DE3852828T2

DE3852828T2 - Tris(isonitrile)kupfer(i)-addukte zur herstellung von radionuklid-komplexen.

Info

Publication number: DE3852828T2
Application number: DE3852828T
Authority: DE
Inventors: John Cain; Tahir Westford Street Iqbal; Jack Slosky
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-06
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2008-09-07
Also published as: WO1989002433A1; EP0395695B1; DE3852828D1; JPH0653750B2; EP0395695A4; MX9203600A; US4885100A; JPH03501255A; ATE117306T1; EP0395695A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Tris(isonitril)kupfer(I)-Addukte, ihre Herstellung, Kits, die sie enthalten, und Verfahren ihrer Verwendung zur Herstellung von Technetiumkomplexen.

Allgemeiner Hintergrund und Stand der Technik

Isonitrilkomplexe verschiedener Radionuklide und ihre Verwendung als Bildgebungsmittel sind in der Technik bekannt, wie zum Beispiel von Jones et al. im U.S.-Patent 4,452,774, erteilt am 5. Juni 1984, beschrieben. Die von Jones et al. beschriebenen Komplexe besitzen die allgemeine Formel:
[A((CN)xR)yBzB'z,]n,
in der A ein Radionuklid ist, das aus den radioaktiven Isotopen von Tc, Ru, Co, Pt, Fe, Os, Tr, W, Re, Cr, Mo, Mn, Ni, Rh, Pd, Nb und Ta ausgewählt ist, zum Beispiel 99mTc, &sup9;&sup9;Tc, &sup9;&sup7;Ru, &sup5;¹Cr, &sup5;&sup7;Co, ¹&sup8;&sup8;Re und ¹&sup9;¹Os; (CN)xR ist ein einzähniger oder mehrzähniger Isonitrilligand, der über das Kohlenstoffatom der CN-Gruppe an das Radionuklid gebunden ist; R ist ein organischer Rest; B und B' sind unabhängig aus anderen Liganden ausgewählt, die dem Fachmann gut bekannt sind und die zu Isonitrilkomplexen führen, einschließlich Lösungsmitteln, wie Wasser, Chlor- und Bromgruppen sowie Liganden, die ein oder mehrere neutrale Donoratome umfassen, die mit dem Radionuklid Bindungen bilden können; x und y sind jeweils unabhängig ganze Zahlen von 1 bis 8; z und z' sind jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7; mit der Maßgabe, daß (xy)+z+z' kleiner oder gleich 8 ist; und n gibt die Ladung des Komplexes an und kann 0 sein (neutral) oder eine positive oder negative ganze Zahl, deren Wert vom Valenzzustand von A und den Ladungen auf R, B und B' abhängt. Jedes gewünschte Gegenion kann vorhanden sein, wie es die Ladung des Komplexes erfordert, mit der Maßgabe, daß ein solches Gegenion pharmazeutisch annehmbar sein muß, wenn der Komplex in vivo verwendet werden soll.
In der obigen Formel ist R ein organischer Rest, der aliphatisch oder aromatisch sein kann und mit einer Vielzahl von Gruppen substituiert sein kann, die geladen oder nicht geladen sein können. Wenn der organische Rest R eine geladene Substituentengruppe trägt, ist die Ladung des resultierenden Komplexes die Summe der Ladungen der Liganden (R, B und B') und der Ladung des Radionuklids. Zu den aromatischen Gruppen R, die anwesend sein können, gehören Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl, Diphenyl und substituierte aromatische Gruppen, die Substituenten enthalten wie Halogen, z. B. Chlor, Brom, Tod oder Fluor; Hydroxy, Nitro, Alkyl, Alkoxy usw.; zu den aliphatischen Gruppen R, die anwesend sein können, gehören Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Hexyl, 2-Ethylhexyl, Dodecyl, Stearyl usw. In den aliphatischen Gruppen können auch Substituentengruppen zugegen sein, unter anderem einschließlich derselben Substituentengruppen, die oben für aromatische Gruppen aufgeführt sind.
Die von Jones et al. beschriebenen Komplexe werden als nützlich beschrieben zum Sichtbarmachen von Herzgewebe, zum Nachweis der Gegenwart von Thromben in der Lunge und damit zusammenhängenden Bereichen von Blutdurchflußmängeln, zur Untersuchung der Lungenfunktion, zur Untersuchung der Nierenexkretion und zur Bildgebung des Knochenmarks und des Leber-Gallen-Systems.
In der Praxis zeigten die von Jones et al. bevorzugten Technetiumkomplexe der einfachen Kohlenwasserstoffisonitrile, wie t-Butylisonitril, beim Menschen eine etwas hohe Konzentration in der Lunge und in der Leber. [Holman et al., J. Nucl. Med., 25, 1380 (1984)].
Andere Isonitrilkomplexe von Radionukliden werden von Jones et al. in der Europäischen Patentanmeldung 213,945 beschrieben, die am 11. März 1987 veröffentlicht wurde. Die dort beschriebenen Isonitrilliganden haben die Formel:
(CNX) R,
wobei X eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus COOR&sub1; und CONR²R³ besteht; wobei R¹ H, ein pharmazeutisch annehmbares Kation oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein kann und R² und R³ gleich oder verschieden sein können, führt zu einem Komplex mit den allgemeinen Vorteilen der Isonitril-Radionuklid-Komplexe von U.S.-Patent Nr. 4,452,774, aber mit Eigenschaften, die im allgemeinen in bezug auf die Eliminierung aus der Leber oder aus der Lunge überlegen sind. Infolgedessen können diese Komplexe eine frühere Bildgebung und/oder eine bessere Bildgebung von Körpergeweben und -organen ermöglichen als ihre entsprechenden Stammverbindungen. Beschrieben sind Koordinationskomplexe von Tc, Ru, Co, Pt oder Re mit den obigen Isonitrilliganden.
Weitere Isonitrilkomplexe von Radionukliden sind im U.S.-Patent Nr. 4,988,827, am 1. Juni 1987 im Namen von Bergstein und Subramanyan eingereicht (NN-0181-B), beschrieben. Die darin beschriebenen Isonitrilliganden sind ethersubstituierte Isonitrile der Formel:
worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe ist und R und R' jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sind, mit der Maßgabe, daß:
(1) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R in Formel (I) 4 bis 6 ist, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 6 ist, das Kohlenstoffatom in α- Stellung zur Isonitrilgruppe ein quartäres Kohlenstoffatom ist, und
(2) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R plus R' in Formel (Ia) 4 bis 9 ist.
Die weitere Bewertung von Isonitril-99mTc-Komplexen aus U.S.- Patent 4,452,774 ist beschrieben von E. Deutsch et al., J. Nucl. Med., 27, 409 (1986); M. N. Khalil et al., Nucl. Med. Commun., 6, 615 (1985); A. G. Jones et al., J. Nucl. Med., 25, 1350 (1984); A. G. Jones et al., Int. J. Nucl. Med. Biol., 11, 225 (1984); und A. Davison et al., Inorg. Chem., 22, 2798 (1983).
Eine Schwierigkeit bei der Herstellung von Isonitrilkomplexen von Radionukliden besteht darin, daß viele Isonitrile extrem flüchtig sind; daher ist die Herstellung lyophilisierter Kits für kommerzielle Zwecke nicht möglich. Die am 25. Februar 1987 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 211,424 geht dieses Problem an, indem man lösliche Isonitrilkomplexe von Metallen wie Cu, Mo, Pd, Co, Ni, Cr, Ag und Rh herstellt und sie dann mit dem gewünschten Radionuklid zur Reaktion bringt. Das Metallpaar wird so gewählt, daß das nichtradioaktive Metall in einem geeigneten Medium leicht von dem gewünschten Radionuklid aus seinem Isonitrilkomplex verdrängbar ist, was das gewünschte Radiopharmakon ergibt. Die beschriebenen Kupferkomplexe sind (Bisisonitril)phenanthrolin- und Tetrakisisonitrilkomplexe. Eine weitere Schwierigkeit tritt auf, wenn solche Isonitriladdukte eines nichtradioaktiven Metalls (z. B. Cu) mit einem gewünschten Radionuklid (z. B. 99mTc) zur Reaktion gebracht werden, um ein Radiopharmakon herzustellen. Viele solche Addukte reagieren bei erhöhten Temperaturen mit 99mTc unter rascher Bildung eines Radiopharmakons. Die Reaktion bei Raumtemperatur ist langsam und kann mehrere Stunden dauern, bis eine hohe Ausbeute des gewünschten Radiopharmakons erzielt wird.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Tris(isonitril)kupfer(I)-Komplex der Formel [Cu(R''NC)&sub3;]X bereitgestellt, worin X ein Anion ist, das aus BF&sub4;, PF&sub6;, ClO&sub4;, I, Br, Cl und CF&sub3;COO ausgewählt ist; und R'' die Formel:
besitzt, worin A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist und
R und R' jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sind oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sind, mit der Maßgabe, daß:
(1) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R in Formel (I) 4 bis 6 ist, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 6 ist, das zu der Isonitrilgruppe α-ständige Kohlenstoffatom ein quartäres Kohlenstoffatom ist, und
(2) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R plus R' in Formel (Ia) 4 bis 9 ist.
Ein solches Addukt reagiert bei Raumtemperatur leicht und schnell mit Radionukliden wie 99mTc, um in guten Ausbeuten Radiopharmaka herzustellen.
Weiterhin wird ein Kit zur Herstellung eines Komplexes aus einem isonitrilliganden und einem Radionuklid bereitgestellt, umfassend eine vorherbestimmte Menge des zuvor genannten Kupfertrisaddukts und eine vorherbestimmte Menge eines sterilen, nichtpyrogenen Reduktionsmittels, das in der Lage ist, eine vorherbestimmte Menge eines vorherbestimmten Radionuklids, vorzugsweise 99mTc, zu reduzieren.
Darüber hinaus wird ein Verfahren zur Herstellung des zuvor genannten Komplexes bereitgestellt, umfassend das Vermischen des zuvor genannten Kupfertrisaddukts mit einem Radionuklid, vorzugsweise Pertechnetat, bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel.
Außerdem wird ein Verfahren zur Herstellung des zuvor genannten Addukts bereitgestellt, umfassend:
(1) die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel von etwa einem Äquivalentgewicht von:
(a) einem Tetrakis(acetonitril)kupfer(I) BF&sub4;, PF&sub6; oder ClO&sub4; oder
(b) Kupfer(I)iodid, -bromid oder -chlorid, mit etwa drei Äquivalentgewichten von:
(a) einem Tetrakis(isonitrilligand)kupfer(I) BF&sub4;, PF&sub6; oder ClO&sub4; oder
(b) einem Isonitrilliganden; sowie
(2) Entfernen des Lösungsmittels, um ein festes Kupfertrisprodukt zu erhalten.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Kupfertrisisonitril-Addukte der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe irgendeines Isonitrilliganden hergestellt werden. Zu den geeigneten Isonitrilliganden gehören diejenigen mit zum Beispiel der Formel CNR, wobei R ein organischer Rest ist, der aliphatisch oder aromatisch sein kann und mit einer Vielzahl von Gruppen substituiert sein kann, die geladen oder nicht geladen sein können. Beispiele für geeignete Isonitrilliganden kann man finden in der oben erwähnten U.S. 4,452,774; in der veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung Nr. 213,945 und im U.S.- Patent Nr. 4,988,827.
Tris(isonitril)kupfer(I)tetrafluoroborate und -perchlorate können durch Austausch von Acetonitrilmolekülen in Tetrakis(acetonitril)kupfer(I)-Komplexen [Cu(CH&sub3;CN)&sub4;X], wobei X BF&sub4;, PF&sub6; oder ClO&sub4; ist (vorzugsweise BF&sub4; oder ClO&sub4;), gegen Isonitrilliganden, die in einem Komplex der Formel [Cu(RNC)&sub4;]X enthalten sind, synthetisiert werden. Wenn also eine Suspension eines Äquivalents [Cu(CH&sub3;CN)&sub4;X] in einem chlorierten Lösungsmittel wie Chloroform mit drei Äquivalenten [Cu(MIBI)&sub4;X]* behandelt wird und das Lösungsmittel vollständig entfernt wird, erhält man eine quantitative Ausbeute von [Cu (MIBI)&sub3;]X. Diese Verbindungen sind bei Raumtemperatur weiße, kristalline Feststoffe.
Tris(isonitril)kupfer(I)iodide, -bromide oder -chloride werden hergestellt, indem man ein Äquivalent Kupfer(I)iodid, -bromid oder -chlorid bei etwa 0ºC in Chloroform mit drei Äquivalenten eines Isonitrils, wie MIBI, umsetzt. Bei dieser Reaktion wird Todid bevorzugt.
Die gewünschten radioaktiv markierten Isonitrilkomplexe werden hergestellt, indem man ein Kupferisonitril-Addukt in geeigneten Medien bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur oder noch höher mit einem radioaktiven Metall vermischt. Das radioaktive Metall (Radionuklid) kann irgendeines der in U.S. 4,452,774 beschriebenen sein, wobei Technetium (99mTc) bevorzugt wird. Die gewünschten markierten Isonitrilkomplexe sind isolierbar und können in hohen Ausbeuten erhalten werden. In einigen Fällen kann das Isonitril selbst als Reduktionsmittel wirken, so daß kein zusätzliches Reduktionsmittel notwendig ist. Zusätzliche Reduktionsmittel, falls erforderlich oder gewünscht, um die Reaktion zu beschleunigen, sind dem Fachmann gut bekannt. Beispiele für solche gut bekannten Reduktionsmittel sind ein Zinn(II)-Salz, wie Zinn(II)chlorid (häufig in Form eines Kits mit dem Isonitril- Addukt verwendet), Formamidinsulfinsäure, Natriumdithionit, Natriumhydrogensulfit, Hydroxylamin, Ascorbinsäure und ähnliche. Die Reaktion ist im allgemeinen nach etwa 1 Minute bis etwa 2 Stunden
* (MIBI = 2-Methoxyisobutylisonitril)
beendet, je nach den besonderen eingesetzten Reagentien und den verwendeten Bedingungen.
Im Falle von Technetium, wie zum Beispiel &sup9;&sup9;Tc oder 99mTc, wird ein Isonitrilkomplex vorzugsweise hergestellt, indem man ein geeignetes Reduktionsmittel (das Technetium in wäßrigem Medium reduzieren kann) und ein geeignetes Kupferisonitril-Addukt miteinander mischt und dann Pertechnetat hinzugibt. Alternativ dazu werden das Kupferisonitril-Addukt und das Pertechnetat miteinander gemischt, und dann wird Reduktionsmittel hinzugegeben. Wenn zum Beispiel [Cu(MIBI)&sub3;]X, wobei X BF&sub4;, PF&sub6;, ClO&sub4;, Iodid, Bromid oder Chlorid ist, in wäßrigen Medien in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels (z. B. SnCl&sub2;/Cystein) mit 99mTcO&sub4; zur Reaktion gebracht wird, erhält man hohe Ausbeuten an [99mTc(MIBI)&sub6;]&spplus;. Die Reaktion findet bei Raumtemperatur statt, und innerhalb von 5-45 min erreicht man eine Markierung von über 90%. Die Bildung von [99mTc(MIBT)&sub6;]&spplus; wird durch radioanalytische Dünnschichtchromatographie (TLC) nachgewiesen, die mehr als 90% Markierung innerhalb von 30 Minuten zeigt. Der Unterschied der Reaktivitäten von Tris- und Tetrakiskomplexen ist offensichtlich, wenn man die radioanalytische TLC von [99mTc(MIBT)&sub6;]&spplus; vergleicht, das sich bei Raumtemperatur nach zwanzig Minuten Reaktion mit Pertechnetat aus diesen Verbindungen ergibt.
In der Komplexierungsreaktion kann ein Überschuß des Kupferisonitriladdukts, bis zu 50-100 facher molarer Überschuß oder mehr, und ein Überschuß des Reduktionsmittels verwendet werden, um eine maximale Ausbeute, bezogen auf Technetium, sicherzustellen. Nach der Reaktion kann der gewünschte Komplex, falls erforderlich, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden, zum Beispiel durch Kristallisation oder Fällung oder durch konventionelle Chromatographie oder Ionenaustauschchromatographie; siehe U.S. 4,452,774 oben, auf dessen Offenbarung hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Kits gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen ein steriles, nichtpyrogenes Kupfer (I) -Trisaddukt eines Isonitrilliganden und eines Anions, das aus BF&sub4;, PF&sub6;, ClO&sub4;, I, Br und Cl ausgewählt ist, sowie, falls erforderlich, eine Menge eines Reduktionsmittels zum Reduzieren eines im voraus gewählten Radionuklis. Vorzugsweise enthalten solche Kits eine vorherbestimmte Menge des sterilen Kupferisonitriladdukts und eine vorherbestimmte Menge eines sterilen Reduktionsmittels, das in der Lage ist, eine vorherbestimmte Menge des im voraus ausgewählten Radionuklids zu reduzieren. Es wird auch bevorzugt, das Kupferisonitriladdukt und das Reduktionsmittel, wenn möglich, zu lyophilisieren, um die Lagerstabilität zu erhöhen. Wenn eine Lyophilisierung nicht durchführbar ist, können die Kits gefroren aufbewahrt werden. Das Kupferisonitriladdukt und das Reduktionsmittel sind vorzugsweise in versiegelten, nichtpyrogenen, sterilisierten Behältern enthalten.
Die Erfindung kann anhand der folgenden Beispiele besser verstanden werden, in denen Teile und Prozente gewichtsbezogen sind, wenn nicht anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Herstellung von [Cu(MIBT)&sub3;]BF&sub4;

Eine frisch hergestellte Probe von [Cu(CH&sub3;CN)&sub4;]BF&sub4; (0,533 g, 1,69 mmol) wurde in 20 ml Chloroform suspendiert. Dazu wurden 3,064 g (5,08 mmol) [Cu(MIBI)&sub4;]BF&sub4; gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt, was eine klare Lösung ergab. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck vollständig verdampft, was einen halbfesten Rückstand ergab, der wieder in 20 ml Chloroform gelöst wurde. Das Lösungsmittel wurde noch einmal unter reduziertem Druck verdampft, wobei das Produkt unter Hochvakuum in etwa 2 Stunden begann, sich zu verfestigen. Das Rohprodukt wurde dann in 25 ml Chloroform gelöst, und dazu wurden 25 ml Ethylacetat gegeben. Die resultierende klare Lösung wurde mit Ethylether verdünnt, bis sie trübe wurde. Sie wurde auf etwa 30ºC erwärmt, und es wurde noch Ether hinzugegeben, wobei man eine trübe Lösung erhielt. Das Gemisch wurde zuerst auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und wurde dann in einem Kühlschrank über Nacht tiefgekühlt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtration abgetrennt (2,70 g, 81% Ausbeute); Smp. 112-113ºC.

Beispiel 2

Herstellung von [Cu(MIBI)&sub3;]ClO&sub4;

Eine frisch hergestellte Probe von [Cu(CH&sub3;CN)&sub4;]ClO&sub4; (0,401 g, 1,226 mmol) wurde in 20 ml Chloroform suspendiert. Dazu wurden 2,262 g (3,678 mmol) [Cu(MIBI)&sub4;]ClO&sub4; gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 min gerührt worden war, was eine klare Lösung ergab, wurde das Lösungsmittel dann unter reduziertem Druck bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde wieder in 5 ml Chloroform gelöst, und dann wurde Lösungsmittel noch einmal vollständig verdampft. Dieser Vorgang wurde zwei weitere Male wiederholt, was 2,411 g (98% Ausbeute) eines weißen Feststoffs ergab; Smp. 68- 69ºC.

Beispiel 3

Herstellung von [Cu(MIBI)&sub3;I]

Zu einer gerührten Suspension von 3,040 g (16 mmol) Kupfer(I)iodid in 25 ml Chloroform wurden bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre langsam 5,424 g (48 mmol) MIBI gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich eine klare Lösung ergab, und wurde dann mit Diethylether verdünnt, bis die Lösung trüb wurde. Man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, woraufhin das Produkt durch Filtration isoliert wurde. Es wurde zweimal mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet, 6,488 g (77% Ausbeute), Smp. 85ºC.

Beispiel 4

Technetiumkomplexe wurden hergestellt, indem jeweils [Cu (MIBI)&sub3;]I und [Cu(MIBI)&sub3;]BF&sub4; (1-2mg), Mannit (15-25mg), Natriumcitrat-Dihydrat (2-3 mg), Cystein-Hydrochlorid (1-2 mg) und Zinn(II)chlorid (5-10 ul einer Lösung von 20-25 mg SnCl&sub2;·2H&sub2;O in 10 ml 0,01 N HCl) in einem 5-ml-Serumgläschen gelöst wurden (pH 5-6). Die Gläschen wurden versiegelt, und 20-30 mCi 99mTcO&sub4;&supmin;, die durch Elution einer &sup9;&sup9;Mo/99mTc-Radionuklidquelle erhalten wurden, wurden hinzugegeben. Man ließ die Gläschen 10-45 Minuten bei Raumtemperatur sitzen. Die Reinheit des so erhaltenen Endprodukts [Tc(MIBI)&sub6;]&spplus; wurde durch radioanalytische Dünnschichtchromatographie auf Whatman-C-18-Platten mit Phasenumkehr bestimmt, wobei ein Lösungsmittelgemisch verwendet wurde, das 20% 0,5 M wäßriges Ammoniumacetat, 30% Methanol, 40% Acetonitril und 10% Tetrahydrofuran enthielt.
Zur Kontrolle wurde derselbe Technetiumkomplex wie oben hergestellt, wobei [Cu(MIBI)&sub4;]BF&sub4; als Ausgangsaddukt verwendet wurde, außer daß das Serumgläschen nach der Zugabe des Pertechnetats für 15 min in ein 100ºC-Wasserbad gebracht wurde.
Die Komplexe wurden bewertet, indem man jeweils die Bioverteilung in Meerschweinchen bestimmte. Die Verteilung injizierter Aktivität auf die Organe wurde 0,5, 15 bzw. 60 Minuten nach der Injektion bestimmt. Für jeden Zeitpunkt wurden drei Meerschweinchen mit Natriumpentabarbital (35 mg/kg ip) anästhesiert, und über die Drosselvene wurden 0,1 ml Testmaterial injiziert. Die injizierte 99mTc-Isonitril-Dosis betrug 0,8-1 mCi. Nach der Tötung des Tieres wurden die Organe entnommen, und die Radioaktivität wurde gemessen, wobei entweder ein Capintec-Dosiseichgerät oder ein Gamma-Eintauchzähler verwendet wurde. Das Herz, die Lungen und die Leber wurden gewogen. Die Verteilung der Radioaktivität auf Herz, Lunge und Leber ist in Tabelle I unten für die Komplexe gezeigt. Es ist leicht zu erkennen, daß die aus Tris(isonitril)kupfer(I)-Addukten hergestellten Technetium-99m-Komplexe im wesentlichen dieselben Bildgebungsergebnisse liefern wie der aus dem Tetrakis(isonitril)kupfer(I)-Addukt hergestellte Komplex. Tabelle I Bioverteilung von 99mTc in Meerschweinchen als Funktion der Zeit ID/GR* Aus [Cu(MIBI)&sub4;]BF&sub4; hergestellter Komplex Zeitpunkt N kblut Herz Lunge Leber Aus [Cu(MIBT)&sub3;]BF&sub4; hergestellter Komplex Zeitpunkt N kblut Herz Lunge Leber Aus [Cu(MIBT)&sub3;]I hergestellter Komplex Zeitpunkt N kblut Herz Lunge Leber
* Prozent injizierte Dosis pro Gramm Gewebe (Mittelwert +/- Probenabweichung).

Claims

1. Tris(isonitril)kupfer(I)-Komplex der Formel [Cu(R''NC)&sub3;]X, worin

X ein Anion ist, das aus BF&sub4;, PF&sub6;, ClO&sub4;, I, Br, Cl und CF&sub3;COO ausgewählt ist; und R'' die Formel:

besitzt, worin

A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe ist und

R und R' jeweils unabhängig eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sind oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe sind, mit der Maßgabe, daß:

(1) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R in Formel (I) 4 bis 6 ist, mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome 6 ist, das zu der Isonitrilgruppe α-ständige Kohlenstoffatom ein quartäres Kohlenstoffatom ist, und

(2) die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in A plus R plus R' in Formel (Ia) 4 bis 9 ist.

2. Addukt gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer (I) BF&sub4; handelt.

3. Addukt gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um Tris(1-isocyan- 2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I) ClO&sub4; handelt.

4. Addukt gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um Tris(1-isocyan- 2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I)I handelt.

5. Kit zur Herstellung eines Komplexes aus einem Isonitrilliganden und einem Radionuklid, umfassend eine vorherbestimmte Menge eines Addukts gemäß Anspruch 1 und eine vorherbestimmte Menge eines sterilen, nichtpyrogenen Reduktionsmittels, das in der Lage ist, eine vorherbestimmte Menge eines vorherbestimmten Radionuklids zu reduzieren.

6. Kit gemäß Anspruch 5, wobei das Addukt und das Reduktionsmittel lyophilisiert oder eingefroren werden und es sich bei dem Radionuklid um 99mTc handelt.

7. Kit gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I)BF&sub4; handelt.

8. Kit gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I) ClO&sub4; handelt.

9. Kit gemäß Anspruch 6, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I) handelt.

10. Kit gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei dem Reduktionsmittel um SnCl&sub2; oder ein Gemisch aus SnCl&sub2; und Cystein handelt.

11. Kit gemäß Anspruch 7, wobei es sich bei dem Reduktionsmittel um SnCl&sub2; oder ein Gemisch aus SnCl&sub2; und Cystein handelt.

12. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem Isonitrilliganden und Technetium, umfassend das Vermischen eines Tris(isonitril)Kupfer(I)-Addukts gemäß Anspruch 1 mit Pertechnetat bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei das Lösungsmittel Wasser ist.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei das Technetium 99mTc ist.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I)BF&sub4; handelt.

16. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I)ClO&sub4; handelt.

17. Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei dem Addukt um Tris(1-isocyan-2-methoxy-2-methylpropan)kupfer(I)I handelt.

18. Verfahren zur Herstellung eines Triskupferaddukts gemäß Anspruch 1, umfassend:

(1) die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel von etwa einem Äquivalentgewicht von:

(a) einem Tetrakis(acetonitril)kupfer(I) BF&sub4;, PF&sub6; oder ClO&sub4; oder

(b) Kupfer(I)iodid, -bromid oder -chlorid, mit etwa drei Äquivalentgewichten von:

(a) einem Tetrakis(acetonitril)kupfer(I)BF&sub4;, PF&sub6; oder ClO&sub4; bzw.

(b) einem Isonitrilliganden; sowie

(2) Entfernen des Lösungsmittels, um ein festes Tris(isonitril)kupfer(I)-Produkt zu erhalten.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei es sich bei dem Isonitrilliganden um 2-Methoxyisobutylisonitril handelt.