenfalls für den Einsatz als Pertechnetat-Reduktionsmittel bekannt, wenngleich vor der Injektion in den Patienten ungelöstes Metall aus der Abtastlösung entfernt werden muß. Es ist daher zweckmäßiger, Metallverbindungen zu benutzen, die ein reduzierendes Metallkation in injizierbarer wasserlöslicher Form liefern.
Wasserlösliche Stanno(Sn&spplus;²)verbindungen, insbesondere Stannochlorid, werden für den Einsatz als Pertechnetat-Reduktionsmittel bevorzugt. Stannobromid, -fluorid und -sulfat können ebenfalls verwendet werden. Zinn(II)salze organischer Säuren, wie Zinn(II)tartrat oder -maleat können verwendet werden, ebenfalls das Zinn(II)salz der Methanhydroxydiphosphonsäure.
Ohne Festlegung auf irgendeine Theorie ist anzunehmen, daß die (Sal)&sub3;tam-Liganden mit Technetium einen Komplex bilden, in dem das Technetium in der Oxidationsstufe +4 vorliegt. Dies gibt dem ganzen Molekül die Ladung +1. Ferner wird angenommen, daß in einigen Fällen die Variation der Substituenten an dem Liganden dem Technetium erlaubt, in vitro in der Oxidationsstufe +3 vorzuliegen, wodurch dem Komplex eine insgesamt neutrale Ladung gegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird etwa 0,5 bis etwa 2 Stunden erwärmt und nach dem Abkühlen mit Wasser verdünnt und filtriert. Die Verdünnungsverhältnisse mit Wasser können zwischen etwa 1.2 und etwa 1:500 von Reaktionslösung zu Wasser liegen. Das bevorzugte Filter für die Filtrationsstufe ist ein 0,2 um-Filter. Die anfallende klare Lösung wird durch HPLC gereinigt und mit normaler Salzlösung auf die für die Studien an Lebewesen notwendige Konzentration verdünnt. Normalerweise wird eine 0,9 %ige Salzlösung benutzt. Es gibt keine Grenze für die Verdünnung, jedoch wird für klinische Studien ein Verhältnis von etwa 1:10 bevorzugt, um die Äthanolkonzentration aus der HPLC auf weniger als 10 % zu verringern.
Die radiopharmazeutischen Zusammensetzungen können wahlweise, jedoch vorzugsweise eine genügende Menge eines Stabilisatormaterials enthalten, um die Oxidation des Pertechnetat-Reduktionsmittels (z.B. die Oxidation von Sn&spplus;² zu Sn&spplus;&sup4;) während der Lagerung zu verhindern oder zu inhibieren und/oder um die erneute Oxidation des reduzierten Technetium-99m zu inhibieren oder zu verringern und/oder um die Bildung von mit Technetium markierten Verunreinigungen zu verringern, die aus dem synthetischen Verfahren resultieren oder sich während der Benutzung der Präparate bilden.
Die Stabilisatoren, die bei den Ligand-Radionuklid-Komplexen der Erfindung eingesetzt werden können, sind durch ihre toxikologische Zulässigkeit unter den Einsatzbedingungen, ihre Fähigkeit zur Stabilisierung des Produkts während einer angemessenen Lagerungszeit und/oder ünter Benutzungsbedingungen und weiter dadurch gekennzeichnet, daß sie die Zuführung des Technetium-Radionuklids zu dem Knochenmineral im wesentlichen nicht stören.
Stabilisatoren, die den vorgenannten Erfordernissen entsprechen und zur intravenösen Injektion völlig geeignet sind, umfassen Gentisinsäure und ihre wasserlöslichen Salze und Ester, Reduktinsäure und ihre wasserlöslichen Salze und Ester, Ascorbinsäure und ihre wasserlöslichen Salze und Ester sowie p-Aminobenzoesäure und ihre wasserlöslichen Salze und Ester. Gentisinsäure, Reduktinsäure, Ascorbinsäure und p-Aminobenzoesäure sind bekannte, im Handel erhältliche Stoffe. Die Natriumsalze dieser Säuren sind erhältlich, völlig wasserlöslich und werden hier bevorzugt eingesetzt. Andere geeignete Stabilisatoren sind Lyophilisierungsstabilisatoren, wie Mannit, Lactose und Dextrose sowie antimikrobielle Mittel.
Wie aus der Literatur bekannt ist, können Stabilisatormaterialien, wie Ascorbinsäure, mit Technetium Chelate/Komplexe bilden und zu einer Abscheidung in weichem Gewebe führen. Da der die Erfindung praktisch Ausführende jede unnötige Abscheidung in Weichgewebe zu vermeiden wünscht, ist darauf zu achten, daß die Menge an Stabilisatormaterial, die in den vorliegenden Zusammensetzungen wahlweise benutzt wird, nicht so groß ist, daß sie mit dem gewählten Liganden konkurriert und dabei die Abtastung stört.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung dienen zur intravenösen Injektion beim Menschen oder bei niederen Tieren. Demgemäß werden geeignete Herstellungs- und Betriebsverfahren angewandt, um sterile, pyrogenfreie Zusammensetzungen herzustellen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Vereinigen des Liganden, des Reduktionsmittels, falls nötig, und des wahlweisen Stabilisators. Das Gemisch kann durch trockene Mischung hergestellt werden oder in einer Lösung, z.B. Alkohol, Salzlösung usw.. Verschiedene andere Zusätze können eingebracht werden, vorausgesetzt, daß sie die Komplexierung des Technetiums oder die Stabilität des Produkts nicht stören. Diese Zusammensetzungen können in einer gefriergetrockneten Form vorliegen oder einfach in stickstoffgefüllte Behälter als zusätzlicher Schutz gegen Oxidation des evtl. vorliegenden Reduktionsmittels abgepackt werden. Die Zusammensetzung kann auch in wässriger Lösung in sterilem, pyrogenfreiem Wasser geliefert werden. Vorzugsweise wird das Wasser sauerstoffrei gemacht und die Zusammensetzung unter Stickstoff aufbewahrt, wodurch die unerwünschte Oxidation des Reduktionsmittels bei der Lagerung minimiert wird. Da das Reduktionsmittel in Lösung mehr der Oxidation unterliegt als in Form des trockenen Pulvers und in gefriergetrockneten Formen, enthalten die wässrigen Lösungen vorzugsweise einen Stabilisator.
Die Zusammensetzungen der oben genannten Art sind gekennzeichnet durch physiologisch zulässige pH-Werte der Gebrauchslösung in dem Bereich von etwa 3,5 bis etwa 8, und hauptsächlich in dem bevorzugten pH-Bereich von 4 bis etwa 6.
Bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform können die Gemische aus Ligand, Reduktionsmittel und wahlweisem Stabilisator mit einer isotonischen Pertechnetat-99m-Lösung aus einer handelsüblichen Technetiumquelle zu einem zur intravenösen Injektion geeigneten Abbildungsmittel gelöst werden. Der Ligand wird im allgemeinen mit dem Reduktionsmittel in einem Verhältnis zwischen etwa 20:1 bis etwa 50:1 eingesetzt. Im allgemeinen wird Tc-99m mit mehr als 100 mCi/ml in Äthanol benutzt. Die Stabilität dieser Abtastmittel ist unter gewöhnlichen Krankenhausbedingungen groß. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise innerhalb etwa 8 Stunden nach der Zugabe der Pertechnetatlösung.
Die Konzentration der Reagentien einschließlich des Tc-99m hängt von der das Gemisch erhaltenden Säugerart ab. Die Gesamtdosierung des Radionuklids für eine scharfe Knochen- oder Myokardinfarktabtastung am Menschen reicht beispielsweise von etwa 5 Millicurie bis etwa 30 mCi/ml, vorzugsweise von etwa 5 mCi bis etwa 20 mCi/ml. Beim Menschen ist es im allgemeinen ausreichend, wenn etwa 1 bis 5 ml der Lösung bei einem Erwachsenen von etwa 50 bis 100 kg Körpergewicht eingesetzt werden. Die Konzentration, die für Ratten am besten geeignet ist, liegt zwischen etwa 10 und 50 uCi/ml. Die für Meerschweinchen empfohlene Konzentration liegt zwischen etwa 30 und 70 uCi/ml. Bei Hunden liegt die Konzentration für Abbildungszwecke vorzugsweise zwischen etwa 0,75 und etwa 1,25 mCi/ml. Da die Technetiumkomplexe der Erfindung eine so scharfe Abtastqualität liefern und die Aufnahme im Weichgewebe minimieren, kann die Gesamtbelastung des Patienten durch das Radionuklid minimiert werden.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Erläuterung und sollen den Umfang der Erfindung nicht einschränken, der durch die Ansprüche angegeben wird.

Beispiel 1

Die Synthese eines Triamins zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen Liganden wird nachfolgend gezeigt.
Tris(hydroxymethyl)äthan (126 g, 1,05 Mol) wurde in 550 ml (6,8 Mol) Pyridin gelöst und bei 0ºC gerührt. Benzolsulfonylchlorid (480 ml, 3,76 Mol) wurde tropfenweise zugesetzt. Nach der Beendigung der Zugabe (3,5 Stunden) wurde die rosafarbene Suspension bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in eine Lösung von 2000 ml MeOH, 1000 ml H&sub2;O und 800 ml konzentrierter HCl gegossen. Der gebildete rosafarbene Feststoff wurde in einem Mörser in kleine Stücke zerkleinert, und der Feststoff wurde gesammelt, mit 3000 ml H&sub2;O und 500 ml CH&sub3;OH gewaschen und getrocknet. Das feste Material wurde aus Aceton (650 ml) umkristallisiert, wobei sich 354 g weiße Nadeln ergaben. Der Schmelzpunkt war 104-106 ºC. Der Schmelzpunkt nach der Literatur ist 105-106 ºC. Die Ausbeute betrug 62%. Die Mutterlauge wurde verdampft und ergab 101 g (18%) eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 103-106 ºC, wobei sich eine Gesamtausbeute von 80 % ergab.
Der Tribenzolsulfonylester (350 g, 648 Mmol) und Natriumazid (210 g, 3,2 Mol) wurden zusammen in 1000 ml Diäthylenglykol 16 Stunden bei 135 ºC gerührt. Das Gemisch wurde in 2500 ml H&sub2;O eingegossen. Es trennte sich nur eine kleine Menge Öl, so daß das wässrige Gemisch mit 500 ml-Chargen ÄtOAc extrahiert wurde. Insgesamt wurden 3000 ml ÄtOAc eingesetzt. Die ÄtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und in einen Kolben gegeben, der MgSO&sub4; und Aktivkohle enthielt. Nach 30 minütigem Rühren wurde die Lösung filtriert und verdampft, wobei 110 g (87%) eines schwachgelben Öls zurückblieben. Da das anfallende Material IR-konsistent war, wurde es ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Das Triazid (110 g, 564 Mmol) wurde mit 1500 ml absolutem Methanol verdünnt. Dieser Lösung wurde in einer 2000 ml-Parr-Flasche unter Argon 10 % Pd/C (10g) zugesetzt. Dieses Material wurde 72 Stunden bei 2,1 bar hydriert. Die Reaktion wurde durch TLC und IR auf Verschwinden des Ausgangsmaterials kontrolliert. Obgleich eine geringe Menge Ausgangsmaterial nach IR verblieben war, wurde die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator durch Filtrieren entfernt. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurde konz. HCl zugesetzt, bis der scheinbare pH-Wert 2 betrug. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit MeOH und Äther gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet, wobei sich 67 g (53%) weißes Pulver ergaben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung bei den in den Beispielen 3 und 4 angegebenen Verfahren eingesetzt, um die bei der Bildung der erfindungsgemäßen Komplexe verwendbaren Liganden zu erzeugen.

Beispiel 2

Eine andere Methode zur Synthese eines Triamins für die Herstellung der hier beschriebenen Liganden wird nachfolgend angegeben
Pentaerythrit (136 g, 1,0 Mol), Triäthylorthoacetat (162 g, 1,0 Mol) und p-Toluolsulfonsäyre (750 mg) wurden zusammen in 100 ml Toluol auf 10 ºC erwärmt. Das gebildete Äthanol wurde abdestilliert (140 ml). Die Temperatur wurde erhöht, und 80 ml Toluol wurden durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein Öl zurückblieb Dieses Öl wurde in einem Kugelrohr oder einer Kurzwegdestillationskolonne destilliert. Nach dem Überdestillieren eines Teils des Öls wurde der Kolben gewechselt, und 128 g weißer Feststoff sublimierten in den Vorlagekolben Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Gepulvertes Kaliumhydroxid (24,0 g, 429 Mmol) wurde bei Raumtemperatur in Dimethylsulfoxid (150 ml) gerührt. Der Alkohol (15,0 g, 93,8 Mmol) wurde zugesetzt, dann erfolgte die langsame Zugabe von Propyljodid (25 ml, 256 Mmol). Die Lösung wurde sehr heiß und brodelte kräftig. Nach 40 Minuten wurde sie in 1500 ml Wasser eingegossen. Das produkt wurde in Äther extrahiert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und verdampft, wobei 12,8 g (68%) eines hellen Öls zurückblieben Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Das Produkt der vorherigen Reaktion (12,8 g, 63,4 Mmol) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur in 260 ml einer 0,01 N HCl und 80 ml Methanol gerührt. Festes NaHCO&sub3; (5,6 g) wurde zugegeben, und die Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Dem trockenen Rückstand wurde Methanol zugesetzt, und das anorganische Material wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde verdampft, wobei 11,5 g (100%) des Trialkohols als helles Öl zurückblieben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Der Trialkohol (11,5 g, 64,6 Mmol) wurde in 35 ml Pyridin gelöst. Diese Lösung wurde beim Raumtemperatur gerührt. Es wurde Benzolsulfonylchlorid (27,8 ml, 218 Mmol) tropfenweise zugesetzt. Diese Lösung wurde 24 Stunden gerührt und dann in 60 ml konzentriertem HCl in 200 ml Wasser eingegossen. Das rohe Produkt wurde in Ät&sub2;O/CHCl&sub3; extrahiert, mit 5% NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und verdampft. Der rohe Feststoff wurde mit Hexanen gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 33,7 g (87%) des Tribenzolsulfonats als weißer Feststoff ergaben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent. Diäthylenglykol
Das Tribenzolsulfonat (33,5 g, 56,0 Mmol) wurde 18 Stunden mit Natriumazid (18,2 g, 280 Mmol) in 100 ml Diäthylenglykol auf 135 ºC erwärmt. Das Gemisch wurde in 200 ml Wasser eingegossen. Das rohe Azid wurde in Äther extrahiert. Die Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und verdampft, wobei sich 13,5 g (95%) des Triazids als helles Öl ergaben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Das Triazid (13,5 g, 53,4 Mmol) wurde bei Raumtemperatur in 300 ml wasserfreies Methanol eingerührt. Pd/C (2 g von 10%) wurden in 5 ml Wasser zugesetzt, und H&sub2; wurde 72 Stunden über die Oberseite dieses Gemisches geblasen. Nach der Reinigung des Kolbens mit Stickstoff wurde der Katalysator durch Filtration entfernt. HCl(g) wurde 10 Minuten lang durch diese Lösung geblasen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das feste Material wurde mit Äther gewaschen, filtriert und getrocknet, wobei sich 13,5 g (89%) weißer Feststoff ergaben. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung bei den in den Beispielen 8 und 9 aufgeführten Verfahren eingesetzt, um Liganden herzustellen, die zur Bildung der erfindungsgemäßen Komplexe geeignet sind.

Beispiel 3

Die Synthese eines unsymmetrischen Triamins zur Verwendung bei der Synthese der erfindungsgemäßen Liganden wird nachfolgend angegeben Toluol
Ein Gemisch aus 2,2-Bis(hydroxymethyl)propionsäure (26,6 g, 199 Mmol), 2,2-Dimethoxypropan (20,7 g, 198,7 Mmol) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) wurde zusammen in Toluol (200 ml) bis zum Rückfluß erwärmt. Das gebildete Methanol wurde aus dem Behälter abdestilliert. Nachdem die theoretische Menge Methanol abdestilliert war (2 Std.), wurde ein weiterer Anteil 2,2-Dimethoxypropan (12g, 115 Mmol) zugesetzt, und man ließ das Gemisch 12 Stunden unter Rührung abkühlen. Die Konzentrierung lieferte einen dunklen Feststoff. Das Material wurde in Äther (160 Mol) aufgenommen und durch reichliche Hexanzugabe ausgefällt. Die Filtration lieferte 18 g (52%) reines Acetonid als weißesPulver. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent. Äther
Der Säure (5,0 g, 28,7 Mmol) in wasserfreiem Äther (20 ml) bei -78 ºC wurde tropfenweise Methyllithium (50 ml einer 1,2 M Lösung in Äther, 60 Mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde nach der Zugabe gerührt, der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und weitere 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf -20ºC gekühlt und in eine 95 %ige wässrige Methanol-Lösung von -25 ºC eingegossen. Nach der Verdünnung mit Wasser (100 ml) wurden die Schichten getrennt, und der wässrige Anteil wurde mit Äther (2 x 250 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und konzentriert. Sie lieferten 4,15 g (84%) reines Methylketon. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR- konsistent.
Dem Methylketon (4,15 g, 24,2 Mmol) in CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml einer Lösung 1:1) wurde NaBH&sub4; (1 g, 26,4 Mmol) bei 0ºC zugesetzt. Das Gemisch wurde der Erwärmung auf Raumtemperatur überlassen und 1,5 Stunden nach Zugabe gerührt. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch auf Eis (50 g) gegossen und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und der wässrige Anteil wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 75 ml) extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;- Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert, wobei sich der sekundäre Alkohol ergab, 3,55 g (86,8%). Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent und wurde ohne weitere Fällung der nächsten Stufe zugeführt.
Dem sekundären Alkohol (3,66 g, 21 Mmol) in CH&sub3;OH (20 ml) wurde 1,2 N HCl (18 ml) zugesetzt, und die entstandene warme Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das CH&sub3;OH wurde verdampft, und die wässrige Lösung wurde mit Äther (25 ml) gewaschen und eingedampft, wobei sich ein dickes, farbloses Öl, 1,61 g (57%) ergab. Das Triol (1,61 g, 12 Mmol) wurde in Pyridin (30 ml) gelöst und bei 0 ºC tropfenweise mit Benzolsulfonylchlorid (5,5 ml, 43 Mmol) behandelt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die rosafarbene Suspension 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde dann in ein Gemisch aus Wasser (45 ml) und konzentriertem HCl (15 ml) gegossen. Die entstandene Suspension wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Konzentrierung lieferte 5,4 g (81%) reines Tribenzolsulfonat als weißen Feststoff. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Dem Tribenzolsulfonat (5,76 g, 10,4 Mmol) in Diäthylenglykol (30 ml) wurde NaN&sub3; (3 g, 48 Mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 12 Stunden auf 120 ºC erwärmt. Das Gemisch wurde der Abkühlung überlassen und in Wasser eingegossen (65 ml). Die entstandene Suspension wurde mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert, und die vereinigten ätherischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und konzentriert. Diese Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent und wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. Das angefallene bewegliche Öl wurde in CH&sub3;OH (50 ml) gelöst, mit Pd(OH)&sub2; (530 mg) behandelt und 10 Stunden einem kontinuierlichen H&sub2;-Strom (1 Atm.) ausgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde konzentriert, wobei 1,02 g (75%) des Triamins anfielen. Dieses Produkt war IR-konsistent und wurde bei den Arbeitsgängen des Beispiels 10 eingesetzt, um einen Liganden zu synthetisieren, der bei der Bildung der erfindungsgemäßen Komplexe eingesetzt werden kann.

Beispiel 4

Eine Salicylaldehydverbindung für die Herstellung der Liganden der Erfindung wurde in der folgenden Weise synthetisiert.
4-Methylphenol (27 g, 250 Mmol), Zinn(IV)tetrachlorid (2,9 ml, 25 Mmol) und Tri-n-butylamin (23,7 ml, 100 Mmol) wurden zusammen 20 Minuten in 50 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Paraformaldehyd (16,5 g) wurde zugesetzt und die Lösung wurde 7 Stunden auf 100 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000 ml Wasser eingegossen und mit 3 N HCl angesäuert. Die resultierende Suspension wurde mehrfach mit Ät&sub2;O extrahiert Die Ät&sub2;O-Extrakte wurden vereinigt, getrocknet und verdampft Der Rückstand wurde auf einer großen Silicagel-Säule (Hexane T Hexane/Ät&sub2;O 9/1) chromatographiert. Die erste UV-aktive Komponente wurde gesammelt und verdampft, wobei 5,4 g weißer Feststoff (16 % Ausbeute) zurückblieben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
Das Triamin des Beispiels 1 wurde mit dem nach dem direkt oben beschriebenen Verfahren hergestellten Salicylaldehyd unter Bildung der gewünschten (Sal)&sub3;tam-Verbindung umgesetzt:
500 mg (2,2 Mmol) des Triamin-Trihydrochlorids wurden in 25 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Triäthylamin (0,92 ml, 6,6 Mmol) wurden zugesetzt, und dieses Gemisch wurde bis zur Klärung bei Raumtemperatur gerührt. 901 mg (6,6 Mmol) des Aldehyds wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf dem Dampfbad zum Kochen erhitzt. Die Lösung wurde der langsamen Abkühlung überlassen und dann über Nacht in den Gefrierschrank gelegt. Die dabei abgetrennten Kristalle wurden durch Filtration entfernt (940 mg) und aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 870 mg gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-144 ºC (84% Ausbeute) ergaben. Die Verbindung war IR- und ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid, Hex/ÄtOAc 8/2) Rf = 0,60
Berechnete Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C, 73,89; H, 7,01; N, 8,92.
Gefunden: C, 73,89; H, 7,16; N,8,84.

Beispiel 5

5-(Methylsal)&sub3;tam, das in dem vorigen Beispiel synthetisiert worden war, wurde nach der folgenden Verfahrensweise zu dem entsprechenden, reduzierten (Sal)&sub3;tam umgesetzt:
5-Methylsal&sub3;tam (704 mg, 1,5 Mmol) wurde in 10 ml Methyllenchlorid gelöst. Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, und diese Lösung wurde in einem Eisbad gerührt. Natriumborhydrid (170 mg, 4,5 Mmol) wurde zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann in Äthylacetat gegossen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 620 mg (87%) eines weißen Feststoffes ergaben. Dieser Feststoff wurde auf einem Kieselsäuregel-Pfropfen (Ät&sub2;O T 20% ÄtOAc/H&sub2;O) chromatographiert, wobei sich 410 mg Feststoff ergaben. Die Umkristallisation aus ÄtOAc/Hexane lieferte 380 mg weiße Kristalle. Der Schmelzpunkt war 104-106 ºC. Der Verbindung war IR- und ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid, Ät&sub2;O) Rf = 0,24;
EI-Massenspektrum m/e = 477 (M).
Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub3;: C, 72,96; H, 8,18; N, 8,81.
Gefunden: C, 73,00; H, 8,26; N, 8,79.

Beispiel 6

Das Triamin desBeispiels 1 wurde zur Bildung eines (Sal)&sub3;tams mit einem Salicylaldehyd umgesetzt, wie gezeigt wird:
500 mg (2,2 Mmol) des Triamin-Trihydrochlorids wurden in 25 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Triäthylamin (0,92 ml, 6,6 Mmol) wurde zugegeben, und dieses Gemisch wurde bis zur Klärung bei Raumtemperatur gerührt. 1,2 g (6,6 Mmol) des Aldehyds wurden zugesetzt, und die Lösung wurde auf dem Dampfbad erwärmt und dann über Nacht abgekühlt. Es entwickelten sich keine Kristalle, so daß das Lösungsmittel verdampft wurde. Nach der Entfernung einiger ml MeOH trat Abscheidung der Kristalle ein. Die Lösung wurde dann gekühlt, und 1,2 g Feststoff wurden durch Filtration isoliert. Diese Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 1,05 g (78%) dunkelgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78-82 ºC ergaben; TLC (Siliziumdioxid, ÄtOAc) Rf = 0,40. Diese Verbindung war IR- und Proton- und ¹³C-NMR-konsistent.

Beispiel 7

Das Triamin des Beispiels 1 wurde zur Synthese des gezeigten Liganden mit Acetylaceton umgesetzt, wie nachfolgend angegeben ist.
Eine Lösung des Triamins (750 mg, 6,4 Mmol) und Acetylacetons (10 ml) in 40 ml Benzol wurde 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Lösungsmittel wurden durch Verdampfung entfernt. Der feste Rückstand wurde aus ÄtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei sich 650 mg (30%) schwach gelbe Nadeln ergaben. Der Schmelzpunkt war 88-90 ºC. Die Verbindung war IR- und Proton- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid; ÄtOAc) Rf = 0,25
Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;: C, 66,12; H, 9,09; N, 11,57.
Gefunden: C, 66,37; H, 9,28; N, 11,36.

Beispiel 8

Das Triamin des Beispiels 2 wurde mit einem Salicylaldehyd zu einem substituierten (Sal)&sub3;tam wie folgt umgesetzt:
Das Triamin-Trihydrochlorid (2,0 g, 7,0 Mmol) wurde in 40 ml Methanol gelöst, das 2,93 ml (21 Mmol) Triäthylamin enthielt. Salicylaldehyd (2,57 g, 21 Mmol) wurde zugesetzt, und die gelbe Lösung wurde einigeMinuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Siliziumdioxid, 10% Ät&sub2;O/Hexane T 1/1 Ät&sub2;O/Hexane) und ergab 1,88 g (55%) gelbes Öl. Es wurden Keimkristalle zugegeben, und das Öl erstarrte langsam. Der Feststoff wurde in kalten Hexanen aufgeschlämmt und filtriert, wobei sich 1,38 g (40%) eines gelben Pulvers ergaben. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid; Hexane/Ät&sub2;O 4/1) Rf = 0,30
CI-Massenspektrum m/e = 488 (M + 1)
Analyse, berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;: C, 71,46; H, 6,78; N, 8,62
Gefunden: C, 71,54; H, 6,84; N, 8,60.

Beispiel 9

Das Triamin des Beispiels 2 wurde benutzt, um ein (Sal)&sub3;tam zu synthetisieren, wie nachfolgend angegeben ist.
Das Triamin-Trihydrochlorid (500 mg, 1,8 Mmol) wurde in 10 ml Methanol gelöst, das 0,75 ml (5,3 Mmol) Triäthylamin enthielt. 4-Methoxysalicylaldehyd (801 mg, 5,3 Mmol) wurde zugegeben, und die Lösung wurde einige Minuten zum Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (Siliziumdioxid, 1/1 Ät&sub2;O/Hex T Ät&sub2;O) und ergab 530 mg (52%) eines gelben Öls. Die Verbindung war ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid, Ät&sub2;O) RF = 0,70
EI-Massenspektrum m/e = 577

Beispiel 10

Das unsymmetrische Triamin des Beispiels 3 wurde mit dem unten angegebenen Salicylaldehyd zu der gewünschten (Sal)&sub3;tam- Verbindung umgesetzt:
Einer Lösung des Triamins (1,02 g, 7,7 Mmol) in CH&sub3;OH (20 ml) wurde Salicylaldehyd (2,5 ml, 23 Mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf einem Dampfbad 5 Minuten zum Rückfluß erwärmt und konzentriert, wobei sich ein orangebraunes Öl ergab. Das Produkt wurde durch Chromatographie in einer Entspannungskolonne auf Siliziumdioxid unter Benutzung von Hexanen-ÄtOAc (4:1) gereinigt wobei 1,21 g (35%) anfielen. Die Verbindung war IR-, ¹H- und ¹³C-NMR-konsistent.
TLC (Siliziumdioxid, 4:1 Hexane-Ät=Ac) Rf = 0,25
EI-Massenspektrum m/e = 443

Beispiele 11-94

Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden unter Benutzung der Arbeitsweisen synthetisiert, die im wesentlichen denen der Beispiele 1 bis 10 entsprachen. TABELLE I Methyl-4-hydroxybenzoat, 3,3'-[[2-[[[(5-carboxymethoxy- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)äthylene]amino]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Methoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(5-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- t-Octylphenol, 2,2'-[[2-[[[5-t-octyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Octylphenol, 2,2'-[[2-[[[5-octyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3,5-Dimethyl-4-methoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,6-dimethyl-5-methoxy- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 2-Äthoxyphenol, 6,6'-[[2-[[[(3-äthoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Octyl 4-Nitrophenol, 2,2'-[[2-[[[(5-nitro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-phenylmethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 2,3,4,5-Tetramethoxyphenol, 6,6'-[[2-[[[(3,4,5,6-tetramethoxy- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- phenol, 2,2'[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]-bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl-2-hexyloxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-propoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3,5-Dimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,6-dimethoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-propoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-äthoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]-bis- 2-Methyoxyphenol, 6,6'-[[2-[[[3-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-propoxymethyl-1,3-propanediyl]bis)nitrilomethylidyne]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 1',1',1'-Tris(5-fluoro-2-hydroxyacetophenoiminemethyl)äthan 3,4,5-Trimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,5,6-trimethoxy-2- hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3,5-Dimethoxy-4-methyl-phenol, 2,2'-[[2-[[[(4,6-dimethoxy-5-methyl- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methoxyäthoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 3,4,5-Trimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,5,6-triemthoxy-2- hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- methoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Methylthiophenol, 2,2'-[[2-[[[(5-methylthio-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Acetoxymethyl-4-hydroxybenzoat, 3,3'-[[2-[[[(5-carboacetoxymethoxy- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]-bis(nitrilomethylidyne)]bis- N,N,N-Tris[[[(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)methylene]amino]äthyl]amin 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-α-napthoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Methoxyphenol, 2,2'[[2-[[[(5-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-α-napthoxylmethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 1,3-Dihydroxybenzene, 4,4'-[[2-[[[(2,4-dihydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 1,2-Dihydroxybenzol, 3,3'-[[2-[[[(2,3-dihydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 4-(2-Methoxy-2-methyl-propyl)phenol, 2,2'-[[2-[[[(5-(2-methoxy-2-methyl-propyl)- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)[bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-phenylmethoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxypheny)methylene]amino]methyl]-2-octanoyloxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)isopropoxycarbonylmethylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilo(isopropoxycarbonyl)methylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 4-Fluorophenol, 2,2'-[[2-[[[(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-hydroxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)propylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilopropylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)butylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilobutylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)heptylene]amino]methyl-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitriloheptylidyne)]bis- 4-Hydroxybenzoat, 3,3'-[[2-[[[5-carboxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis-trisodiumsalz Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-propenyloxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- N-Methyl-N,N,N-tris[[[(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)methylene]amino]äthyl]ammoniumjodid 6-Kohlenstoffaryl mit 2-Methoxyphenol, 6,6'-[[2-[[[(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)3-N,N-dimethylaminopropylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilo-3-N,N-dimethylaminopropylidyne)]bis- 4-Methoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)äthylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitriloethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 4-t-Butylphenol, 2,2'-[[2-[[[(5-t-butyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Isopropylphenol, 2,2'-[[2-[[[(5-isopropyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl)]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Äthylphenol, 2,2'-[[2-[[[(5-äthyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- t-Butyl isopropyl 4-(Trimethylammonium)phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxy- 5(trimethylammonium))methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis-triiodid 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-phenyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-phenoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 2-Äthylphenol, 6,6'-[[2-[[[3-ëthyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3,4,5-Trimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,5,6-trimethoxy-2- hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-phenylmethoxymethyl-1,3- propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 3,4,5-Trimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,5,6-trimethoxy- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-(4-methoxyphenyl)methoxymethyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3,4,5-Trimethoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,5,6-trimethoxy-2- hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-(4-methoxyphenyl)methoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Tris(2-salicylideneiminoäthyl)amin Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-(4-methoxy- 4-methyl)pentyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Fluorophenol, 2,2'-[[2-[[[(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-phenylmethoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Hydroxybenzolsulfonsäure, 3,3'-[[2-[[[(5-sulfo- 2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis-trinatriumsalz 6-Kohlenstoffaryl mit 2,4-Difluorophenol, 2,2'-[[2-[[[(3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-phenylmethoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 2-Naphthol, 1,1'-[[2-[[[(2-hydroxynaphthyl)methylene]amino]methyl-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Bromphenol, 2,2'-[[2-[[[(5-bromo-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Chlorphenol, 2,2'[[2-[[[(5-chloro-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 3-5-Dimethyl-4-methoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(4,6-dimethyl-5-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-(Trifluoromethyl)phenol, 2,2'-[[2-[[[5-trifluoromethyl)-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 4-Methoxyphenyl, 2,2'-[[2-[[[(5-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-propoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2[[[2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-methoxypropyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethlidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-(2-methylpropoxy)methyl- 1,3-propandiyl]bis(nitrilomethylidyne)]- Phenol, 2,2'[[-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl-2-butoxymethyl- 1,3-propandiyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-pentyl- 1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]-2-pentyloxymethyl- 1,3-propandiyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit Phenol, 2,2'-[[2[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-(1-methyläthoxy)methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- (1-methylpropoxy)m,ethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3-Methylphenol, 6,6'-[[2-[[[(4-methyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-propoxymethyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3-Methylphenol, 6,6'-[[2-[[[(4-methyl-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 4-Methylthiophenol, 6,6'-[[2-[[[(4-methylthio-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3-Dimethylaminophenol, 6,6'-[[2-[[[(4-dimethylamino- 2-hydroxy-phenyl)methylene]amino]methyl]-2-methyl- 1,3-propanediyl]bis-(nitrilomethylidyne)]bis- 3-Methoxyphenol, 6,6'-[[2-[[[(4-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 3-Methoxyphenol, 2,2'-[[2-[[[(6-methoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- 6-Kohlenstoffaryl mit 3-Äthoxyphenol, 6,6'-[[2[[[(4-äthoxy-2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- Phenol, 2,2'-[[2-[[[(2-hydroxyphenyl)methylene]amino]methyl]- 2-methyl-,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis- tert-Octylphenol, 2,2'-[[2[[[(5-tert-octyl-2-hydroxyphenyl)-methylene]amino]methyl]- 2-methyl-1,3-propanediyl]bis(nitrilomethylidyne)]bis-

Beispiel 95

Eluat aus einem 99mTc enthaltenden Mo/Tc-Generator wurde im Vakuum zur Trockne gebracht und mit 50 ml Äthanol verdünnt. Dieses Äthanolgemisch wurde zur Trockne gebracht, und die Äthanolzugabe und Trocknung wurden wiederholt. Der resultierende Feststoff wurde mit 10 ml Äthanol extrahiert, wobei sich etwa 60 mCi je ml ergaben. 2 ml dieser Lösung wurden durch Beschallung mit 5 mg (Sal)&sub3;tam-O-n-propyl
in einer 10 ml-Serumampulle gemischt, und 60 ul SnCl&sub2;-Lösung (7 mg SnCl&sub2; 2H&sub2;O je ml ÄtOH) wurden zugesetzt. Die Ampulle wurde mit einem teflonbeschichteten Stopfen verschlossen, mit einer Aluminiumkappe mittels Kreuselverschluß abgedichtet, auf 100 ºC erwärmt und 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, und 0,5 ml des Reaktionsgemisches wurden mit 1 ml 90/10 H&sub2;O/ÄtOH, 0,1% HOAc gemischt. Nach dem Filtrieren durch ein 0,2 um-Filter wurde das klare Filtrat durch HPLC auf einer C-4-Säule (Macrosphere 250 x 4,6 mm, 7 u) mit Gradienteneluierung unter Benutzung von 90/10 H&sub2;O/ÄtOH (O,1% HOAc) (Lösungsmittel A) und 10/90 H&sub2;O/ÄtOH (O,1% Essigsäure) (Lösungsmittel B), 0-6 Minuten 100% A, 6-10 Minuten vom Anfang auf 70% A bis 30% B (linear), 10-70 Minuten von 70/30 bis 0/100 (linearer Gradient) gereinigt. Die Spitze bei 41,8 Minuten wurde gesammelt. Die radiochemische Ausbeute des Präparats war 84%, und die Endreinheit unter Benutzung des Papierchromatographie (Entwicklung mit Salzlösung und MeOH) war 95%.

Beispiel 96

Ein ml Na99mTcO&sub4; in Äthanol wurde mit 2 mg 1,1,1-Tris- (2-hydroxyphenylmethylaminomethyl)-2-propoxyäthan
behandelt, und nach Beschallung zur Lösung des Liganden wurden 140 ug SnCl&sub2; 2H&sub2;O zugesetzt. Die Reaktionsampulle wurde dann abgedichtet und 30 Minuten auf 100ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden 0,25 ml zu 1 ml 95/5 H&sub2;O/ÄtOH zugesetzt. Die entstandene trübe Lösung wurde dann durch ein 0,2 um-Filter gegeben, und das klare Filtrat wurde dann durch HPLC unter Benutzung einer PRP-1-Kolonne (250 x 4,1 mm, 10 u) mit Gradientenelution unter Benutzung von 95/5 H&sub2;O/ÄtOH (Lösungsmittel A) und 100% ÄtOH (0,05% Essigsäure) (Lösungsmittel B); 0-25 Minuten von 100% A bis 100% B (Kurve #5 Gradient) gereinigt. Die Spitze bei 15,6 Min. wurde gesammelt. Das Produkt war durch Papierchromatographie zu 88% rein.
Unter Benutzung von HPLC, Papierchromatographie, Meerschweinchenbioverteilungen und Massenspektrumbestimmung des &sup9;&sup9;Tc-Term- Präparats wurde gezeigt, daß dieser Komplex mit dem Komplex identisch ist, der oben (Beispiel 95) unter Verwendung von (Sal)&sub3;tam- O-n-propyl gebildet wurde.

Beispiel 97

2,0 ml Na 99mTcO&sub4;, das wie in Beispiel 95 rekonstituiert worden war, wurde benutzt, um 3 mg(5-Methylsal)&sub3;tam
zu lösen. Hierzu wurden 40 ul SnCl&sub2;-Lösung (siehe Beispiel 75) zugegeben, und das Gemisch wurde abgedichtet und 30 Minuten auf 100 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit dem zweifachen Volumen Wasser vereinigt und das Gemisch der Fällung überlassen. Das Gemisch wurde durch ein 0,2 um-Filter filtriert und durch HPLC unter Benutzung einer Hamilton-PRP-1-Kolonne, 250 x 4,1 mm, 10 u, gereinigt. Es wurde ein Gradientendurchlauf durchgeführt unter Benutzung von 95/5 Wasser/Äthanol (Lösungsmittel A) und Äthanol mit 0,1% Essigsäure (Lösungsmittel B), in dem der Prozentsatz des Lösungsmittels B in den ersten 30 Minuten des Durchlaufes linear von 0 auf 100% anstieg. Während der letzten zwanzig Minuten des Durchlaufes wurde dann reines Lösungsmittel B aufrechterhalten. Es wurde die Spitze gesammelt, die bei 30,9 Minuten eluiert wurde (Strömungsgeschwindigkeit = 1,0 ml/min). Die radiochemische Ausbeute war 76%, und die radiochemische Reinheit durch Papierchromatographie war größer als 92%.

Beispiel 98

Zwei ml Na99mTcO&sub4; in Äthanol wurden mit 3 mg (4,6-Dimethoxysal)&sub3;tam
und nach Beschallung mit 140 ug SnCl&sub2; 2H&sub2;O behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf 10 ºC erwärmt. Nach der Verdünnung des Reaktionsgemisches 1:2 mit Wasser und Filtration durch ein 0,2 um- Filter wurde das Material durch HPLC mit dem in Beispiel 97 angegebenen Gradienten bei dem größeren Peak (38,6 min, 78%) gesammelt. Das Produkt hatte durch Papierchromatographie eine Reinheit von 92%.

Beispiel 99

Ein ml Na99mTcO&sub4; in Äthanol wurde mit 3 mg (4-MeOsal)&sub3;tam- -O-n-propyl
behandelt und nach Beschallung zur Lösung des Liganden wurden 140 ug SnCl&sub2; 2H&sub2;O zugesetzt, und die Reaktionsampulle abgedichtet und 30 Minuten auf 100 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 1:2 mit Wasser verdünnt und durch ein 0,2 um-Filter filtriert. Das Produkt wurde bei Anwendung der Bedingungen von Beispiel 97 durch HPLC gereinigt. Das Produkt war durch Papierchromatographie zu 92% rein.

Beispiel 100

Ein ml Na99mTcO&sub4; in Äthanol wurde mit 3 mg (4-Methylsal)&sub3;- tam
behandelt und nach Beschallung zur Lösung des Liganden wurden 14O ug SnCl&sub2; 2H&sub2;O zugesetzt, und die Reaktionsampulle wurde abgedichtet und 30 Minuten auf 100 ºC erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde 1:2 mit Wasser verdünnt und durch ein 0,2 um-Filter filtriert. Das Produkt wurde unter den in Beispiel 97 angegebenen Bedingungen durch HPLC gereinigt. Durch papierchromatographie ergab sich ein Produkt von 88% Reinheit.

Beispiel 101

Der Tc-99-Komplex von (Sal)&sub3;tam-O-n-propyl wurde in ähnlicher Weise wie für Tc-99m-Material synthetisiert. Eine Lösung von 0,5 mg Na&sup9;&sup9;TcO&sub4; in Salzlösung wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Dieser Feststoff wurde in 2,0 ml Na99mTcO&sub4; in Äthanol gelöst, und 5 mg (Sal)&sub3;tam-O-n-propyl wurde durch Beschallung in der Lösung aufgelöst. Diese Lösung wurde mit 0,1 ml SnCl&sub2;-Lösung (siehe Beispiel 95) behandelt, und die Ampulle wurde abgedichtet und 30 Minuten auf 100 ºC erwärmt. Der Farbe der Lösung, die bei Zugabe der Zinnlösung rotbraun war, änderte sich bei der Erwärmung in violett. Die entstandene Reaktionslösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, 5 Minuten stehen gelassen, durch ein 0,2 um- Filter filtriert, und mit der überstehenden Lösung wurde eine Sephadex SP C-25 enthaltende Kationenaustauschsäule (Na&spplus;-Form) beschickt, die mit Wasser und Äthanol/Wasser gewaschen wurde. Das violette Band wurde mit 0,2 M NaCl eluiert. Dieses Band wurde im Vakuum zur Trockne gebracht, und das violett gefärbte NaCl wurde mit Äthanol extrahiert, wobei sich eine violette Lösung ergab, die zur Entfernung des überschüssigen NaCl filtriert wurde. (Reaktionsausbeute etwa 80%). Die Lösung wurde massenspektrometrisch bei Beschuß mit schnellen Atomen geprüft, und die Masse des Hauptpeaks über 500 Masseneinheiten war 583, was dem Komplex von Technetium und einem Liganden bei deprotoniertem phenolischem Sauerstoff an dem Liganden entspricht. Um ein Massenspektrum zu ergeben, muß dieser Komplex als Ganzes positiv geladen sein. Alle obigen Angaben zeigen, daß die Verbindung eine positive Eigenladung hat. Die identische Natur der Tc-99- und Tc-99m-Komplexe wurde dadurch verifiziert, daß man sie zusammen auf die HPLC aufgab und fand, daß die radiometrischen und UV-Peaks zusammen eluiert wurden.

Beispiel 102

Der Tc-99-Komplex des (5-Methylsal)&sub3;tams wurde in einer dem &sup9;&sup9;Tc-Sal&sub3;tam-O-n-propyl ähnlichen Weise synthetisch hergestellt. Fünf Milligramm Na99mTcO&sub4; in Wasser wurden zur Trockne gebracht und mit zwei ml Äthanol, die Na99m-TcO&sub4; enthielten, und 10 ml Äthanol behandelt. Der Zusatz von 25 mg (5-Methylsal)&sub3;-tam mit anschließender Beschallung ergab eine gelbe Lösung. Der Zusatz von 200 ul SnCl&sub2;-Lösung (siehe Beispiel 95) ergab eine rotbraune Lösung, die bei 30-minütigem Erwärmen auf 100 ºC violett wurde. Die Rotationsverdampfung des Produktes mit anschließender Ionenaustauschchromatographie und Wasserentfernung und Extraktion mit Äthanol ergab ein violettes Produkt in einer 82%-igen Ausbeute. Dieses Material wurde in eine HPLC eingebracht, und es wurde gefunden, daß die UV- und radiometrischen Spuren mit denen der in Beispiel 97 beschriebenen Tc-99m-Verbindung zusammenfallen und mit dieser äquivalent sind.

Beispiel 103

Die Bioverteilung des Radionuklids in einem Körper hängt von dem eingesetzten Liganden und dem eingesetzten Radionuklid ab. Die benutzten Arbeitsgänge zur Bestimmung der Bioverteilung sind wie folgt.
Ratten - Der Technetiumkomplex wird in eingesperrte, jedoch nicht narkotisierte Ratten injiziert. Nach 5 Minuten werden die Ratten durch Zervikaldislokation getötet und durch Herzpunktur werden etwa 2 ml Blut entnommen. Das Tier wird dann geöffnet und die Organe (Nieren, Leber, Lunge, Herz und Muskel) werden entfernt und mit normaler Salzlösung gewaschen, getrocknet, gewogen und auf einem gamma-Strahlungszähler unter Hinzuziehung geeigneter Bezugswerte gezählt.
Meerschweinchen - Meerschweinchen werden narkotisiert, und der Technetiumkomplex wird nach einem Schnitt in die Halsvene injiziert. Die Tiere werden nach 5 Minuten getötet, und die Organe werden entfernt und wie bei den Ratten der Zählung unterzogen.
Hunde - Narkotisierte Hunde werden nach Injektion in die Pfoten- oder Zungenvene unter Benutzung eines planaren gamma-Bildgebers abgebildet.
Bei Ratten wird eine signifikante Herzaufnahme festgestellt, wenn der Prozentsatz des Technetiums in dem Herzen größer als 0,8% und das Herz/Blut-Verhältnis größer als 1 ist. Bei Meerschweinchen ist eine signifikante Herzaufnahme festzustellen, wenn der Prozentsatz des Technetiums in dem Herzen größer als 0,5% und das Herz/Blut-Verhältnis größer als 1 ist. Bei Hunden ist eine signifikante Herzaufnahme festzustellen, wenn der Herzmuskel nach 5 Minuten in einem planaren Bildgeber sichtbar ist. Der im allgemeinen benutzte Bildgeber verwendet einen Natriumjodidkristall und produziert durch Rechner erzeugte Abbildungen.
Die Ergebnisse der Prüfungen der Bioverteilung der Ligand-Tc-99m-Komplexe der Erfindung bei Meerschweinchen und Ratten sind in den Tabellen II-IV angegeben. Die Herzaufnahme für jeden geprüften Komplex ist als Prozentsatz des Technetiums in dem Herz der Meerschweinchen oder Ratten gemessen und in den Tabellen II bzw III angegeben. Bei jedem der geprüften Komplexe wurde gefunden, daß das Herz/Blut-Verhältnis größer als 1 ist. Das tatsächliche Verhältnis für alle vier Ligand-Tc-Komplexe ist in der Tabelle IV angegeben. Tabelle II Tabelle der Tc-Komplexe der Sal&sub3;tam-Liganden und ihre Bioverteilungen in Meerschweinchen 5 Minuten Meerschweinchen % Herzaufnahme % Herzaufnahme % Herzaufnahme % Herzaufnahme 5 Minuten Meerschweinchen % Herzaufnahme Tabelle III Tabelle der Tc-Komplexe der Sal&sub3;tam-Liganden und ihre Bioverteilung in Ratten 5 Minuten Rattenbioverteilung % Herzaufnahme Tabelle IV Ligand Meerschweinchen Herz/Blut-Verhältnis

Claims

1. Als radiopharmazeutisches Abbildungsmittel verwendbarer Komplex, der Technetium in der Oxidationsstufe +3 oder +4 gebunden an einen Liganden der Formel

enthält, worin

Z die Bedeutung von N, C, B oder P hat;

R&sup4; die Bedeutung von H, R, Hydroxy,

A- -OR, OR,

AOH, ANA&sub3;&spplus;, ANA-O-R, ANA-O- -R, A-O-ACN, eines alicyclischen Rings,

eines Fettsäurerestes, einer mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituierten Arylgruppe oder von mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituiertem Aryloxy hat;

vorausgesetzt jedoch, daß R&sup4; fehlt, wenn Z die Bedeutung von N oder P hat; und die drei Y-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, durch die allgemeine Formel

gekennzeichnet sind, worin

W die Bedeutung von Q oder O hat, vorausgesetzt jedoch> daß Z die Bedeutung von B hat, wenn W die Bedeutung von O hat, oder W die Bedeutung von O hat, wenn Z die Bedeutung von B hat;

X die Bedeutung von OH, NH&sub2;, NC, SH,

oder NH A hat;

R³ die Bedeutung von H, R, SR, A OR,

hat;

R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- -OR,

sind oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe bilden, so daß Y die allgemeine Formel

hat, worin

W, X und R³ die oben angegebene Bedeutung haben und R&sup5; R&sup6; R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, OH, R CO&sub2;R CO&sub2;AO R, NO&sub2;, F, Cl, Br, I, CF&sub3;,

A OR oder NA&sub3;&spplus;I&supmin; sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden;

Q eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist;

A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein ungesättigtes Derivat von dieser ist; und

R ein verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Acyl, Alkylacyl, Alkoxyacyl, Hydroxyalkyl, Hydroxyalkylamin, Alkylamid, Alkylamin, Acylamin oder Acylalkylamin, worin jeder Alkyl- oder Acylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder ein ungesättigtes Derivat davon ist, oder Reine Arylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Alkoxy- oder Alkylgruppen oder einem ungesättigten Derivat von diesen mit je 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann.

2. Radiopharmazeutische Zusammensetzung, die Tc-99m, ein Reduktionsmittel und einen Liganden der in Anspruch 1 definierten Formel (A) enthält.

3. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, die auch einen Stabilisator enthält.

4. Radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das Reduktionsmittel ein Zinn(II)-Salz ist.

5. Komplex nach Anspruch 1 oder radiopharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner dadurch gekennzeichnet, daß in dem Liganden der Formel (A) X die Bedeutung von OH und Z die Bedeutung von C hat.

6. Komplex oder radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, ferner dadurch gekennzeichnet, daß in dem Liganden der Formel (A) R¹ und R² zusammen eine Arylgruppe bilden, R³ die Bedeutung von H hat, R&sup4; dieBedeutung von CH&sub3; hat, R&sup5; die Bedeutung von H hat, R&sup6; die Bedeutung vön OCH&sub3; hat, R&sup7; die Bedeutung von H hat, R&sup8; die Bedeutung von OCH&sub3; hat und W die Bedeutung von CH&sub2; hat.

7. Komplex oder radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, ferner dadurch gekennzeichnet, daß in dem Liganden der Formel (A) R¹ und R² zusammen eine Arylgruppe bilden, R³ die Bedeutung von H und R&sup4; die Bedeutung von CH&sub2;OCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3; haben und jedes der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die Bedeutung von H hat und W die Bedeutung von CH&sub2; hat.

8. Komplex oder radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, ferner dadurch gekennzeichnet, daß in dem Liganden der Formel (A) R¹ und R² zusammen eine Arylgruppe bilden, R³ die Bedeutung von H und R&sup4; die Bedeutung von CH&sub3; haben, jedes der R&sup5;, R&sup7; und R&sup8; die Bedeutung von H hat, R&sup6; die Bedeutung von OCH&sub3; hat und W CH&sub2; bedeutet.

9. Komplex oder radiopharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, ferner dadurch gekennzeichnet, daß in dem Liganden der Formel (A) R¹ und R² zusammen eine Arylgruppe bilden, R³ die Bedeutung von H und R&sup4; die Bedeutung von CH&sub3; haben, jedes der R&sup5;, R&sup6; und R&sup8; die Bedeutung von H hat, R&sup7; die Bedeutung von CH&sub3; hat und W die Bedeutung von CH&sub2; hat.

10. Ligand, der bei der Formulierung von Komplexen für radiopharmazeutische Abbildungsmittel verwendbar ist, mit der Formel

worin die drei Y-Gruppen unterschiedlich sind und jede durch die allgemeine Formel

ist, worin Q, X, R¹ R² und R³ die ihnen in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, daß in der Formel (C) W die Bedeutung von Q hat.

11. Ligand der Formel

worin R&sup4; und Y die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß W in den Formeln (B) und (C) die Bedeutung von O hat und die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können.

12. Ligand der Formel

worin Y die ihm in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutung hat, vorausgesetzt, daß W in den Formeln (B) und (C) die Bedeutung von Q hat und die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können.

13. Ligand der Formel

worin R&sup4; die ihm in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutung hat und die drei Y-Gruppen verschieden sind, wobei jede durch die allgemeine Formel

gekennzeichnet ist, worin Q und R³ die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben;

R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A OR,

sind oder R¹ und R² zusammen mit den direkt benachbarten Kohlenstoffatomen eineArylgruppe bilden können, so daß Y die Formel

worin Q und R³ die oben definierte Bedeutungen haben und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, vorausgesetzt jedoch, daß wenigstens eins der R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; kein Wasserstoff ist, oder eine Acyl-, Alkylacyl-, Alkoxyacyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkylamin-, Alkylamid-, Alkylamin-, Acylamin- oder Alkylacylamingruppe, in denen jeder Alkyl- oder Acylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, eine Arylgruppe, die mit einer oder mehreren Alkoxy- oder gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit je 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und einer Aryl- oder Aryloxygruppe init 6 bis 10 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann, OH, CO&sub2;R, CO&sub2;AO R, NO&sub2;, F, Cl, Br, I, CF&sub3;,

SR,

A OR oder NA&spplus;&sub3;I&supmin; sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden;

und A und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

14. Ligand der Formel

worin

R&sup4; Hydroxy,

A- OR, OR, AOH, ANA&sub3;&spplus;, ANA-O-R, ANA-O- R, A-O-ACN, einen alicyclischen Ring,

einen Fettsäurerest, mit F, NO&sub2; oder A- -NH&sub2; substituiertes Aryloxy oder eine Acyl-, Alkylacyl-, Alkoxyacyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkylamin-, Alkylamid-, Alkylamin-, Acylamin- oder Acylalkylamingruppe, in denen jeder Alkyl- oder Acylteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome hat, oder eine Arylgruppe sind, die mit F, NO&sub2;, A- -NH&sub2;, einer oder mehreren Alkoxy- oder gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder mit einer Aryl- oder Aryloxygruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen weiter substituiert sein kann, bedeuten; und

die drei Y-Gruppen verschieden sind und jede durch die allgemeine Formel

R1 und R2 unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- OR,

sind oder R¹ und R² zusammen mit den direkt benachbarten Kohlenstoffatomen eine Arylgruppe bilden, so daß Y die Formel

hat, worin

R³ und Q wie oben definiert sind und

R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander H, OH, R, CO&sub2;R, CO&sub2;AO R, NO&sub2;, F, Cl, Br, I, CF&sub3;,

A OR oder NA&spplus;&sub3;I&supmin; sind oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bilden; und

A und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

15. Ligand der Formel

worin R&sup4; die ihm in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutung hat und die drei Y-Gruppen verschieden sind und jede durch die allgemeine Formel

gekennzeichnet ist, in der Q und R³ die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben;

X die Bedeutung von NH&sub2;, NC, SH,

oder NHCA hat;

R¹ und R² die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben, vorausgesetzt, daß W in den Formeln (B) und (C) die Bedeutung von Q hat, und A und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

16. Ligand, der bei der Formulierung von Komplexen für radiopharmazeutische Abbildungsmittel verwendbar ist, mit der Formel

worin

die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können und jede durch die allgemeine Formel

gekennzeichnet ist, worin Q, X und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben;

R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- OR,

sind oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, eine Arylgruppe bilden, so daß das Y die Formel

hat, worin R³, Q und X wie oben definiert sind und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, A und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

17. Ligand der Formel

worin R&sup4; die ihm in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutung hat; und die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können und jede durch die allgemeine Formel

gekennzeichnet ist, in der X und R³ die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben;

R¹ und R² unabhängig voneinander A, SA, O-A, A- OR,

sind oder R¹ und R² zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie direkt hängen, eine Arylgruppe bilden, so daß Y die Formel

hat, worin X und R³ wie oben definiert sind und R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, A und R die ihnen in Anspruch 1 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

18. Ligand der Formel

worin die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können und jede die Y in Anspruch 16 zugeschriebene Bedeutung hat.

19. Ligand der Formel

in der R&sup4; die ihm in Anspruch 1 zugeschriebene Bedeutung hat; und die drei Y-Gruppen gleich oder verschieden sein können und jede von ihnen die Y in Anspruch 16 zugeschriebene Bedeutung hat.

20. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 oder 5 bis 9 oder einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, bei dem man einen Liganden der in Anspruch 1 angegebenen Formel (A) oder einen Liganden nach einem der Ansprüche 10 bis 19 unter Komplexbildungsbedingungen mit Pertechnetationen umsetzt.

21. Verfahren zur Überwachung des regionalen Blutstroms in dem Myokard eines Säugers, bei dem man dem Säuger eine wirksame Menge einer Zusammensetzung verabreicht, die eine pharmazeutisch annehmbare Lösung eines Komplexes nach einem der Ansprüche 1 oder 5 bis 9 oder einer radiopharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9 umfaßt, und dann mit einer Szintillationskamera ein Bild des Säugermyokards erhält, das die Verteilung des Komplexes in dem Myokard zeigt.